Adviesvraag aan de Vlaamse werkgroep Bevolkingsonderzoek over een Vlaams bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker

Adviesvraag aan de Vlaamse werkgroep Bevolkingsonderzoek over een Vlaams bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker I. Situering In 2003 heeft de Europese Raad alle lidstaten van de EU aanbevolen om georganiseerde screening voor baarmoederhalskanker aan te bieden aan alle vrouwen uit de doelgroep. In de tweede editie van de Europese aanbeveling over kwaliteitsgaranties voor cervixkankerscreening en -diagnose wordt dit nogmaals onderstreept. Een optimale dekkingsgraad in de doelpopulatie (d.i. vrouwen tussen 25 en 64 jaar) is de sleutel tot een succesvol bevolkingsonderzoek (1). In Vlaanderen verloopt de baarmoederhalskankerscreening vooral opportunistisch, d.i. er is geen georganiseerd bevolkingsonderzoek en screening gebeurt op initiatief van de vrouw, de huisarts of de gynaecoloog. Tot nu toe werd jaarlijks een subsidie toegekend aan 4 Vlaamse provincies voor het sensibiliseren in het kader van baarmoederhalskankeropsporing. Twee provincies nodigen de vrouwen uit de doelgroep ook uit op basis van een call-recall-systeem. Uit een analyse van gegevens van het Intermutualistisch Agentschap (IMA) voor de periode van 2002-2006, uitgevoerd door het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid (WIV) blijkt dat dekkingsgraad 1 in 2006 voor Vlaanderen 60% bedraagt (1). Ook buiten de vooropgestelde leeftijdscategorieën voor baarmoederhalskankerscreening wordt spontaan veel te veel - gescreend. Op basis van de IMA-gegevens in de periode 2002-2006 stelt men vast dat 10% van alle geïnterpreteerde uitstrijkjes werd genomen bij vrouwen jonger dan 25 jaar en 8% bij vrouwen ouder dan 64 jaar. Het gemiddelde screeningsinterval bedroeg in die periode 12 tot 15 maanden. Slechts door 3% van de vrouwen met 2 of meer uitstrijkjes werd tussen 2002 en 2006 een screeningsinterval van 36 maanden of meer gerespecteerd. Bij 30% bedroeg dit minder dan 12 maanden. Dit percentage daalt met stijgende leeftijd (1). De jongste 5-jaar leeftijdsgroepen in de doelgroep werden het best gescreend, met een dekkingsgraad van 70%. Deze verminderde geleidelijk van 69% tot 61% bij vrouwen tussen 35 en 49 jaar. Vanaf de leeftijd van 50 jaar daalde de dekking sneller tot 41% in de leeftijdsgroep van 60 tot 64 jarigen(1). Opmerkelijke verschillen werden vastgesteld tussen vrouwen met en zonder een verhoogde terugbetaling voor gezondheidszorg. In de hele Belgische doelgroep was de dekkingsgraad respectievelijk 40% en 64% voor vrouwen met en zonder verhoogde terugbetaling. In Vlaanderen bedroeg het verschil 27% (36% en 63%, respectievelijk bij vrouwen met en zonder verhoogde terugbetaling). Rekening houdend met deze situatie en de bevoegdheid van de gemeenschappen voor het organiseren van bevolkingsonderzoek, wil de Vlaamse overheid vanaf 2013 een Vlaams bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker organiseren dat in eerste instantie gericht is op vrouwen die niet recent of nog nooit werden onderzocht. In elk geval moet vermeden worden dat de reeds gescreende vrouwen nogmaals onderzocht worden binnen het screeningsinterval van 3 jaar, tenzij daar een indicatie voor is. Voor de organisatie van dit bevolkingsonderzoek wordt voortgebouwd op het advies van augustus 2008 van de Vlaamse werkgroep Preventie van Baarmoederhalskanker en het advies van mei 2009 van dezelfde werkgroep naar een model voor een Vlaams bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker (zie bijlage). Centraal in dit advies is het opzetten van een call-recall-systeem op basis van een degelijke, centrale registratie. Op basis van federale wetgeving is intussen gestart met een centraal cyto-histopathologieregister waarin o.a. alle cyto-histo-pathologie gegevens voor onderzoeken naar de baarmoederhals worden verzameld en verwerkt. Een groot deel van de gegevens, nodig voor het opzetten van een call-recall-systeem voor baarmoederhalskankeropsporing zal in dit register beschikbaar zijn. Een bevolkingsonderzoek namens de Vlaamse Regering moet, conform artikel 5, 1, 1, van de regelgeving over bevolkingsonderzoek, worden uitgevoerd door hiertoe erkende partnerorganisaties, organisaties met terreinwerking of individuele zorgaanbieders. Conform het besluit van de Vlaamse Regering van 5 juni 2009 betreffende erkenning en subsidiëring van partnerorganisatie en organisaties met terreinwerking via een beheersovereenkomst, moet daartoe een oproep gelanceerd. Voor de periode 1 Dekkingsgraad = het percentage van de doelgroep bij wie een cytologisch onderzoek van een uitstrijkje van de baarmoederhals heft plaatsgevonden minder dan 3 jaar geleden (1). 1

tussen het lanceren van een oproep en het sluiten van een beheersovereenkomst wordt idealiter een jaar gerekend. Het agentschap stelt een gefaseerde aanpak met een inloopfase tussen september 2011 en december 2012, en start van een bevolkingsonderzoek op kruissnelheid vanaf 2013. De inloopfase is bedoeld om een volledige implementatie van het bevolkingsonderzoek in Vlaanderen vanaf 2013 organisatorisch voor te bereiden. In die periode zal een oproep gelanceerd worden voor het sluiten van een beheersovereenkomst ter uitvoering van het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker. Hierop wordt verder ingegaan in het laatste deel van de vragenlijst (deel VII. bevolkingsonderzoek in haar geheel). Bepaalde aspecten van de organisatie van het bevolkingsonderzoek hebben een invloed op de werking en de budgetten van andere overheden (bijvoorbeeld terugbetalingsmodaliteiten, registratie). Deze worden besproken binnen de Interministeriële Conferentie Volksgezondheid onder andere in het kader van het Protocolakkoord van 28 september 2009 tussen de federale overheid en de overheden bedoeld in artikel 128, 130 en 135 van de grondwet inzake preventie. II. Algemene gegevens Vraag 1. Vul hieronder de titel van het bevolkingsonderzoek in. Formuleer bondig op welke ziekte, aandoening of risico s het bevolkingsonderzoek gericht is, welk screeningsinstrument wordt toegepast, wat de doelgroep van het bevolkingsonderzoek is, en in welke regio of op welke plaats gescreend wordt. Bijvoorbeeld: bevolkingsonderzoek naar borstkanker door middel van een screeningsmammografie bij vrouwen van 50 tot en met 69 jaar in Vlaanderen. Titel: Vlaams bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker door middel van een uitstrijkje om de drie jaar bij vrouwen van 25 tot en met 64 jaar. Beknopte samenvatting: Op basis van een call-recall-systeem zullen alle vrouwen in Vlaanderen in de leeftijdsgroep van 25 tot en met 64 jaar om de 3 jaar worden uitgenodigd om bij de huisarts of gynaecoloog een uitstrijkje van de baarmoederhals te laten nemen. Er wordt daarbij vooral ingezoemd op vrouwen die momenteel niet, of niet frequent genoeg, opportunistisch gescreend worden. Voor het bevolkingsonderzoek wordt een samenwerking opgezet tussen verschillende actoren: een organisatie die verantwoordelijk is voor het informeren, sensibiliseren en uitnodigen van de doelgroep, andere sensibiliserende instanties, huisartsen en gynaecologen (staalafnemers), laboratoria anatomopathologie (analyse van de stalen), de Stichting Kankerregister en een Vlaamse werkgroep Baarmoederhalskankeropsporing. Vlotte doorstroom naar en contacten met het curatief circuit voor diagnose en behandeling na afwijkend screeningsresultaat zijn uiteraard ook essentieel (fail-safe bevolkingsonderzoek op vlak van opvolging). Noot: Deze aspecten komen in de antwoorden op volgende vragen meer concreet aan bod. III. De ziekte, de aandoening of verwikkelingen ervan 7. Toon aan dat de ziekte, de aandoening, of de verwikkelingen ervan een belangrijk gezondheidsprobleem zijn. Als het een opsporing van een risico betreft, toon dan aan dat het risico in voldoende mate leidt tot de genoemde ziekte of aandoening, of tot verwikkelingen ervan. Toon het belang aan van het bevolkingsonderzoek voor de volksgezondheid. Maak daarbij gebruik van kerngetallen en trends (incidentie, prevalentie en/of sterfte) over de omvang en de ernst van de ziekte of het risico (burden of disease). Splits de kerngetallen als dat mogelijk is op volgens de bevolkingscategorieën die in of buiten de doelgroep van het bevolkingsonderzoek vallen. Geef ook zo veel mogelijk absolute cijfers. Incidentie Het jaarlijks aantal gevallen van baarmoederhalskanker (BMHkanker) in de wereld wordt op 530 000 geschat en ongeveer 275 000 vrouwen sterven eraan (1bis). Het is de derde meest voorkomende 2

kanker bij vrouwen na borst (1.38 miljoen gevallen) en colorectale kanker (0.57 miljoen gevallen). De variatie in incidentie op landelijk niveau is heel wijd met een gestandardiseerd incidentiecijfer gaande van minder dan 1 per 100 000 tot meer dan 50 per 100 000 per jaar. BMHkanker is de meest voorkomende kanker in Oost-, West- en Centraal-Afrika, Centraal Amerika, Zuid-Centraal Azië en Melanesië. Het hoogste incidentiecijfer wordt genoteerd in Guinea waar ongeveer 6.5% van de vrouwen deze kanker ontwikkelen voor de leeftijd van 75. India is land met het hoogste aantal gevallen (134 000/jaar) en sterftes (73 000/jaar). Baarmoederhalskanker - meer dan de andere belangrijke kankers - treft voornamelijk jonge vrouwen (jonger dan 45 jaar). In Europa, Noord-Amerika, Australië en Nieuw-Zeeland is de incidentie van BMHkanker sterk gedaald over de laatste decades vooral als een gevolg van cytologische screening (2,3). In Oost-Europa is de incidentie minder sterk gedaald en in enkele Oost-Europese landen is deze zelfs gestegen (4). Dit wordt toegeschreven aan de toegenomen prevalentie van HPV infectie enerzijds en de vrij lage graad en kwaliteit van de screening anderzijds. Het wereld-gestandardiseerd incidentiecijfer van BMHkanker (geschat voor 2004) in België (10.8/10 5 ) lag iets hoger dan het gemiddelde van de 15 Lidstaten die voor 2007 de Europese Unie vormden (9.4) (5). In het Vlaamse Gewest staat BMHkanker met 358 geregistreerde gevallen in 2006 op de negende plaats gerangschikt na kankers van borst, colon, long, ovarium, melanoom, rectum en non-hodgkin lymfoon (zie Tabel 1). Tabel 1. Aantal kankers per orgaan, % van alle kankers, bruto en gestandardiseerd incidentie cijfer (gevallen per 100,000 vrouwen) en cumulatief risico van kanker voor de leeftijd van 75 jaar in Vlaanderen in 2006. Bron: http://www.kankerregister.org/ ICD-10 % van alle Incidentiecijfer (10 5 /jaar) Cumulatief Code Orgaan Ranking Aantal kankers Bruto Gestandardiseerd risico (%) C50 Borst 1 5,511 36.8% 178.9 105.5 11.1 C18 Colon 2 1,469 9.8% 47.7 19.9 2.2 C34 Bronchus en long 3 878 5.9% 28.5 15.1 1.9 C54 Corpus uteri 4 829 5.5% 26.9 13.8 1.8 C43 Melanoom 5 593 4.0% 19.2 13.0 1.2 C56 Ovarium 6 579 3.9% 18.8 9.9 1.1 C20 Rectum 7 577 3.9% 18.7 8.6 1.1 C82-C85 Non-Hodgkin- 511 lymfoom 8 3.4% 16.6 8.5 1.0 C53 Cervix uteri 9 358 2.4% 11.6 8.0 0.8 C16 Maag 10 334 2.2% 10.8 4.4 0.4 Alle kankers* 14,975 100.0% 486.0 266.0 25.7 * exclusief niet melanoma huid tumoren, myeloproliferatieve en myelodysplastische aandoeningen voor de leeftijd van 75 jaar gestandardiseerd volgens de Wereld Referentie Populatie Het bruto incidentie cijfer van BMHkanker in Vlaanderen is 11.6/100 000 en is intermediair tussen het cijfer in Wallonië (9.4/10 5 ) en Brussel (15.3/10 5 ). Iets minder dan 1% (0.8%) van de Vlaamse bevolking ontwikkelt BMHkanker voor de leeftijd van 75 jaar. Tabel 2. Aantal gevallen van BMHkanker, ranking, percentage van alle kankers, incidentie cijfer (bruto en gestandardiseerd) en cumulatief risico voor de leeftijd van 75 jaar, per Gewest en voor gans België (2006). Bron: http://www.kankerregister.org/ % van alle Incidentiecijfer (/100 000/jaar) Cumulatief Gewest Aantal Ranking kankers Bruto Gestandardiseerd* Gestandardiseerd risico (%) Vlaanderen 358 9 2.4 11.6 10.1 8.0 0.8 Brussel 81 6 3.2 15.3 14.3 11.1 1.0 3

Incidentie ( /100 000 / jaar) Wallonië 165 11 2.0 9.4 8.4 6.6 0.6 België 604 9 2.3 11.3 9.9 7.8 0.7 voor de leeftijd van 75 jaar * gestandardiseerd volgens de Europese Referentie Populatie gestandardiseerd volgens de Wereld Referentie Populatie 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0 20 40 60 80 Leeftijdsgroep Brussel Vlaams Gewest Waals gewest Figuur 1. Leeftijdsspecifieke incidentie van baarmoederhalskanker, per Gewest in 2006 (Bron: Stichting Kankerregister 2010). De leeftijdspecifieke incidentie in Vlaanderen is zeer laag voor de leeftijd van 25-29 jaar (1.7/10 5 in de groep 20-24 en geen gevallen daarvoor) (zie Figuur 1). Vanaf de leeftijd van 30 jaar neemt de incidentie sterk toe om een plateau te bereiken in de groep 35-49 (20-25/10 5 ). Nadien daalt de incidentie enigszins (onder het niveau van 20/10 5 ) met nog een piek in de groep 75-79 jaar. Sterftecijfers De sterfte door baarmoederhalskanker wordt bemoeilijkt door onnauwkeurigheid van de registratie van de sterfteoorzaak. Wanneer een vrouw sterft door kanker van de baarmoeder wordt niet altijd aangegeven of het gaat over kanker van de baarmoederhals (cervix, ICD=C53 2 ) of van het baarmoederlichaam (corpus uteri, ICD=C54). Wanneer de juiste topografie niet gekend is wordt de ICDcode C55 [uteruskanker, niet anders gespecificeerd]) gebruikt. Daarom zijn correcties nodig om de sterfte door cervix uteri kanker te schatten. We hebben de correctiemethode gebruikt van een recente Europese trend analyse (6). Voor België ontlenen we hierbij data uit Nederland 3. Uitgaande van cijfers van 2005 en met behulp van de aangehaalde correctiemethode kunnen we mortaliteitscijfers voor de drie Gewesten berekenen (tabel 3). In 2005 stierven in België ongeveer 205 vrouwen aan baarmoederhalskanker, waarvan 124, 15 en 66, in respectievelijk Vlaanderen, Brussel en Wallonië. De International Agency for Research on Cancer heeft onlangs schattingen gemaakt van de 20 meest belangrijke kankers in alle landen van de wereld voor het jaar 2008. Een minder gesofisticeerde correctie voor nietnader-gespecificeerde baarmoederkanker werd toegepast die wellicht voor landen met gevestigde screening geleid heeft tot een overschatting (1,11). Voor België werd de wereld-gestandaardiseerde sterfte en het cumumatief sterfte risico geschat op 2.7/10 5 en 0.3%. Deze cijfers liggen als verwacht hoger dan 2 ICD: international classification of diseases (WGO). Hier wordt de tiende ICD classificatie gebruikt. 3 Dit leidt waarschijnlijk tot een onderschatting van de reële sterfte door BMHkanker in België gezien de screening in Nederland beter is georganiseerd (hogere screeningsgraad en betere kwaliteit) (7-10). 4

aths / 100 000 / years 10 20 30 Deaths / 100 000 / year 5 10 15 0 Deaths / 100 000 / years 10 20 30 deze berekend volgens de eerder aangehaalde methode. Men mag dus verwachten dat de reële sterfte door BMHkanker tussen beide schattingen moet liggen. Tabel 3. Aantal overlijdens te wijten aan BMHkanker, sterftecijfer en cumulatief risico om te overlijden aan deze kanker voor de leeftijd van 75 (geschat voor 2005, België en drie Gewesten). Sterftecijfer (10 5 /jaar) Cumulatief Gewest Aantal Bruto Gestandardiseerd* Gestandardiseerd risico (%) Vlaanderen 124 2.74 2.84 2.02 0.2 Brussel 15 2.85 2.23 1.59 0.16 Wallonië 66 3.65 2.66 1.91 0.2 België 205 3.66 2.63 1.88 0.19 voor de leeftijd van 75 jaar * gestandardiseerd volgens de Europese Referentie Populatie gestandardiseerd volgens de Wereld Referentie Populatie Merkwaardig is dat de sterfte en incidentie in de gewesten negatief gecorreleerd zijn, met hoogste mortaliteit/incidentie ratio in Wallonië (0.36), gevolgd door Vlaanderen (0.30) en Brussel (0.24) (Tabel 4). Mogelijke hypotheses om deze contrasten te verklaren zijn: onderschatting van de incidentie in Wallonië, meer gunstige distributie van de stadia en meer effectieve kankerbehandeling in Brussel en Vlaanderen. Tabel 4. Mortality/incidence ratio (M/I) (Belgium, 2006). M/I Gewest ratio Vlaanderen 0.30 Brussel 0.24 Wallonië 0.36 België 0.31 Trend van de sterfte te wijten BMHkanker Recentelijk heeft de Eenheid Kankerepidemiologie (WIV) een omvangrijke trendanalyse uitgevoerd van de sterfte door BMHkanker in alle landen van Europa (6,12). Figuur 1 bevat de belangrijkste analyses voor België (cijfers 1954-97). Over de laatste decades is de sterfte geleidelijk gedaald van 14/100.000/jaar in begin jaren 1950 tot 4 à 5/100.000/jaar aan het einde van de jaren 1990 (bruto sterftecijfers). In termen van leeftijdsgestandaardiseerde cijfers (volgens de wereld standaard bevolking) komt dit overeen met respectievelijk 10 à 11/100.000 (jaren 50) en 2 à 3/100.000 (jaren negentig) (Figuur 12a). De intensiteit van de daling is wel afgenomen met een jaarlijkse procentuele daling van -0.77% tussen 1961 en 1964, - 0.20% tussen 1961 en 1982 en -0.09% vanaf 1982 (2b). Ondanks deze consistente daling van de bruto en de gestandaardiseerde mortaliteit, is de evolutie voor diverse leeftijdsgroepen meer complex. Het patroon wordt meer duidelijk wanneer we de leeftijdsspecifieke sterfte uitzetten tegen periode van geboorte (cohorte) (Figuur 1c). Het relatief risico om te overlijden aan BMH kanker is progressief gedaald tot de geboortecohort 1935-1940 (Figuur 1d). Van dan af is het neemt de sterfte niet verder af en heeft zelfs neiging om te stijgen. Het gaat hier om de generatie van vrouwen die twintig jaar oud was in de jaren zestig en de daarop volgende generaties. Uit ander bronnen, weet men dat deze cohortes meer blootgesteld zijn geweest aan risicofactoren zoals verhoogde prevalentie van HPV infectie, gebruik van perorale anticonceptie en roken. Het feit dat helling van het cohorte effect (SCMR 4 ) na 1935-40 enigszins beperkt is gebleven is wellicht een gevolg van cytologische screening (14). 1955 1965 1975 1985 1995 Year Uterus Cervix, corrected 4 SCMR (standardised cohort Cervix, mortality certifiedratio = risico van een bepaalde geboortecohorte om te overlijden aan BMHkanker in vergelijking met de gemiddelde sterfte in alle cohorten (13,14). 5

Figure 2. Evolutie van de sterfte door baarmoederhalskanker in België. Linksboven: leeftijdsgestandaardiseerde sterfte te wijten aan uterus kanker (rood), cervix kanker zoals gecertifieerd (blauw) en gecorrigeerd (groen). Wereldreferentie populatie. Rechtsboven: gecorrigeerde leeftijdsgestandaardiseerde sterfte te wijten aan BMHkanker: geobserveerd (blauwe punten), rode curve (resultaat van joinpoint regressie).linksonder: leeftijdsspecifieke sterfte te wijten aan BMHkanker per geboortecohorte (gecorrigeerd voor certificatieproblemen). Rechtsonder: SCMR= standardised cohort mortality ratio (gecorrigeerd voor certificatieproblemen, met joinpoint regressie). Recente incidentie en mortaliteitscijfers voorvlaanderen (zie tabel als bijlage) Incidentie 5 Voor Vlaanderen bedroeg in 2008 de incidentie van baarmoederhalskanker in absolute cijfers 360 vrouwen. 5 incidentiecijfers Stichting kankerregister 2008 6

Op basis van deze incidentiecijfers bedraagt het cumulatief risico op de ontwikkeling van baarmoederhalskanker tussen 0 en 74 jaar 0,8% voor vrouwen. Mortaliteit 6 In 2008 bedroeg het absolute aantal sterftes ten gevolge van baarmoederhalskanker 129 vrouwen, wat overeenstemt met een gestandaardiseerd aantal van 2,1/100.000 vrouwen. 8. Toon aan in welke mate het voorkomen in de bevolking (de epidemiologie en het verloop van de ziekte, de aandoening of de verwikkelingen ervan) bekend is en geef aan in welke mate de risicofactoren, voorstadia of kenmerken van de ziekte of aandoening in een vroeg stadium bekend zijn. Geef een gedetailleerde beschrijving van het natuurlijk verloop van de op te sporen ziekte of aandoening, de met screening detecteerbare preklinische stadia, met inbegrip van de gemiddelde duur van een bepaald stadium, de progressie- en regressiekansen en de determinanten daarvan (prognostische factoren), en de variabiliteit van progressie en prognose. Geef aan wat de prognose is zonder behandeling, bijvoorbeeld in termen van lifetime-risico, relatieve vijf- of tienjaarsoverleving of gemiddelde levensverwachting. Voorkomen in de bevolking: zie antwoord op vraag 7 Baarmoederhalskanker wordt veroorzaakt door persistente infectie van het cervixepitheel met één van dertien hoog-risico types van het humaan papillomavirus (HPV) (15-17) (zie IARC monografie Vol 90 i.v.m carcinogenese voor een grondig overzicht van de causaliteit). Het viraal genoom codeert onder andere voor twee proteïnes (E6 en E7) die interfereren met menselijke eiwitten die de celcyclus reguleren. Over-expressie van E6 en E7 kan leiden tot maligne transformatie van geïnfecteerde epitheelcellen (18,19). De ontwikkeling van BMHkanker verloopt via een aantal precursoren (cervicale intrapeitheliale neoplasia [CIN]) (20). Er worden drie graden van CIN (I, II, III 7 ) of dysplasie (mild, matig en ernstig) onderscheiden. HPV infectie en ook de daarmee geassocieerde epitheliale letsels verdwijnen doorgaans spontaan zonder behandeling dankzij de eigen cellulaire immuniteit die geïnfecteerde cellen elimineert (21). De kans van progressie tot invasieve kanker vergroot echter met de graad van CIN (22-24) (zie ook Tabel 5), met de leeftijd (25,26) en is ook afhankelijk van het HPV type. Met name HPV16 en HPV18 infecties hebben een grotere kans om te ontwikkelen tot CIN3 in vergelijking met andere HPV types (27,28) en komen voor in ongeveer 70-75% van alle cervixkankers (29,30). Bijvoorbeeld in de Portland studie (USA) ontwikkelden respectievelijk 17% en 13% van vrouwen met HPV16 of HPV18 infectie een CIN3 letsel over een verloop van 10 jaar. De cumulatieve incidentie was slechts 3% bij vrouwen geïnfecteerd met een ander hoog risico HPV type (27). In een bijzondere studie in Nieuw-Zeeland kreeg 31% van de vrouwen met een onbehandelde CIN3 een invasieve kanker over een verloop van 30 jaar (31). Bij vrouwen met persisterende CIN3 was dit risico zelfs 50% (31). Tabel 5. Natuurlijke geschiedenis van CIN letsels (aangepast van Ostor 1993 et al (32)). Author Regress Persist Progress (to CIS) Progress to invasion CIN I 57% 32% 11% 1% CIN II 43% 35% 22% 5% CIN III 32% <56% -- >12% Duur van kankerprecursor letsels Een progressief precancereus letsel van het squameus cervix-epitheel evolueert over een relatief lange periode alvorens klinisch invasief te worden (33-35). De distributie van de duur van de preklinische stadia wordt gedefinieerd door een centrale parameter (de gemiddelde duur) en de spreiding. De gemiddelde duur bedraagt 12 tot 15 jaar (26,36). 6 sterftecijfers Vlaanderen 2008 7 CIN III omvat zowel ernstige dysplasie als carcinoma in situ van het cervix epitheel (20) 7

Dit gemiddelde wordt echter sterk beïnvloed door heel langzaam groeiende tumoren. In een screeningsprogramma zijn we meer geïnteresseerd in het linker deel van de frequentieverdeling. Snelgroeiende tumoren die zich ontwikkelen in de tijdspanne tussen een echt negatief uitstrijkje en een volgende screeningstest noemt men intervalkankers. Het risico van een invasieve kanker gedurende de eerste drie jaar na een negatief uitstrijkje is echter laag (zie Tabel 6). Tabel 6. De proportionele incidentie (relatief risico, RR), de relatieve protectie (RP = RR -1 ) en de reductie van de incidentie van baarmoederhalskanker (attribueel risico ten overstaan van de niet gescreende bevolking, AR.= (RP-1)/RP of 1-RR) in functie van de tijd verlopen sinds het laatste negatief uitstrijkje (voor vrouwen tussen 35 en 64 jaar, na twee voorafgaande negatieve onderzoeken d, georganiseerde screeningsprograma's [aangepast naar Day, 1986] (37). Tijd verlopen sinds laatste negatief uitstrijkje (maanden) Relatief risico (RR) Relatieve protectie (RP) Reductie van de incidentie (AR) 00 11 12 23 24 35 36 47 48 59 60 71 72 119 Nooit gescreend 0,07 0,08 0,13 0,19 0,36 0,28 0,63 1,00 15,3 11,9 8,0 5,3 2,8 3,6 1,6 1,0 0,93 0,92 0,88 0,81 0,64 0,72 0,38 0,00 Aan de hand van het relatief risico kan de reductie van de cumulatieve incidentie f van kanker bij verschillende screeningsintervallen worden berekend (Tabel 7). Hieronder verstaan we de relatieve kans op baarmoederhalskanker tijdens het interval tussen twee uitstrijkjes in vergelijking met niet gescreende vrouwen. Tabel 7. Reductie van de cumulatieve incidentie van invasieve baarmoederhalskanker in functie van het screeningsinterval (zelfde condities als tabel 9) [aangepast naar Day, 1986] (37). Screeningsinterval Relatieve cumulatieve Reductie cumulatieve incidentie incidentie t i RR i/t i 1- ( RR i)/t i) 1 jaar 2 jaar 3 jaar 4 jaar 5 jaar 6 jaar 10 jaar 0,07 0,07 0,09 0,12 0,16 0,18 0,36 0,93 0,93 0,91 0,88 0,84 0,82 0,64 d Door enkel de vrouwen te beschouwen, die vooraf reeds twee negatieve uitstrijkjes hebben gehad, wordt het effect van een eventueel vals negatief resultaat (geringe sensibiliteit van de test) grotendeels geneutraliseerd. De kans dat een letsel twee opeenvolgende malen wordt gemist (in de veronderstelling van onafhankelijke testen), wordt bepaald door de uitdrukking (1-Se) 2. f Relatieve cumulatieve incidentie t i jaar na een negatief uitstrijkje: ( RR)/t i. Bijvoorbeeld: de relatieve kans op invasieve cervixkanker voor een vrouw 3 jaar na het laatste negaiteve uitstrijkje = (0,07 + 0,08 + 0,13)/3 = 0,09. De reductie van de cumulatieve incidentie is dan: 1-0,09 = 0,91. 8

Tabel 7 vormt de rationele basis voor de definitie van een screeningspolitiek en bepaling van het screeningsinterval. Jaarlijkse screening biedt geen bijkomend voordeel biedt in vergelijking met tweejaarlijkse screening. Afname van een uitstrijkje om de drie jaar beschermt nauwelijks minder. Zelfs tot vijf jaar na een negatief uitstrijkje is de kans op invasieve kanker nog 84 % geringer dan bij niet gescreenden. Er moet een belangrijke kanttekening gemaakt worden bij deze tabellen. De incidentie van kanker na een negatieve uitstrijk is gebaseerd op historische data (jaren 1970-begin jaren 1980) in goed georganiseerde screeniningsprogramma s en is gebaseerd op vrouwen boven de 35 met twee voorafgaande negatieve uitstrijkjes. Dit wil zeggen dat het gaat over een deel van de populatie met een lager dan gemiddeld risico. Ondertussen is de prevalentie van de belangrijkste risicofactor (HPV infectie) toegenomen en is de incidentie van baarmoederhalskanker verschoven naar jongere leeftijd (38). Risicofactoren, beschermende factoren Naast HPV infectie kunnen volgende risico-factoren in verband gebracht worden met baarmoederhalskanker: seksueel overdraagbare aandoeningen: Chlamydia trachomatis (39-42), HIV (43); roken (44-46); langdurig gebruik van hormonale perorale anticonceptie(47), injecteerbare anticonceptie (48); mannelijke factoren: seksueel risico-gedrag van de mannelijke partner, intra-epitheliale penisletsels, peniskanker. Circumcisie van mannelijke partner en condoom gebruik zijn beschermende factoren (49-53); nutritionele factoren: mogelijk beschermend effect van hoge inname of hoge serum concentraties van vitamines of nutriënten (vitamine C, nutriënten betrokken bij methylatie, zoals vitamine B12 en foliumzuur, beta-cryptoxantine, luteine, cis-lycopene (54-56)) 8. Immunologische deficiëntie: niertransplantatie (57), HIV met lage CD4 telling (58,59) Cohortefenomenen: mogelijks spelen nog andere factoren geassocieerd met industriële leefstijl en hygiëne een beschermende invloed welke niet kunnen verklaard worden door screening of blootstelling aan HPV (1,60,61). IV. De doelgroep Vraag 9. Omschrijf en beargumenteer de keuze van de doelgroep waarop het bevolkingsonderzoek zich richt. Die omschrijving moet minstens kenmerken als begin- en stopleefstijd, geslacht en regio bevatten. De doelgroep voor georganiseerde cytologische screening betreft alle vrouwen in Vlaanderen van 25 tot en met 64 jaar. De bepaling van de leeftijdsgroepen die in aanmerking komen voor cytologische screening gebeurt op basis van de leeftijdsspecifieke incidentie van pre-cancereuze letsels en van de invasieve kankers (zie Figuur 1) alsook van de distributie van de duur van de pre-invasieve stadia. Voor een overzicht van begin en stopleeftijd voor cytologische screening naar BMHkanker: zie Antilla et al 2009 (62). De Europese Raad en het Adviescomité voor Kankerpreventie beveelt aan om cytologische screening te starten tussen 20 en 30 jaar tot de leeftijd van 60-65 in functie van lokale incidentie en beschikbare middelen. Europese richtlijnen wijzen op de nadelen van screening voor de leeftijd van 25 jaar (lage 8 Studies zijn weinig consistent, dikwijls niet voldoende gecontroleerd voor HPV infectie en andere risico factoren. 9

incidentie, hoge kans van regresserende letsels, obstetrische bijwerkingen van excisie van CIN letsels) (63-65). Tabel 8 toont de impact van een aantal theoretische screeningsprogramma s. Tabel 8. Reductie van de cumulatieve incidentie van cervixkanker bij verschillende screeningsstrategieën (frequentie, doelgroep) in de veronderstelling van 100 % participatie van de doelpopulatie Aangepast van: Day et al 1986 (37) Frequentie Doelgroep Reductie van de cumulatieve incidentie g Aantal uitstrijkjes per vrouw Iedere 10 j Iedere 5 j Iedere 5 j Iedere 5 j Iedere 3 j Iedere 3 j Iedere 3 j Ieder j 25-64 j 35-64 j 25-64 j 20-64 j 35-64 j 25-64 j 20-64 j 20-64 j 0,64 0,70 0,82 0,84 0,78 0,90 0,91 0,93 5 6 8 9 10 13 15 45 De identificatie van risicogroepen op basis van andere criteria (bv. seksueel risico-gedrag) is praktisch niet te realiseren op populatieniveau. In de individuele praktijk kan hier wel op ingespeeld worden. Eventuele exclusiecriteria Indien praktisch mogelijk kunnen volgende groepen van vrouwen niet meer uitgenodigd wordentot deelname aan het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker: vrouwen met geschiedenis van BMHkanker (onder regime van follow-up); vrouwen onder actieve follow-up omwille van vorig positief screeningsresultaat of na behandeling van een kankerprecursor; vrouwen die een totale hysterectomie hebben ondergaan om niet oncologische indicatie; vrouwen die weigeren deel te nemen aan bevolkingsonderzoek. De vrouwen uit bovengenoemde categorieën hebben geen risico meer om baarmoederhalskanker te ontwikkelen of zijn onder actieve follow-up en komen dus niet in aanmerking van routine screening. Het is echter noodzakelijk te verifiëren dat het voorziene follow-up daadwerkelijk plaats vindt. Het is ook belangrijk een tijdslimiet voor exclusie te definiëren voor vrouwen die te kennen hebben gegeven niet te willen deelnemen aan bevolkingsonderzoek. De exclusie kan verschillende vormen aannemen: exclusie voor uitnodiging, voor registratie van resultaten, voor gebruik van materiaal voor wetenschappelijk onderzoek (biobanking). Vraag 10 Verduidelijk op welke manier de doelgroep wordt uitgenodigd of gesensibiliseerd om aan het bevolkingsonderzoek deel te nemen. De wijze van informeren en uitnodigen moet de vrouwen in staat stellen een geïnformeerde keuze (zie ook antwoord op vraag 23) te maken over al dan niet deelnemen aan het bevolkingsonderzoek. Een eenvormige folder met achtergrondinformatie over het bevolkingsonderzoek wordt samen met de uitnodiging (zie antwoord op vraag 23) aan de doelgroep bezorgd, waarin ook staat aangegeven waar men terecht kan voor meer informatie. Het is belangrijk gebruik te maken van de bestaande expertise (folders e.a.) op vlak van sensibilisering bij de provincies en in het Vlaams bevolkingsonderzoek naar borstkanker. Bij lokale initiatieven worden Logo s zeker betrokken. Huisartsen en gynaecologen hebben een belangrijke taak in het duidelijk en juist informeren van vrouwen die op consultatie komen. Ook ziekenfondsen hebben een rol in informeren en onder de aandacht brengen van dit bevolkingsonderzoek bij hun leden. g Reductie van de cumulatieve frequentie ten opzichte van de niet gescreende bevolking wordt berekend op basis van de formule: I i * Proportie leeftijdsklasse * relatieve cumulatieve incidentie. (I i = leeftijdspecifieke incidentie). 10

In elk geval is het belangrijk dat alle betrokken actoren aan de doelgroep een uniforme boodschap geven. V. Het screeningsinstrument Vraag 11. Beschrijf het te hanteren screeningsinstrument en toon aan in welke mate het eenvoudig, veilig, nauwkeurig, doeltreffend en kwaliteitsvol is. Geef een nauwkeurige omschrijving van het screeningsinstrument en de testeigenschappen, met inbegrip van de objectieve voor- en nadelen (bijvoorbeeld risico s of bijwerkingen). Als er verschillende screeningsinstrumenten beschikbaar zijn, vermeldt u die en motiveert u uw keuze aan de hand van testeigenschappen die relevant zijn voor de doelgroep waarop het bevolkingsonderzoek gericht is. Verduidelijk of het voldoende is om eenmalig te screenen bij dezelfde personen om de vooropgestelde gezondheidswinst te realiseren: is de evolutiesnelheid van de ziekte of aandoening voldoende bekend? Vermeld het interval tussen de twee opeenvolgende screeningsronden als het bevolkingsonderzoek wordt herhaald. Motiveer de keuze en verduidelijk op welke wijze dat het best gerealiseerd kan worden. Geef beschikbare informatie over compliance. Beschrijf ook de technische toepassing van het screeningsinstrument. Geef de mogelijkheden en eventueel de resultaten van standaardisatie van het screeningsinstrument. Staalafname en screeningsinstrument Neoplastistische veranderingen van cervixepitheelcellen, die mogelijkerwijze kunnen duiden op de ontwikkeling van cervixkanker of een precursor ervan, kunnen opgespoord worden door microscopisch onderzoek van een Papanicolaou uitstrijk. In het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker is het cytologisch celmateriaal van de baarmoederhals het staal dat onderzocht wordt. Er gebeurt dus niet routinematig een HPV-test. De vrouw gaat voor staalafname, na een uitnodiging, naar de huisarts of gynaecoloog. In het advies van 2009 van de werkgroep Preventie van Baarmoederhalskanker (zie bijlage) wordt voor technische richtlijnen in verband met de staalafname van cytologisch materiaal van de baarmoederhals voor een conventionele uitstrijk, of voor transport in een vloeibaar medium verwezen naar de Europese aanbevelingen en naar de gebruiksaanwijzingen (102). Het uitstrijkje wordt op de gebruikelijke wijze voor analyse bezorgd aan het laboratorium voor pathologische anatomie waar de huisarts/gynaecoloog mee samenwerkt. We onderscheiden de conventionele uitstrijk en vloeistofcytologie. Liquid Based Cytology (LBC), d.i. vloeistofcytologie, en het conventionele uitstrijkje zijn beide toegelaten, wegens bewezen evenwaardige sensitiviteit en specificiteit. Cytologische afwijkingen dienen te worden geïnterpreteerd volgens een uniforme standaard (zie Europese aanbeveling). In de Europese aanbevelingen worden de Bethesdaclassificatie (66,67) aangeraden die een onderscheid maakt tussen uitstrijken van aanvaarbare of onvoldoende kwaliteit en tussen negatieve (NILM [negative for intraepithelial lesion or malignancy]) en positieve resultaten. Bij epitheliale afwijkingen worden de volgende categorieën onderscheiden: plaveiselepitheel: ASC-US (atypical squamous cells of undetermined significance); ASC-H (atypical squamous cells where a high-grade lesion cannot be excluded); LSIL (low-grade squamous intraepithelial lesion); HSIL (high-grade squamous intraepithelial lesion); suspicion for cancer. Klierepitheel: AGC (atypical glandular cells), adenocarcinoma in situ, and adenocarcinoma. Eigenschappen van cervixcytologie als een screeningstest voor opsporing van baarmoederhalskankerprecursoren Hieronder volgt een samenvatting van een review van de performantie van cytologische screening uit de 2 nd editie van de European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening (2008)(68,68,69). Programme sensitivity The efficacy of conventional cytological screening for cervical cancer was never demonstrated in randomised clinical trials but evidence of effectiveness is nowadays widely accepted from observational studies. For an overview of the performance, we refer to the systematic review performed by the International Agency for Research on Cancer in 1986 and update in 2005 (70,71). From these reviews it was concluded that three- to five year screening in women 35-55 years old after 2 previous smears, offered in an organised setting, yields a reduction in cumulative incidence of squamous cervical cancer of 91% to 84% (72). 11

The programme sensitivity is lower and more heterogeneous in non-organised than organised settings due to lower and more variable test sensitivity (less rigorous quality control). The duration of low risk associated with a negative smear result is lower in women younger than 35 years (73). More estimates of the relative protection (a performance parameter directly related to programme sensitivity) offered by cytological screening, are shown in tables 2 to 5 in chapter 2 (68,69,74). Cross-sectional test accuracy of cervical cytology The cross-sectional test validity of cervical cytology for CIN using the histological result of a biopsy, conus, endo-cervical curettage of hysterectomy as gold standard, was evaluated in two meta-analyses (75-77). We have reanalysed data extracted from the most recent American meta-analysis. The results of the meta-analytical pooling yielded estimates of accuracy that are summarised in Tabel 9. There is a tendency of higher sensitivity and lower specificity for CIN2+ than for CIN1+. The sensitivity decreases and the specificity increases with higher cytological test threshold. As expected, studies without verification bias, where all subjects were submitted to the gold standard showed lower sensitivity and higher specificity. The low pooled sensitivity of cytology at threshold LSIL+ for presence of CIN1+, assessed in studies with complete verification, being 52% (95% CI: 38-66%), has been used as a reason for yearly as opposed to less frequent screening or as justification for introducing newer more sensitive methods. This figure frequently cited in the literature. However, it must be remarked that the outcome was CIN1+. CIN1 represents a lesion that usually regresses or, if progressive, has a high chance to be picked up while still non-invasive at a subsequent screening. Studies included in the meta-analysis, a fortiori those with complete gold standard verification, often concerned follow-up setting not representative for a screening situation. The test sensitivity of cytology for CIN (without precision of test and outcome thresholds), estimated by modelling from the historical British Columbia cohort was 80% (26,78). It concerned here sensitivity evaluated in an organised screening setting with good quality control. Tabel 9: Meta-analysis of test sensitivity and specificity of cervical cytology at 3 test thresholds (ASCUS+, LSIL+ and HSIL+) for colposcopically or histologically confirmed presence of CIN2+ or CIN1+ (adapted from McCrory, 1999) pooled from studies with complete and incomplete gold standard verification (adapted from McCrory, 1999). A. Outcome presence of CIN2+ All studies # studies Test threshold Sensitivity (95% CI) # studies Specificity (95% CI) LSIL+ 0.83 (0.80-0.90) 46 0.61 (0.55-0.67) 46 HSIL+ 0.58 ( 0.49-0.66) 45 0.89 (0.87-0.90) 45 Only studies without verification bias Test threshold Sensitivity (95% CI) # studies Specificity (95% CI) # studies LSIL+ 0.77 (0.58-0.97) 6 0.92 (0.89-0.95) 6 HSIL+ 0.87 ( 0.78-0.96) 1 1.00 (0.99-1.00) 1 B. Outcome presence of CIN1+ All studies Test threshold Sensitivity (95% CI) # studies Specificity (95% CI) # studies LSIL+ 0.67 (0.63-0.71) 72 0.73 ( 0.71-0.76) 72 HSIL+ - - 0 - - 0 Only studies without verification bias Test threshold Sensitivity (95% CI) # studies Specificity (95% CI) # studies LSIL+ 0.52 (0.38-0.66) 9 0.96 (0.94-0.98) 9 HSIL+ - - 0 - - 0 Cuzick recently pooled data from selected studies, conducted in Europe and North-America, where both the accuracy of cytology and HPV screening for finding underlying CIN2+ was assessed (79). The pooled sensitivity of cytology (cutoff not 12

documented) was only 53% and the specificity 96%. Nevertheless, this low sensitivity was mainly due to the outlying values observed in 3 German settings 9. To conclude, it can be stated that the test sensitivity and specificity of the conventional Pap smear are not known precisely. The sensitivity for CIN2+ at low cytological thresholds is, on average, relatively high (in the range 70-80%), but it also can be low in certain situations. The estimation of the accuracy varies by population characteristics (age, screening history, screening or follow-ups situation) and study design properties (selection bias, definition of cut-offs, method of gold standard assessment, verification bias, independent assessment of gold standard). Nevertheless, convincing evidence is available with respect to the effectiveness of cytological screening, if offered in a well organised setting with quality control at all levels. Reproduceerbaarheid van cervixcytolgie Een belangrijk nadeel is het subjectief karakter van de morfologische interpretatie van cervixcytologie die afhankelijk is van ervaring, motivatie, werkomstandigheden, werkbelasting en maatregelen van interne en externe kwaliteitscontrole (80-84). Reproduceerbaarheid van cytologische interpretatie is middelmatig tot laag (80,85-88). Vloeistof cytologie Een alternatief voor de klassieke uitstrijk is de dunne-laag of vloeistofcytologie, waarbij het afgenomen celmateriaal niet wordt uitgestreken op een glaasje maar wordt overgebracht in een recipiënt met een fixerende vloeistof dat naar het laboratorium wordt gezonden. In het laboratorium wordt dan een preparaat aangemaakt volgens de methode aanbevolen door de fabrikant. Een recente meta-analyse die de diagnostische kwaliteit vergeleek van de conventionele en vloeistofcytologie concludeerde dat beide methode gelijkaardig zijn voor wat betreft de gevoeligheid en specificiteit voor het vinden van CIN-2 (89). Een recent omvangrijk gerandomiseerd onderzoek in Nederland bevestigde de resultaten van de meta-analyse (90). Belangrijke voordelen van vloeistofcytologie is de snellere interpretatie, een reductie in het percentage preparaten van slechte kwaliteit en de mogelijkheid om bijkomende moleculaire onderzoeken te doen op het restmateriaal, bijvoorbeeld een HPV test ingeval van een AS-CUS-uitstrijk (91). Een belangrijk nadeel is de hogere kostprijs in vergelijking met de conventionele uitstrijk. Automatische cytologie Er bestaan verschillende machinale systemen die uitstrijkjes voorscreenen en die een aantal microscopische velden selecteren die de meest abnormale cellen bevatten. Alleen deze velden moeten dan nog door een cytoloog geïnterpreteerd worden. Andere systemen de-selecteren een percentage van de uitstrijken die zeer waarschijnlijk normaal zijn en die geen lezing door een cytoloog vergen. Een uitgebreide gerandomiseerd onderzoek in Finland vond gelijkaardige performantie van PapNet en conventionele cytologie voor wat betreft detectie van hooggradige CIN en kanker (92). PapNet is echter niet meer commercieel beschikbaar. In een recent onderzoek van twee bestaande automatische systemen (Focal Point [BD Diagnostics, Franklin Lakes, NJ, USA] en Immager [Hologic, Bedford, MA, USA]) kon geen verbeterde performantie voor wat betreft detectie van hooggradige CIN worden aangetoond (93). Er werd zelfs een neiging tot geringere gevoeligheid genoteerd voor de automatische systemen (93). HPV testing De sterke associatie tussen hrhpv infectie en cervixkanker heeft geleid tot de ontwikkeling van testen die DNA en RNA detecteren en die gemakkelijk in routine laboratoria kunnen worden toegepast. Er bestaat ruim aanvaarde wetenschappelijke evidentie voor hrhpv DNA testing voor triage van atypische cytologie en bij opvolging na behandeling van een (hooggradige) CIN (94-97). Meta-analyses duiden op een hogere sensitiviteit en gelijkaardige specificiteit in vergelijking met follow-up cytologie. In primaire screening, is HPV testing meer gevoelig maar minder specificiek dan cytologische screening voor wat betreft opsporing van CIN2+ en CIN3+ (96,98). 9 Another meta-analysis involving more European/North-American studies yielded a pooled sensitivity of cytology at cutoff ASCUS+ for finding CIN2+ of respectively 70% (CI: 60-83%). After omission of the German studies the pooled sensitivity increased to 78% (69-87%) (79). 13

Recente gerandomiseerde trials tonen aan dat HPV screening gevolgd door triage van HPV+ vrouwen effectiever is dan cytologische screening voor wat betreft de reductie van incidentie van CIN3 en zelfs van invasieve kanker (99-101). Als dit wordt bevestigd en tot een aanpassing zou leiden van de Europese aanbevelingen waarbij voor de primaire screening HPV testing zou worden aanbevolen, dan kan het Vlaams bevolkingsonderzoek hieraan worden aangepast. Mogelijkheden van standaardisatie Uniforme rapportering van cervixcytologie Registratie van de screeningsuitslagen en de daaropvolgende follow-up onderzoeken is een absolute vereiste voor een goed georganiseerd screeningsprogramma. Dit veronderstelt dat alle screeningstesten op een uniforme wijze worden geïnterpreteerd. Europese richtlijnen bevelen de Bethesda-classificatie en deze classificatie wordt ook gehanteerd door de Stichting Kankerregistratie. De registratie van de resultaten gebeurt volgens een minimale dataset, met aangeduide verplicht in te vullen velden. De gegevens van de registratie komen terecht in het cyto-histo-pathologieregister. Het bezorgen van het verslag van het cytologisch onderzoek aan de huisarts/gynaecoloog verloopt volgens de geëigende werkwijze. Het bevolkingsonderzoek komt hier niet in tussen. In de toekomst kan gebruik gemaakt worden van de e-health-box. De minimale dataset moet alle gegevens bevatten, nodig voor de kwaliteitsbewaking (o.a. afnemer uitstrijkje 10, labo en kwaliteitsbeoordeling). Deze gegevens moeten doorgegeven worden aan de organisatie die instaat voor (onderdelen van) de kwaliteitsbewaking. Exhaustieve registratie van de screening De standaardisatie moet alle cervixcytologie moeten omvatten, voor zowel opportunistische en georganiseerde screeningstesten. De recente uitbreiding van de wettelijke basis van de Stichting Kankerregister voor wat betreft registratie van onderzoeken in het kader van vroegtijdige opsporing van kanker maakt het mogelijk om alle laboratoria hier bij te betrekken. Vrijwillige registratie-initiatieven opgezet in het verleden gaven mogelijks een vertekend beeld. Verschillende screeningsronden Cytologische screening is periodisch. De programmagevoeligheid spruit voort uit de herhaling van het uitstrijkje. Voor een beschrijving van het interval tussen opeenvolgende uitstrijken: zie antwoord vraag 9. De Vlaamse en Belgische consensus voor een driejaarlijks uitstrijkje voor vrouwen van 25 tot en met 64 is in overeenstemming met Europese richtlijnen (63,68). Voor een bespreking van het interval en de epidemiologische achtergrond: zie tabel 6, tabel 7 en tabel 8 hierboven. Nieuwe evidentie voor HPV-screening Er is recent nieuwe evidentie beschikbaar voor het organiseren van een bevolkingsonderzoek met HPVscreening (en triage op basis van cytologie voor HPV-positieve vrouwen). De evidentie toont een aantal voordelen van HPV-screening aan, maar er zijn ook nadelen en organisatorische onduidelijkheden. HPV-screening vergt o.a. een goed georganiseerd bevolkingsonderzoek en dito registratie. Dit is in Vlaanderen nog niet gerealiseerd. In eerste instantie wordt daarom best een kwaliteitsvol bevolkingsonderzoek georganiseerd op basis van cytologie-screening en het cyto-histo-pathologieregister. Van bij de aanvang moet de mogelijkheid voorzien worden om in de toekomst, o.a. als er meer ervaring is met HPV-screening in andere landen, een overschakeling naar HPV-test als screeningsinstrument mogelijk te maken. Vraag 12 10 De artsen-afnemers moeten akkoord zijn dat hun naam doorgegeven wordt. Hieromtrent moeten mogelijks gesprekken gevoerd worden met de betrokken beroepsgroepen, want deze bereidheid is momenteel onbekend. 14

Toon aan wat de (te verwachten) verdeling van de screeningsresultaten binnen de doelgroep is en verduidelijk in welke mate er consensus bestaat over een duidelijk gedefinieerde en toepasbare grens tussen een normaal en een afwijkend screeningsresultaat. Geef aan wanneer er sprake is van positieve (verdachte, afwijkende) screeningsresultaten: bij welke afkappunten en criteria. Geef aan of er categorieën van screeningsresultaten tussen positief en negatief worden gehanteerd, en wat daarbij het beleid is. Het onderscheid tussen een normaal en een afwijkend screeningsresulaat is duidelijk beschreven in de Bethesda richtlijnen van 2001. De cutoff voor positieve cytologie is ASC-US en AGC voor respectievelijk plaveisel en klierepitheelafwijkingen. Atypische squameuze cellen te wijten aan reactieve veranderingen worden volgens Bethesda-2001 binnen de NILM gecategoriseerd. In zekere laboratoria worden deze als ASC- US gerapporteerd. HPV-positiviteit binnen de ASC-US categorie kan deze laboratoria identificeren. Zoals hoger vermeld, is de reproduceerbaarheid van cervix cytologie matig tot laag, voornamelijk voor wat betreft de categorieën ASC-US en LSIL. Dit heeft tot gevolg dat de verdeling van de screeningsresultaten in de doelgroep doorgaans sterk verschilt geografisch en tussen laboratoria. We geven hieronder de verdeling van cervixcytologie resultaten van vier bronnen (drie provinciale registers [Vlaams-Brabant, Antwerpen, Limburg] en van een privaat laboratorium, met aanduiding van de gebruikte classificatie (Besthesda-1988/2001), en het cytologie systeem. Tabel 10. Prevalentie in percent van cytologische afwijkingen van het cervixepitheel en percentage uistrijkjes van onvoldoende kwaliteit zoals geregistreerd in drie Vlaamse provinciale registers en in een privaat laboratorium in de periode 1996-2008. Area Vlaams-Brabant (*) Antwerpen (*) Limburg RIATOL Periode 1996-98 1996-98 1996-2000 2001-2005 2008 Referentie (108) (108) (109) (109) (110) N 175,260 47,721 305,513 259,515 9,284 Classificatie Bethesda-1988 Bethesda-1988 Bethesda-1988 Bethesda-1988 Bethesda-2001 Cytologie system CP CP CP CP & LBC LBC Onvoldoende kwaliteit 0.6 (0.1-1.7) 0.7 (0.0-1.5) 0.02 0.2 0.1 ASCUS 1.6 (0.9-3.6) 2.1 (0.1-4.3) 1.6 1.8 2.7 AGC 0.6 (0.0-14.6) 1.8 (0.0-7.6) 0.2 LSIL 0.7 (0.4-1.2) 1.1 (0.2-2.4) 0.5 0.9 2.6 ASC-H - - - - 0.3 HSIL+ 0.5 (0.3-0.8) 0.5 (0.1-1.0) 0.3 0.5 0.0 CP= conventionele Pap; LBC: liquid-based cytology. Cijfers tussen haakjes voor de provincies Vlaams- Brabant en Antwerpen tonen de percentages van het laboratorium met hoogste en laagste prevalenties. Over de jaren schijnt de prevalentie van ASCUS en LSIL te zijn toegenomen. Dit blijkt duidelijk uit de cijfers van het Limburgs register die cijfers heeft gepubliceerd over een periode van 10 jaar (109,111). Deze toename is wellicht te wijten aan toegenomen gebruik van dunne laag cytologie. Twee argumenten staven deze stelling: a) de prevalentie van HSIL+ is niet gestegen; b) er werd geen tijdstrend waargenomen in de prevalentie van hrhpv infectie in een serie uitstrijkjes van controle vrouwen geïncludeerd in een case-controle studie (vrouwen zonder cervixkanker [controles] gepaard met vrouwen met kanker [cases]) (109). 15

.01.02.03.04.05.06.07 0 Proportion 1996 1998 2000 2002 2004 Year ASCUS LSIL AGUS HSIL+ Figuur 2. Variatie van de prevalentie van cytologische afwijkingen van het cervixepitheel in functie van het kalenderjaar (Limburg, 1996-2005) (109,111). Vraag 13. Toon aan dat het te hanteren screeningsinstrument aanvaardbaar is voor de personen in de doelgroep. Geef aan of het toepassen van het screeningsinstrument aanvaardbaar is op psychologisch vlak, op het vlak van prioriteitstelling enzovoort. Geef als dat mogelijk is, resultaten van onderzoeken die daarover gevoerd zijn. De overscreening is een indicatie dat het screeningsinstrument, voor dat deel van de doelgroep die opportunistisch gescreend worden, aanvaardbaar is. VI. De diagnose, de behandelingen of andere zinvolle en verantwoordelijke handelingen 14. Toon aan dat behandeling of andere zinvolle en verantwoordelijke handelingen in een vroeg stadium een beter resultaat, onder andere een betere case-fatality, opleveren dan in een later stadium. Geef prognostische indicatoren bij behandeling en bij vroegtijdige (presymptomatische) behandeling. De kans dat een hooggradige CIN evolueert tot een invasieve kanker is niet zo goed gekend omdat deze letsels doorgaans behandeld worden. Historische rapporten geven aan dat 12 tot 30% van CIN3 letsels zich kunnen ontwikkelen tot cervix kanker, afhankelijk van de grootte van het letsel en de lengte van de follow-up tijd (31,32). Bij CIN2 is dit risico substantieel lager. In een reeds hoger aangehaalde Nieuw-Zeelandse (onethische) studie, waarbij onbehandelde vrouwen met CIN3 opgevolgd werden over een periode van 30 jaar, werd progressie tot invasieve kanker vastgesteld in 31% van de gevallen. Bij vrouwen met persisterende CIN3 was dit risico zelfs 50% (31). Een retrospectieve studie van een Britse cohorte vrouwen met een significante positieve uitstrijk bracht een incidentie van BMH kanker 7 op 60 aan het licht. Vijf van de zeven vrouwen stierven aan BMH kanker (112). Vrouwen met een geschiedenis van behandeling van een hooggradig CIN letsel hebben nog steeds een verhoogd risico op baarmoederhalskanker in vergelijking met de algemene bevolking: het relatieve risico is van de orde 2 tot 4 (113-115). De cumulatieve incidentie van BMHkanker is echter vele keren hoger bij vrouwen met een niet behandelde CIN2+. De kans op een recidief van CIN na conisatie of lusexcisie is gemiddeld 10% (CI: 7 14%) (96,116). 16

15. Beschrijf de voordelen (gezondheidswinst) en nadelen (ongunstige bijwerkingen) van verder diagnostisch onderzoek, van verdere behandeling of van andere handelingen bij een afwijkend screeningsresultaat. Geef een verduidelijking als comorbiditeit en concurrerende doodsoorzaken een belangrijke rol spelen. Geef bijvoorbeeld ook aan welke lichamelijke of psychologische risico s verbonden zijn aan diagnosestelling en behandeling, of aan andere zinvolle en verantwoordelijke handelingen. Bespreek kort de impact van interventie of interventies op het natuurlijke verloop van de ziekte. De belangrijkste gezondheidsvoordelen van verder diagnostisch onderzoek en behandeling bij een afwijkend screeningsresultaat (reductie in incidentie van invasieve kanker en sterfte door baarmoederhalskanker) staan in het antwoord op vraag 14 beschreven. Ongunstige effecten van diagnose en behandeling van epitheliale afwijkingen van de baarmoederhals zijn: Psychologische bijwerkingen Een verhoogde frequentie van angst en depressie gevoelens en verminderde interesse in sex wordt genoteerd bij vrouwen met een abnormale uitstrijk of bij verwijzing naar colposocpie en/of behandeling (117-120). Meestal zijn deze gevoelens mild van aard (121,122). Deze gevoelens verdwijnen doorgaans binnen de 6 maand tot 2 jaar nadien diagnose/behandeling behalve bij vrouwen die reeds daarvoor neiging hadden tot depressie (117). Een adequate informatie en aangepaste communicatie kunnen deze psychologische bijwerkingen significant reduceren (119,120). Obstetrische bijwerken. Behandeling van hooggradige CIN door excisie gaat gepaard met een verhoogde kans op premature bevalling en laaggeboortegewicht bij een volgende zwangerschap. Het relatief risico op premature bevalling (<37 weken) is 2.59 (95% CI 1.80-3.72) na conisatie (cold knife conisation) en 1.70 (95% CI: 1.24-2.35) na lusexcisie van de transformatiezone in vergelijking met vrouwen die nooit een behandeling voor CIN hebben gehad (123). Zeer ernstige bijwerkingen zoals ernstige premature bevalling (<34 weken, <28 weken), of extreem laag geboortewicht (<2000gr, <1500gr, <1000gr) en perinatale sterfte is enkel geassocieerd met conisatie (124). Vraag 16. Verduidelijk het beleid en de keuzemogelijkheden voor verder diagnostisch onderzoek bij een afwijkend screeningsresultaat, en geef aan in welke mate daarover consensus bestaat. Voor de follow-up van abnormale cytologie wordt, conform het advies van de werkgroep Preventie van Baarmoederhalskanker van 2009 (zie bijlage, p. 27), verwezen naar de Europese aanbevelingen en het algoritme van de Vlaamse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie en de Belgische Vereniging voor Klinische Cytologie. Vraag 17. Verduidelijk het beleid en de keuzemogelijkheden voor behandeling of voor andere zinvolle en verantwoordelijke handelingen, en geef aan in welke mate daarover consensus bestaat. Voor de follow-up van abnormale cytologie wordt verwezen naar het advies van de werkgroep Preventie van Baarmoederhalskanker van 2009 (zie bijlage, p. 27), verwezen naar de Europese aanbevelingen (97,125,126). Alternatieve behandelingsvormen zoals therapeutische vaccinatie, virocide of virostatische chemotherapie zijn momenteel in experimenteel stadium en kunnen vandaag nog niet worden aangeraden. Vraag 18. Verduidelijk in welke mate onderzocht is of diagnosestelling, behandeling of andere zinvolle en verantwoordelijke handelingen beschikbaar en toegankelijk zijn, en bespreek wat de resultaten van dat onderzoek inhielden. 17

In gans Vlaanderen is er een zeer ruime capaciteit voor diagnose (colposcopie, biopsieafname, diagnostische conisatie) en behandeling. Iedere gynaecoloog beschikt over het nodige materiaal (colposcoop, biopsietangen, materiaal voor excisie). Voor wat betreft colposcopie is er zelfs sprake van een enorme overconsumptie (127,128). Gynaecologische praktijken zijn hiervoor gemakkelijk toegankelijk. Vraag 19. Toon aan dat het diagnostisch onderzoek, de behandeling of andere zinvolle en verantwoordelijke handelingen door de meeste zorgverleners kwaliteitsvol uitgevoerd kunnen worden, en op welke wijze die kwaliteit gemonitord wordt. Er zijn nauwelijks gegevens bekend in verband met de kwaliteit van de opvolging van screeningsafwijkingen. Doorgaans wordt aangenomen dat de kwaliteit in de gezondheidszorg in onze regio voldoende hoog is. De opbouw van een cyto-histo-pathologieregister en een register met kankerdiagnosen zijn hiervoor noodzakelijk (74). Hieraan is in hoge mate tegemoet gekomen door de cervibase binnen het kankerregister en door de koppeling met de kankerdatabank zelf. Aan de hand van een aantal indicatoren (o.a. uit de Europese aanbevelingen) kan de kwaliteit van o.a. diagnose en behandeling opgevolgd worden. Dit zal in elk geval de monitoring van de kwaliteit ten goede komen. VII. Het bevolkingsonderzoek in zijn geheel Vraag 20. Omschrijf het doel en de potentiële gezondheidswinst van het bevolkingsonderzoek op populatieniveau. Geef bij voorkeur een wetenschappelijke onderbouwing van de doelstelling, met duidelijke cijfers. Geef als dat mogelijk is, een actuele samenvatting van (internationale) wetenschappelijke literatuur over de werkzaamheid van het bevolkingsonderzoek, al dan niet in ideale omstandigheden (efficacy). Licht eventueel ook de randvoorwaarden voor de haalbaarheid toe. Het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker heeft tot doel de morbiditeit en mortaliteit door baarmoederhalskanker te verminderen. Door tijdige vaststellen wordt de kans op herstel na behandeling groter en moet een minder zware behandeling toegepast worden dan bij een laattijdige vaststelling. Voor een actuele samenvatting van internationale wetenschappelijke literatuur over de werkzaamheid van het bevolkingsonderzoek, al dan niet in ideale omstandigheden wordt verwezen naar een speciaal nummer van de European Journal of Cancer in verband met werkzaamheid van bestaande Europese screeningsprogramma s en hoe deze in toekomst kunnen verbeterd worden (9). Gezien er al een heel ruime opportunistische screening bestaat is de kans reëel dat gezondheidswinst in daling van oorzaakspecifieke mortaliteit moeilijk zal kunnen aangetoond worden. De winst zit hem vooral in de performantieverhoging. Met een relatief geringe bijkomende investering zal er kwaliteitsborging gecreëerd worden en kan in principe met het zelfde aantal screeningsonderzoeken de totale doelpopulatie gescreend worden i.p.v. de huidige 60%. Die efficiëntiewinst kan, onrechtstreeks als gezondheidswinst worden aanzien. Vraag 21. Geef eventuele intermediaire doelstellingen, met indicatoren en streefcijfers. Vermeld bijvoorbeeld de deelnamegraad (= opkomstpercentage in de bereikte doelgroep, in het totaal en naar relevant kenmerk), het detectiecijfer (= aantal bevestigde diagnosen per 1000 screeningsonderzoeken), het aantal vals-negatieven enzovoort. Specificeer de intermediaire doelstellingen van het bevolkingsonderzoek. Geef bijvoorbeeld de minimaal beoogde sterftereductie, het te vermijden aantal gevallen, het aantal gevallen dat in een vroeger stadium gevonden zal worden enzovoort. Probeer de doelstelling wetenschappelijk te onderbouwen met duidelijke cijfers. 18

Gegeven het feit dat 60% van de doelgroep al spontaan gescreend wordt, bestaat de voornaamste intermediaire doelstelling erin de bestaande opsporing van baarmoederhalskanker bij vrouwen van 25 tot en met 64 jaar doelmatiger te organiseren en zo. Deze doelstelling heeft twee subdoelstellingen: o tegengaan van onderscreening: maximaal bereik van de risicogroepen; o verhogen van de kwaliteit bij het toepassen van het screeningsinstrument, zowel bij de screening op uitnodiging al bij opportunistische screening. Tegengaan van overscreening (de uitstrijkjes die niet uitgevoerd worden binnen het voorgestelde screeningsinterval van 3 jaar of buiten de doelgroep moeten ingeperkt worden) zou een derde subdoelstelling moeten zijn. De meeste hefbomen om dit te kunnen realiseren, behoren echter tot de bevoegdheid van de federale overheid. Daarom wordt deze subdoelstelling niet opgenomen. Toch wordt door pas om de drie jaar de vrouwen uit te nodigen, een duidelijk signaal gegeven aan de bevolking dat frequentere onderzoeken niet nodig zijn, tenzij daar een specifieke indicatie voor is. Het is tevens belangrijk om in het kader van de Interministeriële Conferentie Volksgezondheid te blijven werken aan de federale hefbomen. De EU aanbevelingen vermelden geen normen, maar er wordt gestreefd naar een zo hoog mogelijke deelnamegraad. Voor de overige performantieindicatoren wordt gestreefd naar waarden die binnen de internationale kwaliteitsnormen vallen. Vraag 22. Toon aan dat het bevolkingsonderzoek uitvoerbaar is op het vlak van personele en andere middelen. Preciseer de uitvoerbaarheid op het vlak van kosten voor de aanvrager, voor de doelgroep en voor de Vlaamse en federale overheid, op het vlak van het effect op de bestaande capaciteit enzovoort. Kosten De organisatie van een bevolkingsonderzoek impliceert kosten voor de Vlaamse en de federale overheid. De Vlaamse overheid zal minstens instaan voor: de kosten voor extracties uit bestaande gegevensbronnen voor het creëren van een uitnodigingsbestand en het beheren ervan, het fail-safe-systeem, evaluatie en kwaliteitsbewaking van het bevolkingsonderzoek, de sensibilisatie, het versturen van de uitnodigingen (en folders) en de administratieve last die dat met zich meebrengt. Ook de kost voor het beheren van een 0-800-lijn moet gefinancierd worden door de Vlaamse overheid. Met de federale overheid moet in gesprek gegaan worden over de hefbomen om de overscreening tegen te gaan. Ook de terugbetaling van de HPV-test die in bepaalde omstandigheden volgt op een screeningsonderzoek moet besproken worden binnen de Interministeriële Conferentie. Het verzamelen, beheren en de kwaliteitscontrole van de gegevens voor het cyto-histo-pathologie register van de Stichting Kankerregister zijn inbegrepen in de basissubsidie van het Kankerregister en de financiering van de anatoompathologen. Dit moet verder verfijnd worden in het kader van de Interministeriële Conferentie Volksgezondheid. Het cytologisch onderzoek van het celmateriaal van de baarmoederhals door het laboratorium voor pathologische anatomie moet kosteloos zijn voor de doelgroep. De financiering dient dus te gebeuren via het systeem van derde betalende. Het remgeld van het consult bij de huisarts/gynaecoloog, zowel voor de afname van het uitstrijkje, als voor bespreking van een afwijkend screeningsresultaat, valt ten laste van de vrouw waarbij de normale terugbetalingsmodaliteiten worden gevolgd. Hier stelt zich het probleem van verschillende bijdragen afhankelijk van het feit of een vrouw een geconventioneerde dan wel een niet-geconventioneerde arts consulteert. Bepaling van de status van een besmetting met humaan papillomavirus (HPV) is momenteel niet opgenomen in de nomenclatuur van het Rijksinstituut voor Ziekte- en Invaliditeitsverzekering (RIZIV). Sommige laboratoria voor pathologische anatomie voeren systematisch een HPV-bepaling uit. Een HPV- 19

bepaling in het kader van dit bevolkingsonderzoek moet echter enkel gebeuren op indicatie. Wanneer een HPV-bepaling aangewezen is, mag dit geen meerkost betekenen voor de vrouw in kwestie. De financiering van deze HPV-testen moet door het RIZIV geregeld worden. Er zijn diverse mogelijkheden. Dit moet verder besproken worden in het kader van de Interministeriële Conferentie Volksgezondheid. Indien geen sluitende financiering voor de HPV-testen wordt bereikt, moet de vrouw in elk geval duidelijk geïnformeerd worden over een eventuele meerkost. Capaciteit De vrouw gaat na een uitnodiging naar de huisarts of gynaecoloog voor een uitstrijkje. De capaciteit voor staalname is voldoende. Uit de analyse van het huidig aantal screeningsonderzoeken blijkt dat de volledige doelgroep kan gescreend worden met hetzelfde aantal uitstrijkjes. Dit heeft te maken met de overscreening bij een aantal vrouwen. Dit toont aan dat er voldoende capaciteit beschikbaar is, zowel bij huisartsen, gynaecologen als labo s. Vraag 23. Toon aan dat de organisatie van het bevolkingsonderzoek en de communicatie met de doelgroep bijdraagt tot de toegankelijkheid van het bevolkingsonderzoek en het nemen van geïnformeerde beslissingen zonder morele druk. Geef aan welk informatiemateriaal voor de doelgroep zal worden opgesteld. Verduidelijk of, en op welke manier, de voor- en nadelen van het bevolkingsonderzoek en de beschikbare mogelijkheden aan de doelgroep worden meegedeeld. Geef ook aan of het informatiemateriaal ingaat op de diagnostiek en (be)handelingsmogelijkheden. Voeg bij dit formulier eventueel een voorbeeld van het document waarmee een geïnformeerde keuze of toestemming wordt gevraagd, als dat beschikbaar is. Beschrijf welke maatregelen genomen worden om de toegankelijkheid te optimaliseren, ook voor moeilijk bereikbare groepen. Beschrijf op welke manier eventuele klachten worden behandeld, als dat van toepassing is. Toegankelijkheid door informeren Een eenvormige folder met achtergrondinformatie over het bevolkingsonderzoek wordt samen met de uitnodiging (zie verder) aan de doelgroep bezorgd, waarin ook staat aangegeven waar men terecht kan voor meer informatie. In de folder worden de verschillende aspecten van het bevolkingsonderzoek toegelicht. De informatie moet juiste en becijferde gegevens bevatten over de te verwachten voor- en nadelen van de screening: o.a. het aantal levens dat door screening gered kan worden en het aantal deelnemers dat er geen baat bij zal hebben; wat de kans is om een afwijkend resultaat te hebben, mogelijke consequenties bij afwijkend screeningsresultaat (o.a. wat de gunstige effecten zijn van diagnose en behandeling), hoe en waarom registratie van gegevens gebeurt, wat wél en wat niet wordt terugbetaald 11, mogelijkheid tot weigering van het opvragen van de opvolging na een afwijkend screeningsresultaat. Ook moet duidelijk zijn waar men terecht kan voor meer informatie of met vragen (0-800-lijn of website). Er zijn extra inspanningen om specifieke groepen beter te bereiken met toegankelijke informatie. Welke die groepen zijn, en hoe ze best bereikt worden, moet onderzocht worden. 0-800-lijn en website De uitnodigingsbrief en de folder bevat een 0800-nummer en een e-mail-adres/adres van een website zodat de vrouwen kunnen reageren op de uitnodiging (o.a. weigering verdere uitnodiging, melding recent uitstrijkje, totale hysterectomie, meer informatie vragen over het bevolkingsonderzoek, enz.) en meer informatie kunnen bekomen. 11 Vrouwen moeten in elk geval vóór de staalafname geïnformeerd worden dat in bepaalde omstandigheden een HPV-test zal gebeuren op het afgenomen staal en dat, zolang het RIZIV dit niet financiert, hiervoor een bedrag zal aangerekend worden door het labo. 20