Noonan Syndroom Nieuwe inzichten door het DNA onderzoek Ineke van der Burgt Klinische genetica UMC st Radboud Nijmegen
grootmoeder moeder Grote Nederlandse familie 1994: gen ligt op chromosoom 12 twee kinderen
NOONAN SYNDROOM Eerst beschreven in 1963 door Jacqueline Noonan Samen voorkomen: *karakteristiek gezicht *hartafwijking *kleine lengte
Noonan syndroom Autosomaal dominant erfelijk
Wie heeft Noonan syndroom? NS Scoring systemen 1981 Duncan (23 items) 1984 Preus 1992 Sharland 1994 van der Burgt Suggestief gezicht Typisch gezicht
Diagnostische Criteria voor NS (Am J Med Genet 1994) Major = A Minor = B 1 Gezicht Typisch Suggestief 2 Hart PS en/of Ander defect typisch ECG 3 Lengte <3th centile <10th centile 4 Borstkas Pectus car/exc Brede thorax 5 Familie Eerste graad Eerste graad definitief NS suggestief NS 6 Restgroep Alle 3 (males): Een van mentale retardatie mentale retardation niet ingedaalde testikels cryptorchidism lymfe dysplasie lymfe dysplasia Definief NS: 1A plus een van 2A-6A of twee van 2B-6B; 1B plus twee van 2A-6A of drie van 2B-6B
2001: het 1 ste gen voor NS is PTPN11
NS en de genen van de Ras- pathway Gen Locus PTPN11 12 q24.1 (50%) SOS1 2 p22-p21 (10-15%) KRAS 12 p12.1 (<5%) RAF1 3 p25 (3-17%) NRAS (Zenker,2009) (1 %?)
The Ras signaal pathway Hier figuur uit Rauen AmJMedGen? > 20 effectors CEL (Schubbert, April 2007)
Kenmerken van het Noonansyndroom Kenmerkend gezichtje Klein Vernauwing van de longslagader Slechte eters Afwijkende borst
Kenmerken van het Noonansyndroom Moeite met leren Snel blauwe plekken Niet indalen van de testikels Vertoont iemand met het Noonansyndroom al deze kenmerken?
Genotype / Fenotype
Zelfde genotype zelfde fenotype!
Zelfde genotype Niet helemaal hetzelfde fenotype!
Het gelaat bij Noonan syndroom Grote verschillen Subtiel, ook afhankelijk van leeftijd Het gelaat kan onopvallend zijn bij PTPN11+
Het gelaat bij andere genen : SOS1+ Zenker, JMedGenet 2007
Het gelaat bij andere genen: KRAS+ Zenker JMedGenet 2007
Het gelaat bij andere genen: RAF1+ Pandit, Nature Genetics 2007
Het hart bij Noonan Syndroom Pulmonaal Stenose meest voorkomend (20-50%) PS meer voorkomend bij PTPN11+
Het hart bij Noonan syndroom Hypertrofische cardiomyopathie bij 20 30% HOCM meer bij RAF1 +
Lengte bij Noonan syndroom Normale lengte bij geboorte Volwassen lengte; mannen 161 cm, vrouwen 152 cm (1986) Kleine lengte vaker bij PTPN11+ Normale lengte vaker bij SOS1+
NOONAN SYNDROOM andere kenmerken Webbed neck Trechterborst Bloedingstoornis Cryptorchisme Oogheelkundige en gehoor problemen Huid afwijkingen Lymfe vaten dysplasie Vertraagde ontwikkeling / leerproblemen
Bloedingstoornis Tot 55% van alle personen met NS Gemakkelijk blauwe plekken: meer bij PTPN11+ Roberts et al 2007: bloedplaatjes tekort en/of snel blauwe plekken bij SOS1+ Schubbert et al 2007: snel blauwe plekken bij KRAS+
Myeloproliferatieve disorders (MPD) Soms aanwezig bij kinderen met NS Specifieke mutaties in PTPN11 (transient) JMML Kratz et al 2005; 8 out of 19: 218C>T (T73I) JMML en ALL gemeld in KRAS+ Geen MPD in SOS1+ bekend Geen MPD in RAF1+ bekend
Niet ingedaalde testikels bij jongens met Noonan syndroom 60 80% van alle jongens met NS (alle genen) * vaakst bij PTPN11+ Familiair NS PTPN11+: maternaal: paternaal = 3:1
Huid verschijnselen Vaker bij SOS1+ : * Keratosis pilaris atrophicans faciei * Krullend haar Maar ook bij PTPN11+, KRAS+, RAF1+ soms ernstige pigment afwijkingen
Vertraagde ontwikkeling/ leerproblemen Algemeen: Milde motore achterstand (>70%) Articulatie problemen (>70%) Milde mentale retardatie 15-35% Gemiddeld IQ is 85-95 IQ scores in 35 kinderen met NS, 1999
Vertraagde ontwikkeling/leerproblemen PTPN11 hot spot mutatie SOS1 mutaties 922A>G (Asn308Asp) Vaker normaal onderwijs Jongmans,2005 Pierpont,2009 Minder vaak speciaal onderw Zenker,2007 Pierpont, 2009 KRAS mutaties Vaker vertraagde ontwikkeling Zenker,2007 RAF1 mutaties 8/21 (milde) Mentale retardatie Pandit,2007 Intelligentie NIET met zekerheid te voorspellen a.h.v. gen mutatie Pierpont, 2009
Wenen, 23 mei 2009 For discussion Guidelines for Noonan Syndrome
GeneReviews J Allanson (Oct 2008) Orphanet I van der Burgt (Jan 2007)
Klinische Specialismen Kinder Cardiologie Kinder Endocrinologie Dermatologie Oogheelkunde KNO arts Hematologie Kinder Hematologie/Oncologie Orthopedie Neurologie (Neuro) Psychologie / Psychiatrie Experts: J Noonan, B. Marino, B. Gelb K Noordam, G. Binder,.. C. Kratz, DA Lee, W Verhoeven,