-Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegia1e Toetsing (CBO)

BEHANDELING EN PREVENTIE VAN CORONAIRE HARTZIEKTEN DOOR VERLAGING V AN DE PLASMA- CHOLESTEROLCONCENTRATIE Consensus Cholesterol tweede herziening april 1998 ORGANISA TIE: -Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegia1e Toetsing (CBO) IN SAMENWERKING MET: - Nederlandse Hartstichting - Nederlands Huisartsen Genootschap - Nederlandsche Intemisten Vereeniging - Nederlandse Vereniging voor Cardiologie Nederlandse Vereniging van Dietisten - Nederlandse Vereniging voor Klinische Chernie - Nederlandse Vereniging voor Thora.xchifurgie, - Nederlandse Vereniging voor Vaatchifurgie - Vereniging voor Epiderniologie

Centraa1 egeleidingsorgaan voor de Intercollegia1e Toetsing Postbus 20064 3502 LB UTRECHT Tel.: 030-29606 47 Fax : 030-294 36 44 CIP.GEGEV NS KONINKLIJKE BIBLIOTHEEK, DEN HAAG Syllabus Beh~ndeljng en preventje van coronaire hartziekte do9r verlaging van de plasmacholesterol- concentratie. Centraal BegJleidingsorgaan voor de lntercollegiale Toetsing. jn s(1men~.erking met Nederlandse Hartstichting. et al. Utrechl : Cen~raal Begeleidingsorgaan ~'oor de Intercollegialt Toetsing. ISBN 90-691().211.0 CIP Trefw.: cholesterol. @ Copyright Alle recht~n voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden vermenigvuldigd, opgesla- gen in een geautomatiseerd gegevensbestand of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige wij~e, hetzij elektronisch, mechanisch door fatokapieen af enig andere manier, zander VO?rafgaande schriftelijke taestemming van de uitgever. 2

INHOUDSOPGAVE VOORBEREIDINGSWERKGROEP...2 VERANTWOORDING EN CONCLUSIE...3 SAMENHANG TUSSEN DE CHOLESTEROL-...6 CONCENTRA TIE EN HET OPTREDEN V AN CORONAIRE...6 HARTZIEKTEN EN ANDERE VORMEN V AN A THEROSCLEROSE...6 OBSERVATIONELE ONDERZOEKEN...7 TOTALE-CHOLESTEROL- EN LDLC-CONCENTRATIE...7 RATIO VAN TOTALE-CHOLESTEROL- EN' HIGH-DENSITY'-LIPOPROTEFNECHOLESTEROLCONCENTRATIES...7 TRI G LYCERIDECONCE NTRATIE...8 ANGIOGRAFISCHE ONDERZOEKEN...8 INTERVENTIEONDERZOEKEN; VOEDING...9 INTERVENTIEONDERZOEKEN; MEDICIJNEN...10 ANDERE VORMEN VAN ATHEROSCLEROSE...13 EFTECTIVITEIT VAN CHOLESTEROLVERLAGENDE MEDICAMENTEUZE THERAPIE...14 Literatuur...16 KOSTENEFFECTIVITEITSANALYSEV AN BEHANDELING MET CHOLESTEROLSYNTHESE REMMENDE MIDDELEN...19 EFFECTIVITEIT...19 KOSTENEFFECTIVITEIT...19 BEREKENING...19 RESULTATEN KOSTENEFFECTIVITEITSANALYSE...21 KOSTENEFFECTIVITEIT ALS FUNCTIE VAN ABSOLUUT RISICO OP CORONAIRE HARTZIEKTEN OF STERFTE...23 'NUMBER NEEDED TO TREAT'...24 GEVOELIGHEIDSANALYSE...24 CONCLUSIE...25 VOEDINGS. EN DIEET ADVIES TER PREVENTIE V AN CORONAIRE HARTZIEKTEN...28 VOEDINGSADVIES TER PREVENTIE VAN CORONAIRE HARTZIEKTEN...31 VOEDING, CHOLESTEROL EN CORONAIRE HARTZIEKTEN...31 OVERGEWICHT EN BLOEDLIPIDEN...33 VOEDING EN PREVENTIE VAN CORONAIRE HARTZIEKTEN IN NEDERLAND...33 DIEET BIJ BEHANDELING VAN HYPERCHOLESTEROLEMIE EN HYPERTRIGLYCERIDEMIE...35 INDICATIES VOOR CHOLESTEROL VERLAGENDE...38 MEDICAMENTEUZE THERAPIE...38 EFFECTIVITEIT EN KOSTENEFFECTIVITEIT VAN CHOLESTEROLVERLAGENDE MEDICAMENTEUZE THERAPIE...38 SECUNDAIRE PREVENTIE: MEDICAMENTEUZE CHOLESTEROLVERLAGENDE BEHANDELING BIJ PATIENTEN MET BEKEND VAATLIJDEN...39 PRIMAIRE PREVENTIE: CHOLESTEROLVERLAGENDE BEHANDELING BIJ PERSONEN ZONDER BEKEND VAATLIJDEN...44 CHOLESTEROL VERLAGENDE MEDICAMENTEUZE...52 THERAPIE: EFFECTIVITEIT, KOSTENEFFECTIVITEIT EN...52 KOSTEN IN DE PRAKTUK...52 3

AANTALLEN PERSONEN DIE VOOR BEHANDELING IN AANMERKING KOMEN IN NEDERLAND, KOSTEN VOOR DE GEZONDHEIDSZORG...53 SAMENVATTING EN ADVIEZEN...56 SAMENVATTING...56 MEDICAMENTEUZE CHOLESTEROLVERLAGENDE THERAPIE IN DE PRAKTIJK...58 MOGELIJKE ONTWIKKELINGEN IN DE NABIJE TOEKOMST...59 APPENDIX I....61 PA THOFYSIOLOGIE V AN A THEROSCLEROSE...61 DYNAMIEK VAN BET ATBEROSCLEROTISCBE PROCES...61 LIPOP ROTEIN EMETA BOL ISME...63 APPENDIX 2...66 CORONAIRE HARTZIEKTEN EN...66 CHOLESTEROL IN NEDERLAND...66 LNCIDENTIE EN PREVALENTIE VAN CORONAIRE HARTZIEKTEN IN DE NEDERLANDSE BEVOLKING...67 CHOLESTEROLNIVEAUS IN DE NEDERLANDSE BEVOLKING...68 APPENDIX 3...73 HYPERLIPDEMIEEN...73 PRIMAIRE HYPERLIPIDEMIEEN...73 SECUNDAIRE HYPERLIPIDEMIEEN...76 BEHANDELING VAN HYPERCHOLESTEROLEMIE...78 APPENDIX 4...81 LABORA TORIUMASPECTEN MET...81 BETREKKING TOT DE BEP ALING V AN...81 PLASMALIPMEN...81 BIOLOGISCHE VARIABILITEIT...81 PRE-ANALYTISCHE VARIATIE...81 ANALYTISCHE MEETFOUTEN...82 SYSTEMATISCHE MEETFAUT...82 TAEVA//IGE MEETFAUT...82 KWALITEITSAANBEVELINGEN VOOR KLINISCH-CHEMJSCHE LABORATORIA...82 LABA RATA RI UMSTANDAARDISATIE...82 HUIDIGE SITUATIE IN NEDERLAND MET BETREKKING TOT STANDAARDISATIE VAN DE LIPIDEBEPA- LING...83 T OTALE-C HOLESTE ROLCONCENTRATIE...83 HDLC-CONCENTRATIE...84 WLC-CONCENTRATIE...84 TRIGLYCERIDECONCENTRATIE...84 NOODZAAK VAN HERHAALDE METINGEN...84 CONCLUSIE...85 4

VOORBEREIDINGSWERKGROEP Prof.dr. M.L. Simoons, voorzitter, cardioloog, Rotterdam. Prof.dr. A.F. Casparie, voorzitter, internist, Rotterdam. Mw.dr. A.J. Azar, secretaris, klinisch epidemioloog, Utrecht. Dr. J.J.E. van Everdingen, secretaris CBO/MWR, Utrecht. Mw. P. Bengel-ten Voorde, dietist, Roosendaa1. Mw.dr.C.M. Boersma-Cobbaert, klinisch chemicus, Rotterdam. Dr. H. Bruins Slot, vaatchirurg, Goes. Mw.ir. S.J. van Dis, voedingsdeskundige, Nederlandse Hartstichting, Den Haag. B.B. van Drenth, huisarts, Wychen. Prof.dr. D.W. Erkelens, internist, Utrecht (tot december 1995). A.F.M. Haverkort, huisarts, Beuningen. Dr. B.A. van Hout, econoom, Rotterdam. C. HoIst, directeur Hartezorg, Epe. Dr. L. W.M. Janssen, thoraxchirurg, Utrecht. Dr. J.W. Jukema, cardioloog, Leiden. Dr. J.J.P.Kastelein, internist, Amsterdam. Prof.dr. J.G.P. Tijssen, klinisch epidemioloog, Amsterdam. Prof.dr.ir. F.J. Kok, epidemioloog, Wageningen. Prof.dr.ir. D. Kromhoot, epidemioloog, Bilthoven. Mw. P.M. Rijke-van Zeijl, dietist, Waddinxveen. Dr. A.H.M. Smelt, internist, Leiden. Prof.dr. A.H.F. Stalenhoef, internist, Nijmegen. I. Stoel, cardioloog, Dordrecht. Prof.dr. S. Thomas, huisarts, Utrecht. Dr. N.J.Verhoef, klinisch chemicus, Oosterhout. Dr. L. Verschoor, internist, Amhem. Mw.dr. T. van der Weijden, arts-onderzoeker, Nijmegen. Met dank aan dr.ir. B.P.M. Bloemberg, drs. R. van Domburg, drs. E. Goes, drs. H. Reitsma, mw. drs. M.K. Tuut, mw.dr.ir. W.MH. Verschuren en dr. J. Vos voor hun bijdragen aan deze consensustekst. 2

VERANTWOORDING EN CONCLUSIE In de tweede helft van de twintigste eeuw is een duidelijk verband vastgesteld tussen de plasmac~olesterolconcentratie (totale-cholesterol en meer specifiek 'low-density'- lipoprotelnecholesterol (LDLc)) en het optreden van coronaire hartziekten (CHZ). Dit verband leidde tot de hypothese dat verlaging van de gemiddelde plasmacholestero1concen- tratie in de bevolking zou leiden tot afname van de incidentie van CHZ en dat verlaging van de LDLcconcentratie en de totale-cholesterolconcentratie bij individuen het risico zou verrninderen op het optreden van CHZ (primaire preventie) en het optreden van recidief bij patienten met bekende CHZ (secundaire preventie). Deze hypothese werd ondersteund door epidemiologische bevindingen en door de resultaten van een aantal interventieonder- zoeken. De eerste (1987) en herziene (1991) 'Consensus cholesterol', opgesteld onder auspicien van het Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing (CBO) en deels weergegeven in de standaard 'Cholesterol' (1991) van het Nederlands Huisartsen Genootschap, zijn gebaseerd op de gegevens die eind jaren tachtig beschikbaar waren. Deze gegevens zijn samengevat in diverse overzichtsartikelen.l-4 Ook de aanbevelingen van de European Society of Cardiology, de European Atherosclerosis Society en de European Society of Hypertension (1994) zijn op deze gegevens gebaseerd. De discussie in de jaren tachtig en begin jaren negentig werd gekleurd door bevindin- gen in een aantal interventieonderzoeken, waarbij verlaging van de cholesterolconcentratie enerzi jds leidde tot een verrnindering van hartinfarcten en cardiovasculaire sterfte, maar anderzijds de totale sterfte niet of nauwelijks werd belnvloed. Inmiddels zijn van twee kanten nieuwe onderzoeksresultaten beschikbaar gekomen die een herziening van de ge- noemde richtlijnen noodzakelijk maken. Allereersi is in een aantal 'angiografische' onderzoeken onomstotelijk aangetoond dat verlaging van de totale-cholesterol- en van de LDLc-concentratie leidde tot een verrnindering van de progressie van het vaatlijden.s Vervolgens is in 4 onderzoeken bij in totaal 24.000 personen een belangrijke verrnindering gerapporteerd van zowel de cardiovasculaire als de totale sterfte door behandeling met cholesterolsyntheseremrnende middelen ('Scandinavian Simvastatin Survival Study' (45),6 'West of Scotland coronary prevention study' (WOSCOPS),' 'Cholesterol and recurrent events trial' (CARE)8 en 'Long term intervention with pravastatin in ischemic heart disease' (LIPID))9, terwijl een vijfde onderzoek bij ruirn 6000 personen een verrnindering liet zien van het ontstaan van een hartinfarct of onstabiele angina pectoris (' Air force/ Texas coronary atherosclerosis prevention study' (AFCAPS)).lo De vraag of bij individuele personen verlaging van de cholesterolconcentratie (door middel van dieet en geneesmidde- len) leidt tot verrnindering van het risico op hart- en vaatziekten en overlijden kan nu onvoorwaardelijk met 'ja' worden beantwoord. De interventie vereist een verrnindering 3

van de inname van verzadigd vet. normalisatie van het gewicht en langdurige behandeling met medicamenten. Het effect van een dergelijke behandeling uitgedrukt als verrnindering van het aantal personen dat na bijvoorbeeld 10 jaar een hartinfarct of beroene krijgt dan wel overlijdt, is niet zozeer afhankelijk van de cholesterolconcenttatie als wel van de al dan niet aanwezig- heid van meerdere risicofactoren van de betreffende persoon op ontwikkeling of vererge- ring van CHZ. Uit de beschikbare gegevens blijkt dat het niet mogelijk is eenduidig een grens aan te geven van de cholesterolconcentratie waarboven behandeling met geneesmid- delen wel en waaronder dat niet effectief is. Dit betekent dat de ans voor ieder individu de vraag moet beantwoorden of een dergelijke behandeling zinvol en verantwoord is, afhankelijk van diens risico op ontwikkeling of verergering van CHZ. Aangezien behande- ling zou kunnen worden voorgesteld bij grote groepen personen in de Nederlandse bevolking en de kosten van een dergelijke behandeling aanzienlijk zijn, moet de vraag worden gesteld en beantwoord bij welke personen de behandeling zowel medisch effectief is als aanvaardbaar vanuit het oogpunt van kosteneffectiviteit. Deze consensustekst beoogt antwoord op deze vraag te geven. De uitgangspunten van de voorliggende tekst verschillen in twee opzichten van die van. de consensusteksten uit 1987 en 1991. Allereerst worden behandelingsadviezen gegeven op '1i basis van een risicoschatting voor het ontstaan van (fatale en niet-fatale) CHZ en niet op basis van de cholesterolconcentratie aileen. De werkgroep benadrukt dat ook ;~)ij,:ir!d;vidue- le personen de hoogte van de cholesterolconcentratie moet worden beoordeeld in samen-, hang met eventuele andere aanwezige risicofactoren. De keuze van de hoogte van het risico waarbij specifieke cholesterolverlagende therapie wordt aanbevolen (in het bijzonder behandeling met cholesterolsyntheserernmende middelen) als aanvulling op een voeding die weinig verzadigd vet bevat, is gebaseerd op een aantal verschillende overwegingen. Uitgegaan is van de aangetoonde effectiviteit van de behandeling gedurende ongeveer 5 jaar (de looptijd van de gerapporteerde studies) en rekening is gehouden met de onzeker- heid betreffende de effecten van langdurige behandeling (langer dan 5 a 10 jaar), het aantal personen dat behandeld moet worden om relevante gunstige effecten te bereiken en de kosteneffectiviteit van de behandeling. Dit heeft als consequentie dat de aanbevelingen kunnen worden herzien zodra nieuwe gegevens beschikbaar komen betreffende lange- terrnijn~ffecten en als de kosten dan wel de effectiviteit van de behandeling belangrijk veranderen. Kort samengevat adviseert de werkgroep dat alle patienten met manifest vaatlijden en alle personen met een verhoogd risico op het ontstaan van vaatlijden wordt aanbevolen een cholesterolverlagende voeding te gebruiken en een gezonde leefstijl te volgen (niet roken, 4

veel lichaamsbeweging). imedicamenteuze behandeling, in het bijzonder behandeling met cholesterolsyntheseremme de middelen, moet worden overwogen bij (a) alle patienten met een voo!gaand hartinfarct of anderszins symptomatisch vaatlijden met een totale-cholesterolconcentratie > 5,0 mm ]/1 en met een levensverwachting van tenminste 5 jaar; (b) een beperkte groep personen et een combinatie van hypenensie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie en een hoog.sico op het ontstaan van manifest vaatlijden, oplopend van 25% per 10 jaar op 40-jarige 1 eftijd tot 40% per 10 jaar op 70-jarige leeftijd (zie tabel 4.3), en (c) patienten met fami1 aire hypercholesterolemie. Voor ai deze groepen geldt dat behande1ing met genees.delen aileen zinvol is als de levensverwachting tenminste 5 jaar is. Literatuur 1. Wald NI, Law MR. Ser m cholesterol and ischemic heart disease. Atherosclerosis 1995,. 118 (suppl): Sl-S5. 2. Truswell AS. Review of dietary intervention studies: effect on coronary events and on total mortality. Aust NZ I Me 1994,.24: 98-106. 3. Davey Smith G, Song Sheldon TA. Cholesterol lowering and mortality: the importance of considering initial level frisk. Br Med I 1993,.306: 1367-73. 4. Gould KL, Martucci IP Goldberg Dl, et al. Short-term cholesterol lowering decreases size and severity of perfusion abnormalities by positron emission tomography after dypyramidole in patients with coronary rtery disease. A potential non-invasive marker of healing coronary endothelium. Circulation, 1994,. 89: 1530-8. f "t' ' "' 5. Vos I. Retardation of iprogression of coronary atherosclerosis [proefschriftl. Rotterdam: Erasmus Universiteit,fe ruari 1997. ISBN 90-5166;.562---&. c\ 6. Scandinavian Simvastati Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with cor nary heart disease: Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-. 7. Shepherd I, Cobbe SM, ord I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholester lemia. N Engl I Med 1995,.333: 1301-7. 8. Sacks FM, Pasternak R, Gibson CM, et al. Effect on coronary atherosclerosis of decrease in plasma cholesterol conc ntrations in normocholesterolaemic patients. Lancet 1994,.344: 1182-6. 9. Tonkin A. Long-term int rvention with pravastatin in ischemic heart disease. American Heart Association, Scientific Se sion. Orlando, 1997. 10. Got to A. Air Force/Texa coronary atherosclerosis prevention study. American Heart Associati- on, Scientific Session. O lando, 1997. -*-*-*-*-*- 5

-1- SAMENHANG TUSSEN DE CHOLESTEROL- CONCENTRA TIE EN HET OPTREDEN V AN CORONAIRE HARTZIEKTEN EN ANDERE VORMEN V AN A THEROSCLEROSE Het ontstaan van atherosclerotisch vaatlijden en in het bijzonder van coronaire hartziekten (CHZ) is multifactorieel bepaa1d. De pathofysiologie van het ontstaan en verergeren van CHZ is beschreven in appendix 1; de incidentie en prevalentie in appendix 2. Een verhoogde cholesterolconcentratie, vooral een verhoogde 'low-density'-1ipoproternecholesterol(ldlc)-concentratie en een verhoogde triglycerideconcentratie, een verlaagde t!, high-density, -lipoproternecholesterol(hdlc )-concentratie zi jn belangri jke risicofactoren voor het optreden van CHZ. Daarnaast spelen andere factoren een belangrijke rol, zoa1s genetische predispositie, diabetes mellitus (vooral type 2), hypertensie en roken. Het belang van de cholesterolconcentratie bij het ontstaan van CHZ is duidelijk aangetoond in een aantal grote observationele en interventieonderzoeken. Observationele onderzoeken met een langdurige follow-up geven inzicht in het verschil in risico voor sterfte aan CHZ tussen personen met een hogere cholesterolconcentratie ten opzichte van personen met een lagere cholesterolconcentratie. Wanneer gecorrigeerd wordt voor andere bekende variabelen, kan dit verschil in risico toegeschreven worden aan een langdurig verschil in blootstelling van de vaatwand aan cholesterol. In observationele onderzoeken kan niet worden uitgesloten dat er nog andere verschi1len zijn tussen de groep met een hoge en de groep met een lage cholesterolconcentratie, zoa1s onbekende verstorende variabelen of een genetische constitutie. De vraag blijft dan ook: in hoeverre kan het lagere risico dat waargenomen wordt bij de groep met een lagere cholesterolconcentratie ook bereikt worden, door verlaging van de cholesterolconcentratie via een bepaalde interventie, bij personen met een hogere cholesterolconcentratie. Interventieonderzoeken hebben inmiddels het definitieve bewijs geleverd dat cholesterolverlaging gepaard gaat met een verlaging van het risico op CHZ. De duur f.'e;., ~nt~rventieonderzoeken is echter vaak niet langer dan 5 jaar en de deelnemers zijn veela1 personen met een verhoogde cholesterolconcentratie (primaire preventie), dan wel patienten bij wie het atherosclerotisch proces a1 klinisch manifest is (secundaire preventie). Deze onderzoe- ken geven daarom een schatting van het effect van cholesterolverlaging op middellange termijn bij personen met een hoog risico. De resultaten van deze interventieonderzoeken kunnen slechts ten dele worden vertaald naar de tota1e bevolking. Effecten van langdurige behandeling, langer dan ongeveer 5 jaar, moeten worden geschat door middel van extrapolatie. 6

Observationele onderzoeken Totale-cholesterol- en LDLc-concentratie Uit een aantal grote longitudinale onderzoeken is naar voren gekomen dat de totalecbolesterolconcentratie in bet plasma een belangrijke risicofactor is voor bet ontstaan van CHZ.I-3 Het risico blijkt continu toe te nemen met de toename van de totale-cbolesterol- en van de LDLc-concentratie.1 Het meeste bewijs voor de samenbang tussen de cbolesterolconcentratie en sterfte aan CHZ is bescbikbaar voor mannen van middelbare leeftijd, die bet meest uitgebreid zijn onderzocbt. De laatste jaren is gebleken dat de relatieve risico' s voor vrouwen overeenkomen met die voor mannen; bet absolute risico is voor vrouwen ecbter een stuk lager dan voor mannen.4-6 Bij ouderen is bet relatieve risico lager dan op middelbare leeftijd, maar door bet boge absolute risico blijft de cbolesterol- concentratie een belangrijke risicofactor.s.7 i Ratio van totale-cholesterol- en' high-density'-lipoprotefnecholesterolconcentraties In meerdere prospectieve epidemiologiscbe onderzoeken is een sterk omgekeerd verband gevonden tussen de concentratie van HDLc en bet risico op bet ontstaan van CHZ.8-12 De HDLc-concentratie wordt bepaald door onder meer genetiscbe factoren, geslacbt, (over)gewicbt, roken, licbamelijke (in)activiteit en bet gebruik van oestrogenen. De HDLcconcentratie is afhankelijk van bet metabolisme van de triglyceriderijke deeltjes: bij een bogere triglycerideconcentratie is de HDLc-concentratie lager. Bij sterk verlaagde HDLc-concentraties ( < 0,6 mrno]jl) kan er bypertriglyceridemie bestaan of een van de weinig frequent voorkomende bypo-alfa-lipoprotelnemieen. Vooral indien naast een verlaagde HDLc-concentratie de LDLc- en (of) de triglycerideconcentratie in bet bloed verboogd zijn, is bet risico op CHZ sterk verboogd.12.13 Een boge HDLc-concentratie in bet bloed bangt samen met een laag risico.1o De gescbiktste,, maat om bet risico op CHZ te scbatten is de ratio van de totale-cbolesterol- en HDLc- 't concentraties. Deze ratio reflecteert imrners bet boge risico bij de combinatie van een boge 1! totale-cbolesterolconcentratie of boge LDLc-concentratie met een lage HDLc-concentratie. ~ Om op ee~voudige wijze de tegengestelde effecten van totale- en HDLc-concentratie op bet ontstaan van CHZ te combineren, is dan ook voorgesteld om de totale-cbolesterol- HDLcconcentratieratio te banteren.1o Deze parameter is de beste effectscbatter voor bet lipidenspectrum in relatie tot bet risico op CHZ.1O Daarom beeft de werkgroep besloten deze parameter te banteren in de risicotabellen in boofdstuk 4. 7

Tri g lycerideconce ntratie Er bestaat, in tegenstelling tot de totale-cbolesterolconcentratie, geen (curvi)1ineaire samenhang tussen de triglycerideconcentratie en bet risico op CHZ. Epidemiologiscb onderzoek naar de samenbang van hypertriglyceridemie met CHZ is bemoeilijkt door de grote inter- en intra-individuele variatie in concentratie en samenstelling van triglyceri- derijke deeltjes. Desondanks tonen de resultaten van 10 van 18 prospectieve onderzoeken bij mannen van middelbare leeftijd bij univariate analyse een samenbang van bypertrigly- ceridemie en CHZ.14 Bij multivariate analyse, na correctie voor de totale-cbolesterol- of LDLc-concentratie, werd nog bij 5 onderzoeken een verband met CHZ gevonden, zowel bij mannen als bij vrouwen (zie ook appendix 3).15 Hoewel de triglycerideconcentratie een onafhankelijke risicofactor is, is bepaling daarvan om praktiscbe redenen (onvoldoende standaardisatie van laboratoriumtechnieken en de noodzaak van bloedafname bij een patient in nucbtere toestand) nog niet gescbikt voor de risicoscbatting. Angiografische onderzoeken Door middel van coronairangiografie kan zowel progressie, stabiliteit als regressie van coronairvaatstenosen worden aangetoond.16.17 In verscbillende angiografische onderzoeken is dan ook onderzocht of interventies gericht op het verbeteren van het lipidenprofiel, in het bijzonder op verlaging van de LDLc-concentratie, leidden tot vermindering van progressie van CHZ. Deze zijn samengevat in een meta-analyse.16 In de eerste angiografische onderzoeken werd het angiogram visueel beoordeeld, terwijl in de recentere onderzoeken het kwantitatief geanalyseerd werd met behulp van een computersysteem.16.1g Verscbillende strategieen voor het verbeteren van bet lipidenprofiel werden toegepast: enkelvoudige medicamenteuze tberapie, combinatietherapie, ingrijpende leefstijlverandering en iliacale bypass-chirurgie. In de recentste onderzoeken paste men monotberapie met een cbolesterolsyntheseremmer toe. De gemiddelde duur van die onderzoeken was 3 jaar (uitersten: 1-10 jaar). Over het algemeen werden mannelijke patienten met bewezen CHZ en een verhoogde LDLc-concentratie gerncludeerd; slecbts een klein aantal vrouwen werd bestudeerd. In de angiografische onderzoeken werden circa 3700 patienten gerncludeerd. Gemid- deld daalde de totale-cholesterolconcentratie met 23%, de LDLc-concentratie met 31% en de triglycerideconcentratie met 8%. De HDLc-concentratie steeg gemiddeld met 8%. In de interventiegroep nam de angiografisch waargenomen coronaire vemauwing gemiddeld toe bij 32% van de patienten en in de controlegroep bij 44% (relatieve reductie: 28%). Regressie van coronaire vemauwing was te zien bij gemiddeld 18% van de patienten in de 8

interventie- en bij 10% van de patienten in de controlegroep (relatieve toename: 84% ). Deze verbetering van het angiografische beloop ging gepaard met een verrnindering van het percentage patienten die overleden of een hartinfarct doormaakten: 5,4% in de interventie- en 7,3% in de controlegroep (reductie: 26%). Wanneer alle cardiale gebeurte- nissen gecombineerd werden (sterfte, acuut hartinfarct, coronaire bypass-chirurgie, per- cutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA», werd een reductie met een derde (van 22 naar 15%) gevonden. 8ehandeling. met cholesterolsyntheseremmende middelen in een deel van deze onderzoeken resulteerde in een even grote statistisch significante reductie van progressie van coronaire atherosclerose en;van;(cardiale) sterfte. Zeer recentelijk zijn de resultaten van nog 3 angiografische onderzoeken bekend geworden, namelijk de 'Multicenter coronary intervention study', de 'Lipoprotein and coronary atherosclerosis study' en de 'Post-coronary artery bypass- graft trial ' (PCA8G).19-21 Deze onderzoeken bevestigen de resultaten van de genoemde meta-analyse.16 Uit de PCA8G is gebleken dat agressieve lipidenverlagende therapie ook de progressie van atherosclerose in veneuze omleidingen na een coronaire bypass-operatie tegengaat. Met de resultaten van de angiografische onderzoeken is het inzicht in de dynamiek en de pathofysiologie van CHZ vergroot.16.22-24 De gunstige effecten van lipidenverlaging op klinische gebeurtenissen kunnen voor een belangrijk deel worden verklaard door remming van progressie van atherosclerose. Wellicht spelen daarnaast andere processen een rol, zoals verbetering van de endotheelfunctie, plaquestabilisatie, gunstige effecten op stollingsparameters en modulatie van het immuunsysteem.25-27 Interventieonderzoeken; voeding Truswell heeft in een meta-analyse van 17 gerandorniseerde voedingsinterventieonderzoeken met ruim 90.000 personen aangetoond dat een cholesterolverlaging van 10% niet aileen leidde tot reductie in het optreden van CHZ (fataal en niet-fataal, 'odds-ratio' (OR): 0,87; 95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-81): 0,83-0,91), maar ook tot een daling van de totale sterfte (OR: 0,94; 95%-81: 0,89-0,99).28 In de interventiegroep waren 2205 (4,8%) personen overleden of getroffen door CHZ en in de controlegroep 2541 (5,5%). Deze dalingen waren nog sterker indien aileen de gegevens geanalyseerd werden van de 5 onderzoeken waarin een gemiddelde cholesteroldaling van 13% werd bereikt (30% minder CHZ en 11% minder sterfte). De voedingsinterventies bestonden vooral uit een verrninde- ring van de consumptie van verzadigd vet en een toename van de consumptie van meer- voudig onverzadigd vet. In sommige onderzoeken werden ook gewichtsverrnindering en andere veranderingen in de leefstijl geadviseerd. In 4 voedingsonderzoeken bij personen 9

met angina pectoris of een anderszins stabiele vorm van CHZ werd angiografisch enige regressie of minder progressie van vemauwde coronairarterien aangetoond. Interventieonderzoeken; medicijnen Een meta-analyse van onderzoeken met cholesterolverlagende middelen van de eerste generatie liet zien dat een reductie van 10% van de cholesterolconcentratie op de lange termijn samenhing met een reductie in sterfte aan CHZ van 30%, wanneer gecorrigeerd werd voor de zogenaamde 'regression-dilution bias'.29 In veel onderzoeken werd echter wel een dating gevonden in de sterfte aan CHZ, maar geen daling in de totale sterfte. Hierdoor ontstond verontrusting over een mogelijk ongunstig effect van cholestero1ver- laging op nietcardiovasculaire sterfte.3o Onlangs zijn echter de resultaten beschikbaar gekomen van 5 tweede-generatie- onderzoeken die behalve van een dieet gebruik hebben gemaakt van de nieuwe choleste- rolverlagende medicijnen, de cholesterolsyntheseremmende middelen, remmers van het hydroxymethylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA)-reductase, ook wel ' statines ' genoemd. De statines die in deze trials zijn gebruikt, verlagen de LDLc-concentratie drastisch, in de orde van 20-40%, terwijl de HDLc-concentratie met 5-10% stijgt. De resultaten van deze onderzoeken geven inzicht in het effect van cholesterolverlaging bij hartinfarctpatienten met hypercholesterolemie ('Scandinavian simvastatine survival study' (4S)31), bij hartinfarctpatienten zonder hypercholesterolemie ('Cholesterol and recurrent events trial' (CARE)32 en 'Long term intervention with pravas~tin in ischemic heart disease' (LIPID» en bij personen met een matige hypercholesterolemie die nog geen hartinfarct hebben gehad ('West of Scotland coronary prevention study' (WOSCOPS)33 en' Air forcerrexas coronary atherosclerosis prevention study' (AFCAPS34». Er zijn drie onderzoeken gepubli- ceerd (tabel 1.1) en twee (LIPID3s, AFCAPS34) onlangs gepresenteerd, maar nog niet gepubliceerd. 10

S 11

De 4S was een onderzoek naar bet effect van secundaire preventie.31 Deelnemers waren 4444 mannen en vrouwen in de leeftijd van 35-70 jaar met een bartinfarct of stabie- le angina pectoris en een totale-cbolesterolconcentratie tussen de 5,5 en 8,0 mrnol/l. De mediane follow-up was 5,4 jaar. In de interventiegroep (simvastatine) daalde de totalecbolesterolconcentratie gemiddeld met 25%, de LDLc-concentratie met 35% en steeg de HDLcconcentratie gemiddeld met 8% ten opzicbte van de placebogroep. Het bebande- lingseffect was een daling in de totale sterfte met 29% (van 11,5% naar 8,2%) en een daling in bet optreden van fatale en niet-fatale ~~nf cten met 35%. Stratificatie naar leeftijd liet zien dat ook in de groep patienten van 60-70 jaar bebandeling een statistisch significant effect bad. Vanwege bet relatief geringe aantal vrouwen in dit onderzoek en bet geringe aantal vrouwen dat een bartinfarct bad of dat was overleden kon er geen uitspraak worden gedaan over een eventueel verscbil in effect bij vrouwen versus mannen. In bet CARE-onderzoek werd bet effect van cbolesterolverlaging onderzocbt bij patienten die een bartinfarct badden doorgemaakt en een 'gemiddelde' cbolesterolconcen- tratie badden,32 De 4159 patienten (85% mannen) badden een totale-cbolesterolconcentratie < 6,2 mrnol/l en een LDLc-concentratie tussen de 3,0 en 4,5 mrnol/l. Deze patientengroep zou representatiever zijn voor de Nederlandse praktijk dan de patienten in de 4S, omdat in de praktijk de meerderbeid van de patienten met een bartinfarct of angina pectoris geen verboogde cbolesterolconcentratie beeft. De mediane follow-up was 5 jaar. Er werd een verlaging van 24% geconstateerd (van 13,2% naar 10,2%) voor bet ontstaan van CHZ en niet-fatale baninfarcten na bebandeling met pravastatine (zie tabel 1.1). De verlaging was bij vrouwen groter dan bij mannen. Het bebandelingseffect op fatale CHZ, niet-fataal baninfarct, coronaire bypasscbirurgie of PTCA was afhankelijk van bet LDLc-niveau bij bet begin van bet onderzoek. Het bebandelingseffect was bet sterkst in de groep met een LDLc-concentratie van ~ 3,9 mrnol/l (- 36% ) en de groep met een LDLc-concentratie van 3,2-3,8 mrnol/l (-26%). Geen bebandelingseffect werd waargenomen in de groep met een LDLc-concentratie < 3,2 mrnol/l. Dit resultaat wijst erop dat cbolesterolverlaging niet zinvol is bij patienten met een LDLcconcentratie < 3,2 mrnol/l, betgeen ongeveer j~ overeenkomt met een totalecbolesterolconcentratie < 5,0 mrnol/l. In dit onderzoek werd geen verrnindering van de totale sterfte waargenomen, boewel er ook geen significante verboging van de niet-cardiovasculaire sterfte aangetoond kon worden. De WOSCOPS werd uitgevoerd om de vraag te beantwoorden of bebandeling met pravastatine als primaire preventie ook een gunstig effect beeft op coronaire en totale sterfte bij personen met een matig verboogde cbolesterolconcentratie zonder voorgescbie- denis met CHZ.33 De gemiddelde totale-cbolesterolconcentratie was 7,0 mrnol/l (SD: 0,6); 12

de gerniddelde follow-up was 4,9 jaar. In de interventiegroep daalde de totale-cholesterolconcenttatie met gerniddeld 20% en de LDLc-concenttatie met gerniddeld 26% ten opzicbte van oe conttolegroep. De totale sterfte in de interventiegroep was 22% lager dan in de placebogroep. Het ontstaan van een niet-fataal hartinfarct en (of) overlijden aan CHZ was 29% lager (9,0% versus 6,5%) (zie tabel 1.1). Er werd geen toegenomen sterfte aan nietcardiovasculaire oorzaken waargenomen. In LIPID bestudeerde men het effect van pravastatine bij 9014 patienten met een recent bartinfarct of onstabiele angina pectoris.3s De gerniddelde totale-cholesterolconcen- ttatie was 5,6 mmol/l en daalde in de interventiegroep tot 4,9 mmol/l. Na een periode van gerniddeld 6 jaar had 18% van de patienten de onderzoeksmedicatie gestaakt en was 13% van de placebogroep alsnog een statine gaan gebruiken. De sterfte ten gevolge van CHZ daalde van 8,3% naar 6,4%, een relatieve verrnindering van 24%. De totale sterfte daalde met 22% van 14,1% naar 11,0%. Er waren geen belangrijke bijwerkingen. Het effect van de behandeling was ongeveer gelijk in de belangrijkste subgroepen waaronder mannen, vrouwen en patienten met diabetesmedicatie. In de AFCAPS bebandelde men mannen tussen 45 en 73 jaar en vrouwen tussen 55 en 73 jaar met lovastine (gerniddeld 30 mg per dag) of placebo.34 De LDLc-concenttatie was 3,4 tot 4,9 mmol/l, de HDLc-concentratie < 1,16 mmol/l (~) of < 1,22 mmol/l ($) en de LDLc-HDLcratio < 5. Na gerniddeld 4,8 jaar werd het onderzoek gestopt. Er was geen verschi1 in totale sterfte (1,8% in beide groepen) of cardiovasculaire sterfte. Wel was er een verrninde~ing met eenderde van het aantal patienten dat een hartinfarct ontwikkelde (van 2,7% naar 1,6%) of opgenomen werd met onstabiele angina pectoris (van 2,1% naar 1,4%). Het primaire eindpunt: plotse cardiale dood, fataal of niet-fataal hartinfarct of opname wegens onstabiele angina pectoris, verrninderde van 5,5% naar 3,2%. Andere vormen van atherosclerose Uit observ"ationeel epiderniologisch onderzoek is geen verband bekend tussen de totale- cholesterolconcenttatie en bet ontstaan van perifeer vaatlijden of beroertes. Voor een uitgebreid overzicbt van bet verband tussen cholesterolconcenttatie en beroertes wordt verwezen naar het overzichtsartikel van de Prospective Studies Collaboration.36 Wel is in verschillende interventiestudies bij patienten met CHZ ook een verrnindering van het aantal beroertes gerapporteerd na cholesterolverlagende behandeling. Bij patienten met perifeer vaatlijden en cerebrovasculaire aandoeningen zijn CHZ een belangrijke doods- oorzaak. Het risico op CHZ in deze populaties is even hoog als het risico op een recidief infarct bij patienten met een eerder hartinfarct 37 De werkgroep acht het dan ook logisch en 13

redelijk om patienten met perifeer of cerebraa1 vaatlijden op overeenkomstige wijze te benaderen en te behandelen a1s patienten met CHZ. EfTectiviteit van cholesterolverlagende medicamenteuze therapie Op grond van de consistentie tussen de resultaten van de angiografische onderzoeken enerzijds en van de 5 grotere recente interventieonderzoeken anderzijds kan, naast een dieet, behandeling met een cholesterolverlagend geneesmiddel effectief worden genoemd bij a1le patienten met CHZ en andere vormen van atherosclerose, tenzij de LDLc-concen- tratie < 3,2 mmol/l is (hetgeen ongeveer overeenkomt met een totale-cholesterolconcentra- tie < 5,0 mmol/l). Bij patienten met CHZ en een LDLc-concentratie dan wel totale-cholesterolconcentratie boven deze niveaus kan een vermindering in sterfte en het optreden van een (tweede) hartinfarct worden bereikt door de cholesterolconcentratie te verlagen, onafhankelijk van het precieze (LDL- )cholesterolniveau. Bij deze effectiviteit moet echter een aantal kanttekeningen worden gemaakt. Allereerst zijn de effecten van behandeling in relatieve termen groot, een vermindering van fatale en nietfata1e CHZ met 24-34%, maar in absolute zin slechts beperkt: per 100 behandelde patienten worden bij slechts 2,5-8,6 patienten fatale en niet-fata1e CHZ voorkomen na ongeveer 5 jaar behandeling (tabell.l). De gegevens uit gerandomiseerde studies hebben betrekking op een behandelperiode van slechts ongeveer 5 jaar (tabel 1.1). Veronderst~:-d r.'lag worden dat dit effect in gelijke mate aanwezig blijft bij langer durende behandeling, maar hierover zijn geen directe gegevens beschikbaar. Bij de kosteneffectiviteitsanalyse in hoofdstuk 2 zijn de gegevens van de drie gepubliceerde grotere studies (4S, WOSCOPS, CARE)31.33 geextrapoleerd naar een behandelingsduur van 10 jaar, dan wellevenslange behandeling. Op deze wijze is een schatting verkregen van de gemiddelde winst in overleving. Voor de 4S studie,31 waarin het grootste behandeleffect werd waargenomen, komt de gemiddelde overlevingswinst na 5 jaar overeen met 0.05 jaar oftewel ongeveer 20 dagen. De geextrapoleerde gemiddelde overlevingswinst na 10 jaar bedraagt 0,3 jaar (4 maanden) en na levenslange behandeling 1,9 jaar. Bij personen die voldoen aan de inclusiecriteria van WOSCOPS33 zou dit slechts 0,8 jaar zijn bij levenslange behandeling (tabel 2.2). In 'de gerapporteerde studies zijn geen belangrijke bijwerkingen waargenomen van behandeling met cholesterolsyntheseremmers. Er zijn echter nog geen gegevens beschik- baar over de eventuele bijwerkingen als grote groepen personen (honderdduizenden in Nederland) gedurende tienta1len jaren met dergelijke middelen zouden worden behandeld. Ook bij personen zonder manifeste CHZ kan met cholesterolverlagende genees- 14

middelen een vermindering van het optreden van CHZ worden bereikt (prirnaire preven- tie), met name bij patienten met familiaire hyperlipidenmie, en bij anderen indien het risico voor de ontwikkeling van CHZ belangrijk is verhoogd. De werkgroep wijst erop dat bij primaire preventie slechts een klein aantal personen achteraf gezien baat zal hebben bij de behandeling, terwijl de overgrote meerderheid van personen die worden behandeld, ook zonder deze behandeling geen CHZ zouden ontwikkelen. Uitgaande van bijvoorbeeld de gegevens van WOSCOPS resulteert 5 jaar behande- ling van 100 personen in een extra overleving van 1 persoon, terwijl er 3 toch overlijden, en 96 personen behandeld zijn die ook zonder behandeling in die periode niet zouden zijn overleden. Als ook rekening wordt gehouden met niet fatale manifestaties van CHZ wordt middels behandeling van 100 personen gedurende 5 jaar het aantal personen dat manifeste CHZ krijgt, met 3 verrninderd, terwijl er 6 ondanks de behandeling toch CHZ ontwikke- len, en 91 ook zonder behandeling geen CHZ zouden hebben ontwikkeld. De hier genoemde onzekerheden en het beperkte effect van de behandeling in absolute zin vereisen terughoudendheid bij het voorschrijven van deze geneesmiddelen, met name bij personen die geen manifest CHZ hebben (primaire preventie). Ongelimiteerd voor- schrijven van cholesterolverlagende medicatie aan personen met een matig verhoogd cholesterolconcentratie zonder manifeste CHZ is niet zinvol en zou leiden tot onnodige en ongewenste medicalisering. De werkgroep is dan ook van mening dat primair~ 'fjr~..~ntie middels medicamenteuze behandeling zinvol is bij personen met een belangrijk verhoogd -.,, risico op het ontstaan van CHZ, bij benadering even groot a1s het risico bij personen met bestaande hart- en vaatziekten. Het 10-jaarsrisico op sterfte, hartinfarct en beroerte bij patienten in 4S31 was 50%, en in de CARE studie32 37%. De werkgroep is van mening dat primaire preventie met cholesterolverlagende medicatie in ieder geva1 gelndiceerd is bij personen zonder manifest vaatlijden met een vergelijkbaar risico, en dat de indicatie bij laatstgenoemde personen wat ruimer zou kunnen worden gesteld. Op grond van de te verwachten gezondheidswinst stelt de werkgroep voor om behandeling met cholesterolverlagende geneesmiddelen te overwegen bij personen zonder manifeste vaatlijden met een 10- jaarsrisico voor CHZ van ongeveer 25% op 40-jarige leeftijd, oplopend tot 40% op 70- jarige leeftijd. In de hoofdstukken 3 en 4 wordt nader ingegaan op de indicaties voor cholesteralverlagende voeding, dieet en medicatie. 15

Literatuur 1. Stamler I, Wentworth D, Neaton ID. Is relalionship between serum choleslerol and risk of premalure dealh from coronary heart disease conlinuous and graded? Findings in 356,222 primary screenees of lhe Multiple Risk Faclor Inlervention Trial (MRFIT). IAMA 1986,. 256: 2823-8. 2. Anderson KM, Caslelli WP, Levy D. Choleslerol and mortality: 30 years offollow-upfrom lhe Framingham Study. IAMA 1987,.257: 2176-80. 3. Nealon ID, Blackburn H, Iacobs DR, el al. Serum choleslerollevel and morlalityfindingsfor men screened in lhe multiple riskfaclor inlervention lrial. Arch Inlern Med 1992; 152: 1490-1500. 4. Isles CG, Hole Dl, Hawlhorne VM, Lever AF. Relation between coronary risk and coronary morlality in women of lhe Renfrew and Paisley survey: comparison with men. Lancel 1992,. 339: 702-6. 5. Manolio TA, Pearson TA, Wenger NK, el al. Choleslerol and hearl disease in older persons and women. Review of NHLBI workshop. Annals EpidemioI1992,. 2(1-2): 161-76. 6. Verschuren WMM, Kromhoul D. Tolal choleslerol and morlality al a relalively young age: do men and women differ? The Nelherlands Consultalion Bureau Projecl on Cardiovascular Diseases. BMI 1995,.311: 779-83. 7. Weijenberg MP, Feskens ElM, Kromhoul D. Tolal and high density lipoprolein choleslerol as a risk faclor for coronary hearl disease in elderly men during 5 years of follow-up. The Zulphen Elderly Sludy. Am I EpidemioI1996,.143: 151-8. 8. Multiple Risk Faclor Inlervenlion Trial Research Group. Relalionship between baseline risk and coronary heart disease and lolal morlality in the Multiple Risk Faclor Intervenlion Trial (MRFIT). Prev Med 1986; 254-73. 9. Gordon Dl, Knoke I, Probstfield I, el al. High density lipoprolein choleslerol and coronary hearl disease in hypercholeslerolemic men: The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevenlion Trial. Circulalion 1986; 74: 1217-25. 10. Caslelli WP, Garrison RJ, Wilson PW, el al. Incidence of coronary heart disease and lipoprolein choleslerollevels: The Framingham Sludy. IAMA 1986,.256: 2835-8. 11. I acobs DR, M ebane IL, Bangdiwala SI, Criqui MH, Tyroler HA, for lhe Lipid Research Clinics Program. High density lipoprolein choleslerol as a prediclor of cardiovascular disease morlality in men and women: lhe follow-up Sludy of lhe lipid research clinics prevalence sludy. Am I EpidemioI1990,. 131: 32-47. 12. Assmann G, Schulte H. Relalion of high density lipoprolein choleslerol and ~..ig/)1.elides lo incidence ofalherosclerolic coronary artery disease (lhe PROCAM experience). Am I Cardiol 1992,.70: 733-7. 13. Manninen V, Tenkanen L, Koskinen P, el al. Ioinl effecls of serum lriglyceride and LDL choleslerol and HDL choleslerol concenlrations on coronary hearl disease risk in lhe Helsinki Heart Sludy. Implicalions for lrealmenl. Circulalion 1992,.85: 37-45. 14. Auslin MA. Plasma lriglyceride and coronary hearl disease. Arlerios Thromb 1991,.11 : 2-14. 15. Hokanson IE, Auslin MA. Plasma lriglyceride level is a risk faclor for cardiovascular disease independenl of high-density lipoprolein choleslerollevel: a mela-analysis of populalion based prospeclive sludies. I Ca;diovasc Risk 1996,.3: 213-9. 16. Vos I. Relardalion of progression of coronary alherosclerosis [proefschrift]. Rotterdam: 16

Erasmus Universiteit, februari 1997. 17. Iukema JW, Bruschke AVG, Reiber IHC, et al. Effects of lipid lowering by pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately elevated serum cholesterol levels. The REgression GRowth Evaluation Statin Study (REGRESS). Circulation 1995; 91: 2528-40. 18. Reiber IHC, Serruys PW, Kooyman IC, et al. Assessment of short, medium and long term variations in arterial dimensions from computer assisted quantitation of coronary cineangiograms. Circulation 1985; 71: 280-8. 19. Bestehorn HP, Rensing UFE, Roskamm P, et al. The effect of simvastatin on progression of coronary artery disease. The Multicenter Coronary Intervention Study (CIS). Eur Heart I 1997; 18: 226-34. 20. Herd LA, Ballantyne CM, Farmer IA, et al. Effect of fluvastatin on coronary atherosclerosis in patients with mild to moderate cholesterol elevations (lipoprotein and Coronary Atheros- clerosis Study [LCASJ. Am I Cardiol1997; 80: 278-86. 21. The Post Coronary Artery Bypass Graft trial Investigators. The effect of aggressive lowering of low-density lipoprotein cholesterol levels and low-dose anticoagulation on obstructive changes in sapheneous-vein coronary artery bypass grafts. N Engl I Med 1997; 336: 153-62. 22. Buchwald H, Matts IP, Fitch LL, et al. Changes in sequential coronary arteriograms and subsequent coronary events. Surgical control of the Hyperlipidemias (POSCH) Group. IAMA 1992; 268: 1429-33. 23. Waters D, Craven TE, Lesperance I. Prognostic significance of progression of coronary atherosclerosis. Circulation 1993; 87: 1067-75. 24. Azen SP, Mack WI, Cashin-Hemphill L, et al. Progression of coronary artery disease predicts clinical coronary events. Long-term follow-up for the Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study. Circulation 1996; 93: 34-41. 25. Chiloeches A, Lasa M, Brihuega F, et al. Effects oflovastatin on adenylyl cyclase activity and G proteins in GH4CJ cells. FEBS lett. 1995; 361: 46-50.. 26. Massy ZA, Keane WF, Kasiske BL. Inhibition of the mevolate pathway: benefits beyond cholesterol reduction? Lancet 1996; 347: 102-3. 27. Vaughan CI, Murphy MB, Buckley BM. Statins do more than just lower cholesterol. Lancet 1996; 348: 1079-82. 28. Truswell AS. Review of dietary intervention studies: effect on coronary events and on total mortality. Aust NZ I Med 1994; 24: 98-106. 29. Law MR, Wald NI, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk ofischaemic heart disease? BMI 1994; 308: 367-72. 30. Davey Smith G, Pekkanen I. Should there be a moratorium on cholesterol lowering drugs? Br Med I 1992; 304: 431-4. 31. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9. 32. Shepherd I, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl I Med 1995; 333: 1301-7. 33. Sacks FM, Pasternak RC, Gibson CM, et al. Effect on coronary atherosclerosis of decrease in plasma cholesterol concentrations in normocholesterolaemic patients. Lancet 1994; 344: 11-82-6. 17

34. Got to A. Air Force/Texas coronary atherosclerosis prevention study. Orlando,. American Heart Association, 1997. 35. Tonkin A. Long-term intervention with pravastatin in ischemic heart disease. Orlando,. American Heart Associations, 1997. 36. Prospective Studies Collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13,000 strokes in 450,000 people in 45 prospective cohorts. Lancet 1995; 346: 1647-53. 37. Antiplatelet Trialists C ollaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Br Med J 1994,.308: 81-106. -*-*-*-*-*- 18

-2- KOSTENEFFECTIVITEITSANALYSE V AN BEHANDELING MET CHOLESTEROLSYNTHESE- REMMENDE MIDDELEN Effectiviteit De resultaten van 5 recente onderzoeken, 'Scandinavian Simvastatin Survival Study' (45),1 'Cholesterol and recurrent events trial' (CAREt en 'Long term intervention with pravastatin in ischemic heart disease' (LIPID) '3 bij patienten met bekende coronaire hartziekten (CHZ), en 'West of Scotland coronary p~ev;enti9n study' (WOSCOPS)4 en' Air forcerrexas coronary atherosclerosis prevention study' (AFCAPSt bij personen met een verhoogd risico, maar nog zonder manifeste CHZ, hebben bevestigd dat behandeling met cholesterolsyntheseremrnende middelen (statines) na ongeveer 5 jaar leidt tot een duidelij- ke en statistisch significante vermindering van het aantal patienten dat overlijdt, een recidiefhartinfarct krijgt of een beroerte, dan wel een revascularisatieprocedure ondergaat (percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA) of coronaire bypass-chirurgie (CABG». Direct na aanvang van de behandeling treedt een aanzienlijke daling op in de totale-cholesterol- en 'low-density'- lipoprotelnecholesterol(ldlc)-concentratie, maar de verschillen in genoemde cardiovasculaire ' eindpunten ' worden pas zichtbaar na gemiddeld 1 jaar behandeling (uitersten: 0,5-2 jaar). De behandelingseffecten zijn in relatieve termen groot (de gemiddelde reductie van het aantal personen met sterfte of een hartinfarct was 24% tot 31 %), maar in absolute zin beperkt (zie tabel 1.1, blz. 11). De daling in totale sterfte na ongeveer 5 jaar was 0,9% tot 3,3%. In AFCAPS werd geen vermindering in sterfte waargenomen. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van eventuele langere behandeling dan 5 a 6 jaar. Kosteneffectiviteit Berekening De beperkte effectiviteit in absolute zin {relatief grote verandering van lage absolute risico's) betekent dat een groot aantal personen gedurende langere tijd behandeld moet worden om bij enkelen van hen cardiovasculaire complicaties te voorkomen. Aangezien de kosten van de behandeling niet verwaarloosd mogen worden, is het van belang de kosteneffectiviteit van deze behandeling nader te omschrijven. Gegevens uit Nederland zijn slechts in beperkte mate beschikbaar.6.7 Daarom heeft de werkgroep de kosteneffectiviteit van cholesterolverlaging door behandeling met statines bepaald aan de hand van 3 onderzoeken waarvan de gegevens zijn gepubliceerd: 45, 19

CARE en WOSCOPS. Van LIPID en AFCAPS, die voor het eerst werden gepresenteerd in november 1997, waren tijdens de voorbereiding van dit rappon niet vo1doende gedetai1-1eerde gegevens beschikbaar voor een soonge1ijke analyse. Aan de gerapporteerde gebeunenissen werden voor deze analyse Neder1andse kosten toegerekend. Deze kosten, beperkt tot de medische kosten tijdens ziekenhuisopname en de kosten van de medicatie, " zijn samengevat in tabe1 2.1. Tabel 2.1. Kosten per cardiovasculaire behandeling of complicatie behandeling of complicatie kosten in f bron simvastatine (20 mg per dag) (kosten per jaar) 1.020 Farmacotherapeutisch kompas 1997 8 pravastatine (40 mg per dag) (kosten per jaar) 1.820 Farmacotherapeutisch kompas 1997 8 coronaire bypass-chirurgie 30.820 REGRESS, 1995 6 PTCA 12.890 REGRESS, 1995 6 niet-fatale beroerte 24.600 Limburg. 19969 x 0,75* fatale beroerte 7.980 Limburg, 19969 x 0.75* niet-fataal hartinfarct 14.450 REGRESS. 19956, fataal hartinfarct 3.320 Jonsson, 19961 andere cardiovascu1aire dood 2.000 schatting andere dood 2.000 schatting PTCA= percutane coronaire angioplastiek (ballondilatatie) * Uitgaande van de veronderstelling dat 75% van de patienten met een beroerte wordt opgenomen in het ziekenhuis. Bij de berekening van de kosteneffectiviteit is veronderste1d, op basis van de in de pub1icaties opgenomen grafieken, dat in de 451 gedurende het le jaar, in CARE2 geduren- de de eerste 2 jaar en in WOSCOPS3 gedurende het le ha1fjaar geen effect werd waar- genomen. Voor de berekeningen na 10 jaar is veronderste1d dat de waargenomen verschi1-1en over de 1aatste 3 jaren van de behande1ing kunnen worden geextrapo1eerd naar de daaropvo1gende jaren, mits de behandeling wordt voongezet Dit houdt in dat het effect per jaar constant wordt veronderste1d en dat het cumu1atieve effect toeneemt. De kosteneffectiviteitsratio's (tabe1 2.2) zijn eerst berekend ten aanzien van de toename in 1evensverwachting en daarna ten aanzien van de toename in 1evensverwachting zonder tussentijds hartinfarct of beroene. In de verschi11ende onderzoeken is ook een vermindering waargenomen in het aanta1 bypass-operaties en PTCA-procedures tijdens 20