1 Deel I B Naam van het geneesmiddel Rulide 150. Rulide 300. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling Rulide 150, bevat per tablet 150 mg roxitromycine als werkzaam bestanddeel. Rulide 300, bevat per tablet 300 mg roxitromycine als werkzaam bestanddeel. Farmaceutische vorm Rulide 150, tabletten. Rulide 300, tabletten. Klinische gegevens Indicaties Rulide kan worden toegepast bij infecties, veroorzaakt door voor roxitromycine gevoelige micro-organismen, zoals: luchtweginfecties, KNO-infecties en urogenitale infecties. Dosering en wijze van toediening 150 mg (1 tablet Rulide 150) elke 12 uur, tenminste 15 min. voor de maaltijd, of: 300 mg (1 tablet Rulide 300) elke 24 uur, tenminste 15 min. voor de maaltijd. De tabletten van 300 mg zijn bestemd voor volwassenen. De kans op maagdarmklachten is relatief hoger met de eenmaal daagse dosering van tabletten 300 mg. Afhankelijk van de reactie van de patiënt kan overwogen worden de dagdosis over twee giften te verdelen. Contra-indicaties Bekende allergie voor macroliden. Gelijktijdig gebruik van ergotalkaloïden. Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Bij patiënten met een leverinsufficiëntie neemt de plasma-halfwaardetijd toe; het is derhalve noodzakelijk het doseringsinterval te verdubbelen (bij volwassenen, 150 mg per 24 uur). Aangezien roxitromycine voornamelijk via de lever wordt uitgescheiden is voorzichtigheid bij deze patiënten aangewezen. Bij patiënten met nierinsufficiëntie is aanpassing van de dosering niet nodig aangezien slechts geringe eliminatie via de nier plaatsvindt. Bij oudere patiënten (> 65 jaar) is de halfwaardetijd verlengd, hetgeen leidt tot een geringe stijging van de steady-state plasmaconcentratie. Aanpassing van de dosering is echter niet noodzakelijk. Gezien het ontbreken van gegevens bij herhaalde kuren is in een dergelijke situatie controle van de leverfunctie aan te bevelen. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen Het bactericide effect van antibiotica van het ß lactam type kan worden geantagoneerd door het bacteriostatische effect van macroliden waaronder roxitromycine. Microbiologisch antagonisme tussen macroliden en lincomycine (in vitro) en clindamycine is waargenomen. Toepassing van ergotalkaloïden tegelijk met antibiotica die behoren tot de groep der macroliden is gecontraindiceerd in verband met potentiële ernstige complicaties, zoals ergotisme met het risico van necrose van de extremiteiten. Bij gelijktijdig gebruik van roxitromycine en cyclosporine kunnen de plasmaspiegels van cyclosporine verhoogd zijn. Er is geen klinisch significante interactie met warfarine, carbamazepine en orale contraceptiva die oestrogeenprogestageen combinaties bevatten. Van erytromycine, dat verwantschap vertoont met roxitromycine, is bekend dat het de klaring van corticosteroïden kan verminderen. Omdat daarover geen in vivo interactiegegevens beschikbaar zijn, is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van roxitromycine en methylprednisolon. Sommige macroliden kunnen door een farmacokinetische interactie een verhoging veroorzaken van de serumspiegel van terfenadine en astemizol. Dit heeft geleid tot ernstige ventriculaire hartritmestoornissen zoals torsade de pointes. Met roxitromycine zijn deze reacties niet waargenomen. Omdat echter systematisch interactieonderzoek ontbreekt is voorzichtigheid geboden indien gelijktijdig roxitromycine en terfenadine of astemizol worden voorgeschreven. Roxitromycine kan evenals andere macroliden een vergroting veroorzaken van de oppervlakte onder de concentratie-tijd-curve en van de eliminatiehalfwaardetijd van midazolam. Dit kan de werking van midazolam versterken en verlengen bij patiënten die beide middelen gelijktijdig gebruiken. Over een eventuele interactie met triazolam en alfentanil, waarvan bekend is dat er een interactie met andere macroliden kan optreden zijn geen gegevens beschikbaar. Bij combinatie met bromocriptine zal rekening moeten worden gehouden met verhoging van de bromocriptinespiegels in het plasma, met mogelijke toename van de farmacologische en toxische effecten. Roxitromycine kan de digoxinespiegels in het serum verhogen tot toxische waarden. Het verdient aanbeveling de patiënt klinisch te observeren en de dosering van digoxine eventueel aan te passen. In-vitro is gebleken dat roxitromycine, disopyramide van de bindingsplaats aan eiwit kan verdringen; in-vivo zou dit kunnen leiden tot een verhoogde vrije fractie van disopyramide in de circulatie. Een dergelijke interactie zou eveneens mogelijk zijn met lidocaïne. 2
3 Er kan een lichte verhoging optreden van de plasmaconcentratie van theofylline bij gelijktijdig gebruik van roxitromycine. Bij gezonde vrijwilligers is aangetoond dat dit in het algemeen geen reden is de dosering van een van beide middelen aan te passen. Bij gezonde vrijwilligers is geen verandering waargenomen in de biologische beschikbaarheid van roxitromycine bij gelijktijdig gebruik van ranitidine of algeldraat. Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik met cimetidine. Voedsel Inname van roxitromycine met voedsel vermindert de absorptie. Derhalve dient de inname tenminste 15 min. voor de maaltijd plaats te vinden. Gebruik bij de zwangerschap en het geven van borstvoeding Over het gebruik van deze stof tijdens de zwangerschap bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. In dierproeven is dit middel niet schadelijk gebleken bij doses tot 200 mg/kg/dag (40 maal de humane dosering); hogere doses zijn schadelijk gebleken (zie ook "Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek"). Roxitromycine dient tijdens de zwangerschap uitsluitend te worden toegepast bij duidelijke noodzaak. Dit middel wordt in de moedermelk uitgescheiden (minder dan 0,5% van de toegediende dosis). Het gebruik tijdens de lactatie wordt afgeraden. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken Bij het optreden van duizeligheid moet men rekening houden met een eventuele invloed daarvan op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken (zie:"bijwerkingen"). Bijwerkingen Maag-darmkanaal: Lichte maag-darmstoornissen zoals misselijkheid, braken, buikpijn en diarree kunnen voorkomen. Bij enkele patiënten zijn verschijnselen van pancreatitis waargenomen, bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij deze bijwerking kunnen veroorzaken. Huid en slijmvliezen: Allergische huidreacties kunnen sporadisch voorkomen, met verschijnselen als roodheid, urticaria of angio-oedeem; in zeldzame gevallen kan een gegeneraliseerde anafylactische reactie met bronchospasme of shock optreden. Erythema multiforme, syndroom van Stevens Johnson en epidermale necrolyse zijn in een enkel geval waargenomen tijdens gebruik van roxitromycine. Lever: Een geringe stijging van leverenzymwaarden in het bloed kan vóórkomen; deze is na beëindiging van de therapie snel reversibel. Zeer zelden is een cholestatische hepatitis of acute hepatocellulaire leverschade gemeld. Overige: Duizeligheid treedt infrequent op. Agitatie, convulsie zijn zeer zelden waargenomen. Er is een mogelijkheid van overgroei met fungi. Overdosering Bij overdosering dient de maag te worden gespoeld waarna actieve kool en een osmotisch laxans wordt gegeven. De verdere behandeling is afhankelijk van de klinische symptomen. Er is geen specifiek antidotum. Farmacologische eigenschappen
4 Farmacodynamische eigenschappen Microbiologie Roxitromycine is een semi-synthetisch antibioticum, geschikt voor orale toediening, behorend tot de groep der macroliden. De antibacteriële werking is primair bacteriostatisch. Roxitromycine oefent echter op sommige zeer gevoelige bacteriën een bactericide werking uit.
5 In de tabel zijn de minimale remmingsconcentraties (M.R.C.) van roxitromycine, ten opzichte van een groot aantal pathogene bacteriën in vitro, weergegeven. Minimale remmingsconcentraties (M.R.C.) mg/l Micro-organismen 0,01-0,1 0,1-1,0 1,0-10 10-100 grampositief Streptococcus A o x Streptococcus mitis o x Streptococcus viridans o x Streptococcus agalactiae o x Streptococcus pneumoniae o x Staphylococcus aureus o x Staphylococcus epidermidis o x Listeria monocytogenes o x gramnegatief Haemophilus influenzae o x Neisseria meningitidis o x Neisseria gonorroeae o x Bordetella pertussis o x Branhamella catarrhalis o x Bacteroides fragilis o x Legionella pneumophila o x Sporevormers Clostridium perfringens o x Chlamydiae Chlamydia trachomatis o x Chlamydia psittaci o x Overige Mycoplasma pneumoniae o x Ureaplasma urealyticum o x Campylobacter o x Gardnerella vaginalis o x
6 o = 50% van de onderzochte stammen x = 90% van de onderzochte stammen Gewoonlijk gevoelige stammen: - Streptococcus pyogenes - Streptococcus mitis, sanguis - Streptococcus viridans - Streptococcus agalactiae - Streptococcus pneumoniae - Neisseria meningitidis - Bordetella pertussis - Moraxella catarrhalis - Corynebacterium diphteriae - Listeria monocytogenes - Clostridium - Mycoplasma pneumoniae - Pasteurella multocida - Chlamydia trachomatis, psittaci and pneumoniae - Ureaplasma urealyticum - Legionella pneumophila - Helicobacter pylori - Gardnerella vaginalis Stammen met wisselende gevoeligheid: - Haemophilus influenzae - Bacteroides fragilis - Vibrio cholerae - Staphylococcus aureus - Staphylococcus epidermidis; coagulase negatieve Staphylococcus - Enterococcus faecalis Resistente stammen: - Enterobacteriaceae - Pseudomonas spp - Acinetobacter spp Er bestaat kruisresistentie tussen roxitromycine en de andere macroliden en antibiotica van de lincomycine-groep. Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Roxitromycine is stabieler in een zuur milieu dan andere macroliden. Na orale toediening op de nuchtere maag van 150 mg of 300 mg roxitromycine is de stof reeds na 15 minuten in de circulatie aantoonbaar en wordt een maximale plasmaconcentratie na 1,5 uur bereikt. Het gebruik van voedsel, 15 minuten na inname heeft geen invloed op de absorptie. Verdeling
Na een eenmalige dosering van 150 mg per os, wordt een maximale plasmaconcentratie van 6,6 mg/l bereikt. Na 12 uur is de plasmaconcentratie 1,8 mg/l. Met een dosering van 150 mg (1 tablet) elke 12 uur, worden effectieve plasmaconcentraties gehandhaafd gedurende 24 uur. Een steady-state in het plasma na herhaalde toediening (150 mg elke 12 uur) wordt tussen de 2e en de 4e dag bereikt. In deze fase bereiken de plasmaspiegels maximale waarden van 9,3 mg/l en minimale waarden van 3,6 mg/l. Met een eenmalige dosering van 300 mg wordt na 1,5 uur een maximum plasmaconcentratie van 9,7 mg/l bereikt, na 12 uur is deze concentratie 2,9 mg/l en na 24 uur nog 1,2 mg/l. Na toediening van 300 mg per 24 uur gedurende 11 dagen wordt een maximale concentratie van 10,9 mg/l bereikt; deze waarde is lager dan te verwachten is, omdat roxitromycine wordt gekenmerkt door een niet-lineaire kinetiek, ook in de steady-state fase. Na 24 uur is in deze fase nog een plasmaspiegel van 1,7 mg/l aanwezig. De eiwitbinding, voornamelijk aan -globuline is 96%. Deze binding is verzadigbaar en neemt af bij roxitromycineconcentraties hoger dan 4 mg/l. Roxitromycine penetreert goed in vele weefsels. In de longen, de tonsillen en de prostaat worden concentraties van 2 à 5 g/g teruggevonden. Roxitromycine dringt goed door in cellen. De concentraties in de moedermelk zijn te verwaarlozen (minder dan 0,5% van de dosis). De penetratie van roxitromycine in de liquor is gering. Biotransformatie In de urine en de faeces zijn naast onveranderd roxitromycine drie metabolieten geïdentificeerd, waarvan het roxitromycinedescladinose de belangrijkste is. De N-mono- en N-didemethyl-metabolieten zijn in zeer geringe hoeveelheden aangetroffen. De verdeling van roxitromycine en deze drie metabolieten in urine en faeces is gelijk. Uitscheiding Roxitromycine wordt voor meer dan 50% van de toegediende dosis onveranderd, voornamelijk via de faeces, uitgescheiden. De eliminatie-halfwaardetijd in de steadystate fase is 12 uur. Gestoorde lever- of nierfunctie Bij een gestoorde lever- of nierfunctie is aanpassing van de dosering in het algemeen niet noodzakelijk, behalve bij ernstige leverinsufficiëntie. Bij een gestoorde nierfunctie neemt de halfwaardetijd toe, afhankelijk van de mate van de nierfunctiestoornis (tot ± 20 uur). Bij een ernstig gestoorde leverfunctie neemt de eliminatie-halfwaardetijd eveneens toe (tot 25 uur) en stijgt de maximale plasmaconcentratie. Bejaarden Na een eenmalige dosering van 300 mg roxitromycine is de gemiddelde maximale plasmaconcentratie hoger dan bij jonge volwassenen, 10-18 mg/l. Deze wordt bereikt na ongeveer 1,5 uur. Na 24 uur is de concentratie ongeveer 5 mg/l. Bij bejaarden is de eliminatie-halfwaardetijd gemiddeld het dubbele van de halfwaardetijd bij jongeren. Omdat het niet-lineaire karakter van de kinetiek bij ouderen 7
8 sterker is, is de toename van de plasmaconcentratie na herhaalde toediening lager dan te verwachten is. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Tijdens toxicologisch onderzoek bij jonge dieren werden bij plasmaconcentraties van de vrije fractie roxitromycine die 30 tot 60 maal hoger lagen dan bij de mens bij therapeutische doseringen worden bereikt, afwijkingen van de groeischijf waargenomen. Er traden geen afwijkingen op bij plasmaconcentraties van de vrije fractie roxitromycine die 10 tot 15 maal hoger lagen. Er wordt daarom geadviseerd de toediening aan kinderen te beperken tot een periode van maximaal 10 dagen en de dosering van 8 mg/kg niet te overschrijden. Bij onderzoek met drachtige dieren zijn geen afwijkingen van de groeischijf van de nakomelingen geconstateerd. Een mogelijke schadelijkheid kan echter gezien het voorgaande niet met zekerheid worden uitgesloten. Farmaceutische gegevens Lijst van hulpstoffen Tabletten 150 mg en tabletten 300 mg: hydroxypropylcellulose, polyoxyethyleen-polyoxypropyleenglycol, polyvidon, coloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat, talk, maszetmeel, methylhydroxypropylcellulose, glucose, titaandioxide, propyleenglycol. Onverenigbaarheid Geen bekend Houdbaarheid Rulide tabletten zijn 3 jaar houdbaar bij kamertemperatuur (15-25 C). Zie de aanduiding op de verpakking. De vermelding exp. gevolgd door maand/jaar op de strip geeft aan tot welke datum dit geneesmiddel houdbaar is. Voorzorgsmaatregelen bij opslag Rulide tabletten dienen bij kamertemperatuur (15-25 C) te worden bewaard. Aard en inhoud van de verpakking Rulide 150: 10 tabletten in doordrukstrips. Rulide 300: 5 of 10 tabletten in doordrukstrips. Naam en permanent adres van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen Hoechst Marion Roussel B.V. Bijenvlucht 30 3871 JJ Hoevelaken Nummer van de vergunning voor het in de handel brengen Rulide 150: RVG 12459 Rulide 300: RVG 16029 Datum van goedkeuring/herziening van de samenvatting 9 september 1994
9