Iatrogeen immuungecompromitteerde kinderen: meer dan granulopenie alleen Samenvatting Er bestaat een groeiende groep kinderen die immuungecompromitteerd is door het gebruik van immuunsuppressiva en cytostatica. Middelen als mercaptopurine en methotrexaat leiden tot beenmergdepressie, waarbij granulopenie kan ontstaan. Doordat de fagocytose van microorganismen hierbij gestoord is, treden met name infecties op veroorzaakt door huidflora en schimmels. Ciclosporine en azathioprine veroorzaken T-lymfocytaire functiestoornissen, waardoor opportunistische infecties kunnen optreden met virussen en schimmels. Alhoewel er minder aandacht is voor verhoogde infectiegevoeligheid veroorzaakt door hypogammaglobulinemie bij kinderen die immuungecompromitteerd zijn door medisch handelen, is dit wel beschreven bij middelen als methotrexaat en steroïden. Hierbij is het risico op infecties veroorzaakt door gekapselde extracellulaire bacteriën verhoogd. Door middel van profylactische intraveneuze immuunglobulinensubstitutie zouden bovengenoemde infecties voorkomen kunnen worden. Nader onderzoek hiernaar lijkt geïndiceerd. (Ned Tijdschr Allergie 2004;1:15-22) Trefwoorden - immuungecompromitteerd - cytostatica - immuunsuppressiva - granulopenie - T-lymfocytaire functiestoornis - hypogammaglobulinemie Inleiding In toenemende mate worden algemeen kinderartsen geconfronteerd met kinderen die immuungecompromitteerd zijn door medisch handelen. Het feit dat deze kinderen vaker dan vroeger worden gezien heeft te maken met de langere overleving door enerzijds betere ondersteunende behandelingsmogelijkheden, en anderzijds door agressievere therapieën die meer kinderen in leven houden dan voorheen. Niet zelden presenteren deze kinderen zich buiten kantooruren met problemen op de spoedeisende hulp, terwijl informatie over de aard en ernst van de immuundepressie ontbreekt of onvolledig is. Het betreft meestal kinderen die behandeld worden met immuunsuppressiva of cytostatica in verband met een auto-immuunziekte zoals SLE, juveniele idiopathische artritis of vasculitis, met een ernstige vorm van astma, of met een hemato-oncologische aandoening zoals leukemie, lymfoom, Hodgkin of een solide tumor. Bij kinderen die immuungecompromitteerd zijn door het gebruik van cytostatica of immuunsuppressiva kunnen zich verschillende soorten infecties voordoen, afhankelijk van welke onderdelen van het immuunsysteem in hun functies worden beperkt. Het optreden van granulopenie is een bekend probleem bij cytostaticagebruik, evenals verstoring van de mechanische barrière (slijmvlieslesies). Maar er kan ook sprake zijn van een T-lymfocytaire functiestoornis of zelfs een stoornis in de specifieke humorale immuniteit. Dit laatste kan zich uiten in hypogammaglobulinemie met (ernstig) gestoorde specifieke antistofresponsen, waardoor met name recidiverende infecties met gekapselde extracellulaire bacteriën kunnen optreden. Dit is over het algemeen minder bekend. Toch is het van belang om op deze mogelijkheid bedacht te zijn, aangezien dit type infecties voorkomen zou kunnen worden door het toedienen van intraveneuze immuunglobulinen (IVIG) met als gevolg dat de kwaliteit van leven verbetert. Auteurs A. bij de Vaate E. de Vries Nederlands Tijdschrift voor Allergie 15
De bestrijding van ziekteverwekkers door het gezonde immuunsysteem Het immuunsysteem gaat met verschillende soorten micro-organismen op verschillende wijze om. 1,2 Micro-organismen die zich in de extracellulaire ruimte ophouden, worden bedekt met complement en met eventueel aanwezige specifieke antistoffen. Door deze opsonisatie wordt de fagocytose van het micro-organisme door granulocyten en macrofagen bevorderd. Na fagocytose worden door oxidatieve en niet-oxidatieve mechanismen (lysosomale enzymen) de meeste micro-organismen gedood. Sommige bacteriën (onder andere Listeria en Salmonella) kunnen in macrofagen overleven en zich daar zelfs vermenigvuldigen. Om deze bacterien efficiënt te kunnen doden zijn geactiveerde T-helper-lymfocyten nodig, welke door middel van cytokinen de macrofagen activeren. De T-helperlymfocyten raken geactiveerd doordat de macrofagen de antigenen, nadat ze intracellulair verwerkt zijn tot peptiden, in de regionale lymfeklieren aan langskomende T-helper-lymfocyten presenteren. Doordat de macrofagen, en andere antigeenpresenterende cellen, de antigenen ook aan B-lymfocyten presenteren komt de productie van specifieke antistoffen op gang; de geactiveerde T-helper-lymfocyten hebben daarbij een sturende rol. 1 Virussen leven obligaat intracellulair. Bij herhaald contact kunnen inmiddels geproduceerde specifieke antistoffen virussen al vóór zij de lichaamscellen binnendringen neutraliseren, en daarmee een infectie voorkomen. Natural killer (NK)-cellen kunnen virus geïnfecteerde cellen rechtstreeks doden, zonder voorafgaande sensibilisatie en zonder hulp van antistoffen of complement. 2 Daarnaast verraden virussen hun aanwezigheid aan het afweersysteem door de productie van virale, lichaamsvreemde eiwitten door de geïnfecteerde Tabel 1. HSV= herpes-simplex-virus VZV= varicella-zoster-virus CMV= cytomegalovirus EBV= Ebstein-Barr-virus Hib= Haemophilus influenzae type b Afweerproblemen door medisch handelen Stoornis in Komt voor bij Te verwachten micro-organismen Mechanische barrière - huid - slijmvlies katheters, lijnen, infusen, wonden, cytostatica (o.a. methotrexaat, daunorubicine, fluorouracil, cytarabine, dactinomycine, stafylokokken, streptokokken, gramnegatieve staven, Candida, mondflora, darmflora, Pseudomonas doxorubicine), bestraling Fagocyten cytostatica (o.a. methotrexaat, mercaptopurine, cyclofosfamide), immuunsuppressiva (corticosteroïden), bestraling, hypersplenisme, beenmergverdringing mondflora, stafylokokken, gramnegatieve staven, Candida, Aspergillus T-lymfocyten ondervoeding, Hodgkin, bestraling, immuunsuppressiva (ciclosporine, azathioprine) HSV, VZV, CMV, EBV, mycobacteriën, Legionella, Listeria, Salmonella, Candida, histoplasma, cryptokokken, Pneumo-cystis, toxoplasma, cryptosporidium B-lymfocyten, immuunglobulinen cytostatica (methotrexaat), immuunsuppressiva (corticosteroïden, mycofenolaatmofetil), immuunglobulinenverlies via darm of nieren Gekapselde bacteriën (pneumokokken, Hib, meningokokken) 16 FEBRUARI-MAART 2004 - NR.1
A ANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK 1. Bij iatrogeen immuungecomprommiteerde kinderen kunnen zich verschillende soorten infecties voordoen, al naar gelang welke onderdelen van het immuunsysteem in hun functies worden beperkt (de fagocyten, de T-lymfocyten of de specifieke antistofvorming). 2. Bij een fagocytenstoornis, meestal granulopenie, kunnen systemische infecties veroorzaakt door huidflora en schimmels ontstaan. 3. Een stoornis van de T-lymfocyten geeft aanleiding tot opportunistische infecties. 4. Over het algemeen is minder bekend dat middelen als steroïden, methotrexaat en mycofenolaatmofetil ook kunnen leiden tot stoornissen in de specifieke antistofvorming, waardoor het risico op luchtweg- en KNO-infecties door gekapselde extracellulaire bacteriën verhoogd is. cel, die net als ieder ander in de cel geproduceerd eiwit, in stukjes (peptiden) gekoppeld aan HLA klasse I-moleculen op de celmembraan tot expressie worden gebracht. Virusgeïnfecteerde cellen worden op die manier door cytotoxische T-lymfocyten van niet virusgeïnfecteerde cellen onderscheiden en na herkenning in direct cel-cel contact gedood. Verminderde afweer door behandeling met immuunsuppressiva en cytostatica Bij kinderen die immuungecompromitteerd zijn als gevolg van ingrijpend medisch handelen kunnen verschillende onderdelen van het immuunsysteem aangedaan zijn. Dat leidt ook tot verschillende vormen van verhoogd infectierisico, afhankelijk van welke behandeling werd toegepast (zie tabel 1, op pagina 16). Mercaptopurine en methotrexaat behoren tot de antimetabolieten die de RNA- en DNA-synthese verhinderen. 3 Methotrexaat is een foliumzuurantagonist. Door blokkade van het enzym dihydrofoliumzuurreductase wordt een essentiële stap in de synthese van nucleïnezuren en daarmee de celdeling geremd. Daardoor wordt de groei van tumorcellen geremd, maar ook die van gezonde cellen. Dat geeft met name problemen in sneldelende weefsels zoals het beenmerg, met ernstige beenmergdepressie tot gevolg, wat in granulopenie resulteert. Ook bij cyclofosfamide, een alkylerende stof waarbij lethale DNA-lesies gegenereerd worden, is beenmergdepressie de belangrijkste toxiciteit. Glucocorticoïden interfereren met een groot aantal fasen van het immuun- en inflammatie proces. De celmigratie en de fagocytaire activiteit van leukocyten en monocyten vermindert en lymfatisch weefsel wordt afgebroken. Immuunsuppressieve middelen hebben met name een remmend effect op T-lymfocyten. 3 Ciclosporine remt specifiek (en reversibel) de proliferatie van T-helper-lymfocyten. Tevens verhindert het de cytokinenproductie en -vrijmaking uit geactiveerde T-lymfocyten. Azathioprine daarentegen remt de proliferatie van cytotoxische T-lymfocyten. Mycofenolaatmofetil remt de purinesynthese en daarmee de proliferatie van zowel B- als T-lymfocyten. Middelen zoals steroïden en methotrexaat kunnen in hoge dosering leiden tot stoornissen in de specifieke antistofvorming. 3 Zowel de T-helper-lymfocyten, die de B-lymfocyten ondersteunen bij het produceren van specifieke antistoffen, als de B-lymfocyten zelf kunnen daarbij worden geremd, wat kan resulteren in progressieve hypogammaglobulinemie. Verstoring van de mechanische barrière Porth-a-cath systemen, hickmankatheters en perifere infusen, maar ook decubituswonden doorbreken de barrière van de huid. De eerste verdedigingslinie wordt dan verbroken, waardoor een verhoogd risico ontstaat op sepsis veroorzaakt door bacteriën die normaal in de huidflora aanwezig zijn, zoals coagulase-negatieve stafylokokken. Deze kunnen doorgaans goed worden bestreden met een glycopeptide, bijvoorbeeld vancomycine. 4 De regelmatige vervanging van het mondslijmvliesepitheel is vertraagd bij chemotherapie (cyta- Nederlands Tijdschrift voor Allergie 17
rabine, dactinomycine, daunorubicine, doxorubicine, fluorouracil, methotrexaat) en bij bestraling, waardoor mucositis en/of candidaovergroei dreigen. 5 Hierdoor kan sepsis ontstaan, veroorzaakt door bacteriën uit de mondflora zoals vergroenende streptokokken, die zeer fulminant kan verlopen. Aangezien hierbij penicilline resistentie kan voorkomen, wordt geadviseerd een glycopeptide aan de initiële empirische therapie toe te voegen bij ernstige langdurige granulopenie, koorts en uitgebreide slijmvlieslesies. 4 Blaaskatheters verhogen het infectierisico vanuit de urinewegen. Bij infecties ten gevolge van een stoornis in de huidbarrière is het van belang om katheters te verwijderen en te starten met empirische behandeling afhankelijk van de vermoedelijke verwekker. Alleen bij coagulase-negatieve stafylokokken is het verantwoord te proberen de katheter met antibiotische behandeling te behouden. Fagocytenstoornis Een fagocytenstoornis ten gevolge van cytostatica of immuunsuppressiva wordt meestal veroorzaakt door een verminderd aantal fagocyten en minder vaak door een functionele stoornis van de fagocyten. Granulopenie door beenmergdepressie komt voor bij diverse cytostatica zoals methotrexaat, mercaptopurine en cyclofosfamide. Steroïden verminderen de celmigratie en de fagocytaire activiteit van granulocyten en monocyten. Door deze verstoring van de fagocytose van micro-organismen ontbreekt een belangrijke component van de afweer. Ernstige recidiverende bacteriële en schimmelinfecties kunnen ontstaan van de oppervlakten (huid, mondholte en slijmvliezen) of van de inwendige organen (longen, lever) en botten door verspreiding van de micro-organismen via de bloedbaan. 6,7 De verwekkers om rekening mee te houden zijn S. aureus, gramnegatieve staven, Candida en Aspergillus. De therapeutische mogelijkheden hierbij zijn monotherapie met een carbapenem of een β-lactamase ongevoelige cefalosporine in combinatie met een aminoglycoside, en antimycotica (amfotericine B, fluconazol). 4 T-lymfocytaire functiestoornis Bij middelen zoals ciclosporine en azathioprine kunnen T-lymfocytaire functiestoornissen ontstaan, waarbij met name ongebruikelijke of opportunistische infecties kunnen optreden. 6,7 Hierbij voorkomende verwekkers kunnen virussen, intracellulaire bacteriën, gisten en schimmels of parasieten zijn. Een bekend voorbeeld in dit kader is de interstitiële pneumonie veroorzaakt door Pneumocystis carinii. Als preventieve maatregel krijgen kinderen met een maligniteit, die met bovenstaande middelen behandeld worden, dan ook Pneumocystis carinii-profylaxe in de vorm van cotrimoxazol. 8 Naast nieuwe besmettingen ziet men na langdurige immuunsuppressie zoals bij beenmergtransplantatie ook reactivatie van eventueel latent aanwezige herpesvirussen (cytomegalovirus, varicella-zoster-virus, herpes-simplex-virus). Varicella-zoster-infecties zijn gevaarlijk bij kinderen die behandeld worden met anti-leukemische therapie. 8 Een kind wordt als immuun beschouwd als bij initiële inventarisatie de anamnese positief is en een voldoende hoge serologische titer wordt gevonden. Wanneer een niet-immuun kind contact heeft met een patiënt met waterpokken of gordelroos zal men tijdens en tot 3 maanden na immuunsuppressieve behandeling, Zoster Immuun Globuline (ZIG) geven. Als deze passieve immunisatie met ZIG te laat komt, dat wil zeggen > 48-72 uur na het contact, kan (val)aciclovir intraveneus worden gegeven bij optreden van ziekteverschijnselen. Overigens kunnen T-lymfocytaire stoornissen naast celgemediëerde ook humorale afweerstoornissen veroorzaken, aangezien B-lymfocyten door T-lymfocyten worden aangestuurd, gereguleerd en geholpen. Mycofenolaatmofetil remt de proliferatie van B-lymfocyten ook direct. Zo kan hypogammaglobulinemie ontstaan. Stoornis in de specifieke antistofvorming (hypogammaglobulinemie) Het infectierisico als gevolg van hypogammaglobulinemie met verminderde specifieke antistofvorming door gebruik van cytostatica of immuunsuppressiva is minder bekend. In de literatuur is hierover maar weinig te vinden. Lack et al. concludeerden dat de primaire en secundaire antistofrespons normaal was bij kinderen die gedurende zes maanden met een hoge dosis corticosteroïden werden behandeld voor astma. 9 Van der Does beschreef in haar proefschrift verlaagde aantallen leukocyten en lymfocyten, en verlaagde immuunglobulinenspiegels en antistoftiters tegen difterie, kinkhoest, tetanus en poliomyelitis na behandeling met cytostatica voor leukemie. 10 Gedurende het eerste jaar na het staken van de therapie normaliseerden deze waarden spontaan, met uitzondering van de antistoftiters. Smith et al. beschreven een subgroep van patiënten die na behandeling voor acute lymfatische leukemie (ALL), meer dan twee jaar na staken van de anti- 18 FEBRUARI-MAART 2004 - NR.1
Casus Wij zagen een 18-jarige patiënte met bronchiëctasieën. Van jongs af aan maakte zij regelmatig pneumonieën en KNO-infecties door. Zij had daarnaast een indrukwekkende voorgeschiedenis. Na een Wilm s tumor links, waarvoor chemotherapie en nefrectomie, en een Wilm s tumor rechts, waarvoor opnieuw chemotherapie en partiële nefrectomie in de eerste levensjaren, ontstond terminale nierinsufficiëntie waarvoor na een periode van dialyse werd getransplanteerd. In verband met herhaalde afstotingsverschijnselen werd zij behandeld met toenemend intensieve immuunsuppressie, inmiddels bestaande uit prednison, ciclosporine en mycofenolaatmofetil. Toen wij haar zagen, bleek er sprake van een lymfopenie met sterk verlaagde B-lymfocyten (0,02 x 109/l). Daarnaast waren zowel IgG (5 g/l), IgA, IgM, als IgGsubklassen verlaagd. Er waren geen specifieke antistofresponsen aantoonbaar op de eiwitantigenen difterie en tetanus (DTP-booster), noch op pneumokokken polysacharide antigenen (Pneumovax). In verband met deze hypogammaglobulinemie met afwezige specifieke antistofresponsen, secundair aan langdurige krachtige immuunsuppressie die niet gestaakt kon worden i.v.m. het behoud van de getransplanteerde nier, werd gestart met IVIG. Luchtweg- en KNO infecties deden zich daarna niet meer voor. leukemische therapie, nog steeds onvoldoende specifieke antistoffen maakte na vaccinatie of een klinische ziekte. 11 Gimesi et al. vonden dat het aantal infecties per patiënt significant lager was in een groep kinderen met ALL die tijdens de therapie profylactisch werd behandeld met IVIG. 12 Rackham et al. vonden een significante daling van de immuunglobulinenspiegels na twee jaar behandeling met lage doses methotrexaat in verband met reuma. 13 In het Jeroen Bosch Ziekenhuis in s-hertogenbosch viel op dat tijdens en na onderhoudstherapie voor ALL recidiverende luchtweg- en KNO-infecties optraden veroorzaakt door bacteriën zoals H. influenzae en pneumokokken. Bij al deze kinderen bleek er sprake te zijn van hypogammaglobulinemie. Een periode met IVIG liet een daling van het aantal infecties zien, en daarmee een verbetering van de kwaliteit van leven. Tot slot In dit stuk hebben we uiteen gezet welke onderdelen van het immuunsysteem aangedaan kunnen zijn bij het gebruik van cytostatica en immuunsuppressiva. Als een immuungecompromitteerd kind zich met een infectie presenteert is het van belang na te gaan welk onderdeel van het immuunsysteem aangedaan zou kunnen zijn, zodat men de nodige therapeutische interventies kan ondernemen. Enerzijds komen bij kinderen die behandeld worden met cytostatica of immuunsuppressiva natuurlijk frequent infecties voor ten gevolge van granulopenie. Anderzijds is het mogelijk dat bij deze kinderen infecties voorkomen ten gevolge van een stoornis in de T-lymfocyten, of een stoornis in de specifieke humorale immuniteit waarbij infecties veroorzaakt door gekapselde extracellulaire bacteriën zoals H. influenzae en pneumokokken kunnen optreden. Nader onderzoek naar de incidentie van secundaire hypogammaglobulinemie bij gebruik van cytostatica en immuunsuppressiva, en het nut van profylactisch toedienen van IVIG daarbij lijkt zinvol. Het zou de kwaliteit van leven van deze kinderen kunnen verbeteren. Referenties 1. Male D, Roitt I. Introduction to the immune system. In: Roitt IM, Brostoff J, Male DK. Immunology. London, 1998. p. 1.1-1.12. 2. Van der Meer JWM, Capel PJA. Afweer tegen microorganismen. In: Brenner R, van Dongen JJM, van Ewijk W, Haaijman JJ, editors. Medische immunologie. Utrecht, 1996. p. 306-316. 3. Hoofdstuk XVII A: Cytostatica, XIX B Immunosuppressiva, XIV A Corticosteroïden. In: Farmacotherapeutisch kompas. Uitgave van de Commissie Farmacotherapeutische Hulp van het College voor zorgverzekeringen, 2003. 4. Sectie pediatrische infectieziekten. Blauwdruk pediatrische antimicrobiële therapie, 2e herziene druk, 2001. 5. Kamps WA, Tamminga RYJ, Kimpen JLL. Ondersteunende behandeling. In: Voûte PA, de Kraker J, Caron HN, editors. Kinderoncologie. Bohn Stafleu Van Loghum, 1997. p. 70-90. 6. De Vries E, Kuijpers TW, van Tol MJD, van der Meer JWM, Weemaes CMR, van Dongen JJM. Immunologie in de medische praktijk. XXXIV. Diagnostiek bij het vermoeden van een afweerstoornis: inleiding. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:2192-2196. 7. De Vries E, Kuijpers TW, van Tol MJD, van der Meer JWM, Weemaes CMR, van Dongen JJM. Immunologie in de medische praktijk. XXXV. Diagnostiek bij het vermoeden van 20 FEBRUARI-MAART 2004 - NR.1
een afweerstoornis: onderzoeksprotocollen voor patiënten met opportunistische of recidiverende ernstige infecties, sterke vermagering en niet-gedijen ( failure to thrive ). Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:2197-203. 8. Preventie en behandeling van infectie. In: Protocol SNWLK-ALL-9. Den Haag, 2000. p. 81-82. 9. Lack G, Ochs HD, Gelfand EW. Humoral immunity in steroid-dependent children with asthma and hypogammaglobulinemia. J Pediatr1996;129:898-903. 10. Van der Does- van den Berg A. Acute lymphocytic leukaemia in children in the Netherlands. Results of treatment according to protocol ALL II ( Dutch Childhood Leukaemia Study group) and immunological studies after cessation of therapy. Thesis. Leiden; 1980. 11. Smith S, Schiffman G, Karayalcin G, Bonagura V. Immunodeficiency in long-term survivors of acute lymphoblastic leukemia treated with Berlin-Frankfurt- Münster therapy. J Pediatr 1995;127:68-75. 12. Gimesi A, Eibl M, Koós R, Somló P, Magyarossy E, Kardos G et al. Immunoglobulin in prophylaxis during intensive treatment of acute lymphoblastic leukemia in children. Acta Pediatr Hung 1992;32:115-25. 13. Rackham OJ, Sills JA, Davidson JE. Immunoglobulin levels in methotrexate treated paediatric rheumatology patients. Arch Dis Child 2002;87:147-8. Correspondentieadres auteurs: Drs. A. bij de Vaate, assistent kindergeneeskunde in opleiding Mw. dr. E. de Vries, kinderarts-immunoloog Jeroen Bosch Ziekenhuis locatie Groot Ziekengasthuis afdeling Kindergeneeskunde Postbus 90153 5200 ME s-hertogenbosch Tel: 073-6992965 Fax: 073-6992948 E-mail: dr.estherdevries@tiscali.nl Correspondentie gaarne richten aan laatste auteur Financiële vergoeding: geen gemeld Belangenconflict: geen gemeld Nederlands Tijdschrift voor Allergie 21