Biomedische Wetenschappen Ontstaan van Ziekten - Pathogenese. Hart- en Vaatziekten Prof. T. Gillebert (Deel 2)

Transcriptie

1 Biomedische Wetenschappen Ontstaan van Ziekten - Pathogenese Hart- en Vaatziekten Prof. T. Gillebert (Deel 2) 1

2 Samenvatting 1. De belangrijkste doodsoorzaken in de Westerse wereld 2. De pathogenese van atherosclerose 3. De klinische verschijningsvormen van atherosclerose 4. Coronaire insufficiëntie: de pathogenese van angor pectoris 5. De behandeling van stabiele angor pectoris 6. Het akuut coronair syndroom (myocardinfarct) 7. De behandeling van het akuut coronair syndroom 8. De pathogenese van de remodeling na het myocardinfarct (Cardiale compensatiemechanismen) 9. Neurohumorale reacties en behandeling van hartfalen (extracardiale compensatiemechanismen) 2

3 3 6. Het ACS (myocardinfarct)

4 4 Het akuut coronair syndroom (ACS)

5 Het gevolg van een ACS is wisselend Geen aantoonbare schade van het myocard (instabiele angor pectoris, laag risico) Focale plaatsen van myocardnecrose distaal van het letsel met verhoging van Tn (instabiele angor hoog risico) Meer uitgebreide myocardnecrose met verhoging van troponine Onderscheid tussen STEMI & NSTEMI NSTEMI: gedeeltelijke occlusie: niet-transmurale, subendocardiale necrose zonder ST segment optrekkingen STEMI: volledige occlusie, transmurale necrose met ST segment optrekkingen op ECG 5

6 6

7 De diagnose wordt gesteld op basis van: De kliniek: vrij typisch thoracaal pijnsyndroom Het electrocardiogram: is essentiëel voor diagnose en risicostratificatie De serummarkers van myocardnecrose (Tn) 7

8 8 Vroegtijdige evolutie bij STEMI

9 7. De behandeling van het ACS 1. Remming van de aggregatie bloedplaatjes: acetylsalicylzuur (inhibitie van COX-1) clopidogrel, prasugrel (ADP receptor antag.) glycoproteïne IIB-IIIA inhibitoren 2. Antistolling: Heparine of LMWH (low molecular weight heparin): antithrombine activatoren Alternatieven: inhibitoren van factor Xa (fondaparinux) en rechtstreekse trombine inhibitoren (bivalirudin) 9

10 Behandeling van STEMI/NSTEMI STEMI: revascularisatie ASAP ofwel urgente PTCA & stent Ofwel fibrinolyse (tissue plasminogen activator of afgeleide moleculen) NSTEMI & hoog-risico angor pectoris wordt behandeld met een cocktail van plaatjesaggregatieremmers & antistolling hartkatheterisatie binnen de 48 uur Laag-risico onstabiele angor pectoris wordt eerst uitgewerkt met fietsproeven etc. om ischemie op te sporen 10

11 8. Cardiale compensatie van overbelasting: hypertrofie Drukoverbelasting, volumeoverbelasting, myocardinfarct leiden tot een cascade van signalen Het gevolg is een veranderingen in de genetische expressie van het genoom. Het nieuw genetisch programma is het fetaal programma: het enigste alternatief programma dat beschikbaar is. Het nieuw genetisch programma biedt voordelen: toename van het aantal contractiele eenheden met normalisatie van de wandspanning (load) vertraagde contractiesnelheid en efficiënter gebruik van de beschikbare energie 11

12 12 Cellulaire signalen die leiden tot hypertrofie

13 13 Hoe functioneert het hypertroof myocard?

14 14 Overbelasting en hypertrofie

15 15

16 16 Adaptive (myocyte survival) or maladaptive hypertrophy (apoptosis & fibrosis): a subtle balance.

17 De drie stadia van Meerson 1. Overbelasting en ontwikkeling van hypertrofie 2. Compensatoire hypertrofie. Normale werking van een toegenomen aantal sarcomeren 3. Gedecompenseerde hypertrofie die leidt tot systolich en/of diastolisch hartfalen 17

18 Waarom evolueert compensatoire hypertrofie steeds tot hartfalen? Het hypertofe hart heeft tragere contractie/relaxatie De bloedvoorziening van het hart volgt de hypertrofie niet. Hypertrofie gaat ook gepaard met de inductie van apoptose van endotheliaalcellen en verdwijnen van capillairen Angiotensine II, aldosterone, TGFβ en andere factoren bevorderen fibrose van het interstitium Het falende hart wijzigt gaandeweg het evenwicht tussen celhypertrofie en apoptosis Het hart dat hypertroof werd ofwel door chronische overbelasting, ofwel als gevolg van een verlies aan contractiele elementen, ontwikkelt falen van het sarcoplasmatisch reticulum met abnormale Ca 2+ fluxes als gevolg 18

19 19 Van hypertrofie naar hartfalen

20 9. Hartfalen (definitie) komt voor: 20 wanneer een stoornis in de hartfunctie het hart belet om voldoende bloed naar de weefsels te pompen (forward failure) wanneer het hart enkel voldoende bloed naar de weefsels kan pompen indien de vuldrukken verhoogd zijn (backward failure) Dit geeft aanleiding tot een systemisch fysiopathologisch antwoord evenals klachten en symptomen

21 De hartcyclus, systole & diastole Systole Diastole PEP LVET IVRT Filling time mm Hg ECG AOP 0 LVP + LAP cm 5 4 LVID Time (ms)

22 Systolisch en diastolisch hartfalen Systolisch hartfalen Gedilateerd LV Lage ejectiefractie Zoals forward als backward failure Diastolisch hartfalen Niet gedilateerd, hypertroof LV Normale ejectiefractie Nadruk op backward failure 22

23 23 Diastolisch linker ventrikel falen

24 24 Extracardiale compensatiemechanismen van hartfalen

25 Extracardiale compensatie op hartfalen

26 De behandeling van hartfalen Farmacotherapie 1. Inhibitie van het RAA systeem: a. ACE inhibitoren: inhibitie van het angiotensin converting enzyme: conversie AI-AII b. AII receptor antagonisten c. Aldosterone antagonisten d. Renine inhibitoren 2. Inhibitie van het adrenergisch systeem: betareceptor blokkers, gemengde β&α blokkers 3. Symptomatisch: diuretica, en digitalis 26

27 Toekomstvisie op de behandeling van hartfalen Sildenafil om langs cyclisch GMP de nadelige invloed van adrenerge signaling te beperken) Nieuwere behandelingen gericht op de specifieke inhibitie van myocardfibrose (TIMPs) de wijziging van het evenwicht celgroei-apoptose de inhibitie van de ontsteking (bloccade van TNFα) de controle van de ROS de endotheliale disfunctie de intracellulaire transductiesystemen de correctie van sarcoplasmatisch falen de implantatie van stamcellen en aanmaak van myocieten 27