De rol van screening door middel van anaal uitstrijkje bij risicopersonen voor het ontstaan van anale dysplasie en anaal carcinoom.

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2010-2011 De rol van screening door middel van anaal uitstrijkje bij risicopersonen voor het ontstaan van anale dysplasie en anaal carcinoom. Xavier-Philippe AERS Promotor: Prof. Dr. D. De Looze Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2010-2011 De rol van screening door middel van anaal uitstrijkje bij risicopersonen voor het ontstaan van anale dysplasie en anaal carcinoom. Xavier-Philippe AERS Promotor: Prof. Dr. D. De Looze Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk. Datum: 03/05/2011 Handtekening Xavier-Philippe Aers Prof. Dr. D. De Looze

Voorwoord In de eerste plaats wil ik mijn promotor, Prof. Dr. D. De Looze, bedanken voor zijn aanzienlijke inbreng in het tot stand komen van deze scriptie. Hij zette me van in het begin op het goede spoor met een aantal belangrijke artikels, volgde me goed op zonder aan te dringen, was altijd beschikbaar voor raad en gaf me de kans om een aantal lezingen in Parijs bij te wonen over een reeks gerelateerde onderwerpen. Daarnaast wil ik alle artsen bedanken die op de één of andere manier mijn interesse in de geneeskunde en de gastro-enterologie in het bijzonder hebben aangewakkerd. Het gaat om Dr. D. Dauwe, Prof. Dr. M. De Vos, Dr. J. Van der Heyden en Dr. G. Coutant. Tenslotte wil ik mijn ouders bedanken voor hun jarenlange liefdevolle aanwezigheid en steun. Ik wil dit werk in dankbare herinnering opdragen aan mijn vorig jaar overleden grootvader, wijlen Dr. G. Dauwe. Zijn voorbeeld heeft mij geïnspireerd dokter te willen worden.

Afkortingen AIN: anal intraepithelial neoplasia ASCUS: abnormal squamous cells of unknown significance BMHK: baarmoederhalskanker CIN: cervical intraepithelial neoplasia HGAIN: high-grade anal intraepithelial neoplasia HIV: human immunodeficiency virus HPV: human papillomavirus HRA: high resolution anoscopy HSIL: high-grade squamous intraepithelial lesion LSIL: low-grade squamous intraepithelial lesion MSM: men who have sex with men SCC: squamous cell carcinoma

Inhoudsopgave 1. Abstract... 1 2. Inleiding... 2 2.1. Epidemiologie van anale kanker... 2 2.2. Anatomie, histologie en presentatie... 2 2.3. Epidemiologische associaties... 3 2.4. Het Humaan Papillomavirus... 4 2.4.1. Algemeen... 4 2.4.2. HPV en baarmoederhalskanker... 6 2.4.3. HPV-vaccin... 7 2.4.4. Relatie anale kanker - baarmoederhalskanker... 7 2.5. Diagnose... 8 2.6. Behandeling... 8 2.6.1. Heelkunde... 8 2.6.2. Primaire Radiotherapie... 9 2.6.3. Combinatietherapie (chemo + radio)... 9 2.6.4. Behandeling van persisterende ziekte en recidief... 9 3. Materiaal en methodes... 10 4. Resultaten... 10 4.1. Accuraatheid van screening aan de hand van anale cytologie... 10 4.1.1. Achtergrond... 10 4.1.2. Accuraatheid... 11 4.2. Screening aan de hand van HPV-testing... 37 4.3. Kosteneffectiviteit van anale uitstrijkjes... 37 4.4. Interobserver agreement... 39 4.5. Self-collection... 40 5. Discussie... 42 5.1. Accuraatheid... 42 5.2. Beperkingen van de huidige literatuur... 45 5.3. Kosteneffectiviteit, Interobserver agreement, Self-collection... 46 5.4. Conclusie... 46

1. Abstract Inleiding: Anale kanker is een vrij zeldzame aandoening in de algemene bevolking, maar komt heel wat frequenter voor bij een aantal risicogroepen. De voornaamste hiervan is de groep van de HIVpositieve homo- en biseksuele mannen. De laatste decennia werd bij deze populatie een forse toename in de incidentie opgemerkt. Vermoedelijk heeft de HIV-epidemie hier een belangrijke rol in gespeeld. Het is in deze hoogrisicogroep dat screening naar precancereuze letsels interessant kan zijn. Anale kanker vertoont veel gelijkenissen met baarmoederhalskanker. Laatstgenoemde aandoening is sinds de introductie van screening door middel van uitstrijkjes en vroegtijdige behandeling van de precursorletsels significant teruggedrongen. Naar analogie hiermee zou men de toenemende incidentie van het anaal carcinoom in de risicopopulaties kunnen tegengaan door screening aan de hand van anale uitstrijkjes. In de literatuur is ondertussen al heel wat onderzoek gedaan naar de accuraatheid van anale cytologie. Materiaal en methodes: Een groot deel van de artikels werd gevonden via Pubmed. Er werd gezocht naar artikels in verband met de accuraatheid van anale cytologie, HPV-testing, kosteneffectiviteit van screening, self-collection en interobserver agreement. Uit de referenties van deze studies werden een aantal andere artikels gehaald. Tenslotte werden nog een aantal publicaties aangeraden door de promotor. Resultaten: De meeste auteurs laten zich eerder gunstig uit over de accuraatheid van anale cytologie. Op één uitzondering na lagen de bevindingen in dezelfde lijn. De sensitiviteit varieerde tussen de 60 en de 98 procent, een matig tot zeer goed resultaat. Belangrijk is dat dit vergelijkbaar is met de sensitiviteit van cervicale cytologie. De sensitiviteit was beter bij HIV-positieve patiënten. De specificiteit lag tussen de 30 en de 60 procent. Een aantal minder positieve stemmen mogen echter ook niet uit het oog verloren worden. Verder onderzoek is absoluut aangeraden. HPV-testing wordt best aangewend in combinatie met cytologie. Deze techniek kan van nut zijn ter uitsluiting van dysplasie bij HIV-negatieven en bij ASCUS. Over de kosteneffectiviteit van cytologie zijn de meningen verdeeld. Het afnemen van uitstrijkjes door de patiënt zelf ( self-collection ) lijkt minder interessant. Discussie: We kunnen voorzichtig positief zijn over screening aan de hand van het anale uitstrijkje. Het is een eenvoudige strategie die regelmatig herhaald kan worden. Het belang van follow-up door middel van herhalingsuitstrijkjes om de één tot twee jaar werd meermaals aangehaald. Screening is geen eenmalig proces. Een ander punt dat wel vaker werd opgemerkt is de slechte correlatie tussen cytologie en histologie wat betreft de ernst en gradering. Elke graad van dysplasie moet dan ook gevolgd worden door anoscopie en biopsie. De huidige guidelines raden screening nog niet aan, maar in bepaalde centra wordt reeds lange tijd gescreend. De beschikbare literatuur kent een aantal beperkingen: er is een gebrek aan gerandomiseerde studies, het onderzoek naar de behandeling van dysplasie is beperkt, de natuurlijke progressie van anale 1

dysplasie naar anale kanker is nog niet volledig opgehelderd, er is weinig follow-up en er is geen evidentie dat screening de overleving bevordert. Verder onderzoek blijft dan ook broodnodig. 2. Inleiding 2.1. Epidemiologie van anale kanker Anale kanker is verantwoordelijk voor minder dan twee procent van de digestieve tumoren in de Verenigde Staten [1]. In België rapporteert het Nationaal Kankerregister voor 2005 een incidentiecijfer van 1,4 per 100.000 vrouwen per jaar en 1,0 per 100.000 mannen per jaar [2]. Het is met andere woorden een vrij zeldzame aandoening in de algemene bevolking, die voornamelijk voorkomt bij twee risicogroepen: jonge mannen (vaak homo- of biseksueel en HIV-positief) en oudere vrouwen [1]. Vooral eerstgenoemde groep is sterk at risk en verantwoordelijk voor een toename in het voorkomen van deze ziekte. Voor de opkomst van de HIV-epidemie was de incidentie bij homo- of biseksuele mannen (MSM, men who have sex with men ) van anale kanker naar schatting 35 per 100.000 per jaar [3]. Dit cijfer is vergelijkbaar met de incidentie van cervixcarcinoom bij vrouwen voor de wijdverspreide implementatie van de screeningsprogramma s door middel van baarmoederhalsuitstrijkjes [4]. Sindsdien wordt bij HIV-positieve MSM een incidentie van anale kanker van 92 tot 144 per 100.000 vastgesteld [5,6]. In het verleden meende men dat het carcinoom van het anaal kanaal veroorzaakt werd door een chronische lokale inflammatie van het perianaal gebied en behandelde men de aandoening door middel van een abdominoperineale resectie, waardoor een permanente colostomie noodzakelijk was. Ondertussen is het duidelijk geworden dat de ontwikkeling van anale kanker vooral geassocieerd is met infectie door het Humaan Papillomavirus, gewoonlijk opgelopen via seksuele transmissie. In de meerderheid der gevallen kan de aandoening behandeld worden door gelijktijdige chemo- en radiotherapie, zonder noodzaak van invaliderende chirurgie [1]. 2.2. Anatomie, histologie en presentatie De anus kan ingedeeld worden in enerzijds het anaal kanaal, dat met mucosa afgelijnd is, en anderzijds de meer distaal gelegen anale margo, die bedekt is met epiderm of huidepitheel. De carcinomen die ontstaan uit deze laatste zone worden beschouwd als huidkankers en meestal behandeld door middel van lokale excisie. Voor dit overzicht zijn enkel de carcinomen van het anaal kanaal van belang. Het anaal kanaal wordt in twee gedeeld door de linea dentata of linea pectinea. Distaal van deze met het blote oog zichtbare grens vindt men plaveiselepitheel, proximaal transitioneel epitheel dat de overgang vormt naar het cylindrisch epitheel van de proximale anus en de rectale glandulaire mucosa. Het anaal kanaal bevat met andere woorden drie types slijmvlies. Dit onderscheid is van groot belang voor de aard van de tumoren die in het anaal kanaal kunnen ontstaan. 2

Afhankelijk van de locatie van ontstaan ter hoogte van het anaal kanaal verschilt de histologie van het carcinoom. Tumoren van de anus die distaal van de linea dentata ontstaan, zijn gewoonlijk gekeratiniseerde squameuze-celcarcinomen (SCC, ook epidermoïd carcinoom genoemd, het meest frequente type), terwijl zij die verschijnen boven de linea vaak niet-gekeratiniseerde SCC s (ook transitioneel carcinoom genoemd) zijn. Qua biologie en prognose zijn de gekeratiniseerde en nietgekeratiniseerde types gelijkaardig. Daarnaast worden boven de linea dentata ook adenocarcinomen van het anaal kanaal waargenomen, die zich als rectale kanker gedragen en ook zo behandeld worden. Ook voor de lymfedrainage is de locatie boven of onder de linea pectinea essentieel. Proximaal gebeurt de drainage naar de perirectale en paravertebrale lymfeknopen, net als bij het rectaal adenocarcinoom. Distaal gebeurt dit langs de inguinale en femorale nodules. Een inguinale adenopathie zonder directe verklaring moet dan ook steeds aan anale kanker doen denken. De grootte van de tumor is de belangrijkste prognostische factor voor patiënten met kanker van het anaal kanaal. Beweeglijke letsels van kleiner dan 2 cm kunnen curatief behandeld worden in ongeveer 80 procent van de gevallen, terwijl dit voor tumoren van 5 cm of meer minder dan 50 procent is. De kans op lymfekliermetastasen is eveneens direct gerelateerd met de grootte van het gezwel. Anaal bloedverlies is het meest frequent presenterende symptoom, optredend bij 45 procent van de patiënten. Deze klacht wordt vaak onterecht toegeschreven aan de aanwezigheid van hemorrhoïden. 30 procent van de patiënten klaagt over anale pijn of de sensatie van een anale massa. 20 procent gewaagt van geen enkel symptoom. Een voorgeschiedenis van anorectale wratten (condylomen) is aanwezig bij ongeveer 50 procent van de homoseksuele mannen met anale kanker, en bij 20 procent van de vrouwen en heteroseksuele mannen [1]. 2.3. Epidemiologische associaties In de literatuur zijn een groot aantal factoren beschreven die, met wisselende evidentie, geassocieerd zijn met anale kanker. Deze associatie lijkt het sterkst te zijn voor het Humaan Papillomavirus (aanwezig in 88% van de gevallen), bepaalde vormen van seksueel gedrag en immunodeficiëntie [1]. Dit laatste verklaart ook de opvallende toename in frequentie van de aandoening bij HIV-positieve homo- en biseksuele mannen, dé risicogroep bij uitstek. Het is dan ook deze groep die in de eerste plaats in aanmerking zou komen voor screening. Sterke Evidentie [1] - Humaan Papillomavirus (HPV) en anogenitale wratten - Voorgeschiedenis van passief anaal seksueel contact - Voorgeschiedenis van seksueel overdraagbare aandoeningen (SOA) 3

- Meer dan 10 seksuele partners - Voorgeschiedenis van cervicale, vulvaire of vaginale kanker - Immunosuppressie na orgaantransplantatie - HIV-infectie Matige Evidentie [1] - Langdurig gebruik van corticosteroïden - Roken van sigaretten Zwakke Evidentie - Ziekte van Crohn, fistuliserende vorm [7] - Sinus pilonidalis, hydradenitis suppurativa, ziekte van Paget (anecdotaal) [1] Onderzoek heeft uitgewezen dat er, net als bij cervicale, vulvaire en vaginale kanker, een duidelijk causaal verband bestaat tussen HPV en anale kanker. Het anaal carcinoom kan beschouwd worden als een seksueel overdraagbare aandoening, die gerelateerd is met de ontwikkeling van anale condylomen en infectie met de oncogene HPV-subtypes 16 en 18 [1,8]. 2.4. Het Humaan Papillomavirus 2.4.1. Algemeen Papillomavirussen zijn dubbelstrengige DNA-virussen die huidpapilloma s of wratten veroorzaken. Er zijn 70 verschillende humane types die soortspecifiek zijn en dus verschillen van de dierlijke types. De HPV s zijn helemaal aangepast aan de menselijke huid en mucosae, waardoor ze meestal weinig of geen ziekte veroorzaken. Afhankelijk van het type zullen zij zich manifesteren op bepaalde plaatsen op het lichaam: *zo n 25 types, waaronder HPV 6, 11, 16 en 18, kunnen de anogenitale regio infecteren en worden door seksueel contact overgedragen. *HPV 1 en 4 veroorzaken plantaire wratten. *HPV 2,3 en 10 veroorzaken wratten op knieën en vingers. In 80 procent van de gevallen geeft de infectie geen klachten. Wel kan een persoon die besmet is zonder symptomen te vertonen de infectie doorgeven aan iemand anders. De meeste infecties verdwijnen spontaan. Er bestaat dan ook geen behandeling voor een HPV-infectie op zich. 4

Bij de HPV-types die kanker kunnen veroorzaken, maakt men een onderscheid tussen hoog- en laagrisico types. Twaalf types worden als high risk types (met andere woorden kankerverwekkend) bestempeld (HPV type 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) en zes types als waarschijnlijk kankerverwekkend (HPV type 26, 53, 66, 68, 73 en 82). Samen zijn al deze types verantwoordelijk voor meer dan 90 procent van de baarmoederhalskankers. HPV 16 en HPV 18 worden teruggevonden in meer dan 70 procent van de baarmoederhalskankers. HPV 16 wordt ook in verband gebracht met kanker van de vagina, vulva, anus, penis en sommige mond- en keelkankers. Deze carcinomen zijn echter veel zeldzamer. De gevoeligheid van de baarmoederhals voor HPV-infecties wordt verklaard door de specifieke overgang tussen de plaveiselcellen in het slijmvlies op de buitenzijde (vaginale zijde) van de baarmoedermond en de cilindercellen in het slijmvlies aan de binnenzijde van de baarmoeder(mond). Hetzelfde is het geval voor de overgangszone van het anaal kanaal [1,9,10]. HPV is uiterst besmettelijk. Huidcontact is al voldoende om besmetting tot stand te brengen. Een belangrijk deel van de infecties wordt via een extragenitale route (waaronder hand en mond) overgebracht. Ook zonder penetratie kan men dus besmet worden. De kans dat men wordt besmet bij een seksueel contact wordt op 65% geschat. Anale seks levert voor de ontvangende partner een bijzonder hoog risico op, vooral als het een man betreft. De enige afdoende maatregel om niet besmet te worden is afzien van elk contact met de aangedane lichaamsdelen. Onderzoek geeft aan dat de overdracht van HPV sterk vermindert door altijd condooms te gebruiken bij seksueel contact, maar de overdracht kan hierdoor niet met zekerheid worden voorkomen. Mannen en vrouwen met wisselende partners (van een ander of hetzelfde geslacht) of van wie de partner wisselende partners heeft, lopen een verhoogd risico op besmetting met HPV. Het Humaan Papillomavirus is de virulente kiem die wereldwijd het meest seksueel overgedragen wordt. Zoals eerder vermeld, bestaan verschillende types HPV. Deze verschillende types komen geclusterd voor per regio. In West-Afrika bijvoorbeeld, wordt voornamelijk type 45 gezien, alhoewel dit type wereldwijd gezien niet zo frequent voorkomt [10]. Precieze cijfers over de epidemiologie van HPV zijn niet bekend, en kunnen niet vergeleken worden tussen verschillende landen, aangezien er geen standaard detectiemanier is. De hoogste prevalentie van HPV-infecties ziet men volgens de Hoge Gezondheidsraad (2007) in de leeftijdsgroep 15- tot 25-jarigen [11]. 5

2.4.2. HPV en baarmoederhalskanker Het is duidelijk dat er een verband bestaat tussen een HPV-infectie en het ontwikkelen van baarmoederhalskanker (BMHK). Bij meer dan 99 procent van de baarmoederhalskankers kan HPV aangetoond worden. Omgekeerd is de relatie minder duidelijk. Niet alle HPV-infecties evolueren naar baarmoederhalskanker. Slechts 1 tot 5 procent van de vrouwen die geïnfecteerd zijn met HPV, zullen baarmoederhalskanker ontwikkelen. Belangrijk om hierbij op te merken is dat er zo n 10 jaar tijd zit tussen de HPV-infectie en het optreden van BMHK. Gedurende deze 10 jaar is er een evolutie, met een voorstadium van BMHK: cervicale dysplasie. Het is dus mogelijk om op tijd in te grijpen, door het herkennen van dit premaligne voorstadium [9,10]. Baarmoederhalskanker is bij vrouwen na borstkanker de belangrijkste vorm van kanker. Wereldwijd zijn er zo n 400.000 nieuwe gevallen per jaar. In België en andere westerse landen is deze incidentie reeds gedaald, voornamelijk door vroegtijdige screening met behulp van een eenvoudige test: het uitstrijkje. In Vlaanderen zijn er per jaar ongeveer 400 nieuwe gevallen van BMHK en zo n 100 overlijdens ten gevolge van deze kanker. Volgens de cijfers van het Vlaams Agentschap voor Zorg en Gezondheid is de mortaliteitsincidentieratio 31.2 %. Dit wil zeggen dat 31.2 % van de vrouwen met BMHK hieraan zal overlijden. De 5-jaarsoverleving (onderzocht in de periode 1997-2001) met de ziekte is volgens eerdergenoemde bron 68,4 procent. Anders gezegd zullen, wanneer de situatie in ons land hetzelfde blijft, ongeveer 1 op 100 vrouwen in hun leven BMHK oplopen, waarbij ongeveer 1/4 à 1/3 van hen hieraan zal sterven. We kunnen uit deze cijfers dus besluiten dat BMHK een frequent optredende ziekte is, met relatief hoge mortaliteitscijfers [11]. Er zijn 3 stappen in het groeiproces van het Humaan Papillomavirus: HPV-infectie, progressie naar hooggradige pre-invasieve letsels en invasie [12]. Wanneer het virus een mitotisch actieve epitheelcel infecteert, wordt gesproken van een latente infectie. Deze veroorzaakt geen afwijkingen en kan enkel gedetecteerd worden via moleculaire technieken. Een latente infectie kan evolueren naar een productieve HPV-infectie met cytologische en histologische veranderingen. Dit is zichtbaar onder de vorm van anogenitale condylomen en/of laaggradige intraepitheliale neoplasie op histologie (IN) of laaggradige squameuze intraepitheliale letsels (low-grade squamous intraepithelial lesions, LSIL) op cytologie. Screening via een uitstrijkje heeft pas zin vanaf dit stadium. De meeste LSIL s genezen spontaan, vooral bij vrouwen jonger dan 35. In een minderheid van de gevallen vindt echter progressie naar hooggradige precancereuze letsels plaats (high-grade squamous intraepithelial lesions of HSIL op cytologie, hooggradige intraepitheliale neoplasie op histologie). Deze fase hoeft niet noodzakelijk voorafgegaan te worden door een 6

productieve infectie. In dit stadium wordt het virus niet langer geklaard en blijft de infectie aanwezig. Dit gebeurt vaker bij virussen van de intermediaire of hoogrisico groepen. Persisterende infectie met hoogrisico-hpv is met andere woorden de grootste risicofactor op het ontwikkelen van kanker. Indien onbehandeld kunnen cervicale of anale hooggradige intraepitheliale letsels immers ontaarden tot invasieve carcinomen. Terwijl de progressiegraad van hooggradige CIN gedurende jaren van onderzoek is gedocumenteerd, is de graad van progressie van anale neoplasie tot invasieve ziekte nog niet opgehelderd. Progressie naar invasieve kanker is zeldzaam. Of een individueel hooggradig precursorletsel zal persisteren, verdwijnen of evolueren naar een carcinoom kan echter niet voorspeld worden, noch voor de cervix, noch voor de anus [12,13,14]. 2.4.3. HPV-vaccin Aangezien er momenteel geen behandeling bestaat voor HPV-infectie, is preventie aan de hand van een vaccin de beste methode om HPV-gerelateerde aandoeningen als baarmoederhalskanker te voorkomen. Gardasil, het quadrivalente vaccin, biedt bij vrouwen van 9 tot en met 26 jaar een goede bescherming tegen HPV type 6/11/16/18-gerelateerde cervicale, vaginale en vulvaire precancereuze letsels. Tevens is het vaccin bij vrouwen van deze leeftijdscategorie werkzaam tegen genitale condylomen geassocieerd met dezelfde HPV-types. In de gerandomiseerde gecontroleerde FUTURE I- en IIstudies is er sprake van een effectiviteit van 98 tot 100% bij vrouwen die niet blootgesteld zijn aan het virus. Bij een populatie van vrouwen die reeds blootgesteld zijn aan HPV is de werkzaamheid heel wat minder [15,16]. Het is dan ook interessanter om meisjes te vaccineren vooraleer ze met het virus in contact kunnen komen, met andere woorden voor het eerste seksueel contact. Maximale effectiviteit wordt bekomen bij vaccinatie op de leeftijd van 9 tot 13 jaar. Het bivalente vaccin, Cervarix, beschermt tegen HPV 16/18-gerelateerde aandoeningen. In de gerandomiseerde PATRICIA-studie werd een effectiviteit van 98% gevonden wat betreft HPV type 16 en 18 en mogelijke kruisbescherming tegen types 31, 33 en 45 [17]. Er zijn nog geen vergelijkende studies tussen het quadrivalente en het bivalente vaccin [18]. Beide vaccins geven zelden bijwerkingen en hebben dan ook een zeer veilig profiel. Over de werkingsduur zijn er nog vraagtekens. Screening behoudt momenteel dan ook zeker nog zijn plaats in de preventie van baarmoederhalskanker. Over de rol van vaccinatie bij mannen en in de preventie van anale kanker is er heel wat minder onderzoek [9,19]. 2.4.4. Relatie anale kanker - baarmoederhalskanker Er bestaan veel biologische gelijkenissen tussen anale en cervicale kanker, onder andere de gelijkaardige histopathologie, het ontstaan ter hoogte van een transformatiezone, de evolutie uit 7

precursorletsels en de associatie met infectie door het Humaan Papillomavirus [4,20]. Gezien hun vergelijkbare histopathologische kenmerken is de nomenclatuur van anale dysplasie gebaseerd op deze die gebruikt wordt voor cervicale letsels. Anale intraepitheliale neoplasie (AIN) wordt ingedeeld in drie graden op basis van de uitgebreidheid van de dysplastische cellen: AIN I beschrijft aanwezigheid in het basale één derde van het epitheel, AIN II in de basale en het middelste één derde en AIN III over de volledige dikte van het epitheel. AIN I komt overeen met LSIL, AIN II en III met HSIL [20]. Het is de relatie tussen baarmoederhals- en anale kanker, samen met de associatie van beide met seksuele activiteit en de reeds bekende link tussen HPV en cervixcarcinoom, die tot het vermoeden leidde dat anale kanker wel eens veroorzaakt zou kunnen worden door HPV. Net zoals HPV-infectie cervicale intraepitheliale neoplasie kan veroorzaken, kan het aan de basis liggen van anale intraepitheliale neoplasie. De neoplasie kan evolueren van laag- naar hooggradig en mogelijk verder naar SCC [1]. 2.5. Diagnose Helaas wordt de diagnose vaak laattijdig gesteld. Vroege, kleine kankers worden soms toevallig gediagnosticeerd bij consultatie voor vage anale klachten. De symptomatologie is atypisch: bloedverlies, anale pijn, anale jeuk, valse stoelgangsdrang, anale afscheiding of faecale incontinentie. Het gebeurt dat de patiënt consulteert omwille van een belangrijke anale massa of een prolaberend gevoel bij de defaecatie. Een goede anamnese over symptomen en voorbeschikkende factoren is noodzakelijk. Bij het klinisch onderzoek kan men verschillende manifestaties aantreffen: een proliferatieve tumor, een ulceratie, infiltratie of induratie van de anale margo en het anaal kanaal. Inguinale klieren zijn soms aanwezig op het ogenblik van diagnose. De zekerheidsdiagnose wordt steeds gesteld door biopsie en histologisch onderzoek. Voor verdere stagering zijn echo-endoscopie, CT-scan en MRI beschikbaar. Wat betreft de detectie van metastasering worden in elk geval CT thorax, abdomen en klein bekken aangraden. MRI is het voorkeursonderzoek voor locoregionale stagering [21]. 2.6. Behandeling 2.6.1. Heelkunde In het verleden was heelkunde, onder de vorm van een abdominoperineale resectie, de voorkeursbehandeling voor anale kanker. Het is een radicale operatie die de verwijdering van het anorectum inhoudt, waardoor een permanent colostoma genoodzaakt wordt. De 5-jaarsoverleving na deze ingreep ligt tussen de 40 en de 70 procent [1]. 8

Ondertussen is chirurgie achterhaald als de eerste keuze, ten voordele van de behandelingsvormen die hierna besproken worden. 2.6.2. Primaire Radiotherapie Bij het aanwenden van radiotherapie als enige behandelingsmodaliteit, in de vorm van hetzij externe radiotherapie, hetzij brachytherapie (het inplanten van radioactieve zaadjes in de tumor), ligt het percentage van genezing tussen de 70 en de 90 procent. Indien er echter sprake is van uitbreiding naar de lymfeknopen of een tumorgrootte van meer dan 5 cm is dit slechts 50 procent. Over de optimale dosering bestaat discussie. Retrospectieve studies hebben gesuggereerd dat de dosis een significante prognostische factor is, waarbij permanente eradicatie van de primaire tumor frequenter is bij patiënten die ten minste 54 Gy externe radiotherapie ontvangen dan bij zij die het met een beperktere dosis moeten doen. Late neveneffecten van deze behandelingsmodaliteit, zoals anale ulceraties, stenose en necrose, kunnen leiden tot de noodzaak tot een colostoma (6 tot 12 procent van de patiënten) en de kans hierop is afhankelijk van de dosering [1]. 2.6.3. Combinatietherapie (chemo + radio) Het is al lange tijd bekend dat de concomitante toediening van fluoropyrimidines het therapeutisch effect van radiatie versterkt. Vanaf de vroege jaren 1970 is dan ook onderzoek gedaan naar de administratie van fluorouracil gecombineerd met een intermediaire dosis (30 Gy) radiotherapie. Het werd al snel duidelijk dat dit mogelijk een manier was om anale kanker te genezen zonder dat een permanent colostoma nodig was [1]. Gecontroleerde gerandomiseerde studies hebben uitgewezen dat deze combinatietherapie resulteert in een betere lokale eradicatie, een lagere recidiefgraad en minder kans op een colostoma dan radiotherapie alleen. De overleving was echter niet significant verschillend, wat demonstreert dat na het falen van de behandeling nog steeds genezing kan bekomen worden door middel van een abdominoperineale resectie. Toevoeging van mitomycine verbetert de resultaten. De huidige standaardtherapie is dan ook de concomitante toediening van externe radiotherapie en chemotherapie met fluorouracil en mitomycine. Volgens bepaalde bronnen zou de vervanging van mitomycine door cisplatinum voor nog betere resultaten zorgen op vlak van effectiviteit en bijwerkingen [22,23,24,25]. 2.6.4. Behandeling van persisterende ziekte en recidief Voor deze patiënten blijft de abdominoperineale resectie de voorkeurstherapie. Bij het falen van combinatietherapie kan heelkunde nog genezing brengen in ongeveer 50 procent van de gevallen. Een extra dosis radiatie kan, in combinatie met de concomitante administratie van cisplatinum, een alternatief zijn voor chirurgie bij patiënten die heelkunde weigeren bij recidief [1]. 9

3. Materiaal en methodes Het merendeel van de artikels werd gevonden via Pubmed. Wat betreft de accuraatheid van anale cytologie werd gewerkt met volgende zoektermen: anal cytology accuracy, anal pap smear accuracy, anal cancer screening, anal carcinoma screening en anal intraepithelial neoplasia screening. Hieruit werden een twaalftal artikels gehaald die de accuraatheid van cytologie bepaalden aan de hand van vergelijking met een gouden standaard, histologie na anoscopie. Uit de referenties van deze publicaties werden dan weer tientallen andere artikels weerhouden. Op dezelfde manier werd op Pubmed gezocht naar enkele gerelateerde onderwerpen. Voor HPVtesting werd gebruikgemaakt van de zoektermen anal HPV testing, anal Human Papillomavirus detection en anal HPV DNA. Drie studies werden uiteindelijk weerhouden. Wat betreft kosteneffectiviteit werden met de term anal screening cost-effectiveness eveneens drie artikels gevonden. Over de onderwerpen self-collection en interobserver agreement werden een viertal studies gevonden in de referenties van andere artikels. Een aanvullende zoekopdracht op Pubmed leverde weinig op. Daarnaast werden door de promotor een aantal artikels aangegeven in verband met het anaal carcinoom aan die van nut konden zijn voor deze scriptie. Deze werden voornamelijk in de inleiding verwerkt. In de referenties werden opnieuw een aantal andere studies gevonden. 4. Resultaten 4.1. Accuraatheid van screening aan de hand van anale cytologie 4.1.1. Achtergrond De laatste decennia heeft er een sterke afname plaatsgevonden van de incidentie van baarmoederhalskanker. Sommige bronnen spreken van een daling van 40 tot 50 per 100.000 tot 10 per 100.000 vrouwen per jaar [26]. Men meent dat dit in grote mate te danken is aan de detectie van hooggradige cervicale intraepitheliale neoplastische letsels (CIN, precursoren van cervixkanker) door middel van routine cytologische screening, de zogenaamde uitstrijkjes. Sinds het opstarten van screeningsprogramma s en het vroegtijdig behandelen van precancereuze letsels in de westerse wereld is het aantal nieuwe gevallen van cervixcarcinoom inderdaad sterk verminderd. Gezien de gelijkenissen tussen anale en cervicale kanker bestaat al geruime tijd de gedachte dat het niet oninteressant zou zijn om naar analogie hiermee een vergelijkbare screening in te stellen bij bepaalde risicogroepen om ook de incidentie van anale kanker terug te dringen [27]. 10

Vooraleer een dergelijk anaal screeningsprogramma geïmplementeerd kan worden, dient eerst nagegaan te worden of de anale uitstrijkjes voldoende accuraat zijn voor de detectie van de anale precursorletsels (AIN of anale intraepitheliale neoplasie). Belangrijk is dat de accuraatheid in dezelfde lijn ligt als deze van cervicale cytologie. Daarnaast mag ook de kosteneffectiviteit van een eventueel programma niet uit het oog verloren worden. De sensitiviteit, specificiteit en andere determinanten van accuraatheid van anale cytologie werden steevast geschat door de vergelijking met een gouden standaard: histologie na biopsie, bekomen na high resolution anoscopy (HRA). Het anaal uitstrijkje wordt best uitgevoerd met de patiënt in een linkslaterale of dorsale houding. Een knie-elleboog- of knie-borsthouding is ook een mogelijkheid, maar weinig comfortabel voor de patiënt. Indien mogelijk is er geen passief anaal seksueel contact en is er geen gebruik van zetpillen of lavementen in de 24 uur voor het onderzoek om te vermijden dat onvoldoende cellulair materiaal verzameld kan worden. Een uitstrijkje wordt genomen door de introductie van een borsteltje bevochtigd met een natriumchlorideoplossing in het anaal kanaal. De borstel wordt binnengebracht tot een weerstand gevoeld wordt, een drietal cm in het anaal kanaal. Vervolgens wordt de borstel naar buiten gehaald in een spiraalvormige beweging, waarbij drie maal in wijzerszin 360 graden geroteerd wordt om een maximale cellulaire hoeveelheid mee te krijgen. Het specimen wordt dan ofwel uitgesmeerd op een dekglaasje, de conventionele collectiemethode, ofwel in een vloeistof gebracht. Sommige bronnen claimen dat collectie in een vloeibaar medium superieure resultaten geeft, andere beweren dat er geen significant verschil is [20]. Bij de conventionele methode zou er meer faecale contaminatie zijn, meer inflammatie, meer kans op een overdreven aantal bacteriën, een mindere bewaring en meer artefacten [28]. De gouden standaard van de diagnose van anale dysplasie is echter histologie na anoscopie en biopsie. Hierbij wordt eerst een compres, bevochtigd met 3% azijnzuur, in het anaal kanaal binnengebracht en er minstens 1 minuut gelaten om eventuele letsels beter in beeld te brengen. Onder invloed van het azijnzuur krijgen deze letsels immers een witte kleur ten gevolge van een zwelling van het dysplastisch epitheel door een verschil in eiwitsamenstelling. Vervolgens wordt een anoscoop ingebracht, bij voorkeur een met hoge resolutie (high resolution anoscopy, HRA). Met behulp van een colposcoop wordt het kanaal dan vergroot en gevisualiseerd. Eventueel worden biopsies genomen van abnormale zones die dan gefixeerd worden met 10% formaline [20]. Wel moet opgemerkt worden dat HRA in de praktijk momenteel slechts beperkt beschikbaar is en dat anoscopie in de realiteit meestal nog gebeurt met een klassieke anoscoop. 4.1.2. Accuraatheid 4.1.2.1. Palefsky et al 11

Eén van de eerste grote onderzoeken naar de accuraatheid van anale kankerscreening gebeurde door Palefsky en collega s in 1997. De auteurs bepaalden sensitiviteit, specificiteit, positieve en negatieve predictieve waarde van anale cytologie bij HIV-positieve en HIV-negatieve homo- en biseksuele mannen (MSM) met anoscopie en anale biopsie als standaard. Aan de studie nam een cohort van 658 MSM, afkomstig uit San Francisco, deel. Ze werden gerecruteerd uit een onderzoek naar natuurlijke progressie van anale intraepitheliale neoplastische letsels (AIN). De cyto- en histologische specimens werden verkregen zoals eerder vermeld in het onderdeel Achtergrond. Bij de cytologie gebeurde de collectie in een vloeibaar medium. Indien bij anoscopie letsels werden gevisualiseerd, ondergingen de patiënten één of meerdere biopsies, naargelang het aantal zichtbare letsels. Soms werden letsels gezien, maar niet gebiopsieerd omwille van weigering door de patiënt of de aanwezigheid van contraindicaties als de recente inname van acetylsalicylzuur, neutropenie, thrombocytopenie of gelijktijdige bacteriële of virale infectie in of rond de anus. Patiënten met LSIL of HSIL (low-grade of high-grade squamous intraepithelial lesions) bij cyto- of histologie werden om de drie maanden opgevolgd met herhalingscytologie, anoscopie en biopsie van de zichtbare letsels. HIV-positieve personen met normale cytologie en geen afwijkingen bij anoscopie werden om de zes maanden opnieuw onderzocht. Voor HIV-negatieven zonder afwijkingen was dit om de twaalf maanden. Alle cytologische en histologische specimens werden geanalyseerd door één patholoog, zonder voorkennis van de resultaten van de andere testen. De cytologische specimens werden geclassificeerd door middel van de standaard Bethesdacriteria voor cervicale cytologie (normaal, ASCUS -abnormal squamous cells of unknown significance-, LSIL, HSIL of onvoldoende materiaal). Er werd ook gelet op het al dan niet aanwezig zijn van rectale columnaire cellen. De anale histologie werden geëvalueerd volgens de standaardcriteria voor cervicale histopathologie, waarbij de gebruikte categorieën identiek waren aan de cytologische. Indien meer dan één biopsie ingediend werd, werd het resultaat met de hoogste graad van dysplasie aangewend voor analyse. Enkel met interne letsels werd rekening gehouden. Externe letsels werden buiten beschouwing gelaten. Cytologische specimens met onvoldoende cellulair materiaal werden geëxcludeerd, net als insufficiënt histologisch materiaal. Van de 658 MSM die aan de studie deelnamen, waren er 407 (62%) HIV-positief en 251 (38%) HIVnegatief. Drie artsen voerden in totaal 2958 onderzoeken uit op de 658 patiënten, een mediaan van drie onderzoeken per patiënt. Van de 2300 onderzoeken na het eerste bezoek werden 456 onderzoeken uitgesloten uit de analyse, omwille van onvoldoende cellulair materiaal van de cytologische specimens, een tekort aan biopsieweefsel voor diagnose, atypische biopsieën, onderzoeken waarbij letsels werden gezien maar geen biopsieën werden genomen en intervallen tussen de consultaties van 12

minder dan 45 dagen. Op die manier bleven 1844 onderzoeken na het eerste bezoek over voor evaluatie. Gemiddeld lagen er zes maanden tussen de consultaties (mediaan 5 maanden). De prevalentie van anale aantasting was hoger bij de HIV-positieven. Bij de HIV-positieve mannen werden bij het eerste bezoek anale intraepitheliale letsels gevonden in 27 procent van de gevallen, zowel bij cytologisch als bij histologisch onderzoek. Bij de HIV-negatieven was dit respectievelijk 4 en 8 procent. Eerst werden de resultaten van het eerste bezoek geanalyseerd. Inclusie van ASCUS in de abnormaal categorie verhoogde de sensitiviteit en verlaagde de specificiteit van anale cytologie, aangezien de definitie van een positieve test ruimer werd. Bij de HIV-positieve patiënten was de sensitiviteit van anale cytologie voor de detectie van anale intraepitheliale letsels 69 procent indien ASCUS erbij genomen werd en 46 indien ASCUS uitgesloten werd. De specificiteit was 59 procent mét en 81 procent zonder. Voor de HIV-negatieven lag de sensitiviteit een stuk lager. Met ASCUS erbij werd een waarde van 47 procent bekomen, zonder was dit slechts 26 procent. De specificiteit was echter beter dan bij de HIV-positieve MSM: 92 procent met en 98 procent zonder ASCUS. Vervolgens evalueerden de auteurs de onderzoeken die op de eerste consultatie volgden. Hierbij werd de sensitiviteit van anale cytologie bij de HIV-positieven 81 procent indien ASCUS geïncludeerd werd, en 56 indien niet. De specificiteit was respectievelijk 63 en 81 procent. Het valt op dat in vergelijking met het eerste bezoek de sensitiviteit gestegen is, terwijl de specificiteit ongeveer gelijk blijft. Bij de HIV-negatieven bekwam men een sensitiviteit van 50 procent met en 27 procent zonder ASCUS en een specificiteit van 92 procent met en 98 procent zonder. Bij de HIV-negatieve patiënten waren deze waarden met andere woorden niet echt veranderd bij herhaalde bezoeken. Bij de HIVpositieve deelnemers was dit wel het geval. De positieve predictieve waarde van abnormale anale cytologie voor de detectie van intraepitheliale letsels was gelijkaardig bij HIV-positieve (38 procent) en -negatieve (35 procent) patiënten. De PPV steeg significant wanneer ASCUS uitgesloten werd uit de abnormaal categorie: respectievelijk 46 en 56 procent. De negatieve voorspellende waarde was wat hoger bij de HIV-negatieven: 94 procent zonder en 95 procent met ASCUS versus 80 procent zonder en 84 procent met ASCUS. Tijdens de follow-up van het cohort werd bij zowel de HIV-positieve als de HIV-negatieve mannen ontstaan en progressie van anale letsels opgemerkt. Om na te gaan wat het effect van een hogere prevalentie op de accuraatheid van anale cytologie was, werden sensitiviteit, specificiteit, PPV en NPV bepaald bij de patiënten die na twee jaar nog steeds deelnamen aan de studie. 376 deelnemers bleven over, waarvan 210 (56 procent) HIV-positief en 166 (44 procent) HIV-negatief. Na twee jaar was de prevalentie van histologisch bewezen AIN opmerkelijk hoger bij de HIV-positieven (50 procent), terwijl ze bij de HIV-negatieven slechts minimaal gestegen was in vergelijking met twee jaar 13

eerder (12 procent). De PPV van cytologie bij de HIV-positieve patiënten was na twee jaar gestegen tot 70 procent met en 78 procent zonder ASCUS. De NPV was 79 procent met en 70 procent zonder. Bij de HIV-negatieven was de PPV respectievelijk 43 procent met en 50 procent zonder, de NPV 92 en 90 procent. De PPV was bij de HIV-positieven duidelijk toegenomen in associatie met de hogere prevalentie. Bij de HIV-negatieven was er weinig verandering, wat overeenkomt met de relatief constante prevalentie. Bij de cytologie van de cervix wordt een specimen maar als adequaat beschouwd indien endocervicale columnaire cellen aanwezig zijn. Ook bij de interpretatie van anale cytologie wordt gekeken naar de aanwezigheid van rectale columnaire cellen. Deze cellen geven aan dat het uitstrijkje cellen bevat van en voorbij de anorectale transformatiezone. Uit de resultaten van de studie bleek echter dat het uitsluiten van die specimens die geen columnaire cellen bevatten weinig effect had op de accuraatheid van de cytologie. Tot slot werd de correlatie onderzocht tussen de graad van ziekte bij cyto- en histologie. De auteurs kwamen tot de conclusie dat een niet te onderschatten aantal gevallen van HSIL gemist zou geweest zijn, mochten de artsen enkel op de resultaten van cytologie vertrouwd hebben. Van de 147 door histologie bewezen gevallen van HSIL bij de HIV-positieve patiënten met abnormale cytologie (inclusief ASCUS) werd slechts 27 procent als HSIL geclassificeerd bij cytologie. Bij de HIVnegatieven was dit slechts 18 procent. 20 procent van de histologisch bewezen afwijkende specimens die bij cytologie LSIL gaven, bleek bij histologie HSIL te zijn. Samengevat kan gesteld worden dat bij HIV-positieve MSM de sensitiviteit van anale cytologie voor de detectie van anale aantasting vergelijkbaar was met die van cervicale cytologie wanneer ASCUS geïncludeerd werd in de abnormale categorie. De sensitiviteit lag duidelijk lager bij de HIVnegatieve patiënten. De reden hiervan is onduidelijk. Mogelijk is dit het gevolg van de aanwezigheid van grotere, meer verspreide letsels bij HIV-positieve patiënten, wat cytologische detectie eenvoudiger maakt. Dat kan ook een verklaring zijn voor de hogere sensitiviteit bij herhaaldelijke uitstrijkjes. Door de toenemende immunosuppressie bij een groot deel van deze patiënten worden de anale letsels naar alle waarschijnlijkheid groter met de tijd. Bij de HIV-negatieven is er op dat vlak minder verandering, wat zich uit in een vrij constante sensitiviteit. De accuraatheid van cytologie wat betreft de ernst van aantasting (de gradering) was onvoldoende. De auteurs raden anoscopie en biopsie aan telkens wanneer de cytologie abnormaal is. Histologie is de voorkeursmethode om de graad van AIN te bepalen. De positieve predictieve waarde was hoog bij de HIV-positieven, een populatie met een hoge prevalentie van de ziekte. Zowel bij HIV-positieve als HIV-negatieve patiënten is herhaaldelijke screening met uistrijkjes noodzakelijk om anale ziekte uit te sluiten. De accuraatheid van cytologie werd niet beïnvloed door de aan- of afwezigheid van rectale columnaire cellen. Gezien de hogere sensitiviteit bij inclusie werd aangeraden om de ASCUS-specimens als abnormaal te beschouwen. 14

De resultaten onderstrepen ook het belang van follow-up bij abnormale cytologie. De accuraatheid steeg immers bij herhaalde uitstrijkjes [29]. 4.2.2.2. Mathews et al In hun studie evalueerden Mathews en collega s de overeenkomst tussen opeenvolgende cytologische onderzoeken, tussen gelijktijdige cyto- en histologie en tussen HRA en histologie. Dit gebeurde prospectief in een cohort van HIV-positieve patiënten die gescreend werden naar anale dysplasie als onderdeel van hun routinegezondheidszorg. De screeningscriteria waren hierbij een voorgeschiedenis van passief anaal seksueel contact, anogenitale wratten of anale of cervicale wratten. De patiënten werden gescreend aan de hand van een anaal uitstrijkje met conventionele fixatie en HRA, waarbij diegenen met abnormale cytologie (ASCUS of hoger) nog een herhalingsuitstrijkje en een biopsie ondergingen. De overeenkomst werd bepaald aan de hand van de gewogen kappawaarde. Evaluatie gebeurde door één patholoog. Tussen juli 2000 en september 2003 ondergingen 1864 patiënten, waarvan 8,4 procent van het vrouwelijk geslacht, 68,4 procent MSM en 15,4 procent intraveneuze druggebruikers, 2918 anale uitstrijkjes. 642 deelnemers kregen een herhalingsuitstrijkje en bij 154 patiënten gebeurde er gelijktijdige cytologie en histologie. De gewogen kappawaarde voor overeenkomst tussen twee opeenvolgende uitstrijkjes was 0,36. De kappawaarde voor overeenkomst tussen cytologie en histologie was eveneens 0,36 en voor de correlatie tussen HRA en histologie was dit 0,32. Deze resultaten zijn matig, maar lopen gelijk met hetgeen men bij cervixcytologie ziet [30,31]. De absolute overeenkomst tussen gelijktijdige cytologie en histologie was 74,7 procent. De matige overeenkomst tussen beide technieken wordt gecompenseerd door het feit dat elk abnormaal uitstrijkje, ASCUS of hoger, gevolgd wordt door HRA. De auteurs plaatsen ook vraagtekens bij de waarde van HRA-gerichte biopsie en histologie als gouden standaard bij anale screening. Het viel hen op dat een cytologisch specimen dat als HSIL werd geclassificeerd regelmatig minder ernstig bleek bij histologie. De vraag kan gesteld worden of hier geen hooggradige letsels gemist zijn. Verdere verbetering van de onderzoekstechnieken, zowel cytologie als histologie, is noodzakelijk [32]. 4.2.2.3. Panther et al In een studie van Panther et al met HIV-positieve en -negatieve homo- en biseksuele mannen wordt een minder positief beeld geschetst: de correlatie tussen cytologie en histologie en de sensitiviteit van cytologie zijn relatief laag. In hun onderzoek bepaalden Panther en collega s de accuraatheid van de cytologie van anale uitstrijkjes in vergelijking met de histologie bij een populatie van MSM. Daarnaast werd onderzocht of de HIV-serostatus impact heeft op de bevindingen. 15

Klinische en laboratoriumgegevens werden onderzocht van MSM die tijdens de periode van april 1999 tot april 2003 anale uitstrijkjes en HRA met histologisch onderzoek ondergingen in een Bostonse dysplasiekliniek. De patiënten waren gerefereerd vanuit andere ziekenhuizen. Informatie werd verzameld in verband met hun HIV-serostatus, medische voorgeschiedenis, HRA-bevindingen en gepaarde cytologie-histologiebevindingen. Alle patiënten ondergingen bij hun initieel bezoek voor HRA een anaal uitstrijkje, waarna de resultaten van cytologie en histologie (de gouden standaard) werden gepaard. 153 MSM werden weerhouden, waarvan 100 (65%) HIV-positief en 53 of 35% HIV-negatief. De redenen van doorverwijzing naar de dysplasiekliniek waren een abnormaal uitstrijkje bij screening, hooggradige anale intraepitheliale neoplasie bij histologie van heelkundig verwijderde anogenitale condylomen of een voorgeschiedenis van interne en/of externe condylomen. De rest van het cohort werd doorgestuurd omwille van anaal bloedverlies, een voelbare inwendige en/of uitwendige anale massa of screening. Anogenitale symptomen zoals een massa, bloedverlies, jeuk, dyspareunie en veranderingen in het defecatiepatroon waren vaker aanwezig bij de HIV-positieve patiënten dan bij de HIV-negatieve. De gepaarde resultaten van de cyto- en histologie correleerden niet, noch wanneer ze als gedetailleerde graden (normaal, ASCUS, LSIL, HSIL voor cytologie, normaal, AIN I-III, SCC voor histologie) geanalyseerd werden, noch wanneer de dysplasie als laag- of hooggradig gecategoriseerd werd. Meer dan een derde van alle onderzochten met laaggradige dysplasie bij cytologie bleek hooggradige AIN te hebben bij histologisch onderzoek. Dit was het geval voor zowel HIV-positieven als -negatieven. De detectie van hooggradige squameuze intraepitheliale letsels (HSIL) met een anaal uitstrijkje had een sensitiviteit van slechts 47 procent en een specificiteit van 90 procent wanneer getoetst aan histologisch onderzoek als gouden standaard (histologisch equivalent: AIN II-III, SCC). Bij de detectie van laaggradige letsels, LSIL, werd een sensitiviteit bekomen van 68 procent en een specificiteit van 48 procent in vergelijking met de histologie (AIN I). De positieve en negatieve predictieve waarden waren respectievelijk 81 en 65 procent voor HSIL en 59 en 57 procent voor LSIL. 36 procent van de MSM met LSIL en 69 procent met HSIL bij cytologie had hooggradige AIN bij histologie. Van de 153 patiënten werd bij twee een nieuw invasief anaal SCC gediagnosticeerd. Beiden waren positief voor HIV, hadden een voorgeschiedenis van anale condylomen en hadden condylomen op het moment van HRA. Bij beide patiënten gaf de cytologie HSIL aan. In dit cohort was er dus een incidentie van 6 procent histologisch bevestigde anale SCC bij de patiënten met HSIL bij cytologie. Allebei de patiënten waren gerefereerd ten gevolge van significante symptomen. Een substantiële proportie van de patiënten met laaggradige dysplasie bij cytologisch onderzoek bleek hooggradige dysplasie te hebben bij histologie. Er wordt aanbevolen dat abnormale bevindingen van 16

anale uitstrijkjes van welke graad dan ook laag- of hooggradig steeds de mogelijkheid van hooggradige dysplasie bij histologisch onderzoek inhouden en dus een indicatie zijn voor histologie. Men concludeert dan ook dat de correlatie tussen cytologie en histologie bij MSM beperkt is. Anale uitstrijkjes zijn, naar de mening van de auteurs, een inaccurate predictor van hooggradige dysplasie, en dit onafhankelijk van de HIV-serostatus. Er wordt wel aangegeven dat de resultaten vergelijkbaar zijn met cervicale cyto- en histologie. Een kanttekening die bij deze studie geplaatst kan worden, is dat Panther et al ervoor kozen om onderzoek te doen naar de accuraatheid van de gradering van cytologie en niet zozeer naar de accuraatheid van cytologie zelf. De cyto- en histologische resultaten werden in graden gecatalogeerd en deze graden werden vervolgens met elkaar vergeleken (laaggradige cytologie met laaggradige histologie, hooggradige cytologie met hooggradige histologie). Dit in tegenstelling tot de meeste andere studies over dit onderwerp, waarbij alle graden worden samengenomen en er vervolgens gewoon wordt vergeleken op basis van aan- of afwezigheid van dysplasie (laag- en hooggradige dysplasie samen). Dit is de hoofdverklaring voor de afwijkende bevindingen. In de review van Chiao et al werden alle dysplasiegraden van deze studie samengenomen en werden de resultaten, zoals bij de andere studies, geanalyseerd op de aan- of aanwezigheid van dysplasie. Hier werd, opvallend genoeg, met dezelfde resultaten een sensitiviteit van maar liefst 93 procent en een specificiteit van 33 procent bekomen, wat meer in de lijn van het merendeel van de andere studies ligt [33,34]. 4.2.2.4. Friedlander et al De doelstellingen van de studie van Friedlander et al waren de evaluatie van anorectale cytologie als screeningsmiddel, de vergelijking met anoscopie en histologie en de identificatie van mogelijke zwaktes van cytologie als diagnostisch middel. Er werd gebruikt gemaakt van 78 opeenvolgende specimens van 51 patiënten (waaronder 6 vrouwen), verzameld vanuit de dossiers van de cytologische dienst van een New Yorks ziekenhuis over een periode van 3 jaar. 33 van de 51 patiënten waren HIV-positief. Alle HIV-geïnfecteerde vrouwen hadden een voorgeschiedenis van gynaecologische (cervicale, vulvaire, vaginale) intraepitheliale neoplasie. De 75 ThinPrepspecimens en de 3 conventionele uitstrijkjes werden geprepareerd volgens de methode van Papanicolaou. Van de 51 patiënten ondergingen er 32 anoscopie, waarvan 5 standaardanoscopie en 27 HRA. De anoscopische indruk werd geclassificeerd als benigne, condyloma (waaronder AIN I) of dysplasie (waaronder AIN II-III). Bij dertig van de 32 patiënten een anorectale biopsie afgenomen. Alle uitstrijkjes werden blind geanalyseerd door een cytopatholoog, die de diagnose stelde en het specimen naging op specifieke cellen. Voor de classificatie werd gebruikgemaakt van de Bethesdaguidelines van 2001 voor cervixcytologie (negatief, ASCUS, LSIL, HSIL, SCC). De 17