Citation for published version (APA): Jong, A-M. R. D. (2014). New insights in atrial remodeling Groningen: s.n.

Transcriptie

1 University of Groningen New insights in atrial remodeling Jong, Anne-Margreet Rimke de IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2014 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Jong, A-M. R. D. (2014). New insights in atrial remodeling Groningen: s.n. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 182

3 Samenvatting Boezemfibrilleren is de meest voorkomende hartritmestoornis. Op dit moment hebben meer dan 6 miljoen mensen in Europa boezemfibrilleren. De verwachting is dat dit aantal door de vergrijzing toe zal nemen. Risicofactoren voor boezemfibrilleren zijn leeftijd, hoge bloeddruk, diabetes, kleplijden en hartfalen. Boezemfibrilleren kan voorkomen als een op zichzelf staande ziekte, maar ontstaat meestal in de aanwezigheid van andere ziekten. Boezemfibrilleren is een progressieve ziekte, dit komt zowel door de aanwezigheid van de ritmestoornis als de aanwezigheid en progressie van onderliggende hartziekten. Boezemfibrilleren is geen levensbedreigende ziekte, maar er is een verhoogd risico op beroertes, het ontstaan van hartfalen, hospitalisaties, overlijden en er is een afgenomen kwaliteit van leven. Boezemfibrilleren is een complexe ziekte en de onderliggende pathofysiologie is divers. Het bestuderen van de processen die ontstaan voor het daadwerkelijke optreden van de ritmestoornis kan inzicht geven in de mechanismen van het ontstaan van boezemfibrilleren. Deze processen kunnen mogelijk een rol spelen in het voorkomen van boezemfibrilleren. Een belangrijk aspect in de pathofysiologie van boezemfibrilleren is remodeling van de boezems. De term remodeling wordt gebruikt voor de veranderingen die optreden ten gevolge van stress, zoals drukbelasting of zuurstoftekort in het hart. Bij boezemfibrilleren worden veranderingen gezien welke gerelateerd zijn aan de actiepotentiaal (elektrische remodeling), veranderingen gerelateerd aan de contractiele functie van de boezems (contractiele remodeling) en structurele veranderingen (structurele remodeling). In dit proefschrift focussen we met name op deze structurele remodeling. Structurele veranderingen zijn onder andere boezemvergroting, vergrote hartspiercellen (hypertrofie), fibrose (afzetting van extracellulaire matrix), verandering richting het foetale fenotype (dedifferentiatie) en celdood. In eerste instantie zijn deze aanpassingen gunstig en helpen ze om de functie van de boezems te behouden, echter op een gegeven moment kan remodeling resulteren in decompensatie en een verminderde hartfunctie. Boezemremodeling wordt niet alleen veroorzaakt door boezemfibrilleren, maar ook door onderliggende ziekten zoals een hoge bloeddruk of hartfalen. Boezemremodeling kan daardoor al ontstaan voordat boezemfibrilleren aanwezig is. De aanwezigheid van remodeling in de boezems verhoogt de gevoeligheid voor boezemfibrilleren en de progressie ervan. Stretch is een van de factoren die remodeling induceren. Deze stretch wordt veroorzaakt door onderliggende hartziekten. Naast bekende factoren die betrokken zijn bij de pathofysiologie van boezemfibrilleren zouden nog onbekende mechanismen een rol kunnen spelen. Een voorbeeld hiervan is dat de link tussen boezemfibrilleren en een verhoogde kans op een beroerte al geruime tijd bekend is, maar er tot op dit moment geen onderzoek gedaan is naar het effect van geactiveerde stolling op remodeling. NL 183

4 Het doel van dit proefschrift is om boezemremodeling te onderzoeken zowel in celmodellen als in diermodellen. We hebben gekeken naar remodeling die veroorzaakt wordt voor het ontstaan van boezemfibrilleren door onderliggende ziekten zoals hoge bloeddruk en hartfalen, en na de start van boezemfibrilleren. Twee factoren die remodeling induceren zijn onderzocht, namelijk stretch en de activatie van coagulatie. In hoofdstuk 1 wordt de algemene introductie besproken en wordt de achtergrond van dit proefschrift beschreven. In hoofdstuk 2 bespreken we verschillende aspecten van structurele remodeling, zoals gezien wordt in patiënten met boezemfibrilleren en in diermodellen. De focus ligt op mechanische stretch, de signaalroutes welke geactiveerd worden door stretch en hun rol bij boezemfibrilleren en structurele remodeling. Structurele remodeling is gerelateerd aan de ernst van de onderliggende ziekte en de duur van boezemfibrilleren. In diermodellen lijkt een ongecontrolleerde frequentie van de kamers belangrijk om de klinische situatie van boezemfibrilleren met een onderliggende hartziekte na te kunnen bootsen. Omdat onderliggende hartziekten een belangrijke factor zijn in het ontstaan van boezemfibrilleren, progressie van boezemfibrilleren en boezemremodeling, hebben we de effecten van stretch onderzocht in een celmodel en een diermodel. In hoofdstuk 3 is ons doel om een celmodel te ontwikkelen waarin we remodeling door drukbelasting van de boezems kunnen nabootsen. Hiervoor hebben we neonatale rat boezem spiercellen gestretcht. We hebben een verhoging van zogenoemde immediate early genes gevonden, die geactiveerd worden bij een vroege stress respons. Daarnaast hebben we veranderingen gevonden gerelateerd aan hypertrofie en dedifferentiatie, celdood en veranderingen in de expressie van een aantal kaliumkanalen. Dit celmodel kan gebruikt worden om mechanismen te onderzoeken die betrokken zijn bij remodeling en om de effectiviteit van nieuwe farmaceutische middelen op remodeling geïnduceerd door stretch te onderzoeken. In hoofdstuk 4 en hoofdstuk 5 hebben we een muismodel gebruikt om de effecten van kamerdrukbelasting op de boezem te onderzoeken. Hiervoor hebben we een model gebruikt waarbij we een vernauwing in de aorta gemaakt hebben. Dit is een bekend model dat leidt tot hypertrofie van de kamers en uiteindelijk tot hartfalen. In hoofdstuk 4 hebben we de veranderingen in de boezems onderzocht en gekeken of de angiotensine II receptor blokker losartan deze veranderingen kon remmen. We zagen veranderingen in de genexpressie in de boezems gerelateerd aan hypertrofie, fibrose en ontsteking. Behandeling met losartan had geen effect op de genexpressie gerelateerd aan fibrose en ontsteking. De genexpressie gerelateerd aan hypertrofie was daarentegen verlaagd in de boezems van de muizen behandeld met losartan, ondanks dat de boezems nog steeds vergroot waren. Vervolgens hebben we in hoofdstuk 5 hetzelfde muismodel gebruikt. In dit hoofdstuk hebben we de ontwikkeling en progressie van de boezemremodeling na 4 en 8 weken drukbelasting bekeken. Na 4 weken zagen we slechts kleine veranderingen in de boezems, maar na 8 weken drukbelasting waren deze veranderingen significant. We zagen veranderingen in de genexpressies gerelateerd aan hypertrofie, maar ook een toename in boezemgewicht en in boezemdiameter. Ondanks dat de expressie van genen gerelateerd aan fibrose is toegenomen, konden we histologisch geen toename in fibrose 184

5 vaststellen. Daarnaast zijn ook een toename in genexpressie gerelateerd aan ontsteking en kleine veranderingen gerelateerd aan elektrische remodeling gevonden. We hebben boezemfibrilleren kunnen induceren, maar we vonden geen verschillen tussen de experimentele groepen. Interessant was de bevinding dat de mate van remodeling direct gerelateerd was aan de einddiastolische druk in de kamer. Naast bekende factoren die een rol spelen bij remodeling in de boezem, zoals stretch, zouden ook andere tot nu toe onbekende mechanismen een belangrijke rol kunnen spelen in het remodeling proces. Geactiveerde stolling zou een dergelijke factor kunnen zijn waarvan de bijdrage in cellulaire processen in verschillende pathofysiologische situaties al meer en meer wordt erkend. In hoofdstuk 6 hebben we de effecten van de geactiveerde stollingsfactoren Factor Xa en trombine op cellulaire processen bij atherosclerose en boezemfibrilleren besproken. Ook hebben we de potentiële implicaties van directe Factor Xa en trombine remming naast de bekende effecten op de stolling beschreven. De effecten van geactiveerde stolling op boezemcellen hebben we bestudeerd in hoofdstuk 7. Ook hebben we onderzocht of remming van factoren uit het stollingssysteem het remodelingsproces in geiten met boezemfibrilleren kan remmen. Stimulatie van fibroblasten geïsoleerd uit de boezems van ratten induceerde een toename in collageen productie, een toename in expressie van inflammatoire genen en een toename in expressie van een gen dat geassocieerd is met differentiatie in actieve fibroblasten, zogenoemde myofibroblasten. Deze veranderingen konden geremd worden met de trombine remmer dabigatran en deze veranderingen worden meest waarschijnlijk gemedieerd via proteasegeactiveerde receptor (PAR)1. In geiten met boezemfibrilleren verminderde nadroparin, wat aangrijpt op Factor Xa en trombine, de fibrose in de boezems en de complexiteit van het substraat voor boezemfibrilleren. Tenslotte bediscussiëren we in hoofdstuk 8 het gebruik van experimentele modellen voor het bestuderen van boezemremodeling die geassocieerd is met onderliggende hartziekten. Daarnaast bediscussiëren we potentiële nieuwe mechanismen in het remodelingsproces van boezemfibrilleren. We focussen op stretch en het stollingssysteem, waarbij we refereren aan de bevindingen beschreven in dit proefschrift. NL 185