Chinolonen in de praktijk: gebruik en resistentie Karola Waar Dr. K. Waar, arts-microbioloog, Izore Centrum voor Infectieziekten Friesland Wat wisten we? Chinolonen zijn orale antibiotica met een breed werkingsspectrum en weinig bijwerkingen, die regelmatig door (verpleeg)huisartsen gebruikt worden. Een nadeel van het gebruik van chinolonen is de snelle inductie van resistentie tegen het chinolon tijdens gebruik. Wat is er nieuw? De laatste jaren zien we in Nederland en de ons omringende landen niet alleen een duidelijke toename van chinolonresistentie, maar ook dat deze resistentie gepaard gaat met resistentie tegen andere middelen. Wat betekent dat voor mijn dagelijkse praktijk? Door de toenemende resistentie zal de initiële empirische therapie steeds vaker falen, waardoor andere middelen moeten worden ingezet. Bovendien zal de (huis)arts vaker geconfronteerd worden met infecties waarvoor geen orale antibiotische therapie meer mogelijk is, zodat opname voor intraveneuze behandeling noodzakelijk wordt. Vanuit de microbiologie wordt gepleit voor een zeer terughoudend gebruik van chinolonen: alleen als er een duidelijke indicatie voor bestaat en geen alternatief mogelijk is. Samenvatting Chinolonen zijn een van de meest gebruikte groepen antimicrobiële middelen wereldwijd. 1 Het zijn prettige middelen met een beperkt bijwerkingenspectrum, die goed oraal gegeven kunnen worden. De nieuwere chinolonen hebben een steeds breder werkingsspectrum, waardoor het indicatiegebied is uitgebreid. Een groot nadeel is echter het snelle ontstaan van resistentie tegen het chinolon tijdens het gebruik. Vaak treedt kruisresistentie tegen andere antibiotica dan chinolonen op. Er wordt dus multiresistentie geïnduceerd. Vanuit de microbiologie wordt al geruime tijd gepleit voor een intelligent en uitgebalanceerd gebruik van chinolonen, zodat het nog lang mogelijk blijft deze antimicrobiële middelen in te zetten voor indicaties waarbij ze echt nodig zijn. Van de groep chinolonen zijn in Nederland pipemidinezuur, norfloxacine, ciprofloxacine, ofloxacine, levofloxacine en moxifloxacine geregistreerd. In dit artikel worden deze middelen met hun indicaties besproken. Tevens wordt ingegaan op de resistentieontwikkeling, de daaruit voortkomende problemen en mogelijkheden om het gebruik te beperken. Inleiding De ontwikkeling van de chinolonen begint in 1962 met de toevallige ontdekking van nalidixinezuur als bijproduct in het onderzoek naar het antimalariamiddel chloroquine. Nalidixinezuur heeft een adequate effectiviteit tegen gramnegatieve bacteriën, behalve Pseudomonas spp., maar het gebruik is beperkt tot urineweginfecties door de lage serum- en weefselspiegels. Het vrij smalle werkingsspectrum en de hoge incidentie van bijwerkingen hebben ertoe geleid dat dit middel nauwelijks meer gebruikt wordt. In de jaren zeventig zijn derivaten van nalidixinezuur ontwikkeld zoals pipemidinezuur, dat echter ten opzichte van nalidixinezuur weinig voordelen biedt. Modificatie van de structuur van pipemidinezuur Tijdschrift over praktijkgerichte farmacotherapie MFM 23
heeft in 1978 geleid tot de ontwikkeling van het eerste gefluoreerde chinolon: norfloxacine. De gefluoreerde chinolonen hebben een fluoratoom gekoppeld aan de centrale ring, meestal op positie 6. Norfloxacine geeft slechts lage serum- en weefselspiegels en is alleen geschikt voor ongecompliceerde urineweginfecties. In de daaropvolgende jaren is een aantal gefluoreerde chinolonen ontwikkeld die wel adequate serum- en weefselspiegels geven voor de behandeling van andere infecties dan ongecompliceerde urineweginfecties. Het eerste en nog steeds meest gebruikte van deze verbeterde fluorochinolonen is ciprofloxacine. Daarna zijn nog zeer veel nieuwe middelen gemaakt op basis van de molecuulstructuur van chinolonen. Maar slechts enkele bleken geschikt voor humaan gebruik en zijn op de markt zijn gekomen. Werkingsmechanisme en -spectrum Voor het vermenigvuldigen van bacteriën is dna-synthese essentieel. Bij bacteriën zijn twee enzymen, dna-gyrase en topo-isomerase iv, van groot belang bij de ruimtelijke opbouw van het dna. De werking van chinolonen berust op de remming van deze twee enzymen en daarmee het beïnvloeden van de dna-synthese van bacteriën. Dit ingrijpen in de opbouw van de genetische informatie van de bacterie verklaart ook het feit dat de chinolonen een bactericide werking hebben. De activiteit tegen elk van de twee enzymen verschilt per antibioticum en microorganisme. In het algemeen is het dna-gyrase het doelwit van voorkeur bij gramnegatieve bacteriën, bij grampositieve bacteriën is de verdeling meer gelijk. Tegenwoordig worden de chinolonen ingedeeld in vier generaties op basis van structuur en werkingsspectrum. Van de eerste generatie is alleen pipemidinezuur nog op de Nederlandse markt. Norfloxacine, ciprofloxacine, ofloxacine en levofloxacine behoren tot de tweede generatie. Levofloxacine is de actieve stereo-isomeer van het racemisch mengsel ofloxacine. Daardoor is levofloxacine twee keer zo actief per gewichtseenheid als ofloxacine, met intrinsiek hetzelfde werkingsspectrum (tabel 1). Gedurende de afgelopen tien jaar zijn er nieuwere chinolonen ontwikkeld met een breder antibacterieel spectrum. De nieuwe chinolonen zijn ook actief tegen anaerobe en grampositieve bacteriën en zijn daarmee onder andere ook geschikt voor de behandeling van luchtweginfecties. Dit worden de derdegeneratiechinolonen genoemd. Moxifloxacine is het chinolon uit deze generatie dat op de Nederlandse markt is. De vierdegeneratiechinolonen worden des-chinolonen genoemd omdat het fluoratoom vervangen kon worden. Hierdoor zouden er minder bijwerkingen zijn. Wereldwijd zijn er echter nog geen middelen uit deze groep geregistreerd. In figuur 1 is de verdeling van de minimaal remmende concentratie van verschillende chinolonen voor veelvoorkomende pathogenen weergegeven. Wat hierbij opvalt, is dat moxifloxacine het meest actief is tegen grampositieve bacteriën (Streptococcus pneumoniae en Staphylococcus aureus), terwijl ciprofloxacine het meest potente middel is tegen gramnegatieve bacteriën (Escherichia coli en Pseudomonas aeruginosa). Ofloxacine en levofloxacine hebben over het geheel een intermediaire activiteit en norfloxacine heeft intrinsiek nauwelijks activiteit tegen grampositieve bacteriën en matige activiteit tegen gramnegatieve bacteriën. In tabel 1 is een praktische samenvatting gegeven van het werkingsspectrum van de in Nederland geregistreerde chinolonen. Tabel 1 Praktische samenvatting van het werkingsspectrum van de in Nederland geregistreerde chinolonen. chinolon generatie spectrum pipemidinezuur 1 gramnegatieven (Pseudomonas is minder gevoelig) norfloxacine 2 gramnegatieven ciprofloxacine 2 gramnegatieven, stafylokokken ofloxacine 2 gramnegatieven, stafylokokken, Chlamydia, Mycoplasma levofloxacine 2 gramnegatieven, stafylokokken, Chlamydia, Mycoplasma moxifloxacine 3 gramnegatieven (geen Pseudomonas), grampositieven, anaeroben, Chlamydia, Mycoplasma Resistentiemechanismen Resistentie tegen chinolonen kan in vergelijking met andere antibiotica zeer gemakkelijk ontstaan. Grofweg zijn er twee manieren waarop resistentie ontstaat: 1) door vermindering van de intracellulaire concentratie van het antibioticum, of 2) het veranderen van het aangrijpingspunt van het antibioticum. Verandering van het aangrijpingspunt is een stabiel resistentiemechanisme, waardoor de resistentie zich gemakkelijk kan verspreiden. Deze verandering van het doelwit wordt veroorzaakt door mutaties in de genen die coderen voor het dna-gyrase en het topo-isomerase iv. Deze mutaties ontstaan waarschijnlijk als gevolg van schrijffouten in het dna tijdens de replicatie. Deze schrijffouten komen in dit stuk dna vrij vaak voor, tussen de 1 op de 1 6 en 1 op de 1 9 replicaties. De darm van een gezond persoon bevat 24 MFM Tijdschrift over praktijkgerichte farmacotherapie
tussen de 1 8 en 1 11 E. coli-achtige bacteriën. Men kan zich dus voorstellen dat deze mutaties zeer frequent ontstaan. Door het gebruik van chinolonen worden deze resistente mutanten uitgeselecteerd. Resistente bacteriën handhaven zich en breiden zich uit. Bacteriën kunnen ook resistent worden doordat de bacterie actief het antibioticum buiten zichzelf pompt. In de bacterie ontstaat zo een vermindering van de intracellulaire concentratie van het antibioticum. Resistentie die op deze wijze is ontstaan, kan ook gepaard gaan met resistentie tegen andere antibiotica zoals de carbapenems. Farmacokinetiek Chinolonen hebben een excellente biologische beschikbaarheid, waardoor ze bij uitstek geschikt zijn voor oraal gebruik. De penetratie in de meeste weefsels is hoog, wat zich uit in een hoog verdelingsvolume. Bijzonder voor chinolonen is hun vermogen tot ophoping in leukocyten en macrofagen. Daarom kunnen ze ook zeer effectief ingezet worden tegen intracellulaire bacteriën zoals Listeria monocytogenes en Salmonella spp. De uitscheiding vindt vooral via de urine plaats en gedeeltelijk via de ontlasting. Aanpassing van de dosering bij verminderde nierfunctie is dan ook noodzakelijk. norfloxacin ciprofloxacin ofloxacin levofloxacin moxifloxacin Strep. pneumoniae Staph. aureus 1 1 5 5 cumulative percentage.16.32.5 1 1 E. coli 2 4 8 16 32 64.16.32.5 P. aeruginosa 1 2 4 1 5 5.4.8.16.32.16.32.5 1 2 4 8 MIC (mg/l) Figuur 1 Verdeling van cumulatieve Minimale Remmende Concentratie (Minimal Inhibitory Concentration, mic) van vier belangrijke pathogenen voor veelgebruikte chinolonen. 1 Tijdschrift over praktijkgerichte farmacotherapie MFM
Gebruik van chinolonen en indicaties Bij ongeveer 7% van de antibiotica voorgeschreven in de eerste lijn in 211 ging het om chinolonen. 2 Het absolute gebruik gemeten in dagelijks gedefinieerde dosis (ddd) is van 1999 tot 211 redelijk gelijk gebleven met een lichte piek rond 27. Er was een lichte toename in het gebruik van ciprofloxacine en afname in het gebruik van norfloxacine en ofloxacine. Het gebruik van levofloxacine en moxifloxacine was stabiel. 2 In de diverse nhg-standaarden op het gebied van infecties worden chinolonen slechts sporadisch als keuze genoemd. Chinolonen zijn tweede keus samen met cotrimoxazol bij patiënten met een urineweginfectie en tekenen van weefselinvasie. Bij alle jongens tot 12 jaar, meisjes tot en met 4 jaar en patiënten met aandoeningen van de nieren of urinewegen, een verminderde weerstand (met uitzondering van diabeten) of een verblijfskatheter met een urineweginfectie zijn chinolonen tweede keus samen met cotrimoxazol. Let hierbij wel op de contraindicaties van chinolonen (zie ook Bijwerkingen). Bij deze behandeling wordt aangeraden om direct bij het starten van de therapie een urinekweek af te nemen. Eventueel wordt de behandeling op basis van het antibiogram bijgesteld. Gezien de hoge resistentie tegen chinolonen bij gonokokken, kunnen chinolonen alleen ingezet worden bij de behandeling van seksueel overdraagbare aandoeningen (soa) of pelvic inflammatory disease (pid) wanneer de gevoeligheid van de gonokok bewezen is. Door hun goede intracellulaire concentratie worden chinolonen wel ingezet voor de behandeling van salmonellose indien behandeling geïndiceerd is. Bijwerkingen Gastro-intestinale bijwerkingen worden bij 2 tot 8% van de patiënten gerapporteerd. Misselijkheid en braken komen vaker voor dan diarree. 1 Daarnaast wordt een aantal zeer zeldzame bijwerkingen van chinolonen beschreven, waarvan de achillespeesruptuur en de pseudomembraneuze colitis door Clostridium difficile de meeste aandacht hebben gekregen. Het gebruik van chinolonen kan leiden tot een tendinitis van verschillende pezen, bij ongeveer 95% van deze patiënten gaat het om de achillespees. Het is een zeldzame maar vervelende bijwerking (ongeveer 3,2 gevallen per 1 patiëntjaren). 3 Vooral bij het gelijktijdig gebruik van glucocorticosteroïden of indien patiënten een verminderde nierfunctie hebben, waardoor gevaar op overdosering dreigt, moet men alert zijn op tendinitis. De laatste jaren is de incidentie van ernstige diarree geassocieerd met Clostridium difficile toegenomen. Antibioticagebruik is een van de risicofactoren voor het ontstaan van deze aandoening. Hierbij lijkt een link te bestaan met het gebruik van chinolonen, al is het bewijs niet sluitend. Bij fluorochinolonen is in klinische onderzoeken een verlenging van het qt-interval waargenomen. Moxifloxacine is in verband gebracht met het risico van fulminante hepatitis, die tot levensbedreigend leverfalen kan leiden. Daarnaast is er het risico op het stevens-johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse. Contra-indicaties voor het gebruik van een chinolon zijn leeftijd jonger dan 16 jaar, zwangerschap, ernstige gecombineerde lever- en nierfunctiestoornissen en peesaandoeningen gerelateerd aan het eerdere gebruik van chinolonen. Bij moxifloxacine worden nog cardiale aandoeningen als qt-verlenging, bradycardie en aritmie als contra-indicatie genoemd. Resistentie tegen chinolonen in de praktijk Bij mannen die in 29 met een ongecompliceerde urineweginfectie voor de eerste keer de huisarts bezochten, was 6% van de E. coli (N = 2) ongevoelig voor ciprofloxacine. In 24 was dit ongeveer 3%. 2 In de landelijke surveillance van E. coli uit urine ingestuurd door huisartsen, wordt een hogere resistentie van 9% gevonden voor ciprofloxacine. 2 Dit wijst erop dat de urinemonsters die worden ingestuurd door huisartsen, vaak van patiënten komen die zijn voorbehandeld met antibiotica of bij wie de empirische therapie gefaald heeft. Het beeld wordt bevestigd door de toename van het percentage ciprofloxacine-resistente E. coli dat op de afdeling Urologie wordt gevonden, nog 2% in 28 maar % in 21. 2 Ook in verpleeghuizen is de situatie zorgelijk. In 21-211 is er een onderzoek gedaan naar bacteriële resistentie in verpleeghuizen. Van de E. coli (N = 28) die daar in de urine werd gevonden, was ruim 15% resistent tegen ciprofloxacine. 2 Ciprofloxacineresistentie bij Neisseria gonorrhoeae is hoog maar wisselend. In 29 was 52% van de gonokokken resistent en in 211 was dat 37%. Dit is nog steeds te hoog om gonorrhoea met chinolonen te kunnen behandelen. 2 Campylobacter spp. is de meest voorkomende bacteriële verwekker van diarree in Nederland. In 21-211 was 57% van de isolaten resistent tegen chinolonen, in was dat nog 35%. Gelukkig was de resistentie tegen macroliden met 3,7% veel lager. 4 Macroliden worden als eerste keuze in de behandeling van (reizigers)diarree gebruikt. Van de humane salmonella isolaten die ter typering in 21-211 naar het rivm werden gestuurd, was bijna 13% resistent tegen chinolonen. 4 26 MFM Tijdschrift over praktijkgerichte farmacotherapie
a) Percentage resistance < 1% 1 to < 5% 5 to < 1% 1 to < % to < 5% 5% No data reported or less than 1 isolates Not included Liechtenstein Luxembourg Malta ECDC/Dundss/TESSy b) Percentage resistance < 1% 1 to < 5% 5 to < 1% 1 to < % to < 5% 5% No data reported or less than 1 isolates Not included Liechtenstein Luxembourg Malta ECDC/Dundss/TESSy Figuur 2 Op deze kaarten van Europa wordt een overzicht gegeven van de resistentie percentages van Escherichia coli tegen chinolonen (intermediair en resistent); a) 22 en b) 21. Donkergrijze gebieden rapporteerden geen of minder dan tien data, lichtgrijze gebieden zijn niet meegenomen in de studie. Bron: The European Surveillance System (tessy via: http://ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/tessy/pages/interactive_tessy_databases.aspx) van het European Centre for Disease Prevention and Control (ecdc). Tijdschrift over praktijkgerichte farmacotherapie MFM 27
In figuur 2 is de E. coli resistentie tegen chinolonen in Europa weergegeven. Tussen 22 en 21 is de resistentie in Nederland, maar ook in de ons omringende landen, duidelijk toegenomen. Dit is een zorgelijke ontwikkeling, vooral omdat naast de resistentie tegen chinolonen de multiresistentie toeneemt. In 21 was respectievelijk 9,4%, 6% en 1,3% van alle E. coli op de afdeling Urologie resistent tegen drie, vier en vijf verschillende (groepen van) antibiotica. 2 Dit betekent dat ook in de huisartsenpraktijk steeds vaker patiënten niet of nauwelijks meer met orale middelen behandeld zullen kunnen worden. Bij een eenvoudige urineweginfectie is dan een ziekenhuisopname voor intraveneuze behandeling noodzakelijk. Met het scenario van de onbehandelbare infecties voor ogen is het natuurlijk de vraag wat er gedaan kan worden aan de oprukkende resistentie. Wat betreft het antibioticagebruik is Nederland op twee vlakken recordhouder. Op het humane vlak behoren we tot de laagste gebruikers van Europa, terwijl we in de veterinaire hoek Europees koploper zijn. Veelgebruik leidt tot veel resistentie. Deze resistente bacteriën zouden van dier op mens kunnen overgaan. Dan lijkt het voor de hand te liggen vooral het veterinaire gebruik aan te pakken. De bewijsvoering voor de relatie tussen het veterinaire gebruik en de humane resistentie blijkt echter in de praktijk erg lastig. Vanuit de dierhouderij zijn er gelukkig wel verschillende initiatieven om het gebruik terug te dringen. De hoeveelheid antibiotica voor veterinair gebruik laat een daling zien. 4 Het effect hiervan zal echter niet direct merkbaar zijn. Rol van de (huis)arts bij het voorschrijven van antibiotica In de huisartsenpraktijk is het van belang terughoudend te blijven bij het voorschrijven van antibiotica en wat betreft de chinolonen zo veel mogelijk te kiezen voor alternatieven die minder snel resistentie induceren. Zoals in dit artikel beschreven, bieden de diverse nhg- Standaarden daarbij houvast door slechts zeer sporadisch chinolonen als middel van keuze te noemen. Hoewel de nieuwe chinolonen geschikt zijn voor de behandeling van infecties met S. pneumoniae, is er geen reden om chinolonen te gebruiken voor de behandeling van luchtweginfecties in de huisartsenpraktijk. Met amoxicilline en als alternatief doxycycline of een macrolide hebben we voldoende middelen ter beschikking voor de behandeling van luchtweginfecties. Een andere mogelijkheid om het antibioticagebruik terug te dringen is het uitgestelde recept. Daarbij wordt de patiënt geïnstrueerd het antibioticum niet direct bij de apotheek op te halen of niet meteen te gebruiken, maar pas wanneer de symptomen binnen enkele dagen niet verbeteren. 5 Verder is in de ziekenhuizen gebleken dat uitgebreide voorlichting en overleg met de arts-microbioloog tot minder en beter chinolongebruik leidde. 6 Daar ligt zeker een taak voor de artsen-microbioloog om dit ook in de eerste lijn te verwezenlijken. Bacteriën blijven nieuwe resistentie ontwikkelen en de ontwikkeling van nieuwe antibiotica loopt daar ver bij achter. Alleen door een gezamenlijke inspanning om antibiotica op een intelligente manier in te zetten zullen antibiotica op termijn niet tot het verleden behoren. Jan Weel, arts-microbioloog, zorgde voor een kritische beoordeling van dit manuscript. Referenties 1. Bambeke F van, Michot JM, Eldere J van, Tulkens PM. Quinolones in : an update ;11(4):6-8. 2. Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid (SWAB). NethMap 212. Consumption of antimicrobial agents and antimicrobial resistance among medically important bacteria in the Netherlands. Geraadpleegd augustus 212 via http://www.swab.nl/swab/cms3.nsf/uploads/e842 6668DC9BC944C17A2462DE/$FILE/Nethmap_Maran_212.pdf 3. Kok LM, Bénard MR, Arkel ER van. Bilaterale achillespeesruptuur bij gebruik van levofloxacine en glucocorticoïden. Ned Tijdschr Geneeskd 212;156:A4192. 4. Central Veterinary Institute (CVI) of Wageningen University. MARAN 212. Monitoring of antimicrobial resistance and antibiotic usage in animals in the Netherlands. Geraadpleegd augustus 21 via: http://www.swab.nl/swab/cms3.nsf/uploads/e8426668dc9bc944c17 A2462DE/$FILE/Nethmap_Maran_212.pdf. 2 5. Vainio SJ. Antibioticaresistentie in de huisartsenpraktijk. Gebu 212;46:73-9. 6. Hees BC van, Ruiter E de, Wiltink EH, Jongh BM de, Tersmette M. Optimizing use of ciprofloxacin: a prospective intervention study. J Antimicrob Chemother 28;61(1):21-3. Financiële banden: de auteur heeft geen financiële banden die betrekking hebben op dit onderwerp. 28 MFM Tijdschrift over praktijkgerichte farmacotherapie