Pathofysiologische en moleculaire aspecten van hartfalen

Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen 2007 26-07-07 13:04 Pagina 11 Pathofysiologische en moleculaire aspecten van hartfalen Y.M. Pinto, L. de Windt, W.H. van Gilst INLEIDING Hartfalen is een gecompliceerd klinisch syndroom dat echter om een simpele definitie vraagt. De meeste definities die in het verleden zijn gebruikt, bleken niet adequaat omdat ze steeds ondersteund moesten worden door aannames en uitzonderingen. Bovendien hadden ze slechts een geringe praktische toepasbaarheid. Een pragmatisch gezichtspunt is beschreven in de volgende definitie die bruikbaar is in de dagelijkse klinische praktijk: Hartfalen is een klinisch syndroom dat wordt veroorzaakt door een disfunctioneren van het hart en wordt gekenmerkt door een karakteristiek patroon van klinische symptomen. Bij hartfalen is er sprake van een afgeplatte Frank-Starling-curve en een afname van de linkerventrikelejectiefractie. De symptomen van hartfalen kunnen ook optreden bij patiënten met een behouden systolische functie, maar met een verminderde diastolische functie. Daarbij lijkt een afname van de pompfunctie van het hart vaak gepaard te gaan met een toename van de perifere vaatweerstand, waardoor de cardiale output tijdens inspanning te beperkt is. Dit resulteert in vermoeidheid, verminderde inspanningstolerantie en, in een later stadium, in anorexie als gevolg een afname van de gastro-intestinale bloedvoorziening en in mentale verwardheid. Deze effecten worden versterkt door de neurohormonale reactie die leidt tot een toename van de sympathicusactiviteit en een activatie van het renineangiotensinesysteem. Activatie van het renine-angiotensinesysteem remt de productie van angiotensine II en leidt tot perifere vasoconstrictie en tevens tot afgifte van aldosteron door de bijnieren, waardoor zout wordt vastgehouden. Deze laatste effecten resulteren in centrale en perifere vochtretentie en oedeem. Al deze verschijnselen tezamen worden wel de vicieuze 11

Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen 2007 26-07-07 13:04 Pagina 12 LEERBOEK HARTFALEN cirkel van hartfalen genoemd en het doorbreken van deze cirkel kan leiden tot een verbetering van de prognose. De afname van de pompfunctie van het hart leidt pas in een later stadium tot congestief hartfalen. Deze observatie heeft belangrijke pathofysiologische en therapeutische implicaties. Waarschijnlijk speelt de activatie van compensatiemechanismen een sleutelrol in de overgang van een asymptomatisch naar een symptomatisch verminderde ventrikelfunctie. De reactie van het lichaam op hartfalen is niet goed gedefinieerd. Veel van de bekende responsen zijn vaak meer een reactie op de behandeling dan op de ziekte zelf. Dit geldt in het bijzonder voor het renine-angiotensinesysteem. Hoewel het natuurlijk beloop van deze reacties niet goed bekend is, lijkt het waarschijnlijk dat de sympathicus het eerste systeem is dat wordt geactiveerd en dat andere systemen pas veel later in werking treden. Er is veel minder bekend over lokale factoren in de perifere circulatie die de vaatweerstand doen toenemen, in het bijzonder in skeletspieren, waarbij vrijwel geen enkel idee bestaat over het betrokken mechanisme. Ook is er slechts weinig bekend over de initiële respons in de vroege fase van onbehandeld hartfalen, hoewel er wel bewijs is voor sympathische activatie. De pathofysiologie van hartfalen kan het best worden begrepen aan de hand van verstoringen op twee niveaus: primaire afwijkingen van het hart, die uiteindelijk leiden tot pompfalen; decompensatie van compensatoire mechanismen, zowel op cellulair niveau in het hart als in de perifere bloedvaten, zoals in de extremiteiten en in de nier, leidend tot chronisch hartfalen. Pompfalen kan worden beschouwd als de respons op een groot aantal cardiovasculaire aandoeningen die leiden tot afwijkingen van de pompfunctie. Deze afwijkingen kunnen worden verdeeld in de volgende aandoeningen. 1 Aandoeningen die zorgen voor een permanente toename in volume- of drukbelasting van het hart, zoals een verhoogde systolische bloeddruk en een toegenomen diastolisch volume. 2 Aandoeningen die een afname van het functionerend hartspierweefsel veroorzaken en zodoende zorgen voor een grotere belasting van het overgebleven hartspierweefsel. Deze aandoeningen kunnen segmentaal optreden, zoals bij een acuut myocardinfarct, of focaal en diffuus, zoals bij de verschillende cardiomyopathieën. De initiële respons op al deze aandoeningen is het optreden van hypertrofie als compensatiemechanisme. De stimuli die leiden tot myocardiale 12

Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen 2007 26-07-07 13:04 Pagina 13 PATHOFYSIOLOGISCHE EN MOLECULAIRE ASPECTEN VAN HARTFALEN hypertrofie zijn niet bekend, maar wanddruk lijkt een van de factoren te zijn. Andere potentiële stimuli voor het optreden van hypertrofie ontstaan vanuit de compensatoire mechanismen, zoals het vrijmaken van catecholaminen en angiotensine II. Bij de eerste categorie aandoeningen zijn alle myocyten betrokken en bij de tweede categorie spelen alleen de overlevende myocyten een rol. Hypertrofie is daardoor een voorloper van hartfalen en daarom is begrip van de structurele en functionele veranderingen bij hypertrofie van groot belang. In dit hoofdstuk worden de volgende belangrijke pathofysiologische veranderingen in het hart gedurende de ontwikkeling tot chronisch hartfalen besproken. Het hypertrofisch proces en de verschillende cellulaire systemen die hierbij betrokken zijn. Neurohormonale compensatiemechanismen. Veranderingen in de extracellulaire matrix van het hart. Aangepast energieverbruik bij hartfalen. Genetische mechanismen en genexpressie bij hartfalen. HET HYPERTROFISCH PROCES Hypertrofie kan worden beschouwd als een compensatoir mechanisme dat optreedt bij hartfalen van iedere origine. Hypertrofie die wordt veroorzaakt door chronische druk- of volumebelasting is vaak niet reversibel en kan pathologisch worden. Toch is hypertrofie geen alles-of-nietsfenomeen; fysiologische en pathofysiologische hypertrofie zijn verschillende gradaties in een continu spectrum. Persistentie van de stimuli voor hypertrofie is een belangrijke factor voor een serie van secundaire en irreversibele veranderingen in het myocard. De toename van de ventriculaire massa die optreedt tijdens de vroege stadia van hypertrofie wordt veroorzaakt door groei van de myocyt. Deze vergroting van de myocardiale cel kan initieel worden beschouwd als een aanpassingsmechanisme dat is geassocieerd met veranderingen in de biochemie en de elektrofysiologie, met als resultaat mechanische contractie van het myocard. Wanneer de hypertrofie verder toeneemt en de linkerventrikelfunctie afneemt, is er een gelijktijdige afname van de myofibrillaire inhoud van de individuele myocyt. Ook de mitochondriale massa is afgenomen, maar in mindere mate. Daarom kan, in tegenstelling tot wat klinisch wordt gezien als een belangrijke toename in linkerventrikelmassa, de myofibrillaire massa waarvan de systolische contractie afhankelijk is niet in ge- 13

Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen 2007 26-07-07 13:04 Pagina 14 LEERBOEK HARTFALEN lijke mate zijn toegenomen. Er bestaat dan ook een belangrijke correlatie tussen een afname van de volumedichtheid van de myofibrillen in de myocyt en een kleine ejectiefractie. De latere stadia van hypertrofie leiden bovendien tot de aanmaak van verschillende vormen en hoeveelheden van iso-enzymen van myosine, die een lagere ATP-ase-activiteit hebben dan normaal. Bij fysiologische hypertrofie is de ATP-ase-activiteit van myosine normaal of licht toegenomen, terwijl er bij de latere stadia van fysiologische hypertrofie een afname van de ATP-aseactiviteit is. Bovendien kan de aanmaak van fibreus weefsel leiden tot een diffuse toename van het interstitiële weefsel dat de geïsoleerde afzonderlijke myocyten kan omgeven en isoleren. Deze eilandvorming van myocytweefsel door collageen kan een belangrijk mechanisme zijn voor de vorming van re-entry-paden en kan bijdragen aan de toename van ventriculaire aritmieën die optreden bij ventriculaire hypertrofie. De fibrose die tijdens hypertrofie optreedt, kan bovendien van belang zijn bij de verandering van de eigenschappen van het myocard, hetgeen zich voordoet bij de relaxatie en de diastolische vulling van het myocard (wordt verderop in dit hoofdstuk besproken). Daarbij vindt een vertraging plaats van de biochemische pompmechanismen die verantwoordelijk zijn voor het calciummetabolisme in de cel. Vertraging van de elektrische geleiding treedt gelijktijdig op. Deze kenmerken zijn geassocieerd met mechanische veranderingen van de myocardiale contractie, waaronder vertraging van de contractiesnelheid, verlenging van de tijd tot maximale drukopbouw en een vertraagde relaxatie. Wanneer verdikking van de ventrikel en collageenvorming optreden, kan een beperking van de ventriculaire vulling resulteren in zogenaamde diastolische disfunctie. Diastolische disfunctie wordt versterkt door de genoemde tachycardieën, die de vullingstijd verkorten. Uiteindelijk kan de kracht van de myocardiale contractie afnemen wanneer het proces van celverlies en excessieve hypertrofie verder voortschrijdt. Ventriculaire remodellering treedt op met de toename van de diastolische functie, waardoor de ejectiefractie afneemt. Dit komt overeen met de zogenaamde systolische disfunctie. Dit onderscheid tussen systolische en diastolische disfunctie doet de laatste tijd weer opgang, maar het concept bestaat al meer dan 65 jaar. Initieel kunnen de veranderingen in de ventriculaire functie gepaard gaan met veranderingen van de perifere circulatie, maar niet noodzakelijkerwijs. Bij een voortgeschreden afname van de ventriculaire functie kan echter het syndroom hartfalen optreden. De cellulaire veranderingen tijdens hypertrofie op het niveau van de receptor, second-messenger-systemen en veranderingen in eiwitexpressie worden hierna in detail besproken. 14

Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen 2007 26-07-07 13:04 Pagina 15 PATHOFYSIOLOGISCHE EN MOLECULAIRE ASPECTEN VAN HARTFALEN Cardiale hypertrofie (signaaltransductie) Alle cellen in een multicellulair organisme moeten in staat zijn om signalen uit de omgeving op te vangen en te reageren op deze informatie. Op soortgelijke wijze zijn cardiale spiercellen uitgerust met gespecialiseerde eiwitten, die bestaan uit detectiesystemen (receptoren), intermediaire eiwitten in de cel voor de informatietransductie (intracellulaire signaal- transducers ) en componenten in de kern die gespecialiseerd zijn in veranderingen van de genetische opmaak van de cel (transcriptiefactoren). Dit geïntegreerde systeem is het onderwerp van studie naar signaaltransductie en is gericht op het moleculaire mechanisme waarmee de biologische informatie wordt vertaald naar het cellulaire niveau. Cardiale signaaltransductiesystemen leveren belangrijke informatie voor cellen om beslissingen te nemen over differentiatie, celdood of metabole controle. Gegeven het feit dat volwassen cardiomyocyten in principe niet meer kunnen delen, zullen individuele cardiomyocyten zich vergroten wanneer ze worden gestimuleerd door een groot aantal neurohormonale factoren of wanneer ze worden geconfronteerd met een toegenomen wandspanning. Deze hypertrofische groei vormt de basis voor de pathologische hypertrofie van het gehele orgaan en is de belangrijkste voorspeller voor het optreden van hartfalen. Signaaltransductie speelt tevens een rol in het overbrengen van signalen die leiden tot apoptotische celdood van de cardiomyocyt en tot weefselremodellering na een acute trombotische occlusie van een van de coronaire arteriën. Receptoren Transmembraansignaaltransductie wordt gestart vanuit de receptor op het moment dat een endogene ligand zich bindt aan zijn bijbehorende receptoreiwit. Circulerende extracellulaire moleculen, zoals hormonen, groeifactoren of neurotransmitters, binden zich met hoge affiniteit aan hun receptor, waarna ze zich zodanig veranderen dat ze de specifieke respons kunnen starten die de cel in staat stelt te reageren op of zich aan te passen aan veranderingen in de extracellulaire omgeving. Tot op heden zijn er vier basale mechanismen van transmembraansignaaltransductie beschreven: vetoplosbare ligand die de membraan passeert en zijn werking heeft op intracellulaire receptoren (bijv. schildklierhormonen, steroïden, stikstof - oxide); transmembrane receptoren met een intracellulaire enzymactiviteit die gereguleerd wordt door binding van een ligand aan een extracellulair deel van de receptor (bijv. insuline, TGF-β); 15

Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen 2007 26-07-07 13:04 Pagina 16 LEERBOEK HARTFALEN (ligand-gereguleerde) ionkanalen waarvan de permeabiliteit voor diverse ionen wordt gereguleerd door binding van de ligand (bijv. acetylcholine, GABA); transmembrane receptoren, die zijn gekoppeld aan een GTP-gebonden signaaltransducereiwit (G-proteïne) (bijv. adrenaline, angiotensine, endotheline). Intracellulaire mediatoren Het intracellulaire signaal wordt in de cardiale myocyt versterkt door een specifieke groep enzymen met gespecialiseerde activiteiten, die ze in staat stelt een fosfaatgroep over te brengen naar de targeteiwitten (kinase) of fosfaten te verwijderen (fosfatase). Het humane genoom herbergt een enorme complexiteit aan combinaties van intracellulaire signaaltransductie en sommige schattingen voorspellen dat van de ongeveer 50.000 humane genen er ongeveer 1100 kinasen zijn en ongeveer 300 fosfatasen. (Het huidige idee is dan ook dat deze aantallen wijzen op zowel specificatie als functionele overvloed tussen deze intracellulaire mediatoren.) Vaak leidt fosforylering door kinasen tot stimulering van de kinaseactiviteit in het targeteiwit, waardoor er een voortdurend signaal ontstaat. In andere gevallen kan de fosforylering de affiniteit met andere moleculen beïnvloeden, waardoor een complexe formatie van een groep gespecialiseerde enzymen vlak bij elkaar kan ontstaan. Sommige eiwitten in deze complexen zouden alleen dienen om andere signaalmoleculen bij elkaar te brengen (adaptor- of docking -eiwitten). Nucleaire activiteiten Het uiteindelijk resultaat van de signaaltransductie is vaak een verandering in het genexpressieprofiel. Hiervoor is uiteindelijk een targeteiwit of enzym nodig dat zich moet verplaatsen van het cytosol naar de celkern. Specifieke herkenningspatronen (die functioneel veranderd kunnen worden door fosforylering) in de aminozuurvolgorde zorgen voor de im- en export van eiwitten van en naar de celkern. NEUROHORMONALE COMPENSATIEMECHANISMEN Tijdens primair falen van het hart wordt een aantal compensatoire mechanismen geactiveerd om de centrale bloeddruk en de cardiale output naar organen met een regulerende functie voor de bloedstroom te behouden, namelijk de hersenen en het hart. Compensatoire responsen treden niet bij toeval op; ze lijken op de responsen bij inspanning en bloedingen. 16

Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen 2007 26-07-07 13:04 Pagina 17 PATHOFYSIOLOGISCHE EN MOLECULAIRE ASPECTEN VAN HARTFALEN Hartfalen lijkt dezelfde evolutionaire responsen op te wekken als de vechten vluchtreacties in de primitieve mens, met als doel de bloeddruk te behouden of zelfs toe te laten nemen. Dezelfde responsen treden op bij het ontwikkelen van coronair lijden en hartfalen wanneer men de reproductieve leeftijd is gepasseerd. Begrip van deze mechanismen kan uiteindelijk leiden tot een betere en nieuwe behandeling van hartfalen. Op korte termijn zijn de compensatiemechanismen net zo effectief als in de oorspronkelijke situatie van een bloeding of inspanning. Echter, de respons bij hartfalen is te vergelijken met een reactie die optreedt bij continu hardlopen en dit permanente karakter lijkt op de langere termijn schadelijk te zijn. De compensatoire mechanismen en de daaropvolgende inductie van tegenregulerende processen, onder andere de productie van natriuretische peptiden (ANP en BNP) die de perifere vasoconstrictie antagoneren, zijn in staat om het hart gedurende een bepaalde periode te ondersteunen. Gedurende deze tijd zal de patiënt geen of slechts weinig symptomen ervaren. Na verloop van tijd zijn deze compensatiemechanismen echter niet meer in staat om de cardiale functie te compenseren; binnen vijf jaar nadat de diagnose hartfalen is gesteld, zijn de meeste patiënten met hartfalen overleden als gevolg van progressief pompfalen. Er bestaan drie potentiële verklaringen voor het tekortschieten van de compensatiemechanismen op een bepaald moment. 1 Het proces dat oorspronkelijk het hart heeft beschadigd is langzaam progressief en het gaat de mogelijkheden van de compensatiemechanismen te boven. Bijvoorbeeld: hartfalen dat vergezeld gaat van abnormale (druk- en volume)belasting en toegenomen wandspanning, zoals bij hypertensie en valvulaire hartziekte, kan voortschrijden en leiden tot progressieve schade, zoals ook bij het hart dat beschadigd wordt door meerdere hartinfarcten. 2 Het compensatoire mechanisme raakt ten slotte uitgeput en zal zijn functie verliezen. Er is voldoende bewijs voor de stelling dat uitputting van compensatoire mechanismen verantwoordelijk is voor een deel van de progressieve achteruitgang in functie, wat een deel van het natuurlijk beloop van hartfalen is. Bijvoorbeeld: progressief hartfalen gaat gepaard met een progressieve afname van het mechanisme van de β-adrenerge bijdrage, wat betekent dat de cardiale contractiliteit niet meer kan toenemen in respons op een toegenomen vraag door stress of inspanning. Dit verlies van de β-adrenerge bijdrage treedt op door veranderingen in ten minste drie verschillende onderdelen van het receptor-g-eiwit-adenylaatcyclasecomplex. De belangrijkste regulerende verandering is de 17

Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen 2007 26-07-07 13:04 Pagina 18 LEERBOEK HARTFALEN down -regulatie van de β1-receptor, die verantwoordelijk is voor het grootste gedeelte van de β-receptordesensitisatie bij hartfalen. Een minder belangrijke verandering is de milde ontkoppeling van myocardiale β2-adrenerge receptoren, die 30 tot 40 procent van de ventriculaire myocardiale receptoren omvatten in het falende hart. De uiteindelijke regulerende verandering is de up -regulatie van G1α, dat verantwoordelijk zou kunnen zijn voor ontkoppeling van de β2-receptor en tevens de tonische inhibitie van het RGC-complex medieert door het bezetten van de Gi-gekoppelde receptoren. 3 Het compensatoire mechanisme kan het myocard beschadigen, wat leidt tot secundaire veranderingen van het contractiele apparaat. Het is in dit verband opvallend dat antagonisme van twee van de primaire compensatiemechanismen blijkt te leiden tot verbetering van de cardiale functie en zelfs van de overleving. In het geval van adrenerg gemedieerde schade lijkt het een direct gevolg van catecholaminecardiotoxiciteit. Maar α1-gemedieerde perifere vasoconstrictie, wat leidt tot een toename van de afterload, kan indirect schade veroorzaken door een toegenomen wandspanning. In het geval van een geactiveerd renine-angiotensinesysteem is de schade waarschijnlijk indirect, via toegenomen systolische en diastolische wandspanning, wat wordt veroorzaakt door een toegenomen door angiotensine II geïnduceerde vasoconstrictie en een door aldosteron geïnduceerde toename van de einddiastolische druk in de linkerventrikel. Het is echter ook mogelijk dat het renine-angiotensinesysteem, en angiotensine II in het bijzonder, een directe vorm van cardiale schade kan veroorzaken. VERANDERINGEN IN DE EXTRACELLULAIRE MATRIX VAN HET HART Het myocard bestaat uit drie compartimenten: cardiale gladde spiercellen, een microcirculatie en een extracellulaire matrix die hoofdzakelijk bestaat uit collageen. De hypertrofische remodellering van het myocard die invloed heeft op elk van de drie compartimenten, kan adaptief of pathologisch zijn. Wat kan beginnen als een adaptief proces dat de contractiekracht vergroot, kan uiteindelijk leiden tot hartfalen met isolatie van spiercellen, celverlies en abnormale diastolische en systolische functie. De heterogeniteit in de structuur van het myocard kan grotendeels het diastolische en systolische functieverlies verklaren. In het bijzonder lijken de cardiale fibroblasten hiervoor verantwoordelijk, omdat die bijdragen aan het myocardiale collageenmetabolisme en de accumulatie van bindweefsel. Mechanismen die bijdragen aan de ontwikkeling van gecompenseerde car- 18

Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen 2007 26-07-07 13:04 Pagina 19 PATHOFYSIOLOGISCHE EN MOLECULAIRE ASPECTEN VAN HARTFALEN diale hypertrofie naar hartfalen zijn van groot (klinisch) belang. Sommige complexe, op hypothesen berustende benaderingen zijn gebruikt om de verandering van compensatie naar decompensatie te verklaren. Een aantal moleculen is gecorreleerd met hartfalen, zoals osteopontine, melusine en bindweefselgroeifactor ( connective tissue growth factor, CTGF). Een beter begrip van het mechanisme en de vooralsnog onderbelichte rol van de cardiale fibroblasten die bijdragen aan de structurele remodellering van het hart kan leiden tot specifieke farmaca die interfereren met de bindweefselrespons. Diverse onderzoekslijnen die gebaseerd zijn op zowel in-vitro- als in-vivo-onderzoek suggereren dat het renine-angiotensinesysteem (RAS) in zowel de circulatie als het weefsel betrokken is bij de structurele remodellering van het extramyocytaire compartiment. Dit betreft onder meer de cardioprotectieve effecten van ACE-remmers en angiotensine-ii-antagonisten die myocardiale fibrose kunnen voorkomen bij ratten met genetische renovasculaire hypertensie. In gekweekte cardiale fibroblasten kon een door angiotensine II gemedieerde toename van de collageensynthese geheel worden hersteld door gebruik van een angiotensine-ii-antagonist. Verschillende onderzoeken hebben een abnormale expressie aangetoond van cellulaire adhesiemoleculen en cytokines bij patiënten met chronisch hartfalen, wat gerelateerd kan zijn aan cardiale disfunctie. Derhalve worden immunologische mechanismen, die gemedieerd worden door pro-inflammatoire cytokines, gerelateerd aan de pathogenese van hartfalen. Dit inflammatoire proces, dat gerelateerd is aan neurohormonale overactivatie, zou een belangrijke rol kunnen spelen in de progressie tot hartfalen. Recent onderzoek legt een relatie tussen het immuunsysteem en het ontwikkelen van cardiale fibrose en hartfalen. Van mestcellen is aangetoond dat ze een versnelde collageensynthese kunnen induceren in harten die een snelle matrixremodellering ondergaan. Snelle influx van subendocardiale macrofagen wordt geassocieerd met falende harten, zowel bij de rat als bij de mens. Bovendien kunnen chemotactische eiwitten zoals macrophage chemotactic protein-1 (MCP-1) en granulocyt-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) bijdragen aan de pathofysiologie van lokale inflammatie en fibrose. AANGEPAST ENERGIEGEBRUIK BIJ HARTFALEN Onder normale omstandigheden gebruiken gezonde harten met name vetzuren voor hun energievoorziening. Meer dan twee derde van hun energiebehoefte wordt voldaan door oxidatie van vetzuren en de rest door de oxidatie van andere substraten (met name glucose). Het metabolisme van energierijke substraten is strikt gereguleerd, zodat het hart in staat is te reageren 19

Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen 2007 26-07-07 13:04 Pagina 20 LEERBOEK HARTFALEN op veranderingen in de cardiale belasting op zowel korte termijn (bijvoorbeeld inspanning) als lange termijn (bijvoorbeeld hypertrofie en hartfalen). Kortetermijnveranderingen in de cardiale energiebehoefte worden vooral veroorzaakt door een eenvoudige toename van transporteiwitten en metaboliserende enzymen. Zo kan bij inspanning de opname van vetzuren en glucose gemakkelijk toenemen door het mobiliseren van glucose- en vetzuurtransporteiwitten naar de plasmamembraan en de cardiomyocyten. Langetermijnveranderingen in de cardiale energiebehoefte kunnen ook leiden tot veranderingen op genetisch niveau. Zo kan het totale aantal transporteiwitten en enzymen per cel worden aangepast. Dit proces wordt ook wel metabole remodellering genoemd, naar analogie van andere aanpassingen op genniveau. In preklinisch en klinisch onderzoek is duidelijk aangetoond dat cardiale hypertrofie en hartfalen geassocieerd zijn met belangrijke veranderingen in het cardiale energiemetabolisme. Een zeer kenmerkende verandering is die in de substraatspecificiteit van vetzuren naar glucose. Metabole imaging-technieken worden in toenemende mate gebruikt om de ernst van de metabole veranderingen bij cardiale patiënten te kunnen vaststellen. Zo wordt bijvoorbeeld gebruikgemaakt van PET (positronemissietomografie) om de afname van de cardiale vetzuuropname te visualiseren bij patiënten met idiopathische gedilateerde cardiomyopathie. Het mechanisme achter de afname van de opname van vetzuren staat echter nog ter discussie. Het is aangetoond dat bij cardiale hypertrofie en hartfalen niet alleen de capillaire reserve is afgenomen waardoor de zuurstofvoorziening afneemt, maar ook de myocardiale carnitineconcentratie, een essentiële cofactor in het metabolisme van vetzuren. Bovendien is aangetoond dat de expressie van de genen die coderen voor de enzymen die betrokken zijn bij de vetzuuroxidatie, in belangrijke mate verminderd is. De expressie van de meeste van deze genen wordt gecontroleerd door bepaalde transcriptiefactoren van de familie van celkernhormoonreceptoren, die ook wel peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR s) worden genoemd. PPAR s herkennen een specifieke DNA-volgorde en binden zich daaraan (PPAR-responselementen of PPRE) in het promotorgedeelte van genen die betrokken zijn bij de vetzuuropname en het metabolisme. Op verschillende manieren is aangetoond dat de activiteit van de PPAR s is afgenomen bij hartfalen, waarschijnlijk door een verandering in de fosforylering. Dit kan een mechanistische verklaring zijn voor de afgenomen expressie van enzymen en de daardoor afwijkende vetzuuroxidatie in het zieke hart. Hoewel de aanwezigheid van een verandering in substraatvoorkeur bij hartfalen duidelijk is, blijft het belang hiervan nog onderwerp van discussie. 20

Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen 2007 26-07-07 13:04 Pagina 21 PATHOFYSIOLOGISCHE EN MOLECULAIRE ASPECTEN VAN HARTFALEN Sommigen hebben gesuggereerd dat de afname van vetzuuroxidatie niet wordt gecompenseerd door een toename van de glucoseoxidatie, wat kan leiden tot een soort hongerdood. Recentere experimenten tonen echter aan dat de toename van het glucosegebruik beschouwd moet worden als een aanpassingsmechanisme. Omdat PPAR s ligand-geactiveerde transcriptiefactoren zijn, waarvan wordt aangenomen dat ze een centrale rol spelen in de regulatie van de transcriptie van het cardiale metabolisme, zijn ze een interessant doel voor farmacologische interventie in het cardiale metabolisme bij cardiale aandoeningen. GENETISCHE MECHANISMEN EN GENEXPRESSIE BIJ HARTFALEN Bij elke patiënt met hartfalen spelen genen en genetische mechanismen een belangrijke rol. Deze mechanismen kunnen worden verdeeld in: 1 genetische gebeurtenissen die doorslaggevend zijn in zeldzame gevallen; 2 genetische gebeurtenissen die modulerend zijn in de meerderheid van de gevallen. Voorbeelden van de eerste categorie zijn genmutaties die cardiale hypertrofie of een gedilateerde cardiomyopathie veroorzaken. Voorbeelden van de tweede groep zijn de veranderingen in expressie van myosine-isovormen in hypertrofische myocyten, die energiebesparend werken ten koste van contractiliteit. Doorslaggevende genetische gebeurtenissen Hypertrofische cardiomyopathie heeft een prevalentie van 1 op 500. Het is een van de vaakst voorkomende erfelijke ziekten. De genen die de ziekte veroorzaken, hebben betrekking op de sarcomeer, het gedeelte van de cardiomyocyt dat verantwoordelijk is voor de contractiekracht. De meest voorkomende genmutaties zijn de β-myosine heavy chain (5-50%), troponine T (15-20%) en myosine binding protein C (15-20%). Andere genen die betrokken zouden zijn bij hypertrofische cardiomyopathie zijn α-tropomyosine (< 5%), myosine regulatory light chains (< 1%), cardiaal actine (< 1%), troponine I (< 1%), titine (1%) en een gen dat niet gerelateerd is aan de sarcomeer, het AMP-geactiveerde proteïnekinase γ2, dat geassocieerd is met hypertrofische cardiomyopathie in combinatie met het Wolff-Parkinson- White-syndroom. Het primaire genetische defect veroorzaakt incorporatie van gemuteerde sarcomeereiwitten, wat leidt tot een afgenomen contractiliteit. Deze verminderde contractiliteit veroorzaakt afgifte van groeifactoren, wat leidt tot compensatoire hypertrofie en fibroblastenproliferatie. 21

Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen 2007 26-07-07 13:04 Pagina 22 LEERBOEK HARTFALEN Omgevingsfactoren zoals de ventriculaire druk beïnvloeden eveneens het hypertrofische fenotype. De klinische presentatie varieert van levenslange symptoomloze vormen tot plotselinge hartdood bij jongvolwassenen. Het begin van typische symptomen, zoals dyspneu, angina pectoris, syncope, embolieën en hartfalen, varieert enorm. De diagnose wordt normaal gesproken gesteld op basis van een abnormaal elektrocardiogram, aanwezigheid van een hartgeruis of abnormale echocardiografische bevindingen tijdens screening van familieleden van een patiënt die bekend is met een hypertrofische cardiomyopathie. Sommige genmutaties zijn gerelateerd aan een sterk verhoogd risico op plotselinge hartdood. Behalve het genetisch risico op plotselinge hartdood zijn de beste voorspellers van plotselinge hartdood een abnormale bloeddrukrespons op inspanning (sensitiviteit 75%, specificiteit 66%), nonsustained ventrikeltachycardie (VT) bij volwassenen onder de 46 jaar (sensitiviteit 69%, specificiteit 80%), induceerbare ventrikeltachycardie (VT) of ventrikelfibrilleren (VF) bij hoogrisicogroepen (sensitiviteit 82%, specificiteit 68%), syncope bij mensen onder de 45 jaar (sensitiviteit 35%, specificiteit 82%), positieve familieanamnese voor onverklaarde plotselinge dood (sensitiviteit 42%, specificiteit 79%) en linkerventrikelhypertrofie van meer dan 30 mm (sensitiviteit 26%, specificiteit 88%). Als patiënten een sustained of symptomatische VT of VF hebben gehad gedurende de laatste twee jaar, of als ten minste twee van de genoemde risicofactoren aanwezig zijn, lijkt behandeling met een ICD (implantable cardioverter defibrillator) en/of amiodaron gerechtvaardigd. Bij obstructieve hypertrofie zijn bètablokkers de middelen van eerste keuze. Niet-medicamenteuze behandeling bestaat uit chirurgische septummyectomie. Bij niet-obstructieve hypertrofie lijken zowel bètablokkers als calciumantagonisten een verbetering te geven van de symptomen en van de inspanningstolerantie. Gedilateerde cardiomyopathie heeft meestal een ischemische oorzaak. Hypertensie, kleplijden en alcoholmisbruik zijn de meest frequent voorkomende overige oorzaken. Na exclusie van deze factoren blijft 30 procent van onbekende oorzaak, de zogenaamde idiopathische gedilateerde cardio - myopathie. Familiaire vormen van gedilateerde cardiomyopathie zijn in 30 procent van de gevallen idiopathisch en omvatten 10 procent van alle hartfalenpatiënten. Genen die betrokken zijn bij gedilateerde cardiomyopathie kunnen worden onderverdeeld in vormen die wel en vormen die geen contractiekracht genereren. Voorbeelden van de eerste groep zijn het cardiale actine, troponine T, β-myosine heavy chain, α-tropomyosine en fosfolamban. Voorbeelden van de tweede groep zijn lamine, desmine, meta - 22

Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen 2007 26-07-07 13:04 Pagina 23 PATHOFYSIOLOGISCHE EN MOLECULAIRE ASPECTEN VAN HARTFALEN vinculline, δ-sarcoglycaan, titine, spierspecifiek LIM-eiwit, telethonine, dystrofine, taffazine en emerine. Het onderscheid tussen de twee groepen kan worden gemaakt op basis van klinische kenmerken. De kenmerken van de eerste groep zijn snelle progressie van hartfalen op jonge leeftijd, een leeftijd onder de 30 jaar met een afgenomen contractiliteit en vergrote dimensies van de linkerventrikel. De tweede groep presenteert zich meestal pas op latere leeftijd, boven de 30 jaar, met een iets langzamere progressie van hartfalen, en is geassocieerd met aritmieën. Dystrofine en taffazine zijn uitzonderingen op de laatste groep. Deze zijn gebonden aan het X-chromosoom en de patiënten zijn meestal mannen die zich voor de leeftijd van 15 jaar presenteren met een spierziekte, later gevolgd door hartfalen. Het is belangrijk om familiaire vormen van gedilateerde cardiomyopathie te identificeren. Patiënten met een familiaire vorm van hartfalen hebben een slechtere prognose dan degenen met een andere vorm van idiopathische cardiomyopathie. Familieleden moeten daarom worden gescreend en in een vroege fase worden behandeld, zo nodig ter (primaire) preventie van plotselinge hartdood. De behandeling bestaat uit de normale behandeling van hartfalen met uiteindelijk de noodzaak tot harttransplantatie bij een groot deel van de patiënten. Regulerende genetische veranderingen In zeldzame vormen van overerfbare cardiomyopathie kan een enkele genverandering de gehele cardiomyopathie veroorzaken. Daarentegen worden de meeste vormen van klinisch hartfalen veroorzaakt door diverse subtielere veranderingen in de genfunctie. De meeste gevallen van hartfalen worden veroorzaakt door een afgenomen contractie of relaxatie van het myocard, dat chronisch is overbelast. Dit is duidelijk het geval bij hypertensie, maar hartfalen na een myocardinfarct wordt tevens veroorzaakt door het feit dat de myocardiale functie nu moet worden overgenomen door een veel kleiner aantal myocyten, wat ook een chronische overbelasting met zich brengt. Het belangrijkste punt is derhalve dat hartfalen niet alleen wordt bepaald door de mate van overbelasting, maar tevens door de individuele gevoeligheid van het myocard. Over het algemeen kan worden gesteld dat binnen het spectrum van overbelasting slechts weinig harten gaan falen bij minimale overbelasting (zoals de eerder genoemde erfelijke cardiomyopathieën), sommige harten gaan falen bij een gemiddelde overbelasting, terwijl andere blijven compenseren (bijvoorbeeld chronische milde hypertensie) en ten slotte zullen alle harten gaan falen boven een bepaalde drempel (groot myocardinfarct, ernstige aortaklepstenose). Regelmatig worden we geconfron- 23

Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen 2007 26-07-07 13:04 Pagina 24 LEERBOEK HARTFALEN teerd met hartfalen bij gevoelige patiënten en hoewel de meeste hartfalenpatiënten een voorgeschiedenis van hypertensie hebben, zal een groot deel van hen geen hartfalen ontwikkelen. Kortom, overbelasting tezamen met de individuele gevoeligheid bepalen de kans op progressie tot hartfalen. Genetische factoren die het myocard gevoelig maken voor hartfalen Er zijn talloze mechanismen beschreven die het hart gevoelig zouden maken voor hartfalen, maar dat zijn er te veel om in dit hoofdstuk te behandelen. Hoewel deze mechanismen worden voorgesteld alsof ze geheel en alleen verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van hartfalen, is de werkelijkheid een stuk minder opwindend, omdat het waarschijnlijk een combinatie van factoren is die het hart uiteindelijk laat falen. Deze veranderingen zouden als volgt kunnen worden samengevat: veranderingen in de myocyt en zijn metabolisme; veranderingen in de cardiale fibroblasten; veranderingen in het immuunsysteem; veranderingen in de (micro)vasculatuur van het hart. Vanuit een structureel oogpunt wordt het falende hart altijd gekenmerkt door hypertrofie van myocyten en door interstitiële en perivasculaire fibrose. Een van de voorgestelde belangrijke veranderingen is de toename van het intracellulaire calciumgehalte. De hypertrofische myocyt verplaatst meer calcium in en uit het sarcoplasmatisch reticulum, maar hypertrofische myocyten kunnen niet voldoende sarco-/endoplasmatisch reticulum-calcium-atpase (SERCA) aanmaken, wat nodig is om het toegenomen verkeer aan te kunnen. Dit resulteert in een verminderde (diastolische) relaxatie. Deze ongunstige veranderingen maken deel uit van een genetisch programma dat in elke overbelaste myocyt wordt geactiveerd om de toegenomen belasting aan te kunnen. Dit genprogramma bestaat uit de re-expressie van genen die werden geactiveerd gedurende het foetale bestaan, en uit een switch naar een minder energiebehoeftig type sarcomeer. Aangezien het brain natriuretic peptide (BNP) normaliter tot expressie komt in het myocard tijdens de foetale ontwikkeling, maar niet meer wordt aangemaakt na de geboorte, is dit gen een onderdeel van het foetale genetische programma. Re-expressie en secretie van BNP kenmerkt daarom het hypertrofieprogramma, en de BNP-expressie is een teken van overbelasting van het hart. Een toegenomen re-expressie van foetale genen door het myocard kan nu klinisch worden aangetoond door het meten van circulerende BNP-concentraties. Hoewel circulerend BNP een marker is voor systolisch hartfalen, is 24

Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen 2007 26-07-07 13:04 Pagina 25 PATHOFYSIOLOGISCHE EN MOLECULAIRE ASPECTEN VAN HARTFALEN het tevens verhoogd bij diastolische disfunctie, wat suggereert dat het BNP ook in de vroegere fasen van hartfalen duidelijk en chronisch verhoogd is. In tegenstelling tot myocyten kunnen cardiale fibroblasten delen en ze produceren diverse extracellulaire matrixeiwitten waaruit het matrixnetwerk van het hart bestaat. Bovendien reguleren de fibroblasten de extracellulaire matrix en zijn ze waarschijnlijk van groot belang bij de ontwikkeling van cardiale fibrose. Er is echter nog weinig over bekend, in tegenstelling tot de myocyten. Er wordt gezocht naar markers die kunnen wijzen op activatie van de fibroblasten, maar die zijn voorlopig nog niet klinisch toepasbaar. NIEUWE ONTWIKKELINGEN Stamcellen Sinds enkele jaren staat de toepassing van stamcellen in de cardiologie sterk in de belangstelling. Stamcellen zijn primordiale cellen die het vermogen hebben om zich te ontwikkelen tot verschillende volwassen celtypen. Sommige orgaansystemen kennen een hoge turn-over van cellen en daardoor een voorraad stamcellen die continu voor vervanging zorgen. Het bekendste voorbeeld is het hemopoëtisch systeem. In het beenmerg vindt een continue uitrijping van primordiale cellen plaats die tot de verschillende cellen uitrijpen (leukocyten, erythrocyten enz.) zoals die in de circulatie worden aangetroffen. Van dit vermogen om te regenereren wordt al jaren gebruikgemaakt door bij hematologische maligniteiten beenmerg te gebruiken om na totale lichaamsbestraling het hemopoëtisch systeem te repopuleren en opnieuw op te bouwen. Uitgaande van hetzelfde principe, is de verwachting dat stamcellen gestimuleerd kunnen worden om nieuwe volwassen myocyten te vormen die het verlies aan myocyten, zoals na een infarct, kunnen opvangen en daardoor de myocardfunctie verbeteren. Er wordt nu op grote schaal onderzoek gedaan naar stamcellen uit verschillende bronnen, zoals beenmerg en primordiale skeletspiercellen (myoblasten). Recent zijn ook stamcellen gevonden die in het myocard zelf aanwezig zijn en die mogelijk een bron van nieuw myocard kunnen vormen. In de eerste klinische onderzoeken zijn myoblasten of beenmergcellen gebruikt. Met name beenmergcellen leken een gunstig effect te hebben bij patiënten na een myocardinfarct. Omdat er echter ook onderzoeken zijn waarin geen effect kon worden aangetoond, is er nog geen onomstotelijk bewijs voor de effectiviteit van beenmergcellen na een infarct. Het inbrengen van myoblasten heeft te weinig overtuigende effecten laten zien en lijkt minder sterk te worden ontwikkeld in de richting van klinische toepassing. Er worden nu enkele grotere gerandomiseerde onderzoeken uitgevoerd (in 25

Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen 2007 26-07-07 13:04 Pagina 26 LEERBOEK HARTFALEN Nederland de zogenoemde HEBE-studie) waarbij de klinische waarde van beenmergcellen na het infarct wordt geëvalueerd. De verwachting is dat binnen enkele jaren duidelijk is of beenmergcellen een werkelijke toegevoegde waarde hebben bij het voorkomen van ongunstige myocardremodellering na het infarct. Genetica De genetica heeft met name op het gebied van de arrythmogene rechterkamerdysplasie (ARVD) een belangrijke sprong gemaakt. ARVD is vaak familair, maar tot een aantal jaren geleden was nog onduidelijk welke genen hiervoor verantwoordelijk zijn. Recent onderzoek onthulde dat veel gevallen van ARVD worden veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor plakophiline-2 (PKP-2). PKP-2 is een eiwit dat belangrijk is voor de cel-celkoppeling van myocyten in een structuur die de desmosoom heet. Recent Nederlands onderzoek heeft laten zien dat bij patiënten die aan de criteria voor ARVD voldoen, bijna de helft drager is van een mutatie in PKP-2. Dat heeft belangrijke gevolgen voor de praktijk aangezien deze nieuwe kennis ervoor zorgt dat familiaire ARVD nu sneller vast te stellen is door met behulp van DNA-onderzoek te kijken of een familielid drager is van deze mutatie. Gezien de ernst van de ziekte is het zinnig om in een vroeg stadium te weten wie er kans loopt op ARVD en mogelijk vroege behandeling behoeft. De genetica blijft zich in hoog tempo ontwikkelen. Zo wordt meer en meer duidelijk dat delen van het genoom die als junk-dna werden bestempeld, uiterst belangrijke functies vervullen. Daardoor zijn de komende jaren belangrijke klinische ontdekkingen te verwachten. LITERATUUR 1 Lefkowitz RJ, Rockman HA, Koch WJ. Catecholamines, cardiac beta-adrenergic receptors, and heart failure. Circulation 2000;101:1634-7. 2 Adams JW, Sakata Y, Davis MG, Sah VP, Wang Y, Liggett SB, et al. 2nd. Enhanced Galphaq signaling: a common pathway mediates cardiac hypertrophy and apoptotic heart failure. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:10140-5. 3 Sugden PH, Clerk A. Regulation of the ERK subgroup of MAP kinase cascades through G protein-coupled receptors. Cell Signal 1997;9:337-51. 4 Frey N, Olson EN. Cardiac hypertrophy: the good, the bad, and the ugly. Annu Rev Physiol 2003;65:45-79. 5 Carvajal K, Moreno-Sanchez R. Heart metabolic disturbances in cardiovascular diseases. Arch Med Res 2003;34:89-99. 26

Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen 2007 26-07-07 13:04 Pagina 27 PATHOFYSIOLOGISCHE EN MOLECULAIRE ASPECTEN VAN HARTFALEN 6 Gilde AJ, et al. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR) α and PPAR β/δ, but not PPAR γ modulate the expression of genes involved in cardiac lipid metabolism. Circ Res 2003;92:518-24. 7 Davila-Roman VG, et al. Altered myocardial fatty acid and glucose metabolism in idiopathic dilated cardiomyopathy. JACC 2002;40:271-7. 8 Schnee JM, Hsueh WA. Angiotensin II, adhesion, and cardiac fibrosis. Cardiovasc Res 2000;46:264-8. 9 Weber KT. Extracellular matrix remodeling in heart failure: a role for the novo angiotensin II generation. Circulation 1997;96:4065-82. 10 Engelhardt S, Hein L, Wiesmann F, Lohse MJ. Progressive hypertrophy and heart failure in β1-adrenergic receptor transgenic mice. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:7059-64. 27

Leerboek Hartfalen 2007.qxp:Leerboek Hartfalen 2007 26-07-07 13:04 Pagina 28