Vertaling richtlijn Diag nostiek van koemelkallergie naar de praktijk

Vertaling richtlijn Diag nostiek van koemelkallergie naar de praktijk Gerbrich van der Meulen, Rienus Doedens en Irene Herpertz Drs. G. van der Meulen, kinderarts-allergoloog, Martini Ziekenhuis Groningen, afdeling Kindergeneeskunde/Martini Centrum voor Kinderen, Groningen Drs. R. Doedens, kinderartsinfectioloog-immunoloog, Martini Ziekenhuis Groningen, afdeling Kindergeneeskunde/Martini Centrum voor Kinderen, Groningen Bc. I. Herpertz, kinderdiëtist, Martini Ziekenhuis Groningen, afdeling Kindergeneeskunde/ Martini Centrum voor Kinderen, Groningen E-mail: g.vander.meulen@mzh.nl Trefwoorden koemelkallergie, diagnostiek, dubbelblinde placebogecontroleerde voedselprovocatie, open voedselprovocatie, eliminatie Leerdoelen Na het lezen van dit artikel: kent u in grote lijnen de belangrijkste veranderingen die de nieuwe NVK-richtlijn Diagnostiek van koemelkallergie bij kinderen in Nederland met zich meebrengt; kent u de mogelijkheden van de diagnostiek bij verdenking op koemelkallergie in de eerste lijn en in het bijzonder de mogelijkheden van koemelkprovocaties; kunt u aangeven wat de mogelijke knelpunten zijn die implementatie van de richtlijn met zich mee kan brengen. Samenvatting Kinderen met vermeende voedselallergie krijgen vaak dure dieetpreparaten of ingewikkelde diëten die achteraf onnodig blijken te zijn. Dit illustreert het belang van een richtlijn voor de diagnostiek van koemelkallergie. De NVK bracht deze uit in 2012. De richtlijn onderscheidt vier belangrijke diagnostische fasen (symptoomherkenning, eliminatie, provocatie en ) en geeft aanbevelingen voor de communicatie hierover tussen eerste-, tweede- en derdelijns zorgverleners. Voedselprovocaties, die deels in de eerste lijn kunnen plaatsvinden, spelen in de richtlijn een centrale rol. Tegen de achtergrond van de ruime praktijkervaring met voedselprovocaties in ons allergiecentrum voor kinderen bespreken wij kernonderdelen van de richtlijn en benoemen wij potentiële knelpunten bij de implementatie ervan. Inleiding De prevalentie van vermeende koemelkallergie in Nederland wordt geschat op 17,5%, terwijl de prevalentie van bewezen koemelkallergie ongeveer 2,4% is. 1 Kinderen met vermeende koemelkallergie krijgen vaak dure dieetpreparaten of ingewikkelde diëten, die achteraf onnodig blijken te zijn omdat deze kinderen geen koemelkallergie hebben. De richtlijn rond koemelkallergie is opgesteld om dit zo veel mogelijk te voorkomen. In dit artikel beschrijven we de globale inhoud en opzet van de richtlijn en de vier diagnostische fasen: symptoomherkenning, eliminatie, provocatie en. Ten slotte bespreken we de knelpunten die bij de toepassing van de richtlijn kunnen bestaan aan de hand van onze eigen praktijkervaringen. De Richtlijn In 2012 is de evidence-based richtlijn Diagnostiek van koemelkallergie bij kinderen in Nederland uitgekomen. Deze richtlijn heeft als doel de diagnose koemelkallergie zo betrouwbaar en veilig mogelijk te stellen en tot een meer eenduidig beleid te komen van de verschillende behandelaars in de eerste, tweede en derde lijn. In de richtlijn staat de dubbelblinde placebogecontroleerde voedselprovocatie () centraal. De richtlijn is volgens de daarvoor gebruikelijke werkwijze ontwikkeld door tien vertegenwoordigers van verschillende disciplines, waaronder kinderartsen uit de secties allergologie, pulmonologie, immunologie-infectiologie en MDL, een diëtist, een huisarts, een arts uit de jeugdgezondheidzorg en een epidemioloog. 2 De vier diagnostische fasen De richtlijn onderscheidt vier fasen in het diagnostisch proces, die hier worden besproken. 196 nummer 4 december 2013 Praktische Pediatrie

Fase 1: Symptoomherkenning De verdenking op koemelkallergie ontstaat op grond van de klachten bij het kind, zoals die door ouders aan de hulpverlener worden gemeld. In eerdere richtlijnen werd er gesproken over verdenking op koemelkallergie als het kind twee of meer symptomen had die zouden kunnen passen bij koemelkallergie. In de herziene richtlijn is een tabel met symptomen opgenomen; bij aanwezigheid van een of meer symptomen uit deze tabel moet de mogelijkheid van een koemelkallergie sterk worden overwogen (kader 1). De belangrijkste criteria hierbij zijn onder andere reproduceerbaarheid van klachten na inname van koemelk, blijvende klachten van twee of meer orgaansystemen (hierbij zijn vooral maag-darmklachten, de huid en/of de luchtwegen betrokken), het ontstaan van allergische klachten bij de overgang van borstvoeding naar kunstvoeding en het ontstaan van urticaria na inname van koemelk bij matig tot ernstig constitutioneel eczeem. Als een kind voldoet aan de criteria voor de verdenking koemelkallergie, is de volgende diagnostische fase die van eliminatie (zie onder Fase 2). De bepaling van koemelkspecifiek IgE draagt niet bij aan de diagnostiek in deze fase en wordt dus afgeraden. Kader 1 Symptomen die duiden op koemelkallergie Denk vooral aan koemelkallergie bij: persisterende klachten waarbij twee of meer orgaansystemen zijn betrokken; duidelijk atopische symptomatologie (uitgebreid constitutioneel eczeem, hooikoorts, astma, vooral bij jonge kinderen en bij een anamnese van directe reacties op andere voedingsmiddelen); zuigelingen en jonge kinderen met matig tot ernstig constitutioneel eczeem, direct reagerend op koemelk met urticaria, erytheem, jeuk of andere acute klachten; symptomen die direct na het gebruik van koemelk ontstaan. reproduceerbare symptomen die bij herhaling optreden na inname van koemelk; het ontstaan van allergische symptomen bij de overgang van borstvoeding naar kunstvoeding (expert opinion); het voortbestaan van de klachten ondanks adequate maatregelen, terwijl er geen andere verklaring voor de klachten is (expert opinion). Fase 2: Eliminatie Bij verdenking op koemelkallergie op grond van de klachten (fase 1) wordt in de eliminatiefase gedurende minimaal vier weken het effect op deze klachten geëvalueerd door het starten van intensief gehydrolyseerde kunstvoeding. Moeders die borstvoeding geven, moeten in deze fase een koemelkvrij dieet volgen. Deze intensief gehydrolyseerde kunstvoeding kan gekozen worden op basis van wei-eiwit (Nutrilon Pepti, Friso Pep ) of caseïne-eiwit (Friso Allergy Care, Nutramigen-LGG ). Partieel gehydrolyseerde kunstvoeding (hypoallergene zuigelingenvoeding) is niet geschikt voor gebruik in deze eliminatiefase. Ook een voeding op basis van vrije aminozuren (Neocate, Nutramigen AA ) is in deze fase ongewenst omdat deze voedingen veel duurder zijn dan de intensieve eiwithydrolysaten en niet effectiever als diagnosticum in de eliminatiefase (zelfs niet bij anafylaxie). Een heel enkele keer wordt een uitzondering gemaakt bij zuigelingen met zeer ernstige verschijnselen zoals bloed bij de ontlasting en een sterk afbuigende groeicurve. De kans dat kinderen met koemelkallergie ook overgevoelig zijn voor intensief gehydrolyseerde kunstvoeding is verwaarloosbaar klein in de algemene kindergeneeskundige praktijk en in de eerste lijn. Vanaf de leeftijd van 1 jaar kan sojavoeding (Nutrilon Soja ) gebruikt worden als melkvervanger in deze eliminatiefase, op de leeftijd tussen 9 en 12 maanden eventueel als aanvulling naast een intensief gehydrolyseerde voeding. Fase 3: Provocatie Als na vier weken koemelkeliminatie de klachten niet zijn verbeterd, wordt de diagnose koemelkallergie verworpen en kan de eerdere (koemelkhoudende) voeding herstart worden. Als de klachten wel verbeteren, kan dit passen bij koemelkallergie maar is de diagnose bepaald nog niet zeker. De klachten kunnen immers ook spontaan verbeterd zijn. Daarom is voor de bevestiging van een eventuele diagnose koemelkallergie een met koemelk noodzakelijk. Nieuw in deze richtlijn is dat geadviseerd wordt deze provocaties te laten plaatsvinden in de eerste lijn, tenzij men inschat dat er een groot risico bestaat op een ernstige allergische reactie, of dat de (allergische) klachten moeilijk te interpreteren zullen zijn. De richtlijn adviseert om consultatiebureaus en huisartsenpraktijken waar provocaties worden verricht, hierop in te richten (o.a. aanwezigheid van antihistaminica en adrenalineauto-injectoren) en daarnaast te voorzien in scholing van het personeel. Hiervoor worden vergoedingen in het vooruitzicht gesteld. Voor het uitvoeren van deze kunnen kant-en-klare provocatiekits worden gebruikt die de fabrikanten van verschillende hydrolysaten (Nutramigen LGG en Nutrilon Pepti ) beschikbaar stellen, of standaard receptuur voor het maken van testvoeding. 3 Als in de eerste lijn de dubbelblinde provocatie niet mogelijk is, kan in deze setting worden gekozen voor een open koemelkprovocatie. Als deze negatief is (klachten keren niet terug), wordt de diagnose koemelkallergie verworpen. Bij een positieve uitkomst dient dan alsnog een dubbelblinde provocatie te worden uitgevoerd om de definitieve diagnose te kunnen stellen. Open provocaties houden een groot risico in op vals-positieve uitslagen. Dubbelblinde koemelkprovocaties moeten op de kinderafdeling van een ziekenhuis worden gedaan, waar kennis en ervaring aanwezig zijn in het herkennen en behandelen van anafylaxie, als het risico op een ernstige allergische reactie of op het optreden van moeilijk te interpreteren allergische klachten op voorhand als groot wordt ingeschat. Dit betreft kinderen die in het verleden een anafylactische reactie hebben gehad na inname van koemelk, of kinderen die heftig Praktische Pediatrie nummer 4 december 2013 197

reageerden na inname van een kleine hoeveelheid koemelk. Ook bij kinderen met astmaklachten die daarvoor regelmatig medicatie gebruiken, kinderen met een duidelijke toename van allergische reacties in de loop der tijd en kinderen ouder dan 1 jaar wordt koemelkprovocatie in het ziekenhuis aanbevolen. Als de dubbelblinde voedselprovocatie positief is (duidelijke klachten op de verumdag, geen klachten op de placebodag), wordt de diagnose koemelkallergie gesteld en krijgt het kind koemelkvrije voeding voorgeschreven. 3 Vanwege het feit dat een koemelkvrij dieet gemakkelijk kan leiden tot tekorten van in onder meer calcium en vitamine B2 en energie, is begeleiding door een diëtist aanbevolen. 2 Introductie van bijvoeding kan volgens het normale schema worden uitgevoerd; er is geen reden bijvoeding pas later te introduceren of voorzichtiger dan bij zuigelingen zonder koemelkallergie. De richtlijn adviseert om vanaf het moment van de introductie van de bijvoeding naar een in allergie gespecialiseerde diëtist te verwijzen om dit proces goed te begeleiden en te voorkomen dat de introductie van bijvoeding stagneert. Fase 4: Follow up Bij zuigelingen waarbij de diagnose koemelkallergie met een dubbelblinde provocatietest is gesteld, wordt op de leeftijd van 9 tot 12 maanden met een open provocatietest onderzocht of de koemelkallergie nog steeds bestaat, of dat het kind inmiddels tolerant is geworden voor koemelk. Deze open provocatie kan, mits de klachten bij de eerdere mild bleken te zijn, prima in de eerste lijn plaatsvinden. Blijft de open provocatie positief, dan zal de test op gezette tijden (na een half jaar tot een jaar) moeten worden herhaald totdat deze negatief is. Dit interval is afhankelijk van de anamnese en het klinisch beeld. Bij een negatieve provocatietest kan koemelk worden ge(re)introduceert. Voedselprovocaties Het zal duidelijk zijn dat de richtlijn voor de diagnostiek een zeer belangrijke plek toekent aan dubbelblinde voedselprovocaties, die deels ook door de eerste lijn kunnen worden uitgevoerd. Wat een voedselprovocatie eigenlijk precies is en hoe deze wordt uitgevoerd, is terug te lezen op onder meer de website van het Martini Centrum voor Kinderen (MACK) (http://www.martiniziekenhuis.nl/behandelingen- -onderzoeken/onze-specialismen/kindergeneeskunde-/ Onderzoeken/Voedselprovocatietest) en is ook eerder in dit tijdschrift beschreven. 4 Ervaringen uit de praktijk Op basis van onze eigen ervaring met provocaties bij kinderen hebben we een aantal knelpunten geïdentificeerd die implementatie van de richtlijn kunnen bemoeilijken. Hiervoor hebben we de gegevens geanalyseerd van 167 dubbelblinde koemelkprovocaties die in de afgelopen twee jaar zijn uitgevoerd in het Martini Centrum voor Kinderen (MACK) van het Martini Ziekenhuis in Groningen. Alle provocaties werden in dagbehandeling uitgevoerd, in aanwezigheid van goed getraind personeel om eventuele allergische reacties vroeg te kunnen herkennen en behandelen. We maken gebruik van gevalideerde receptuur tot in totaal 2,2 g melkeiwit. De klachten bij provocatie worden systematisch verzameld en geclassificeerd volgens een eerder gepubliceerde methode, waarbij de symptomen als volgt worden gescoord: huid (1 punt); maag-darmkanaal (2 punten), bovenste luchtweg (3 punten), lagere luchtweg (3 punten) en cardiovasculaire of neurologische verschijnselen (3 punten). 5 De totale score varieert van 0 tot 12 punten; de ernst van de allergische reactie wordt geclassificeerd als mild (score 0-2), matig (score 3-6), of ernstig (score 7-12). De provocatie wordt positief genoemd als er een (met de oorspronkelijke klachten overeenkomende) reactie is op verum, maar niet op placebo. Als er geen reactie is op verum, is de test negatief, onafhankelijk van de reactie op placebo. Als er op beide dagen een reactie optreedt, is de uitslag dubieus. Als tijdens de provocatie objectieve allergische klachten optreden (zoals urticaria, dikke lip of ogen), wordt zo nodig een oraal antihistaminicum gegeven; bij ernstiger klachten zoals hoesten of kortademigheid wordt ook andere noodmedicatie gegeven (een luchtwegverwijder of adrenaline). De mediane leeftijd van de kinderen ten tijde van de provocatie was 13 maanden (4 maanden tot 15 jaar). De uitkomst van 167 dubbelblinde koemelkprovocatietests was bij 103 kinderen negatief (62%), bij 39 kinderen positief (23%) en bij 25 kinderen dubieus (15%). Bij 78 van de 167 kinderen (47%) kon koemelk succesvol geherintroduceerd worden. Bij 14 van de 103 kinderen (14%) met een negatieve uitkomst en bij 3 van de 25 kinderen (12%) met een dubieuze uitkomst werden bij de introductie van de melk toch klachten geregistreerd, passend bij een koemelkallergie. Dit kan verklaard worden door een relatief lage totale hoeveelheid melkeiwit (2,2 g = 50 ml melk) per provocatie. Sommige kinderen ontwikkelen pas klachten bij een hogere dosis melkeiwit. Tabel 1 toont de scores voor de ernst van de aanvankelijke klachten bij gebruik van koemelk bevattende voeding, gescoord Positieve provocatie (%) Negatieve provocatie (%) Dubieus (%) Totaal klasse 1 22 (24%) 92 (100%) klasse 2 13 (20%) 8 (13%) klasse 3 2 (18%) 11 (100%) totaal 39 (23%) 103 (62%) 25 (15%) 167 (100%) Klasse 1: milde klachten; klasse 2: matige klachten; klasse 3: ernstige klachten. Tabel 1 Samenhang tussen de ernst van anamnestische klachten en de uitkomst van een met koemelk. 198 nummer 4 december 2013 Praktische Pediatrie

START KMA koemelkallergie dubbelblinde placebogecontroleerde voedselprovocatie OVP open voedselprovocatie Vermoeden patiënt/hulpverlener Symptomen (Voedings)anamnese Lichamelijk onderzoek (In : op indicatie sensibilisatieonderzoek) Diagnostisch koemelkvrij dieet: dieet bij borstvoeding of hypoallergene kunstvoeding (4 weken) Zo nodig verwijzing naar diëtist, bij voorkeur met specifieke deskundigheid voedselallergie Vermoeden van koemelkallergie Effect Geen effect Geen herintroductie koemelk en Vermoeden van ernstige of dubieuze (moeilijk te interpreteren) koemelkallergie NEE JA PROVOCATIE 1 e lijn (gespecialiseerde) (kan ook via borstvoeding) OVP (kan ook via borstvoeding) Vertraagd bij herhaald gebruik Positief Dubieus Negatief Negatief Positief/ Dubieus Dubieus Negatief Positief Vertraagd bij herhaald gebruik Verlengde Verlengde koemelkvrij dieet voortzetten en 2 e of 3 e lijn Geen herintroductie koemelk en 1 e lijn (gespecialiseerde) 2 e of 3 e lijn Geen herintroductie koemelk en koemelkvrij dieet voortzetten en Figuur 1 Stroomschema diagnostiek koemelkallergie. Praktische Pediatrie nummer 4 december 2013 199

volgens bovengenoemde methode, in relatie tot de uitkomst van de provocatie. Daaruit blijkt dat de aanvankelijke klachten geen voorspellende waarde hebben voor de uitslag van de provocatie. Het percentage positief reagerende kinderen bij een provocatie is immers vergelijkbaar tussen de drie klassen. In de groep van 92 kinderen met aanvankelijke klasse 1-klachten had slechts 1 kind tijdens de provocatie ernstige klachten (klasse 3); bij de groep van 64 kinderen met aanvankelijk klasse 2-klachten waren dat er 4. Bij 19 kinderen werd een oraal antihistaminicum toegediend, bij 1 van die 19 ook een luchtwegverwijder (salbutamol). Adrenaline hoefde nooit te worden gegeven. Conclusie en aanbevelingen over mogelijke knelpunten Op basis van de hiervóór genoemde uitkomsten komen wij tot de volgende conclusies en aanbevelingen. - Koemelkprovocaties bij kinderen < 1 jaar zonder risicofactoren voor ernstige reacties kunnen volgens de richtlijn veilig in de eerste lijn worden gedaan. Onze resultaten, die in overeenstemming zijn met de literatuur, bevestigen dit. 6 Uit onze data blijkt bovendien dat ook bij kinderen > 1 jaar geen anafylactische reacties optraden. De leeftijdsgrens tot 1 jaar die de richtlijn aanhoudt voor provocaties in de eerste lijn, lijkt dus erg (wellicht te) veilig gekozen. De risico-inschatting vooraf is niet 100% betrouwbaar. Wij vonden eenmaal een ernstige reactie (klasse 3) bij provocatie bij een kind dat aanvankelijk slechts een milde reactie (klasse 1) had vertoond. - De aanbevelingen in de richtlijn met betrekking tot de provocaties in de eerste lijn zijn mede gebaseerd op een proef/ pilotproject dat plaatsvond in een dichtbevolkt gebied, waar ziekenhuizen en consultatiebureaus op korte afstand van elkaar staan. Of deze aanbevelingen ook veilig zijn voor minder dichtbevolkte gebieden, zoals Noord-Nederland, is nog onzeker. Het vroegtijdig herkennen van klachten tijdens de provocatie is belangrijk om ernstige klachten of anafylaxie te voorkomen. Deze herkenning vraagt ervaring en expertise. In gebieden waar relatief weinig provocaties plaatsvinden, zal die expertise niet gemakkelijk te handhaven zijn, waardoor de veiligheid minder goed te garanderen is. Het lijkt ons belangrijk dat er, voor die praktijken waar provocaties worden verricht, een minimum aantal te verrichten provocaties wordt vastgesteld om voldoende ervaring te garanderen. - Implementatie van de richtlijn zal tot een afname van het hydrolysaatgebruik en ook tot kostenvermindering kunnen leiden. Omdat nu in de eerste lijn kan worden geprovoceerd, zal de drempel om te testen wellicht lager liggen en mogelijk een onjuiste diagnose koemelkallergie sneller worden verworpen. De richtlijn geeft goede handvatten voor diagnostiek en behandeling in de eerste en tweede lijn. Wij verwachten dat hierdoor de behoefte aan consultatie van het alternatieve circuit zal afnemen, wat mogelijk onnodige (alternatieve) diëten kan voorkomen. Het in de richtlijn ontwikkelde stroomdiagram (figuur 1) laat een duidelijk plan van aanpak zien. - De verwachting is dat implementatie van de richtlijn kostenbesparend zal zijn. Een intensief hydrolysaat op basis van wei-eiwit kost circa 850 per jaar, op basis van caseïne circa 1200 per jaar en op basis van aminozuren circa 4000 per jaar bij gebruik van ongeveer 500 ml/dag. Ook door de verschuiving van provocaties van de tweede naar de eerste lijn zullen de kosten afnemen. - Een belangrijk aandachtspunt is dat er in de richtlijn wordt gesproken over voorwaarden waaraan de grotere consultatiebureaus en huisartsenpraktijken waar de provocaties zouden moeten plaatsvinden, moeten voldoen. Een van deze voorwaarden is een passende honorering. Hierover moet nog overleg plaatsvinden met de zorgverzekeraars. Een andere voorwaarde betreft adequate scholing van personeel. Ons advies is om gespecialiseerde centra (tweede en derde lijn) een actieve rol te geven in de scholing van medewerkers in de eerste lijn. - Een potentieel knelpunt van logistieke aard is dat, door te provoceren in de grotere consultatiebureaus/huisartsenpraktijken, de provocaties in deze gebieden niet vlak bij huis kunnen plaatsvinden. Er zullen goede afspraken moeten worden gemaakt met de direct omliggende ziekenhuizen en/of huisartsenposten voor de late reacties buiten kantooruren, en er moet de mogelijkheid zijn om lang genoeg te observeren na een provocatie. Een potentieel probleem is dat met de implementatie van de richtlijn een snelle toename van het aantal provocaties kan worden verwacht, terwijl dit in de eerste lijn nog niet mogelijk is. Dit kan leiden tot een tijdelijke grotere druk op de organisatie in de tweede en derde lijn. Het is dus noodzakelijk dat aan de eerdergenoemde voorwaarden (scholing, vergoeding enzovoort) snel wordt voldaan. - In de huidige provocaties wordt gewerkt met doseringen van maximaal 2,2 g eiwit. In de nieuwe richtlijn wordt echter voorgesteld om te provoceren met maximaal 4 g eiwit. Bij verhoging van de provocatiedosis tot 4 g melkeiwit zouden er waarschijnlijk minder dubieus negatieve provocaties en minder fout negatieve uitkomsten ontstaan. Momenteel is er nog geen gevalideerde receptuur beschikbaar om te provoceren tot 4 g melkeiwit. De beschikbare kant-en-klare dubbelblinde provocatiekits voor de eerste lijn (Nutrilon Pepti, Neocate en Nutramigen-LGG ) zijn niet gevalideerd. Referenties 1 Vlieg-Boerstra BJ, Wensing CL, Kneepkens CMF, Meijer Y, Vries E de, Sprikkelman AB. Richtlijn voor diagnostiek van koemelkallergie voor de eerste, tweede en derde lijn in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A6311. 2 Nederland Vereniging voor Kindergeneeskunde. Richtlijn Diagnostiek van koemelkallergie bij Kinderen in Nederland. Utrecht: NVK; 2 Oktober 2012. 3 Vlieg-Boerstra BJ, Herpertz I, Paskal L, Heide S van der, Kukler J, Jansink C, et al. Validation of novel recipes for double-blind, placebo-controlled food challenges in children and adults. Allergy. 2011;66(7):948-54. 4 Brand PLP, Dubois AEJ. Dubbelblinde voedselprovocaties in de praktijk. Praktische Pediatrie. 2007;1:13-7. 5 Zee T van der, Dubois AEJ, Kerkhof M, Heide S van der, Vlieg-Boerstra B. The eliciting dose of peanut in double-blind, placebo controled food challenges decreases with increasing age and specific IgE level in children and young adults. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(5):1031-6. 6 Oole-Groen CJ, Brand PLP. Dubbel blinde voedselprovocaties in een algemeen ziekenhuis, nuttig en veilig, maar niet zonder valkuilen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A5834. Er zijn geen relaties met farmaceutische industrieën gemeld. 200 nummer 4 december 2013 Praktische Pediatrie