Hoofdstuk 9: Sleep and Biological Rhythms 1. EEN FYSIOLOGISCHE EN GEDRAGSMATIGE BESCHRIJVING VAN SLAAP 1.1. Fasen van slaap Electromyogram (EMG): elektrisch potentiaal die opgenomen wordt van een elektrode die op of in een spier geplaatst wordt. Electro-oculogram (EOG): elektrisch potentiaal van de ogen, opgenomen door middelen van elektroden die geplaatst zijn op de huid rondom de ogen; detecteren oogbewegingen. Wakkere staat alfa-activiteit: vlakke elektrische activiteit van 8-12 Hz, opgenomen van hersenen; relaxatie; wanneer ogen gesloten zijn. beta-activiteit: onregelmatige elektrische activiteit van 13-30 Hz; arousal; synchronie => vele neurale circuits zijn actief info aan t verwerken. Slaap Fase 1 Theta-activiteit: EEG-activiteit van 3.5-7.5 Hz die met tussenpozen voorkomt gedurende vroege stadia van tragegolfslaap en remslaap; geeft aan dat het vuren van neuronen in neocortex meer gesynchroniseerd wordt. Overgang tussen slaap en waakzaamheid. 1
Fase 2 Onregelmatig patroon Theta-activiteit, slaapspindels en K-complexen Slaapspindels: korte plotse uitbarstingen van golven (12-14 Hz); 2-5x per minuut bij alle fasen. K-complexen: plotse, scherpe golven die enkel in deze fase voorkomen. 1x per minuut, maar kunnen opgewekt worden door geluiden. Ze representeren een inhibitorisch mechanisme die de slaper beschermt van wakker te worden. Wanneer personen in deze fase wakker gemaakt worden, zullen ze vaak rapporteren dat ze niet aan t slapen waren. Fase 3 15 minuten later Grote omvang van delta-activiteit: regelmatige, synchrone elektrische activiteit (< 4 Hz); komt voor tijdens de diepste fasen van tragegolfslaap. 20-50 % Tragegolfslaap: non-remslaap, gekarakteriseerd door synchrone EEG activiteit gedurende diepere stadia. Belangrijkste eigenschap: trage schommelingen van minder dan 1 Hz; elke schommeling bestaat uit een enkele hoog-amplitudinale bifasische golf: down-staat: periode van inhibitie: neocorticale neuronen zijn compleet stil => geeft hen de mogelijkheid om te rusten up-staat: periode van excitatie: neuronen vuren kortstondig aan hoge snelheid. K-complexen, slaapspindels en delta-golven zijn gesynchroniseerd met deze schommelingen. spelen een belangrijke rol in leren en geheugen. Fase 4 45 minuten na begin van slaap Tragegolfslaap Remslaap (Rapid Eye Movements): 90 minuten na begin van slaap; periode van gedesynchroniseerde EEG-activiteit (met kleine hoeveelheid theta-activiteit); dromen, snelle oogbewegingen en musculaire verlamdheid. Diepste stadium van slaap; enkel luide geluiden kunnen een persoon wakker maken. Non-remslaap: alle stadia van slaap behalve remslaap. Elke cyclus duurt 90 minuten en bevat 20-30 minuten remslaap. 2
Meeste tragegolfslaap gebeurt tijdens eerste helft van de nacht. Navolgende aanvallen van non-remslaap meer en meer fase 2 slaap en remslaap. Het op regelmatige basis optreden van remslaap => breinmechanisme dat afwisselend rem- en tragegolfslaap veroorzaakt. Er is ook een minimuminterval van voorval van remslaap. Tijdens remslaap: paradoxale slaap: musculaire paralyse gaat gepaard met hoge activiteit van hersenen: versnelde cerebrale bloedtoevoer en zuurstofverbruik; bovendien is er een (gedeeltelijke) erectie of meer vaginale afscheiding. Remslaap EEG desynchronie Geen spierspanning Snelle oogbewegingen Erectie of vaginale afscheiding Dromen Tragegolfslaap EEG synchronie Matige spierspanning Trage of geen oogbewegingen Geen genitale afscheiding 1.2. Mentale activiteit tijdens slaap Staat van bewustzijn (MAAR: anders dan waakzaamheid) Cerebrale bloedtoevoer naar hersenen tijdens remslaap is hoog in visuele associatiecortex (visuele hallucinaties tijdens dromen), laag in primaire visuele cortex en prefrontale cortex (ogen ontvangen geen visuele input). Snelle oogbewegingen tijdens remslaap zijn gerelateerd aan visuele beelden tijdens dromen => breinmechanismen die actief zijn gedurende dromen, zijn dezelfde als degenen die actief zijn wanneer die gebeurtenissen echt zouden gebeuren. Mentale activiteit kan ZOWEL bij remslaap ALS tragegolfslaap voorkomen. 2. SLAAPSTOORNISSEN 2.1. Slapeloosheid Problemen met definitie: (1) er is niet dé definitie van slapeloosheid die toepasbaar is op de hele populatie en (2) het is onbetrouwbaar omwille van zelfrapporteringen. Slaap apneu: onvermogen om tegelijk te slapen en ademen; ademen stopt tijdens slaap; niveau van koolstofdioxide in bloed stimuleert chemoreceptoren persoon wordt 3
wakker en snakt naar adem zuurstofgehalte in bloed terug normaal cyclus herhaalt. Periodes van anoxie tijdens slaap apneu kunnen neuronen die belangrijk zijn in waakzaamheid en alertheid, beschadigen. 2.2. Narcolepsie Narcolepsie: neurologische stoornis die gekarakteriseerd wordt door periodes van onweerstaanbare slaap, Kataplexie-aanvallen, slaapparalyse en hypnagoge hallucinaties. Oorzaak: breinabnormaliteit die neurale mechanismen verstoren die betrokken zijn bij verscheidene aspecten van slaap en arousal. erfelijk; gen op chromosoom 6, maar sterk beïnvloed door onbekende omgevingsfactoren. Mutatie van dit gen = hypocretine (receptor voor een peptide neurotransmitter) orexine: een andere naam voor hypocretine; geproduceerd door neuronen wiens cellichamen gelegen zijn in de hypothalamus; vernietiging ervan veroorzaakt narcolepsie. Componenten: Slaapaanval: primair kenmerk; onweerstaanbare drang om te slapen overdag, waarna de persoon terug opgefrist wakker wordt; kan op elk moment gebeuren, maar vooral op saaie, monotone momenten. Kataplexie: volledige paralyse tijdens het wakker worden (een van de fase van remslaap). Aanzet: sterke emotionele reacties of bij plotse lichamelijke inspanning. Slaapverlamming: verlamming net vooraleer een persoon in slaap valt. Een persoon kan eruit komen door aangeraakt te worden of zijn naam horen roepen. Hypnagoge hallucinatie: levendige dromen net voor een persoon in slaap valt; gaat gepaard met slaapverlamming. 2.3. Remslaap gedragsstoornis Remslaap gedragsstoornis: neurologische stoornis waarbij persoon niet verlamd is gedurende de remslaap en dus dromen uitbeeldt. Het heeft een genetische component. Oorzaak: Geassocieerd met neurodegeneratieve stoornissen zoals Parkinson en multiple system atrofie synucleïnopathieën: ze betrekken de inclusie van synucleïne eiwitten in degenererende neuronen. 4
Schade aan hersenen. 2.4. Problemen die geassocieerd zijn tragegolfslaap Nocturnal enuresis: bedplassen Somnabulism: slaapwandelen Pavor nocturnus: nachtelijke paniekaanvallen Slaapgerelateerde eetstoornis: stoornis waarbij persoon het bed verlaat en voedsel opzoekt en eet terwijl hij slaapwandelt, gewoonlijk zonder herinnering van de gebeurtenis. 3. WAAROM SLAPEN WE? 3.1. Functies van tragegolfslaap Essentieel voor overleving Reductie van vrij radicalen Fatale familie insomia: een fatale erfelijke stoornis gekenmerkt door progressieve insomia 3.2. Functies van remslaap Bevorderen hersenontwikkeling Faciliteren leren Rem-rebound fenomeen: verhoogde frequentie/intensiteit van remslaap na een periode van remslaapdeprivatie. 3.3. Slapen en leren Slaap helpt lange-termijnherinneringen te consolideren: Remslaap non-declaratief geheugen Tragegolfslaap declaratief geheugen 5
4. FYSIOLOGISCHE MECHANISMEN VAN SLAAP EN WAKKER WORDEN 4.1. Chemische controle van slaap Adenosine: neuromodulator die vrijgelaten wordt door neuronen die betrokken zijn bij hoge metabolische activiteit; kunnen een belangrijke rol spelen in initiatie van slaap. 4.2. Neurale controle van arousal Sommige neuronale circuits spelen een rol in een bepaald aspect van niveau van alertheid. 5 neurotransmitters: - acetylcholine - norepinephrine - serotonine - histamine - orexine Acetylcholine (ACh) Locatie: - pons (activatie en corticale desynchronie bij stimulatie) - basale voorhersenen (activatie en corticale desynchronie bij stimulatie) - mediale septum (stuurt activiteit van hippocampus) ACh-erge agonisten verhogen EEG-tekenen van corticale arousal en ACh-erge antagonisten verlagen deze. Hoge activiteit in hippocampus en neocortex. Stimulatie van een gebied van de dorsale pons activatie van cerebrale cortex en verhoging van ACh. Oorzaak: ACh-erge neuronen in basale voorhersenen die een essentiële deel vormen van het ervoor verantwoordelijke pad. Norepinefrine Locatie: locus coeruleus (LC): een donkergekleurde groep van noradrenerge cellichaampjes in de pons, dichtbij het rostrale einde van de bodem van het 4 de ventrikel; betrokken bij arousal en waakzaamheid. Axonen naar neocortex, hippocampus, thalamus, cerebellaire cortex, pons en medulla. Laten norepinefrine vrij. Vuring van deze neuronen is hoog wanneer wakker; laag bij tragegolfslaap en bijna niks tijdens remslaap. 6
Serotonine Locatie: in de raphe nuclei (= groep van nuclei in de formatio reticularis van de medulla, pons en middenhersenen, gesitueerd op de middenlijn. Axonen naar thalamus, hypothalamus, basale ganglia, hippocampus en neocortex. Functie: - facilitatie van continue, automatische bewegingen ( pacing, kauwen, grooming ) - verwerking van sensorische informatie onderdrukken ter voorkoming van reacties die de lopende activiteit zouden kunnen verstoren. Vuring van deze neuronen is hoog wanneer wakker; laag bij tragegolfslaap en bijna niks tijdens remslaap. Histamine Locatie: cellichamen in tuberomammillary nucleus (TMN = nucleus in de ventral posterieure hypothalamus, rostraal van de mammillary lichaampjes. Axonen naar cerebrale cortex, thalamus, basale ganglia, basale voorhersenen en hypothalamus; naar cerebrale cortex: verhoging van corticale activatie en arousal naar ACh-erge neuronen van basale voorhersenen: indirecte verhoging via vrijlating van ACh in cerebrale cortex. Functie: corticale activatie en gedragsmatige arousal. Vuring van deze neuronen is hoog wanneer wakker; laag bij tragegolfslaap en remslaap. ALLE NEUROTRANSMITTERS HIERBOVEN HEBBEN GEDEELDE CONTROLE OVER WAAKZAAMHEID. Orexine Locatie: laterale hypothalamus Axonen naar elk deel van de hersenen en regio s die betrokken zijn bij arousal en waakzaamheid. Functie: excitatorisch effect. Vuring van deze neuronen is hoog tijdens alertheid en actief wakker worden; laag bij rustig wakker worden, tragegolfslaap en remslaap. 7
4.3. Neurale controle van tragegolfslaap Welke mechanismen zijn betrokken bij controle van arousalneuronen? Pre-optisch gebied: Bevat slaapneuronen wiens axonen inhibitorische synapsen maken de arousalneuronen. Slaapneuronen onderdrukken activiteit van arousalneuronen => in slaap vallen Vernietiging van pre-optisch gebied veroorzaakt complete slapeloosheid Elektrische stimulatie van dit gebied veroorzaakt slaperigheid De meeste slaapneuronen in de ventrolaterale pre-optische area vlpoa = GABA-erge neuronen in pre-optisch gebied wiens activiteit alertheid en arousal onderdrukt en slaap bevordert GABA-erge neuronen zenden axonen naar orexinerge, histaminerge, ACh-erge, serotonerge en noradrenerge neuronen van de resp. gebieden (zorgen voor arousal) inhibitie van deze neuronen: slaap. Sommige slaapneuronen in mediale pre-optische nucleus (MnPN) Ontvangt input van sommigen regio s die het inhibeert inhibitie door histamine, serotonine en norepinefrine. Flip-flop systeem 0 1-mechanisme: Slaapneuronen actief inhiberen arousalneuronen OF 8
Arousalneuronen actief inhiberen slaapneuronen VOORDEEL: snelle switch van de ene naar de andere staat NADEEL: onstabiel Orexinerge neuronen helpen slaap/wakker-flip-flop-systeem te stabiliseren d.m.v. excitatorische connecties met arousalneuronen. Welke mechanismen zijn verantwoordelijk voor de slaperigheid die opstapelt als gevolg van langdurig wakker zijn en mentale activiteit? Adenosine Geproduceerd wanneer neuronen metabolisch actief zijn. Accumulatie van adenosine veroorzaakt slaperigheid => verhoging tijdens de wakkere uren, verlaging tijdens slapen. Caffeïne Drug die adenosinereceptoren blokkeert Verlaagt slaperigheid en bevordert alertheid Ouder worden Slaap wordt gefragmenteerd Tijd om wakker te worden neemt toe Hoeveelheid delta-activiteit neemt af Oorzaak: minder adenosinereceptoren verlaagde gevoeligheid voor adenosine Welke factoren sturen de activiteit van orexinerge neuronen? 9
Orexinerge neuronen behouden arousal gedurende momenten waarop er naar eten gezocht wordt => als er minder eten wordt toegediend dan wat er normaal wordt gegeten langer wakker. Orexinerge neuronen ontvangen inhibitorische input van de vlpoa slaapsignalen die voortkomen uit de opstapeling van adenosine kunnen uiteindelijk excitatorische input naar orexinerge neuronen overwinnen slapen. 4.4. Neurale controle van remslaap ACh-neuronen vuren aan een hoge snelheid tijdens remslaap: REM-ON-cel vuurt aan een hoge snelheid, enkel tijdens remslaap o Sublaterodorsale nucleus (SLD): regio van de dorsale pons; ventraal van locus coeruleus; deel van het REM flip-flop-systeem. o Stimulatie door glutamaat agonisten lokt REM-slaap uit. o Inhibitie door GABA agonisten verstoort REM-slaap REM-OFF-cel: onderdrukt remslaap o Ventrolaterale periaqueductale grijze stof (vlpag): regio van de dorsale middenhersenen; deel van het REM flip-flop-systeem. o Stimulatie verstoort REM-slaap. o Inhibitie door GABA agonisten verhoogt REM-slaap. Flip-flop-systeem REM-OFF-regio ontvangt tijdens het waken excitatorische input van orexinerge neuronen van de laterale hypothalamus flip-flop UIT slaap/wakker-flip-flop gaat naar slaapfase tragegolfslaap begint excitatorische orexinerge, noradrenerge en serotonerge input naar REM-OF-regio neemt af flip-flop AAN remslaap begint. 10
Zonder invloed van orexinerge neuronen wordt flip-flop onstabiel: Emotionele episodes, die de amygdala activeren, zetten flip-flop in AAN-staat kataplexie Hypocretinerge neuronen hebben een inhibitorische invloed op hypothalamus, die op zijn beurt dan amygdala beïnvloedt verlies van deze neuronen neemt invloed van de hypothalamus op de amygdala weg. Musculaire paralyse Oorzaak: neuronen die ventraal gelegen zijn van een gebied van de REM-ON-regio: Sommigen axonen ervan gaan naar ruggenmerg excitatie van inhibitorische interneuronen axonen (interneuronen) vormen synapsen met motorneuronen DUS: flip-flop AAN inhibitie motorneuronen musculaire paralyse Schade aan dit gebied zorgt ervoor dat je wel je droom gaat uitbeelden Sturen ook axonen naar regio s van thalamus die betrokken zijn in controle van corticale arousal => deels verantwoordelijk voor de EEG-activatie tijdens remslaap. Oogbewegingen tijdens remslaap worden veroorzaakt door projecties van acetylcholinerge neuronen in de dorsale pons naar tectum. Erecties: stimulatie van acetylcholinerge neuronen in de pons connecties met neuronen in laterale pre-optische area. 5. BIOLOGISCHE KLOK Circadiaans ritme: een dagelijkse, ritmische verandering in gedrag of fysiologisch proces. Zeitgeber: stimulus die biologische klok, die verantwoordelijk is voor het circadiaans ritme, reset. Suprachiasmatische nucleus (SCN): gelegen op het optisch chiasma; bevat een biologische klok die verantwoordelijk is voor de organisatie van circadiaans ritme. 5.1. Controle van seizoensgebonden ritmes: pijnappelklier en melatonine Pijnappelklier: klier die vastgehecht is aan de dorsale tectum; productie melatonine en speelt een rol in circadiaans en seizoensgebonden ritme. Melatonine: hormoon dat tijdens de nacht wordt afgescheiden door de pijnappelklier; speelt een rol in circadiaans en seizoensgebonden ritme. 11
5.2. Veranderingen in circadiaans ritme: ploegendienst en jet lag Plotse veranderingen in dagdagelijks ritme desynchroniseren interne circadiaanse ritmes die gestuurd worden door de SCN. veroorzaakt verstoringen in slaap en stemmingsveranderingen en tast het functioneren gedurende normale uren aan. 12