Nu het respiratoire seizoen eindelijk achter de rug blijkt te zijn en we hebben een seizoen doorgemaakt met relatief weinig influenza A (H1N1) activiteit is het zinvol het verloop van de virale verwekkers bij luchtweginfecties van de afgelopen jaren eens tegen het licht te houden. In dit MicroLabBlad wordt u een aantal data hierover gepresenteerd en we hopen dat daarmee een discussie over de epidemiologie op gang komt. Met name de kinderartsen in onze regio hebben deze discussie gevoerd, reden waarom een drietal artikelen is opgenomen over luchtweginfecties en (jonge) kinderen. Als laatste artikel is een inzending van de GGD geplaatst over antibioticaresistentie en de druiper. FOCUS OP: RESPIRATOIRE INFECTIES inhoudsopgave: zie binnenblad Elfde jaargang Nummer 1 maart 2011 colofon Disclaimer: Het MicroLabBlad is een uitgave van de medische staf van het Laboratorium Microbiologie Twente Achterhoek. De hoofdredacteur is verantwoordelijk voor de samenstelling van het MicroLabBlad; voor de inhoud van een artikel draagt de schrijver zelf de verantwoording. Proclaimer: opmerkingen, vragen en advies kunt u mailen naar: info@labmicta.nl. Redactie: Sandra Meijer, Ron Hendrix Openingstijden: ma. t/m vr. 08:00-17:00 uur, za. en zo. 10:00-11:00 uur
inhoudsopgave Beeld respiratoire infecties na de invoering van moleculaire detectiemethoden Acute luchtweginfecties opname van jonge kinderen in de wintermaanden Virale luchtweginfecties op de kinderleeftijd Follow-up van jonge kinderen na virale luchtweginfectie Antibioticaresistentie en de DRUIPER : de druppel die de emmer doet overlopen? Rhinovirus RS virus Adenovirus 448
BEELD VAN RESPIRATOIRE INFECTIES NA DE INVOERING VAN MOLECULAIRE DETECTIEMETHODEN Ron Hendrix, Adri van der Zanden en Froukje Bosma Inleiding Snelle en adequate microbiologische analyses dragen bij aan goede zorg voor patiënten met respiratoire infecties. Enerzijds vormen ze de basis van een adequate antibiotische therapie, anderzijds vormen ze de basis waarop isolatiemaatregelen ingesteld kunnen worden om medepatiënten en personeel te beschermen tegen een ziekenhuis verworven infectie. Vooral de atypische verwekkers vormen een diagnostisch probleem. Deze groep verwekkers bestaat uit: Mycoplasma pneumoniae (Mp), Chlamydia pneumoniae (Cp), Enterovirus, Adenovirus (Ad), humaan Metapneumovirus (hmpv), Influenza A virus (InfluA), Influenza B virus (InfluB), Parainfluenzavirus 1/2/3/4 (P1, P2, P3, P4), Rhinovirus (Rh) en Respiratoir Syncitieel Virus (RSV). De klassieke diagnostiek van deze verwekkers is gecompliceerd, omdat hier diverse technieken voor nodig zijn zoals celkweek (virologische kweek), antigeendetectie en serologie. Nadeel van de kweek en de serologie is dat de resultaten hiervan pas in de loop van enkele dagen beschikbaar komen. Dit vertraagt aanpassing van antibiotisch beleid en isolatiemaatregelen. Door de invoering van moleculaire detectiemethoden voor virussen van respiratoire infecties is deze situatie veranderd. In plaats van een doorlooptijd van 2 à 3 dagen kan nu binnen 24 uur de diagnostiek van de atypische verwekkers rond zijn. Begin 2007 heeft LabMicta besloten de weg van de moleculaire detectie van bovengenoemde atypische luchtwegpathogenen in te slaan met de ontwikkeling van het moleculair respiratoire panel (MRP). In september 2007 is deze techniek klinisch ingevoerd. Inmiddels is er veel ervaring mee opgedaan maar zijn er ook, met name van de kant van de kinderartsen, bezwaren tegen deze aanpak geuit. Tijd dus om uitgebreid over onze ervaringen te rapporteren en een constructieve discussie te starten over de toepassing van deze aanpak in de toekomst. De technische uitleg over het MRP en de vergelijking met de klassieke technieken zijn terug te vinden in het MicroLabBlad van 2006 (zesde jaargang, nummer 1, 2006) die u op onze website (www.labmicta.nl) kunt terugvinden. In de eerste plaats wordt gekeken wat de diagnostische opbrengst van het MRP is, en deze te relateren aan de oude sneltest zoals die in het verleden is gebruikt binnen de kindergeneeskunde. Deze sneltest was een directe immunofluorescentiemethode waarbij onderscheid gemaakt kon worden tussen een infectie die veroorzaakt werd door RSV of door een beperkt aantal andere verwekkers. Vervolgens is het boeiend te kijken wat de detectiemethode voor een impact heeft op de lokale epidemiologie van deze verwekkers. En, last but not least, geen enkele laboratoriumtechniek is nuttig zonder klinische evaluatie. Daarom is het zeer verhelderend te zien dat vooral binnen de kindergeneeskunde RSV- en Rhinovirusinfecties klinisch vrijwel hetzelfde beeld geven en in de follow-up nog jarenlang voor problemen kunnen zorgen in de vorm van astma. Na bespreking van al deze inzichten willen we vanuit LabMicta een voorzet doen voor een algoritme voor de inzet van deze technologie, met name binnen de kindergeneeskunde. Alvorens de gegevens te bespreken, willen we vanuit LabMicta eerst iedereen bedanken die betrokken is geweest bij het opzetten en onderhouden van deze diagnostische modaliteit. Niet alleen onze eigen medewerkers maar vooral ook de kinderartsen en de arts- en co- assistenten van de kindergeneeskunde uit de hele regio waren hierbij onmisbaar. 449
geweest bij het opzetten en onderhouden van deze diagnostische modaliteit. Niet alleen onze eigen medewerkers maar vooral ook de kinderartsen en de arts- en co- assistenten van de kindergeneeskunde uit de hele regio waren hierbij onmisbaar. Tabel 1, Targets opgenomen in het MRP en aard van het nucleïnezuur Tabel 1, Targets opgenomen in het MRP en aard van het nucleïnezuur Verwekker 1 Influenza A virus RNA 2 Influenza B virus RNA 3 Parainfluenza 2/4 virus RNA 4 Parainfluenza 1 virus RNA 5 Parainfluenza 3 virus RNA 6 Humaan Metapneumovirus RNA 7 Respiratoir Syncytieel virus A/B RNA 8 Rhinovirus RNA 9 Mycoplasma pneumoniae DNA 10 Enterovirus RNA 11 Adenovirus DNA 12 Chlamydia pneumoniae DNA Bij Bij welke patiënten wordt wordt het het moleculair moleculair respiratoire respiratoire panel panel aangevraagd? aangevraagd? In de periode van 6-9-2007 tot 31-12-2009 zijn er 2028 materialen met het MRP geanalyseerd. Het grootste deel van In de periode van 6-9-2007 tot 31-12-2009 zijn er 2028 materialen met het MRP geanalyseerd. Het grootste deze materialen zijn neusspoelsels, afgenomen bij kinderen met respiratoire problemen die opname in het ziekenhuis deel van deze materialen zijn neusspoelsels, afgenomen bij kinderen met respiratoire problemen die opname noodzakelijk maken. In figuur 1 is de leeftijdsverdeling van de patiënten bij wie respiratoire materialen zijn afgenomen, in het ziekenhuis noodzakelijk maken. In figuur 1 is de leeftijdsverdeling van de patiënten bij wie respiratoire weergegeven per decade. materialen zijn afgenomen weergegeven per decade. Figuur 1, aantal aangeboden materialen voor MRP naar leeftijd van de patiënten: Figuur 1, aantal aangeboden materialen voor MRP naar leeftijd van de patiënten. Deze indeling laat zien dat het merendeel van de materialen afkomstig is van kinderen jonger dan 2 jaar. Deze indeling naar decaden is echter arbitrair en het is ook mogelijk een indeling naar leeftijd te maken die de immunologische status van de patiënten weergeeft, zie figuur 2. Deze indeling geeft de mate van rijpheid van het immuunsysteem weer. 450
Van 0 tot 3 jaar is de periode dat kinderen voor de eerste keer geïnfecteerd raken met de genoemde respiratoire verwekkers en deze primo-infecties kunnen ernstige klinische verschijnselen veroorzaken. Vanaf 3 tot ca 60 jaar zal een immuuncompetente persoon zelden een klinisch relevante infectie met deze verwekkers doormaken. Boven de 60 neemt het immuunsysteem langzaam in kracht af waardoor respiratoire infecties weer klinisch relevante problemen kunnen veroorzaken. Zoals uit de figuur blijkt, zijn het vooral de kinderen onder de 3 jaar en de volwassenen boven de 61 jaar die vaak materiaal inleveren voor analyse met het MRP. Figuur 2, aantal aangeboden materialen voor MRP naar immunologische leeftijd van de patiënten. Bij welke patiënten geeft het moleculair respiratoir panel een positief resultaat? Het nut van een microbiologische test kan afgemeten worden aan het percentage aanvragen dat een klinisch relevant resultaat oplevert. Vanuit dit perspectief nemen moleculaire testen een bijzondere plaats in. In tegenstelling tot de klassieke kweektechnieken waarbij iedere groei relevant kan zijn, geven moleculaire testen een ja- of nee-antwoord op een heel specifieke vraag. Bijvoorbeeld: is de luchtwegproblematiek bij deze patiënt veroorzaakt door Rhinovirus ja of nee. De samenstelling van het MRP is dusdanig gekozen dat alle epidemiologisch relevante verwekkers in het panel zijn opgenomen. De klinische effectiviteit van het MRP kan afgemeten worden aan het aantal aanvragen, waarbij een verwekker wordt gedetecteerd (zgn. positief MRP ). In tabel 3 is het percentage positieve MRP s per leeftijdscategorie weergegeven. Opvallend is het hoge percentage positieve MRP s bij de kinderen tot 3 jaar (75%). Wanneer dit percentage vergeleken wordt met bijvoorbeeld het percentage positieve bloedkweken dat afgenomen is bij patiënten die verdacht worden van een sepsis (10-15%), of het percentage positieve urines dat afgenomen is bij een klinische verdenking op een urineweginfectie (50%), blijkt dat het MRP in deze leeftijdscategorie een zeer krachtige diagnostische modaliteit is. Naarmate de leeftijd stijgt, lijkt het MRP minder op te leveren. In de leeftijdscategorie 3 tot en met 20 jaar blijkt nog steeds ongeveer 55% van de aangeboden materialen positief te zijn. Boven de 20 jaar daalt dit percentage naar ongeveer 20%. Deze daling is verklaarbaar; het MRP test op de aanwezigheid van verwekkers die hoofdzakelijk bij kleine kinderen luchtweginfecties veroorzaken. Op latere leeftijd zijn de verwekkers van luchtweginfecties voornamelijk bacterieel, en bij atypische beelden (buiten het influenza A seizoen) kunnen verwekkers voorkomen die niet in het panel zijn opgenomen, zoals VZV, HSV, CMV, Q-koorts, Legionella. Bocavirus, Coronavirus en enterovirus. 451
Figuur 3, percentage positieve materialen voor MRP naar leeftijdssegment van de patiënten. Komen er ook dubbelinfecties bij patiënten voor? Op grond van de oude technieken was het vaak zeer moeilijk meer dan één organisme tegelijkertijd als oorzaak van de luchtweginfectie aan te wijzen. Door het gebruik van de moleculaire testen is dit veel eenvoudiger. Deze vraag is vooral relevant omdat uit de recente literatuur blijkt dat met name dubbelinfecties van RSV met hmpv een klinisch ernstig beloop hebben. Figuur 4, percentage MRP s met 1, 2 of 3 verwekkers aangetoond. Omnummeren, ook in de tekst. Uit figuur 4 blijkt dat in ongeveer 15% van de materialen 2 verwekkers worden aangetroffen, en soms 3 (7%). Opvallend is dat in het leeftijdsegment 21 t/m 94 vrijwel geen dubbelinfecties voorkomen met de verwekkers die in het MRP zijn opgenomen. In tabel 2 zijn de combinaties van verwekkers weergegeven, opvallend daarbij is het relatief hoge aandeel van kinderen met zowel een RSV als een Rhinovirus in het neusspoelsel (20%). Op dit moment is het niet duidelijk of deze kinderen met dubbelinfecties zieker zijn dan kinderen met een infectie, waarbij 1 verwekker wordt gevonden in het MRP. 452
(20%). Op dit moment is het niet duidelijk of deze kinderen met dubbelinfecties zieker zijn dan kinderen een infectie, waarbij 1 verwekker wordt gevonden in het MRP. Tabel 2, verdeling (percentage) van de combinaties van verwekkers bij dubbelinfecties. Adeno hmpv InflA InflAB InflB Myc pn Para1 Para2/4 Para3 Rhino RSVAB % totaal pos pos 37,6% pos pos 20,0% pos pos 17,0% pos pos 3,6% pos pos 3,0% pos pos 1,8% pos pos 1,8% pos pos 1,8% pos pos 1,2% pos pos 1,2% pos pos 1,2% pos pos 1,2% pos pos 1,2% pos pos 1,2% Tabel 2, verdeling (percentage) van de combinaties van verwekkers bij dubbelinfecties. Eerste groep voorlopige conclusies en overwegingen over het gebruik van het MRP: 1. Het is een krachtig diagnostisch platform dat in een hoog percentage bij kinderen een positief resultaat oplevert (75%). 2. Het is bij volwassenen minder effectief; bij deze patiënten is ongeveer 25 % van de MRP aanvragen positief. De oorzaak hiervoor is waarschijnlijk de keuze van de parameters die vooral bij kinderen infecties veroorzaken. Aanvulling met bijvoorbeeld: VZV, HSV, CMV, Q-koorts en/of Legionella zou een MRP bij volwassenen effectiever kunnen maken. 3. Op grond van de verdeling van verwekkers over de leeftijdsegmenten kan het verstandig zijn een getrapte inzet van het MRP te ontwikkelen, met bijvoorbeeld voorscreening met RSV en Rhino bij de kinderen jonger dan 3 jaar. Indien deze parameters negatief zijn, kan men ervoor kiezen de rest van het MRP in te zetten. 4. In een laag percentage en bij uitsluitend kinderen treedt een dubbelinfectie op waarbij de combinaties RSV-Rhino, Adeno-RSV en Adeno-Rhino op de voorgrond staan. 453
4. In een laag percentage en bij uitsluitend kinderen treedt een dubbelinfectie op waarbij de combinaties: RSV-Rhino, Adeno-RSV en Adeno-Rhino op de voorgrond staan. Wat is de waarde het MRP in relatie tot de oude sneltest? Voor de tijd van moleculaire technieken waren er sneltesten beschikbaar die er vooral op gericht waren Wat is de waarde van het MRP in relatie tot de oude sneltest? Voor kinderen tijd met van moleculaire een RSV-infectie technieken op waren te sporen. er sneltesten Ook binnen beschikbaar ons laboratorium die er vooral op was gericht een waren dergelijke kinderen test met een operationeel, RSV-infectie op waarbij te sporen. met Ook immunofluorescentie binnen ons laboratorium (IFA) was gekeken een dergelijke werd test naar operationeel, de aanwezigheid waarbij met van immunofluorescentie verwekkers (IFA) in een gekeken direct werd preparaat naar de aanwezigheid van respiratoir van bepaalde materiaal. verwekkers Deze test in een was direct bewerkelijk preparaat van en vereiste respiratoir veel bepaalde materiaal. vaardigheid Deze van test de was uitvoerende bewerkelijk en analist. vereiste De veel uitslag vaardigheid van van de de immunofluorescentietest uitvoerende analist. De uitslag was van als de volgt: immunofluorescentietest was als volgt: 1. IFA- geen fluorescentie 1. IFA- geen fluorescentie 2. IFA-RSV+ fluorescentie passend bij RSV 2. IFA-RSV+ fluorescentie passend bij RSV 3. IFA-nonRSV+ fluorescentie passend bij: Adenovirus, Influenza A/B of Parainfluenza 1-2-3-4 3. IFA-nonRSV+ fluorescentie passend bij: Adenovirus, Influenza A/B of Parainfluenza 1-2-3-4 Zoals uit uit dit dit overzicht blijkt, blijkt, was een was aantal een targets aantal in targets de IFA niet in de aanwezig IFA niet en aanwezig wel in het MRP en wel (zie tabel in het 3). MRP (zie tabel 3). Tabel Tabel 3, 3, targets targets aanwezig aanwezig in de in immunofluorescentietest de immunofluorescentietest en het MRP. en het MRP Verwekker IFA MRP 1 Influenza A virus RNA ja ja 2 Influenza B virus RNA ja ja 3 Parainfluenza 2/4 virus RNA ja ja 4 Parainfluenza 1 virus RNA ja ja 5 Parainfluenza 3 virus RNA ja ja 6 Humaan Metapneumovirus RNA nee ja 7 Respiratoir Syncytieel virus A/B RNA ja ja 8 Rhinovirus RNA nee ja 9 Mycoplasma pneumoniae DNA nee ja 10 Enterovirus RNA nee ja 11 Adenovirus DNA ja ja 12 Chlamydia pneumoniae DNA nee ja Immuunfluorescentie vs MRP 1091 respiratoire materialen zijn zowel met de IFA als het MRP getest. Dit waren hoofdzakelijk neusspoelsels afkomstig uit het leeftijdsegment 0-2 jaar. De vergelijking tussen beide tests staat in tabel 4. Hierbij is de indeling van de resultaten zoals die voor de IFA gerapporteerd werden gevolgd. Binnen de IFA negatieve groep worden met het MRP alsnog 367/623 (i.e 60%) positieven gevonden waaronder 74 RSV s. Vrijwel alle IFA-RSV+ positieve materialen worden bevestigd; echter een klein deel blijkt negatief. Waarschijnlijk komt dit door de vaak moeilijke microscopische beoordeling van de IFApreparaten. Dezelfde redenering gaat op voor de IFA-nonRSV+ materialen die vervolgens MRP negatief blijken te zijn. De winst van het MRP ten opzichte van de IFA zit dan ook vooral in de IFA- materialen waarvan 60% alsnog positief blijkt te zijn. 454
de IFA-nonRSV+ materialen die vervolgens MRP negatief blijken te zijn. De winst van het MRP ten opzichte van de IFA zit dan ook vooral in de IFA- materialen waarvan 60% alsnog positief blijkt te zijn. Tabel 4, vergelijking resultaten IFA en MRP. Kolom met opmerkingen verwijdern, toelichten in tekst aantal respiratoire materialen waarvan IFA en MRP gedaan % van totaal opmerking 1 IFA- MRP- 256 23,5% (N=623) MRP+ voor IFA verwekkers 135 Waarvan RSV: 74 12,4% 1 MRP+ voor non-ifa verwekkers 232 21,3% 2 2 IFA-RSV+ MRP=RSV 421 38,6% (N=432) MRP neg 11 1,0% 3 3 IFA-nonRSV+ MRP- 6 0,5% 4 (N=36) MRP+ voor IFA verwekkers 25 2,3% MRP+ voor non-ifa verwekkers 5 0,5% Tabel 4, vergelijking resultaten IFA en MRP. Hoe Hoe ziet ziet de de epidemiologie epidemiologie conform conform het het MRP MRP bij de bij kindergeneeskunde kindergeneeskunde uit? uit? Zoals uit de vorige gegevens blijkt, is het MRP in de huidige samenstelling vooral een methode die waardevol is voor de Zoals uit de vorige gegevens blijkt, is het MRP in de huidige samenstelling vooral een methode die waardevol kindergeneeskunde. Om hier een goed beeld van te krijgen zijn alle MRP s die ingezet zijn bij kinderen t/m 3 jaar geanalyseerd. In totaal zijn er 1491 MRP s van deze groep beschikbaar. Om een duidelijk beeld van de epidemiologie te krijgen, is voor de kindergeneeskunde. Om hier een goed beeld van te krijgen zijn alle MRP s die ingezet zijn bij kinderen t/m 3 jaar geanalyseerd. In totaal zijn er 1491 MRP s van deze groep beschikbaar. Om een duidelijk zijn de aantallen MRP s en de resultaten per maand weergegeven. De geanalyseerde periode loopt van september 2007 t/m beeld december van de 2009. epidemiologie Opvallend is te dat krijgen, eigenlijk zijn het hele de aantallen jaar door MRP s MRP s worden de aangevraagd, resultaten met per uiteraard maand de weergegeven. pieken De tijdens geanalyseerde het respiratoire periode seizoen loopt (figuur van 5). september Het lijkt alsof 2007 het respiratoire t/m december seizoen 2009. 2008 Opvallend minder ernstig is dat was eigenlijk dan 2007 het hele jaar gezien door MRP s het aantal worden aangevraagde aangevraagd, MRP s, maar met dit uiteraard zou ook een de aanvraagbias pieken tijdens kunnen het zijn. respiratoire Als maat voor seizoen de effectiviteit (figuur 8). Het lijkt kan alsof ook het hier respiratoire gekeken worden seizoen naar het 2008 percentage minder positieve ernstig en was negatieve dan 2007 MRP s gezien (figuur het 6). aantal Zoals te aangevraagde verwachten was, is MRP s, de effectiviteit (percentage positieve MRP s) het hoogst tijdens het respiratoire seizoen, echter ook daarbuiten worden maar dit zou ook een aanvraagbias kunnen zijn. Als maat voor de effectiviteit kan ook hier gekeken worden positieve resultaten van het MRP gerapporteerd. naar het percentage positieve en negatieve MRP s (figuur 9). Zoals te verwachten was, is de effectiviteit Epidemiologisch (percentage positieve staan bij de MRP s) kinderen het t/m hoogst 3 jaar RSV, tijdens Rhinovirus het respiratoire en Adenovirus seizoen, in de top echter drie waarbij ook daarbuiten opvalt dat het worden RSV positieve piekt in resultaten het respiratoire van seizoen het MRP (figuur gerapporteerd. 7). Het Rhinovirus lijkt ook iets te pieken aan het begin van het respiratoire seizoen, maar is evenals het Adenovirus gedurende het hele jaar actief. Epidemiologisch staan bij de kinderen t/m 3 jaar RSV, Rhinovirus en Adenovirus in de top drie waarbij opvalt Figuur 8, aantal ingezette MRP s per maand bij kinderen t/m 3 jaar dat het RSV piekt in het respiratoire seizoen (figuur 10). Het Rhinovirus lijkt ook iets te pieken aan het begin van het respiratoire seizoen maar is evenals het Adenovirus gedurende het hele jaar actief. Figuur 5, aantal ingezette MRP s per maand bij kinderen t/m 3 jaar. Figuur 9, verhouding pos-neg MRP uitslagen per maand bij kinderen t/m 3 jaar 455
Figuur 9, verhouding pos-neg MRP uitslagen per maand bij kinderen t/m 3 jaar Figuur 6, verhouding pos-neg MRP uitslagen per maand bij kinderen t/m 3 jaar. Figuur 10, meest voorkomende verwekkers per maand bij kinderen t/m 3 jaar Figuur 7, meest voorkomende verwekkers per maand bij kinderen t/m 3 jaar. Voorlopige conclusies en overwegingen bij kinderen t/m 3 jaar 1. In vergelijking met de oude sneltest (de IFA) is het MRP beduidend sensitiever en detecteert meer verwekkers. 2. De top drie in deze groep bestaat uit: RSV, Rhinovirus en Adenovirus. 3. In tegenstelling tot het RSV is er het hele jaar door activiteit van het Rhinovirus en het Adenovirus. Resultaten van een diagnostische strategie moeten op 2 manieren bekeken worden: enerzijds vanuit het perspectief van het laboratorium, maar ook vanuit het perspectief van de kliniek. Beide perspectieven komen in dit themanummer aan de orde. Zie ook in dit MicroLabBlad: - Virale luchtweginfecties op de kinderleeftijd. Janneke van Leeuwen, Ron Hendrix, Boony Thio. - Follow-up van jonge kinderen na virale luchtweginfectie. Annemarie van den Berg, Ron Hendrix, Boony Thio. 456
ACUTE LUCHTWEGINFECTIES OPNAME VAN JONGE KINDEREN IN DE WINTERMAANDEN DR B.J. THIO, KINDERLONGARTS MEDISCH SPECTRUM TWENTE Acute luchtweginfecties zijn de belangrijkste oorzaak voor opname van jonge kinderen in de wintermaanden. De pathogenen zijn meestal viraal van aard en het klinische beeld kan sterk wisselen. Het RS-virus is het meest voorkomende virus en kan een mild tot zeer ernstig beeld geven. Door de beschikbaarheid van snelle en gevoelige diagnostiek (PCR-diagnostiek, Respiratoir panel) is het de laatste jaren mogelijk geworden om ook een beeld te vormen van de prevalentie en het klinische patroon van andere virale verwekkers. Inmiddels is duidelijk dat na het RS-virus het Rhinovirus het meest voorkomende virale pathogeen is, en een vergelijkbaar ernstig beeld kan geven als een RS-virus. We hebben klinische symptomen bij beide infecties vergeleken en de voorlopige resultaten staan in de bijdrage van Janneke van Leeuwen. Dit betreft echter alleen de acute situatie. Van een aantal virussen is ook bekend dat ze op latere leeftijd astma kan veroorzaken. In de bijdrage van Annemarie van den Berg wordt daar verder op ingegaan, waarbij zowel RSV- als rhinovirus- infecties predisponerende factoren voor astma kunnen zijn. Samenvattend blijkt dat de invoering van een moleculair respiratoir panel klinisch relevante gegevens oplevert voor zowel de acute fase als de follow-up van deze kinderen. VIRALE LUCHTWEGINFECTIES OP DE KINDERLEEFTIJD JANNEKE VAN LEEUWEN1, RON HENDRIX2, BOONY THIO1. 1KINDERGENEESKUNDE MEDISCH SPECTRUM TWENTE, 2LABORATORIUM MICROBIOLOGIE TWENTE-ACHTERHOEK Een luchtweginfectie is de meest voorkomende oorzaak van ziekenhuisopname van jonge kinderen (<2 jaar) en wordt vaak veroorzaakt door een virale pathogeen. Met name het Respiratoir Syncytiaal Virus (RSV) is een bekende verwekker van lage luchtweginfecties op de kinderleeftijd. In de diagnostiek naar virale verwekkers van luchtweginfecties wordt veelal gebruik gemaakt van immunofluorescentietests voor het opsporen van een RSV-infectie. Met de opkomst van de Real Time-Polymerase Chain Reaction (RT-PCR), kunnen andere virale pathogenen, zoals het Rhinovirus (RV) ook snel worden aangetoond. De mogelijkheid tot snelle identificatie van verschillende virale verwekkers van luchtweginfecties in kinderen was voor onderzoekers in het Medisch Spectrum Twente Enschede reden tot het opzetten van een grootschalig cohort. Vanaf 2006 worden alle kinderen, opgenomen met een luchtweginfectie, geïncludeerd in dit cohort. Gegevens over onder andere klinische symptomen, voorgeschiedenis en verwekker worden gedocumenteerd. Naast het in kaart brengen van de prevalentie van virale pathogenen bij kinderen die opgenomen zijn met luchtweginfecties, biedt dit onderzoek ook mogelijkheden tot uitgebreide follow-up. Er wordt momenteel gewerkt aan het documenteren van het effect van virale luchtweginfecties op de kinderleeftijd op het optreden van respiratoire aandoeningen, zoals astma, op de latere leeftijd. Resultaten tot nu toe wijzen uit, dat er geen verschil in klinische symptomen bestaat tussen luchtweginfecties veroorzaakt door een RSV of een RV. Dit is een belangrijke bevinding, aangezien veel ziekenhuizen alleen de RSV geïnfecteerde 457
kinderen isoleren om intramurale transmissie te voorkomen. Nu blijkt dat een RV-infectie een even ernstig ziektebeloop veroorzaakt, is eenzelfde behandeling als bij RSV-infecties geïndiceerd, inclusief gepaste isolatiemaatregelen. Tevens blijkt dat immunofluorescentie minder sensitief is in het aantonen van RSV-infecties dan RT-PCR. Uit ons onderzoek tot dusver concluderen wij dat RSV- en RV-infecties op de kinderleeftijd een gelijk klinisch beeld veroorzaken. Bij kinderen die opgenomen zijn met een luchtweginfectie is aanvullend onderzoek middels RT-PCR geïndiceerd, aangezien het per individu een volledig beeld geeft van de virale verwekker(s) en dientengevolge gepaste isolatiemaatregelen genomen kunnen worden. Voor de toekomst streven wij naar een verdere uitbreiding van het cohort. Tevens zal er follow-up plaatsvinden van het cohort om te onderzoeken wat het effect van een virale luchtweginfectie op de kinderleeftijd is op respiratoire problemen op latere leeftijd, zoals (inspannings)astma. Uit eerder onderzoek blijkt dat het doormaken van virale luchtweginfecties op de kinderleeftijd een belangrijke rol speelt in de ontwikkeling van astma op latere leeftijd. Eventuele verschillen hierin tussen RSV en RV zijn nog niet goed in kaart gebracht. FOLLOW-UP VAN JONGE KINDEREN NA VIRALE LUCHTWEGINFECTIE ANNEMARIE VAN DEN BERG1, RON HENDRIX2, BOONY THIO1. 1KINDERGENEESKUNDE MEDISCH SPECTRUM TWENTE, 2LABORATORIUM MICROBIOLOGIE TWENTE-ACHTERHOEK Het Respiratoir Syncytieel Virus (RSV) wordt gezien als de belangrijkste verwekker van ernstige virale luchtweginfecties bij kinderen. Kinderen met een verhoogd risico op het ernstig verlopen van een virale luchtweginfectie, bijvoorbeeld kinderen die prematuur geboren zijn of een congenitale cardiale afwijking hebben, kunnen in aanmerking komen voor vaccinatie met palivizumab ter preventie van infectie met RSV. Het Rhinovirus werd tot nu toe onbelangrijk geacht bij de etiologie van ernstige virale lage luchtweginfecties bij kinderen, maar wordt sinds de opkomst van Reverse Transcriptase- Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) tests, steeds vaker aangetoond. Bij ongeveer 20% van de infecties is er sprake van een menginfectie, waarbij meerdere verwekkers gedurende één ziekte-episode aangetroffen worden. Astma is een chronisch ziektebeeld, gekenmerkt door inflammatie en hyperreactiviteit van de lage luchtwegen en een wisselende lage luchtwegobstructie. Astma op kinderleeftijd is in toenemende mate een wereldwijd probleem; het is de meest voorkomende chronische ziekte in deze leeftijdscategorie. Astma kan behandeld worden met luchtwegverwijdende en/of ontstekingsremmende inhalatiemedicatie. Over de rol van ernstige virale luchtweginfecties op jonge leeftijd in relatie tot het ontwikkelen van astma is geen wetenschappelijke consensus. Wellicht zijn virussen in staat het immuunsysteem zodanig te beïnvloeden dat er naast permanente schade ook een ontwikkeling van bronchiale hyperreactiviteit in gang wordt gezet. Anderzijds is het mogelijk dat er een genetische predispositie in het immuunsysteem bestaat, met daardoor een verhoogde gevoeligheid voor virale luchtweginfecties. De sleutelvraag, krijgen kinderen een ernstige virale luchtweginfectie omdat zij aanleg hebben voor astma of zorgt het doormaken van een virale luchtweginfectie juist voor de ontwikkeling van astma, is nog niet duidelijk beantwoord. In deze studie onderzochten we eventuele verschillen in piepen, huisartsbezoek vanwege luchtwegklachten en gebruik van inhalatiemedicatie bij jonge kinderen enkele jaren na een ernstige luchtweginfectie die veroorzaakt werd door RSV, Rhinovirus of beide virussen. We namen een telefonische enquête over luchtwegklachten en gebruik van inhalatiemedicatie af bij de ouders van 76 patiënten. Bij alle 76 was voor de leeftijd van 5 jaar een neusspoelsel afgenomen, wegens klinische verdenking op een 458
ernstige virale luchtweginfectie. Ook vroegen we, als ouders hiervoor toestemming gaven, de actueel voorgeschreven inhalatiemedicatie van het kind bij de apotheek op. De patiënten werden in vijf groepen ingedeeld op basis van de virale verwekker die bij hen was aangetoond in het neusspoelsel. Bij de analyses werd onderzocht of geslacht en prematuriteit confounder waren. Vijfenzeventig patiënten (99%) beantwoordden de enquête. Van 66 patiënten (87%) werden gegevens over inhalatiemedicatie bij de apotheek opgevraagd. De gemiddelde leeftijd waarop het eerste neusspoelsel werd afgenomen was 10 maanden. Ten tijde van de telefonische enquête was het gemiddeld 2 jaar en 8 maanden geleden dat de eerste infectie werd doorgemaakt. Uitsluitend RSV was aanwezig bij 22 patiënten (29%), uitsluitend Rhinovirus bij 13 patiënten (17%) en zowel Rhinovirus als RSV bij 8 patiënten (11%). Bij 21 patiënten (28%) werd geen verwekker aangetoond. Bijna de helft van de totale groep (n=36) gaf aan in het afgelopen jaar klachten van piepen te hebben gehad. Minder dan een kwart (n=16) had vanwege luchtwegklachten vaker dan 3 keer een bezoek aan de huisarts gebracht in het afgelopen jaar. Aan ruim driekwart (n=60) was volgens de apotheek geen inhalatiemedicatie voorgeschreven op het moment van het afnemen van de enquête. Geslacht en prematuriteit waren geen confounders. Wel was voor jongens de kans op het gebruik van ontstekingsremmende pufjes in het afgelopen jaar 2,6 keer zo groot als voor meisjes (95% betrouwbaarheidsinterval 1,1-5,9). Procentueel gezien was er een trend zichtbaar, waarbij de groep met RSV+Rhinovirus en de groep overige verwekkers meer luchtwegklachten had en meer inhalatiemedicatie gebruikte dan de groepen met alleen RSV of alleen Rhinovirus. Uit ons onderzoek blijkt dat er bij jonge kinderen geen verschillen zijn in klachten van piepen, huisartsbezoek vanwege luchtwegklachten en het gebruik van inhalatiemedicatie 2 jaar en 8 maanden na het doormaken van een ernstige luchtweginfectie veroorzaakt door RSV, Rhinovirus of beide virussen. Er is wel een trend dat kinderen bij wie meerdere verwekkers aangetoond zijn, tegelijkertijd of na elkaar, meer luchtwegklachten hebben en meer inhalatiemedicatie gebruiken dan kinderen die alleen RSV of Rhinovirus hebben doorgemaakt. Deze bevinding kan passen bij de theorie dat de virale verwekker de werking van het immuunsysteem in de luchtwegen subtiel verandert, waardoor er lokale schade ontstaat en de gevoeligheid voor virale luchtweginfecties toeneemt. Infectie met meerdere verwekkers zou volgens deze theorie meer permanente schade veroorzaken dan infectie met één verwekker. Ook is het mogelijk dat juist de kinderen met een genetische predispositie op het ontwikkelen van luchtwegklachten, gevoeliger zijn voor infectie met meerdere verwekkers. De resultaten van onze studie vormen een waardevolle toevoeging aan de bestaande kennis over de gevolgen van ernstige virale luchtweginfecties bij jonge kinderen. Tevens geven deze resultaten aan dat naast RSV, ook Rhinovirus bij ernstige luchtweginfecties een verwekker van belang is. Mogelijk is er plaats voor de ontwikkeling van een vaccin tegen Rhinovirus voor kinderen met een verhoogd risico, vergelijkbaar met de reeds bestaande mogelijkheid op vaccinatie tegen RSV. Meer onderzoek met grotere patiëntengroepen en een specifieke focus op de gevolgen van infecties met meerdere verwekkers tegelijkertijd of na elkaar, zou waardevolle inzichten kunnen opleveren. 459
genoemd, omdat er mogelijk bij een infectie met de Neisseria gonorroe-bacterie gedurend dag geel-groene afscheiding uit de penis druipt. Dit in tegenstelling tot Chlamydia, waarbij dikwijls een heldere of witte ochtenddruppel waarneembaar is aan de penis. 90% van de mannen heeft uretritisklachten van een gonorroe. Bij vrouwen kan er een toegenomen ANTIBIOTICARESISTENTIE hoeveelheid vaginale afscheiding EN DE DRUIPER : zijn, echter, DE bij DRUPPEL 30-60% van DIE de DE vrouwen EMMER zijn er geen klac DOET Een OVERLOPEN? onbehandelde gonorroe kan in 10% van de gevallen leiden tot een Pelvic Inflammator KARLIJN KAMPMAN, ARTS INFECTIEZIEKTEBESTRIJDING I.O. GGD REGIO TWENTE Disease (PID). De druiper Gonorroe kan ook voorkomen in de keel. De bacterie geraakt in de farynx door oraal seksu Een ander woord voor de druiper is natuurlijk gonorroe. Gonorroe wordt ook wel een druiper genoemd, omdat er mogelijk contact en dan alleen via penis-keel contact. Vagina-keel contact of tongzoenen is te bij een infectie met de Neisseria gonorroe-bacterie gedurende de dag geel-groene afscheiding uit de penis druipt. Dit in oppervlakkig om te leiden tot transmissie van de bacterie naar de keel. Een gonorroe in de tegenstelling tot Chlamydia, waarbij er dikwijls een heldere of witte ochtenddruppel waarneembaar is aan de penis. 90% van de mannen heeft uretritisklachten van een gonorroe. Bij vrouwen kan er een toegenomen hoeveelheid vaginale afscheiding is niet self-limiting, in tegenstelling tot Chlamydia in de keel, die wel self-limiting is. zijn, echter, bij 30-60% van de vrouwen zijn er geen klachten. Een onbehandelde gonorroe kan in 10% van de gevallen Gonorroe is erg besmettelijk. De transmissiekans van vrouw naar man is ongeveer 20-30% leiden tot een Pelvic Inflammatory Disease (PID). Gonorroe kan ook voorkomen in de keel. De bacterie geraakt in de farynx door oraal seksueel contact en dan alleen via van man naar vrouw 50-70%. Let erop dat de bacterie ook via vingers overgedragen kan penis-keel contact. Vagina-keel contact of tongzoenen is te oppervlakkig om te leiden tot transmissie van de bacterie naar worden! de keel. Een gonorroe in de keel is niet self-limiting, in tegenstelling tot Chlamydia in de keel, die wel self-limiting is. Gonorroe is erg besmettelijk. De transmissiekans van vrouw naar man is ongeveer 20-30% en van man naar vrouw 50-70%. Let erop dat de bacterie ook via vingers overgedragen kan worden! Uretraal ecoulement passend bij Uretraal ecoulement Gonorroe-blefaritis Cervix: Pussige fluor gonorrroe passend bij gonorrroe Incidentie Gonorroe-blefaritis Cervix: Pussige fluor passend bij gonorroe passend bij gonorroe Het aantal opgespoorde gevallen van gonorroe door de GGD soa-poli is gestegen met 24%. In totaal zijn er in 2009 door de GGD soa-poli s in Nederland 2.422 gevallen van gonorroe aangetroffen. De stijging in het aantal gonorroe-infecties kan grotendeels toegeschreven worden aan een stijging van 28% bij mannen die seks hebben met mannen (MSM). Na een jarenlange daling, steeg het percentage positieve testen van gonorroe bij MSM van 8,0% naar 8,7%. Onder heteroseksuele mannen is een lichte stijging van 1,3% naar 1,5%. Bij vrouwen bleef het aantal positieve gonorroe-testen gelijk (1,2%). Het aantal orale gonorroe-infecties bij MSM is in 2009 bijna verdubbeld: van 353 in 2008 tot 651 gevallen in 2009 (+85%!!). 1) Bij de GGD Regio Twente zijn er in 2009 bij mannen 40 gevallen van gonorroe aangetroffen en bij vrouwen 15 gevallen. 1) Thermometer SOA en HIV, maart 2010. Weblink: http://www.rivm.nl/cib/binaries/thermometer2009_tcm92-67459.pdf 460
GRAS Van 1976 tot 1999 werd het voorkomen van antibioticaresistentie bij gonokokken door het RIVM gemonitord. Sinds 1999 is er geen inzicht meer in de resistentie van de gonokokken. In 2003 en 2004 is er een resistentiepeiling gedaan die toch een toename van antibioticaresistentie liet zien. Ook andere landen kwamen met resistentiepercentages die bleven stijgen. Deze gegevens zijn aanleiding geweest tot de opzet van een hernieuwd resistentie-surveillance systeem van gonorroe in 2006, het zogenaamd GRAS-project (Gonokokken Resistentie tegen Antibiotica Surveillance). Naast de gegevens van het GRAS wordt ook bij de microbiologische laboratoria gegevens verzameld over methoden van diagnostiek, resistentiebepalingen en het aantal diagnosen. In 2009 is er bij 1.087 patiënten met gonorroe (45%) een gevoeligheidsbepaling gedaan in het kader van het GRASproject. Resultaten laten zien dat de resistentie tegen ciprofloxacine in 2009 verder is toegenomen van 42% in 2007, naar 45% in 2008 en 49% in 2009. Resistentie tegen derde generatie cefalosporinen (o.a. ceftriaxon, de huidige eerste keus therapie) werd niet gevonden. Wel wordt steeds vaker verminderde gevoeligheid gerapporteerd, met name bij MSM. Dus de monitoring blijft van belang! Huidige NVDV-richtlijn Behandeling Gonorroe 1e keus: Ceftriaxon 250-500 mg i.m. eenmalig 2e keus: Cefuroxim axetil 2x1000 mg p.o. (bij ano-genitale GO), 2e gift 6 uur na 1e gift Zwangeren: Ceftriaxon 250-500 mg i.m. eenmalig Bij penicilline anafylaxie: Ciprofloxacine 500 mg p.o. eenmalig, op geleide van de kweek en gevoeligheidsbepaling! Gedissemineerde GO: klinische behandeling. Partnerwaarschuwing bij gonorroe Uiteraard is het van belang om bedpartners van een patiënt met gonorroe in te lichten, kweken af te nemen en eventueel gelijk (blind) te behandelen. Indien de huisarts een positieve gonorroe-patiënt heeft, neemt de GGD contact op met de huisarts. De GGD kan de partnerwaarschuwing overnemen van de huisarts, indien gewenst. Als we de huisarts aan de telefoon hebben vragen we ook welke behandeling is gegeven. Daarnaast is het van belang de huisarts te wijzen op onze hepatitis B-campagne: MSM ers, i.v. druggebruikers en prostituees kunnen gratis bij de GGD gevaccineerd worden tegen Hepatitis B! Samenvattend De gonorroe-bacterie is een vernuftig beestje dat zich onder telkens meer antibiotica weet te handhaven. Om de bacterie een stapje voor te blijven is het belangrijk dat we lege artis omgaan met antibiotica. Houdt u dus goed de laatste richtlijnen voor behandeling in de gaten. De versie die het meest up to date is, vindt u uiteraard online, bijvoorbeeld op: www.labmicta.nl of www.soaaids.nl. Als u met ons van gedachten wilt wisselen, of u heeft vragen over diagnostiek, klinisch beeld, behandeling, etcetera, bel ons dan op 0534876848. 461
462