Toen ik 20 jaar geleden op een ochtend de dialysekamer

promotie Volume geïnduceerd hartlijden: een oude bekende in een nieuw jasje Prof. dr. Evert Dorhout Mees Professor Evert Dorhout Mees heeft een jarenlange staat van dienst als nefroloog met een bijzondere aandacht voor hartproblemen bij dialysepatiënten. Volgens Dorhout Mees is de ontwikkeling van de hartafwijkingen bij dialyse patiënten niet onvermijdelijk. Toen ik 20 jaar geleden op een ochtend de dialysekamer in Izmir bezocht, bleek dat er die nacht een 13-jarig meisje was opgenomen met acuut longoedeem. Omdat de kinderarts meende dat lang dialyseren gevaarlijk was, werd de behandeling na een uur beëindigd. Het lieve kind was nog even benauwd en ik liet haar terstond langer dialyseren met sterke ultrafiltratie. De volgende dag kwam zij mij huppelend tegemoet en de kinderarts liet de verdere behandeling - met strenge volumecontrole - aan ons over. Zij bleef 8 jaar zonder problemen op dialyse en werd later getransplanteerd. Onlangs ontmoette ik deze inmiddels 30-jarige vrouw, die zich er terdege van bewust was dat de nieuwe behandeling haar leven gered had. Natuurlijk was die behandeling helemaal niet nieuw. De oorzaak van haar longoedeem was gewoon een overvulling van het vaatstelsel, zoals ook bij acute nefritis kan voorkomen. Toch wordt deze complicatie, die bij 20% van de dialysepatiënten in de USA optreedt, hartfalen genoemd. Onlangs berekenden vooraanstaande Amerikaanse onderzoekers dat dit 133 miljoen dollar per jaar aan ziekenhuiskosten betekent(1). Maar hoe belangrijk het economische aspect van dialyse behandeling ook is (zie artikel in het NTvN, nummer 4 2011), ons interesseert in de eerste plaats, dat deze potentieel dodelijke aandoening voorkomen kan worden. Het is daarom nodig, uitvoeriger op de pathophysiologie in te gaan. Pathofysiologie van longoedeem. Reeds in 1960 wees de internist Eichna(2) erop, dat congestie niet alleen bij myocard-falen, maar ook bij patiënten met een normaal hart voorkomt. Als voorbeeld toonde hij niet alleen patiënten met anurie, maar ook met hyperkinetische circulatie, zoals Beriberi en diepe anaemie. Het klinische beeld is in al die toestanden identiek. Daarom noemde hij de term falen misleidend, want: Did the heart really fail? It is diffi cult to understand how the heart, by improving any of its functions, including increasing cardiac output, can relieve the circulatory congestion. Eichna onderzocht uitvoerig het effect van therapeutische ingrepen. Terwijl digitalis geen invloed had bij nietcardiale congestie, gaf het bij patiënten met primair hartlijden vaak een stijging van de (verlaagde) cardiac output (CO), diurese en klinische verbetering. Ook opheffen van de congestie met een diureticum normaliseerde de verhoogde drukken in de longcirculatie en gaf klinisch herstel. De CO steeg niet altijd, maar bij sommige patiënten wel. In die gevallen gaf toedienen van digitalis daarna geen verdere verbetering. Dit is een belangrijke observatie: de overvulling zelf kan de hartfunctie negatief beïnvloeden, en opheffen daarvan geeft dan verbetering. Ik moet er wel op wijzen, dat alle door Eichna beschreven patiënten ernstige myocardbeschadiging hadden: de CO was steeds verlaagd en sommigen hadden behalve congestie (backward failure) ook forward failure met ver- NTvN jaargang 1 nr 3 september 2011 13

minderde weefsel doorbloeding blijkens een verhoogd arterio-veneus O2 verschil. Veranderd ziektebeeld: Diastolisch hartfalen. In de 50 jaar na Eichna s onderzoek is de epidemiologie van hartziekten in de Westerse maatschappij aanmerkelijk veranderd. Acuut hart falen (AHF) is nu in de USA de meest frequente reden van ziekenhuisopname, maar bij een groot aantal van die patiënten blijkt de pompwerking van de linkerventrikel weinig of niet gestoord. Kun je dat dan wel falen noemen? Ja, zeggen sommige onderzoekers, want de diastolische functie is gestoord. Dat is, kort gezegd, de compliantie van de hartspier, het vermogen om snel te verslappen en het aanbod van bloed op te nemen. Als dat verminderd is, treedt congestie in het linker atrium en de longen gemakkelijker op. Dit is ook het beeld van AHF bij de meeste dialysepatiënten. Maar het (verrassend weinige) onderzoek naar het mechanisme van diastolisch hartfalen is vooral bij niet-nefrologische patiënten verricht. Laten we dat dus eens nader bekijken. Bij een serie patiënten die met longoedeem waren opgenomen, werd tijdens de acute fase en na herstel echocardiografisch onderzoek verricht 3. Bijna de helft had een normale ventrikel functie, gemeten aan de ejectie fractie (EF). Maar ook bij hen wier EF verlaagd was, werd na herstel geen verbetering vastgesteld. Bovendien daalde de systolische bloeddruk van 200 mmhg tijdens de acute fase tot 139 mmhg na herstel. Het longoedeem kon dus moeilijk aan verminderde pompwerking worden toegeschreven. Nu waren al die patiënten met furosemide behandeld en hadden dus een hoeveelheid lichaamsvocht verloren, maar gegevens over gewichtsverlies werden niet vermeld. Toch concludeerden de auteurs dat de acute verergering van de congestie aan een niet vastgestelde- tijdelijke exacerbatie van de diastolische dysfunctie te wijten moest zijn. Niet alleen volume retentie? Nog duidelijker is de onderzoeker Cotter(4). Hij kreeg veel lof van de redactie van de Amerian Heart Journal, omdat hij de opvatting dat volume overbelasting de primaire oorzaak van AHF is, een simplistic view noemde. Hij voert de volgende argumenten aan: Patiënten die met AHF waren opgenomen en na herstel in een stabiele toestand verkeerden werden met een Swan Ganz katheter geobserveerd. Bij 27% van hen trad in de volgende 24 uur opnieuw longoedeem op, wat de vraag oproept wat die stabiele toestand precies inhield. Hoe dan ook, hij vond dat patiënten met een lage contractibiliteit (CO x bloeddruk) het meest gevaar liepen voor een recidief, maar dat de pulmonaire wiggedruk (PWP) geen voorspellende waarde had. Het ontstaan van longoedeem werd voorafgegaan door een progressieve toename van de perifere vaatweerstand en stijging van de bloeddruk, leidend tot daling van de CO en stijging van de PWP. Ook in eerdere onderzoeken werd inappropriate activering van sympathicus en renine gemeld. Een stijging van de perifere weerstand lijkt dus een cruciale rol te spelen bij het begin van de vicieuze cirkel. Cotter spreekt van een acute mismatch tussen afterload en cardiale prestatie. Er is sprake van een negatieve spiraal, waarin verschillende factoren elkaar versterken. Maar wat die spiraal in gang zet, is allerminst duidelijk. Ook het feit, dat geen relatie is gevonden tussen de grootte van gewichtstoename of -verlies en het optreden en verdwijnen van de symptomen, wordt tegen het belang van overvulling aangevoerd. Dit is een zwak argument, want de relatie tussen extracellulair en bloedvolume is niet rechtlijnig(5). Belangrijker nog is het weinig bekende feit, dat de afvoer van lymfe uit de longen bij langer durende subklinische congestie sterk toeneemt, zodat veel hogere drukken in de long- circulatie worden verdragen, zonder dat oedeem optreedt(6). Met andere woorden: de ene patiënt is de andere niet. Concluderend Samenvattend maakt het weinige onderzoek dat aan dit onderwerp is gewijd duidelijk, dat acute stijging van perifere vaatweerstand en bloeddruk een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van een vicieuze cirkel. Ook het feit, dat verhoging van de centrale veneuze druk de lymfe stroom uit de long belemmert, kan daartoe bijdragen. Maar het luxerende moment is nog steeds niet bekend. Ten onrechte wordt enkele lacunes in onze kennis gebruikt als argument tegen een primaire rol van circulatoire congestie. Het onbetwiste effect van diuretica bewijst toch, dat er altijd sprake is van een overmaat aan (extracellulair) lichaamsvocht. Persoonlijk vermoed ik, dat een subtiele herverdeling van het geëxpandeerde bloedvolume de ontbrekende schakel kan zijn. Het is immers een oude ervaring, dat acuut longoedeem vooral optreedt in het begin van de nacht, dus na de overgang naar liggende houding 14 NTvN jaargang 1 nr 3 september 2011

De rol van de nieren Hoe is die water- en zout retentie ontstaan? Hier wil ik opnieuw Eichna aanhalen, die in zijn inleiding stelt, dat Man, almost alone, develops spontaneously the syndrome of congestive failure. Van de vele verschillen tussen mens en dier is in dit verband het onnatuurlijk hoge zoutgebruik het belangrijkste. Hoewel de diastolische dysfunctie het optreden van longoedeem vergemakkelijkt, is de uiteindelijke oorzaak toch het onvermogen van de nier om de onfysiologische zoutbelasting kwijt te raken. Het toch al beperkte zoutuitscheidingsvermogen vermindert natuurlijk als nierweefsel verloren gaat. Daarom nemen niet alleen de hypertrofi e, maar ook de diameters van de linker ventrikel en atrium toe naarmate nierinsuffi ciëntie vordert(7). Maar bij één toestand behoeft het geen discussie: als de nierfunctie totaal uitvalt en dialyse noodzakelijk is, moet iedere korrel zout en de daardoor ontstane volume expansie door de arts middels ultrafiltratie worden verwijderd. Dialysepatiënten staan dus voortdurend bloot aan retentie van zout en vocht. Hoewel het droge streefgewicht moeilijk is vast te stellen, lukt het bij een onbekend, maar zonder twijfel groot aantal patiënten niet, dit te bereiken. Zelfs als dat wel het geval is, ontstaat er tussen twee behandelingen een overmaat aan extracellulaire en bloedvolume. Het is dus niet verwonderlijk, dat in bepaalde omstandigheden longoedeem kan optreden. Dat kan, zoals bij dit jonge meisje, komen doordat het veneuze aanbod ( preload ) het vermogen van een normaal hart dit te verwerken overschrijdt. Maar meestal zijn de harten van dialysepatiënten beschadigd en bestaat een linker hypertrofi e (LVH) door tevoren bestaande hypertensie en atherosclerose. Ondanks een normale pompfunctie (ejectiefractie) is de compliance van de linker ventrikel verminderd en de vullingsfase vertraagd, waardoor de gevoeligheid voor stuwing in de kleine circulatie toeneemt. Toch blijven onderzoekers dit primair aan diastolisch hartfalen wijten en gaan dus op zoek naar andere factoren. Het feit dat, zoals ik hieronder wil aantonen, goede volumecontrole deze complicatie niet alleen kan voorkomen, maar zelfs de hartafwijkingen geheel kan herstellen, suggereert op zijn minst, dat deze factoren een secundaire rol spelen. Het hart tijdens dialysebehandeling Als we er van uitgaan, dat het merendeel van onze dialysepatiënten in meer of mindere mate chronisch overvuld is, zal het volgende gebeuren. Voor zover er niet reeds vóór de behandeling linker ventrikel hypertrofi e (LVH) bestond, ontstaat die, en neemt toe, als gevolg van hypertensie en volumebelasting. De bovengenoemde aanpassing van de lymfestroom uit de longen aan het verhoogde aanbod is de reden, dat AHF minder vaak voorkomt bij patiënten die langer op dialysebehandeling zijn. De subklinische congestie met constant verhoogde druk in de longcirculatie blijft bij die patiënten echter bestaan en leidt op den duur tot dilatatie van de hartcompartimenten, die echter reversibel is(8). Hoewel hypertensie als oorzaak van LVH door weinigen wordt betwist, wordt volumebelasting zelden genoemd. Toch is die wellicht nog belangrijker, want zij heeft sterke invloed op de wall stress. Het effect van een toename van de ventrikel diameter met een factor 1,4 is gelijk aan dat van een bloeddruk stijging van 100mmHg(5). Dit verklaart ook het feit, dat medicamenteuze bloeddrukverlaging bij dialysepatiënten de LVH niet vermindert, maar volumecontrole zonder medicamenten wel(9). Wanneer deze toestand lange tijd voortduurt, ontstaat een sterk gedilateerd hart met regurgitatie door de uitgerekte annulus van mitraal en tricuspedaal kleppen. Tenslotte daalt de tevoren verhoogde bloeddruk en kan leverstuwing met ascites optreden. Die laatste is een vorm van wat Franse schrijvers cirrhose cardiaque noemden. Zowel de ascites de gedilateerde cardiomyopathie wordt zeer ten onrechte uremisch genoemd(10) en als een eindtoestand beschouwd. De insuffi ciënte kleppen kunnen echter met agressieve ultrafiltratie herstellen(11). Maar zelfs het hele syndroom is met geduld en strenge volumecontrole reversibel(12). Patiënt met cardiomyopathie Ik moet u daarom toch opnieuw een patiënt voorstellen: het betreft weer een jong meisje van 15 jaar, maar ze zag er uit als 10 jaar en woog 20 kilo. Zij was elders gedialyseerd met ernstige hypertensie. De laatste tijd was de bloeddruk echter gedaald tot 110/60, en de sessies werden vaak afgebroken wegens collaps. Zij was extreem cachectisch, geen spier meer over, maar wel een sterke ascites. Ze kon niet plat liggen en vrijwel geen eten verdragen. De leverfuncties waren gestoord, en het hart op de thoraxfoto gigantisch. Het echocardiogram toonde dilatatie van alle compartimenten, een ejectiefractie van 14% en 4 de graads mitraal en tricuspedaal insuffi ciëntie. Niemand geloofde dat herstel mogelijk was. Ik besloot tot dagelijkse dialyse en/of ultrafiltratie, die met veel klachten gepaard gingen en die ik persoonlijk moest begeleiden. Langzaam ging het beter en na enkele weken was de ascites verdwenen, NTvN jaargang 1 nr 3 september 2011 15

maar het hart was nog even groot als tevoren. De behandeling werd vijf maanden voortgezet en het verloop op vijftien echocardiogrammen vastgelegd. Tenslotte werden alle afmetingen en functies normaal! (13) Zij kreeg later een niertransplantaat van haar vader, trouwde en kreeg een kind. Dit ene geval bewijst, dat een cardiomyopathie (althans bij een jong iemand) geheel kan herstellen, maar dat er natuurlijk veel tijd nodig is om het hart de kans te geven te remoduleren. Natuurlijk verloop? Het is dus duidelijk, dat de ontwikkeling van de hartafwijkingen bij dialyse patiënten geen onvermijdelijk fatum is, zoals de term: Natural history of dialysis heart disease (4) suggereert. Helaas komt ook een recent review(14) niet verder, dan dat chronisch nierlijden een onafhankelijke risico factor is. Hoewel ook bij dialysepatiënten hypertensie en atherosclerose belangrijk zijn en er geen scherpe grens te trekken valt met hartfalen bij niet-nephrologische patiënten, is de rol van primaire volume expansie hier zo evident, dat van een aparte entiteit gesproken kan worden. Cardiologen zien buiten de dialyse dit soort patiënten niet, en nefrologen zijn geneigd het oordeel aan de cardioloog over te laten. Dat werkt therapeutisch nihilisme in de hand bij een afwijking die te voorkomen en herstelbaar is. Maar de tijden, dat de arts het verloop van ziekten beschrijft zoals de astroloog de loop der sterren (zoals van een Weense internist 100 jaar geleden sprak) zijn voorbij. Ik stel daarom voor, dit ziektebeeld Volume-geïnduceerde hartziekte te noemen. Literatuur 1. Arneson TJ er al. Hospital treatment for fluid overload in the medicare hemodialysis population. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 16: 1054 2. Eichna L. Circulatory congestion and heart failure. Circulation (1960) 22: 864-893 3. Ghandi SK, Powers JC, Nomeir AM et al. The pathogenesis of acute pulmonary edema associated with hypertension. New Eng J Med (2001) 344: 17-22 4. Cotter G. Acute heart failure: a novel approach to its pathogenesis and treatment. Eur J Heart Fail (2002) 4: 227-234 5. Cotter G, Felker GM, Adams KF et al. The pathophysiology of acute heart failure Is it all about fluid accumulation? Am Heart J (2008); 155: 9-18 6. Dorhout Mees EJ. Cardiovascular aspects of dialysis treatment, Kluwer Med Publ 2000 7. Nardi E, Palermo A, Mule G et al. Left ventricular hypertrophy and geometry in hypertensive patients with chronic kidney disease. J Hypertens.(2009); 27: 633-41 8. Szidon Pathophysiology of the congested lung. Cardiol Clin.1989; 7:39). Evert Dorhout Mees (1925) werkte van 1953 tot 1990 in het Academisch ziekenhuis Utrecht, als assistent, daarna als medewerker en hoogleraar, met onderbreking van enkele maanden in Parijs en het jaar 1962 als visiting assistent professor in St.Louis, USA. Met zijn team onderzocht hij klinische, pathofysiologische problemen, vooral op het gebied van volumeregulatie (nephrotisch syndroom) en werkingsmechanismen van diuretica en hypotensiva. Hij was nauw betrokken bij de ontwikkeling van haemodialyse in Nederland, de Stichting Thuisdialyse en de Stichting Renine. Na zijn verplichte pensionering in 1990 werkte hij acht jaar als hoogleraar aan de Ege Universiteit te Izmir, Turkije. Zijn kritiek op het traditionele, autoritaire establishment aldaar vond weerklank bij een groep jonge talentvolle Turkse nefrologen. Samen met hen werden hypertensie en hartproblemen bij dialysepatiënten onderzocht. Hij bezoekt zijn collega-vrienden nog een à twee maal per jaar en adviseert per e-mail over het schrijven van artikelen. Hij hield zich na zijn terugkeer in Nederland bezig met mensenrechten, hongerstaking, islam en asielbeleid (zie website www.evertdorhoutmees.nl) Hij is, in navolging van Borst en Platt (die zich nephrophile noemde), van mening dat een nefroloog in de eerste plaats algemeen internist moet zijn. Hij betreurt het dat zich in de geneeskunde een verandering voltrekt van klinische observatie en streven naar inzicht in de (patho)fysiologie, naar weetjes en techniek, van (onderzoeks)universiteit naar vakschool. Zijn wetenschappelijke motto is: Es ist nicht das Ziel der Wissenschaft der unendlichen Weisheit eine Tür zu öffnen, sondern eine Grenze zu setzen dem unendlichen Irrtum (Brethold Brecht: Leben des Gallilei). 16 NTvN jaargang 1 nr 3 september 2011

diagnose À vue 9. Ozdogan O, Kayikcioglu M, Asci G et al. Left atrial volume predicts mortality in low-risk dialysis population on long-term low-salt diet. Am Heart J (2010); 159: 1089-89 10. Kayikcioglu M, Tumuklu M, Ozkahya M et al. The benifi t of salt restrition in the treatment of end-stage renal disease by haemodialysis. Nephrol Dial Transplant (2009) 24:956-962 11. Druecke T, Le Pailleur C, Meilhac et al. Congestive cardiomyopathy in uremic patients on long term haemodialysis. BMJ (1777) 1-330-353 12. Cirit M, Ozkahya M, Cinar CS et al. Disappearance of valvular regurgitation in haemodialysis patients after ultrafiltration. Nephrol Dial Transplant (1998) 13: 389-392 13. Toz H, Ozkahya M, Özerkan F et al. Improvement of uremic cardiomyopathy by persistent ultrafiltration. Hemodialysis International (2007) 11: 46-50 14. Parfrey PS, Harnett JD, BarrePE. The natural history of myocardial disease in dialysis patients. J Am Soc Nephrol (1991) 2: 2-12 15. McCullough PA.Cardiovascular disease in chronic kidney disease from a cardiologist s perspective. Cur Opin Nephrol Hypertens (2004) 13: 591-600 In deze rubriek worden korte patiëntcasussen besproken, waarbij de nefrologische diagnose kan worden gesteld op basis van de afbeelding die is bijgevoegd (diagnose à vue). Deze afbeelding kan een foto zijn, een röntgenfoto een PA coupe etc. Lezers worden van harte uitgenodigd zelf casussen aan te dragen. Deze kunt u per e-mail sturen naar: diagnose@ntvn.org. De redactie bepaalt welke casussen worden geselecteerd voor publicatie. Indien uw casus wordt gepubliceerd zal uw naam worden vermeld en ontvangt u een boekenbon van 50,-. Casus Een 42-jarige vrouw presenteert zich met cholestatische geelzucht en constante buikpijn rechtsboven. Ze voelt zich al twee maanden niet goed en verloor 10 kg in gewicht. Ze heeft geen urinewegklachten en gebruikt geen medicatie. Lichamelijk onderzoek toont een icterische vrouw met een temperatuur van 38.5 C. In de rechter bovenbuik werd een solide massa gepalpeerd. Labonderzoek: leukocyten 14,4 109 / L, creatinine 88 umol / L, bilirubine 185 mmol/ L, alkalische fosfatase, 426 U/L, ygt, 117 U / L, ASAT 46 U / L en ALAT 33 U / L. Urine onderzoek: proteïnurie van 0,3 g / dag, 2 tot 5 leukocyten en 0 tot 2 erytrocyten per high-power veld. Virus serologie was negatief voor hepatitis A, B en C, CMV en EBV. Vraag 1: Welke differentiaaldiagnose heeft u voor de gecombineerde afwijkingen van lever en nier? Een echografi e toont een normale lever en galwegen, maar de rechter nier blijkt abnormaal (afbeelding 1). Als vervolg wordt een CT-scan gemaakt (afbeelding 2). Vraag 2: Wat ziet u op deze echografi e en contrast CT van de rechter nier? Was is uw diagnose en wat is uw volgende stap? Bron: Dr. P. Stassen en dr. R.T. Gansevoort, American Journal of Kidney Diseases, Vol 42, No 3 (September), 2003: p xlviii (http://www.ajkd.org/article/s0272-6386(03)00810-2/fulltext for download photo) NTvN jaargang 1 nr 3 september 2011 17