Gen Gedrag Gedrag Gen KNAW, 15 april 2015
Genen Eiwitten Synapsen Zenuwcellen Netwerken Systemen Gedrag Epigenetica / Gen-expressie / discordante tweelingen
NTR - KNAW Tweelingonderzoek: geschiedenis & verleden (in NL) Tweelingen in NL / NTR Waarom onderzoek bij tweeling?: methoden Highlights van erfelijkheidsonderzoek (test uw kennis) De NTR-Film Complex gedrag & toekomst: Elsje van Bergen Huidige ontwikkelingen: gene finding Toekomst: gene finding: Michel Nivard Conclusie & Dankwoord
Geschiedenis Augustinus (354-430) bezwaren tegen de astrologie: Waarom verschilt de levensloop van tweelingen die onder hetzelfde gesternte zijn geboren?
Francis Galton (1822-1911) familie van Darwin Uitvinder van tweelingonderzoek Wist niet dat er 2 soorten tweelingen zijn (eeneiig en twee-eiig) Galton F: The history of twins as a criterion of the relative powers of nature and nurture. Journal of the Anthropological Institute of Great Britain and Ireland 5:391 406, 1875.
Meer geschiedenis Hermann Werner Siemens (1891, Charlottenburg - 1969, Leiden) Dermatoloog, een van de uitvinders van tweelingonderzoek 1924 Die Zwillingspathologie In 1929 benoemd in Leiden
Dochters van Waardenburg
Oirschot 1955
Nl Tijdschrift voor Geneeskunde,1959 / 1960
Leeftijd moeder eerste kind Aantal tweelingparen per 1000 bevallingen WW2 Glasner et al. 2013 in Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde
Grootschalig onderzoek
Het belang van meerlingonderzoek Erfelijkheid: bijdrage DNA-variatie aan verschillen tussen mensen Langlopend (eerste NTR-studies in 1985) Een op de 40 Nederlanders is deel van een meerling: risicogroep? Combinatie met biomaterialen en informatie uit de omgeving Toekomst: bijvoorbeeld discordante tweelingen
Quiz: Waar/niet waar? Somatische aandoeningen zijn erfelijker dan mentale ziekten IQ wordt erfelijker als je ouder wordt Depressie wordt erfelijker als je ouder wordt Wat/hoeveel je drinkt/rookt/sport wordt voornamelijk beïnvloed door je omgeving Tweelingen geboren met een broertje hebben een groter brein vergeleken met tweelingen met een zusje Meisjes geboren met een tweelingbroertje zijn verminderd vruchtbaar Complexe vaardigheden (zoals lezen) die moeten worden aangeleerd, hangen toch samen met erfelijke aanleg Het krijgen van tweelingen is erfelijk
Eeneiig Tweelingen Twee-eiig Schatten van erfelijkheid (heritability) = 2(rMZ rdz) Waarbij r de correlatie tussen tweelingen is Monozygote paren (MZ) : 100% genetisch identiek Dizygote paren (DZ): Delen 50% van hun DNAvarianten
Welke genen?? Twin 1 Twin 1 1400 1400 1200 1200 1000 1000 Twin 2 Twin 2 800 800 1000 1200 1400 800 800 1000 1200 1400 Breinvolume MZ tweelingparen (milliliter 3 ) Breinvolume DZ tweelingparen (milliliter 3 ) MRI breinvolumes Overeenkomst bij MZ en DZ tweelingen
Effect van het geslacht van de co-twin op breinvolume. Brein is groter als cotwin een man is Jiska S Peper et al. Eur J Endocrinol 2009;160:739-746
Middelengebruik: sigaretten roken, alcohol drinken, cannabisgebruik, koffie of thee? 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% E C A 10% 0% Blauw= Erfelijkheid Groen = gedeelde Omgeving Rood=rest Als gebruik verslaving wordt -> toename erfelijkheid 19
Sport onderzoek: resultaten voor man/vrouw per leeftijd Blauw=erfelijkheid, groen=gedeelde omgeving, rood=rest M V
Erfelijkheid van IQ-scores 100% 80% 60% 40% 20% 0% 5 7 10 12 16 18 28 50 Leeftijd Blauw geeft het belang van erfelijkheid Geel geeft het belang van gezinsomgeving
Langlopend Adult NTR Young NTR 1991 (L1) self SR-AD 1993 (L2) self BDI 1995 (L3) self SR-AD 1997 (L4) self SR-AD BDI Plus CIDI interviews 2000 (L5) self SR-AD 2002 (L6) self ASR-AD 2004 (L7) 2009 (L8) self ASR-AD HADS Same survey 2011 (L9) self ASR-AD 3 yr parents CBCL- AD 1 yr mother 5 yr parents DCB Anxiety 2 yr mother 7 yr parents CBCL-AD teachers TRF-AD Plus DISC interviews 9/10yr parents CBCL-AD teachers TRF-AD 12 yr parents CBCL-AD teachers TRF-AD self YSR-AD 14 yr self YSR- AD 16 yr self YSR- AD 18 yr self YSR- AD 2015 L11 and L12 18+ yr (L8) self ASR-AD HADS 2014 L11 and L11 2013 (L10) self ASR-AD CBCL: Child Behavior Checklist DCB: Devereux Child Behavior TRF: Teacher Rating Scale (similar items to CBCL) YSR: Youth Self Report (similar items to CBCL) ASR: Adult Self Report (similar items to CBCL) SR: Self Report (early version of YSR and ASR) BDI: Beck Depression Inventory (13 items) HADS: Hospital Anxiety and Depression Scale AD=anxious/depression scale DCB anxiety = anxiety problems CIDI =WHO Composite International Diagnostic Interview (in subsample) YNTR Age 3-12: both parents on twins Age 7-12: teachers on twins and sibs Age 12-16: self for twins and sibs Age 18: self for twins, sibs, parents ANTR 1991: twins 1993: twins, parents 1995: twins 1997: twins and sibs 2000: twins, sibs, spouses 2004/5: twins, sibs, spouses, parents 2009/10: twins, sibs, spouses, parents 2011: twins, sibs, spouses, parents 2013: twins, sibs, spouses, parents 2014: twins, sibs, spouses, parents 2015: twins, sibs, spouses, parents
men women Toename angst/depressie symptomen bij adolescenten. Gemiddelden bij vrouwen en bij mannen (geobserveerde en gefitte gemiddelden). 23
heritability Erfelijkheid (zwarte lijnen) als functie van leeftijd: erfelijkheid neemt af na 12 jaar Longitudinale fenotype, genetische en omgevings correlations tussen leeftijden 24
Twin Res Hum Genetics, 2005 Tweelingen als speciale groep J Pediatr. 2009 Ned Tijdschr Geneeskd 2004 Twin Res Hum Genet. 2008 J of Pregnancy 2011
Nederlands Tweelingen Register: actieve deelnemers maart 2015 Tweelingen/meerlingen 94.752 Broers/zussen van meerlingen 11.471 Ouders van meerlingen 84.396 Partners van meerlingen 1.939 Kinderen meerlingen/broers/zussen 584 584 Leerkrachten 19.395 totaal in NTR database 238.579 totaal actief (excl leerkracht) 193.142 NTR: DE FILM
Een uniek menselijke uiting: lezen From Tomasselo et al Science 334, 1227 (2011)
Lezen Leren om te lezen Lezen om te leren
Leesvaardigheid en Dyslexie Aantal mensen gemiddeld Leesscore
Hoe snel leest u?
Dyslectische volwassenen en 9-jarigen: 65 Gemiddeld: 94 Topscoorders (0,5%)
Genetische effecten Omgeving Hersenstructuur en -functie Cognitieve processen Gedrag
Omgevingseffect? # Boeken Ouder Leesvaardigheid Kind
Omgevingseffect? Leesvaardigheid Leesvaardigheid Risico- & beschermende factoren # Boeken Ouder Kind
Omgevingseffect? Genen Leesvaardigheid Leesvaardigheid # Boeken Ouder Kind
Gen-omgevingscorrelatie Genen Leesvaardigheid Leesvaardigheid # Boeken Ouder Kind
Genen & Omgeving Tweeling 1 Tweeling 1 Tweeling 2 Tweeling 2 Gebaseerd op leesonderzoek (LVS) bij Nederlandse tweelingen in groep 6. De Zeeuw e.a. (ingediend)
Genen & Omgeving Erfelijkheid technische leesvaardigheid: 79% Individuele verschillen in een populatie Onderwijsaanbod biedt zelfde kans Heeft onderwijsverbetering zin? Gebaseerd op leesonderzoek (LVS) bij Nederlandse tweelingen in groep 6. De Zeeuw e.a. (ingediend)
Familiair risico & Interventie Genetisch risico Gebaseerd op leesonderzoek bij Nederlandse tweelinggezinnen. Swagerman e.a. (ingediend)
Familiair risico & Interventie Zijlstra e.a. (ingediend)
Genen & Omgeving Leesvaardigheid ouder Gedeelde genen # Boeken Leesvaardigheid kind
Opleidingsniveau moeder Geletterdheid in gezinnen MZ tante DZ tante Leesvaardigheid zoon
Opleidingsniveau moeder Geletterdheid in gezinnen Genetische relatie 50% MZ tante 50% 50% DZ tante 25% Leesvaardigheid zoon
Genetische effecten Omgeving Hersenstructuur en -functie Cognitieve processen Gedrag
Kunnen we omgeving meten? Direct? Indirect: via kinderen van tweelingen design Kunnen we genetische varianten meten? Ja, steeds beter Kunnen we meten wat ze doen? Ja, maar we staan aan het begin Kunnen we al die informatie verwerken?
Erfelijkheid DNA-varianten
Avera Institute for Human Genetics Bedankt voor deze waardevolle informatie, 19 jaar lang hebben we gedacht dat onze dochters eeneiige tweeling waren en toch naarmate zij ouder werden had ik er af en toe mijn twijfels over...
Welke genen: Neuroticisme (de Moor et al., JAMA Psychiatry, in press) deze Significatie niveau voor genen op 22 chromosomen (zonder geslachtschromomen). Boven de rode lijn is significant, na correctie voor 1 miljoen tests. Resultaat:. Een genoomwijd significant effect op 3p14 in het MAGI1 gen 48
Polygenetische scores voorspellen: Neu -> Neu EN Neu -> Depressie (MDD = major depressive disorder) Verklaarde variantie op verticale as May 30 2013 Personality Consortium - Marleen de Moor 49
Welke Genen
Genoom: DNA-varianten Omgeving Gen-expressie Epigenetica Hersenstructuur en -functie Cognitieve processen Omgeving Gedrag
NTR Biobank: -DNA: DNA-varianten & epigenetica -RNA: genexpressie -plasma, serum, overig
DNA-methylatie DNA-methylatie = methyl (CH 3 ) groep aan DNA Reguleert expressie van genen Varieert tussen mensen (en tussen cellen) Verandert onder invloed van omgeving DNA varianten DNA methylatie RNA expressie eiwit
DNA-sequentie/-varianten Wright et al. (2014) Genexpressie is erfelijk en onder invloed van de omgeving Omgeving Genexpressie Van Dongen et al. (2015) Epi-genetica is erfelijk en onder invloed van de omgeving Epigenetica Omgeving De invloed van genen en omgeving op epigenetica verandert met de leeftijd. Gedrag
Biologische informatie in NTR DNA-sequentie/-varianten Omgeving Genexpressie Epigenetica Omgeving migraine roken Gedrag cholesterol depressie lezen
Biologische informatie in NTR ~7.000.000 DNAvarianten DNA-sequentie/-varianten DNA-varianten in genen of daarbuiten Omgeving ~45.000 probes Genexpressie ~450.000 methylgroepen Epigenetica Omgeving migraine Gedrag lipide leesscore
Van genen naar gedrag Y = Zu + Wb + Xc + rest Y = Leesscore gemeten bij NTR-deelnemers Z = een matrix met daarin M DNA-varianten gemeten bij NTR-deelnemers u = een vector lengte M met de effecten van DNA-varianten op het gedrag W = een matrix met daarin P epigenetische metingen bij N deelnemers aan het NTR b = een vector lengte P met de effecten van epigenetica op het gedrag X = een matrix met daarin Q expressiemetingen bij N deelnemers aan het NTR c = een vector lengte Q met de effecten van genexpressie op het gedrag rest = o.a. omgevingsinvloeden op het gedrag
Van genen naar gedrag Y = Zu + Wb + Xc + rest Y = Leesscore gemeten bij NTR-deelnemers Z = een matrix met daarin M DNA-varianten gemeten bij NTR-deelnemers u = een vector lengte M met de effecten van DNA-varianten op het gedrag W = een matrix met daarin P epigenetische metingen bij N deelnemers aan het NTR b = een vector lengte P met de effecten van epigenetica op het gedrag X = een matrix met daarin Q expressiemetingen bij N deelnemers aan het NTR c = een vector lengte Q met de effecten van genexpressie op het gedrag rest = o.a. omgevingsinvloeden op het gedrag
Van genen naar gedrag We kunnen NIET alle elementen van u,b en c tegelijk schatten MAAR: De variantie van u correspondeert met het effect van ALLE SNPs op Y De variantie van b correspondeert met het effect van ALLE epigenetica op Y De variantie van c correspondeert met het effect van ALLE expressie op Y
Genen Omgeving Genexpressie Epigenetica Omgeving Gedrag leesscore Komend jaar: De co-variantie tussen genetisch effect, genexpressie effect en epigenetische effect
Quiz: Waar/niet waar? Somatische aandoeningen zijn erfelijker dan mentale ziekten IQ wordt erfelijker als je ouder wordt V Depressie wordt erfelijker als je ouder wordt X Wat/hoeveel je drinkt/rookt/sport wordt voornamelijk beïnvloed door je omgeving X Tweelingen geboren met een broertje hebben een groter brein vergeleken met tweelingen met een zusje V Meisjes geboren met een tweelingbroertje zijn verminderd vruchtbaar X Complexe vaardigheden (zoals lezen) die moeten worden aangeleerd, hangen samen met erfelijke aanleg V Het krijgen van tweelingen is erfelijk V www.wetenschapsagenda.nl X
Gen -> Gedrag Twee- en meerlingonderzoek -> erfelijkheid 25 jaar onderzoek dankzij honderdduizenden deelnemers De volgende 25 jaar: toekomst Gedrag -> Gen: wat leren we van tweelingen?
Discordant m.b.t. gedrag en ervaringen Bijv. leidt sporten tot minder depressie?/ruimtevaart & biologie (causaliteit) Discordante MZ tweelingen Discordant m.b.t. eigenschap Bijv. BMI -> DNA-sequentie/expressie/epigenetica of omgeving?? Discordant: niet overeenstemmend, bijvoorbeeld tussen individuen met betrekking tot scores of eigenschappen
Discordante tweelingen: wat zijn de effecten op bijv. de expressie van hun (identieke) DNA?
En wij van NTR bedanken ook
dank