Schildkliertesten: interpretatie en beleidsimplicaties Brigitte Decallonne I.G. Endocrinologie
Schildkliertesten aanvragen is eenvoudig Schildkliertesten eenduidig interpreteren en behandelen daarentegen Nadenken vooraleer (of) aan te vragen is dus al een begin 2
Definities schildklierdysfunctie definities schildklierdysfunctie TSH T4, T3 primair hypo hyper Secundair/Centraal hypo hyper frequent zeldzaam! subklinisch hypo nl hyper nl Zeer frequent moeilijk 3
4
TSH = dé barometer van schildklierfunctie = dé screeningsparameter voor schildklierfunctie op voorwaarde van normale hypothalamische/hypofysaire functie (zeldzaam abnormaal) afwezigheid van acute ziekte afwezigheid van zwangerschap 5
Picomolaire range correcte meting = challenge 6
adult child ageing pregnancy HCG LT4/anti-thyroid drugs Screening Subklinische hypothyroïdie TPO antistoffen 7
8
Zwangerschap: ware stress test voor de schildklier zwangerschap = TSH-like 9
Concentration TBG TT4 hcg Free T4 TSH 10 20 30 40 Weeks of gestation
11
12
75 pages 13
Overte schildklierdysfunctie: ongunstig voor moeder en kind Wie screenen? Hoe screenen? Wat zijn normaalwaarden? Wie behandelen? 14
zwangerschap Zwangerschap en gekende en gekende hypothyroïdie hypothyroidie L-T4-behoefte neemt vroeg toe oestrogeenspiegel + 30 % tegen 10 weken + 50 % tegen 20 weken bij gekende hypot: anticipeer en instrueer! bij zwangerschapswens: extra controle TSH bij diagnose zwangerschap + 30 % + 2 dagdosissen/week of + 25/50 µg opvolging 6-8 weken (endocrinoloog) richtwaarden TSH <2.5 mu/l normaal tot hoognormaal vrij T4 15
16
17
Wie screenen bij zwangerschap(swens)? 18
Normale range TSH tijdens zwangerschap: Tot recent: 1 e trimester: TSH<2,5 mu/l 2 e en 3 e trimester: TSH <3 mu/l
Normale range TSH tijdens zwangerschap: Tot recent: 1 e trimester: TSH<2,5 mu/l 2 e en 3 e trimester: TSH <3 mu/l 2017 ATA guidelines: 1 e trimester: TSH <4 mu/l 2 e en 3 e trimester +- normale range voor niet zwangeren
Subclinical hypothyroidism Adverse neonatal outcome? Low IQ Low birth weight Prematurity Presence of TPO antibodies Adverse maternal outcome? Infertility miscarriage Pre-eclampsia Premature delivery 22
TPO antilichamen en miskraam Duidelijke associatie causaliteit Thangaratinam BMJ 2011
Subklinische hypot: TSH 4, nl vrij T4 Hypothyroxinemia: TSH nl, verlaagd vrij T4 Primaire outcome: IQ op leeftijd van 5 jaar 24
Randomization at mean of 16,7 weeks of gestation Quid IQ parents? NEJM Casey 2017
26
2017 ATA guidelines
Paucity of high quality double-blind placebo-controlled randomised trials in the field of thyroid and pregancy Prioriteiten (o.a.): RCT of early LT4 intervention (4-8 weeks) - in women with subclinical hypothyroidism child IQ? - in euthyroid women with + TPO Abs prevention of miscarriage and preterm delivery? A study evaluating the safest timing of the different antithyroid drugs for management of hyperthyroidism during pregnancy 28
adult child Effect maternele ziekte van graves op neonatus ageing pregnancy 29
Placental transfer T4 Antithyroid drugs TSH-R Abs mother fetus
Neonatal hypothyroidism with goiter (TSH very high) due to treatment of mother with Graves disease treated with thyrostatic drugs 31
Neonatal hyperthyroidism due to treatment of mother with Graves disease and very high TSH-R antibodies Tachycardia, exoftalmus, loss of subcutanous fat, 32 Bisschop & van Trotsenburg, NEJM, 2014
33
Voorgeschiedenis van Graves en zwangerschap(swens): steeds TSH EN TSHR antistoffen checken (dus ook na thyroïdectomie of behandeling met radiojood) 34
adult Assays Dynamiek schildkliertesten Amiodarone Subklinische hyperthyroïdie child ageing pregnancy 35
Free T4 by equilibrium dialysis Very hard to quantify
CALCULATED free T4 and T3 Total T4 and T3 measurement Combined with T3RU (T-uptake) to correct for protein binding FTI = T4 x T3RU or free thyroxin index OR measure TBG and calculate T4/TBG ratio
Interferences in free thyroid hormone tests Protein Interferences (paraproteins) Congenital TBG excess or deficiency Pregnancy FFA, drugs Familial Dysalbuminemic and Transthyretin- Associated Hyperthyroxinemias Heterophile Antibodies Anti-Reagent Antibodies (rhutenium, streptavidin) T4 and T3 Autoantibodies Clinicians should warn the laboratory in case of doubt
(up to 300 000 µg/day)
Biotin supplements (often over the counter) Strong binding to streptavidin, used in many clinical laboratory tests Falsely high and low results Potential clinical misinterpretation!! 41
Eigenaardige schildkliertesten, zeker indien discrepant met kliniek: denk aan assay probleem eerder dan aan zeer zeldzame oorzaak van schildklierdysfunctie!! Laat vitamines 2 dagen stoppen Zo blijvend gestoord: spreek met klinisch bioloog die andere test zoekt die geen gebruikt maakt van streptavidine. 42
Dynamiek schildkliertesten 43
Amiodarone 44
oftalmologisch dermatologisch cardiaal endocrinologisch pulmonaal gastrointestinaal interactie andere medicatie langetermijngebruik: 50% ontwikkelt neveneffecten die noodzaken tot stop 45
fysiologische effecten op de schildklier jodium: 30-100 x dagelijkse behoefte Wolff-Chaikoff effect: tijdelijk schildklierhormoon gevolgd door tijdelijk TSH inhibitie dejodinase (D1/D2) T3 reverse T3 < antagonisme receptor hormonale resistentie 46
fysiologische effecten op de schildklier: prevalentie 100% referentiewaarden TSH eerst 20-50% (tot 20 mu/l, +/- 3 maand) nadien steady state met normaal TSH T4 eerst tot >50% nadien tot +/- 20-40% T3 +/- 20% Nieuw setpoint onder amiodarone niet behandelen! T4 bij amiodaronegebruikers is normaal normaal T3 en zeker T3 bij amiodaronegebruikers is abnormaal 47
Pathofysiologische effecten amiodarone op de schildklier prevalentie 15-20% jodiumgeïnduceerde effecten intrinsieke drugeffecten HYPOTHYROÏDIE HYPERTHYROÏDIE HYPERTHYROÏDIE = toxische thyroiditis type 1 R/thyrostatica type 2 R/glucocorticoiden 48
49
Milde hyperthyroidie Mortaliteit CV fracturen 50
Collet et al., Arch Int Med, 2012 Association mild hyperthyroidism & CV risk
52 Segna et al, J Int Med, 2017
voorstel aanpak milde HYPERthyroïdie Scintigrafie + echografie Toxische nodus (nodi) Ziekte van Graves TSH < 0,1 TSH 0,1-0,4 TSH < 0,1 TSH 0,1-0,4 Behandel met I131 * >65j * Postmenopauzaal * <65j met sympt, of CV belast, of osteoporose Overweeg I131 * >65j * Evt <65j (risico progr) Behandel met I131 (evt keuze thyrostatica) * >65j * postmenopauzaal *<65j met sympt, of CV belast, of osteoporose Overweeg observatie Evt thyrostatica bij >65j of CV belast ATA, AACE, 2011 53
adult child ageing TSH Interferentie ziekte Interferentie medicatie Milde hypothyroïdie pregnancy 54
TSH en leeftijd: setpointwijziging? Shift naar rechts Gebruik van leeftijdsspecifieke TSH normaalwaarden, zeker >70 jaar reclassificatie van abnormaal naar normaal Vadiveloo, JCEM, 2013 55
interferentie ziekte TRH Acute ziekte: veranderingen in perifeer metabolisme Verlengde ziekte: + neuroendocriene dysfunctie D1, D2 T3 TSH T4 rt3 D3 Non-thyroidal illness (NTI): - prevalent bij ouderen - transiënt - geen behandeling nodig - DD milde HYPERthyroïdie D3 T2 D1, D2
CKD affects on thyroid homeostasis at multiple levels Basu & Mohapatria, Ijem, 2012
CKD: a-typical form of NTI T3: total and free No total rt3 TSH? NTI SC HYPO T OVERT HYPO T TSH? Cut-off? TSH? Cut-off?
interferentie medicatie niveau effect TSH T4 naar T3 conversie T4 metabolisatie eiwitbinding T4 voorbeeld glucocorticoïden, dopamine betablockers, glucocorticoiden anti-epileptica heparine Wijziging setpoint, geen reële schildklierdysfunctie 59
associatie milde HYPOthyroïdie en cardiovasculair risico Meta-analysis: geen associatie met coronaire events, cardiovasculaire mortaliteit en totale mortaliteit Rodondi et al, JAMA, 2010 60
cardiovasculair risico, gestratificeerd voor TSH en leeftijd TSH Leeftijd Meer coronaire events en CV mortaliteit bij TSH >10 Rodondi et al, JAMA, 2010 61
Voorstel aanpak milde HYPOthyroïdie ETA, ETJ, 2013 62
Klinische en biochemische diagnose van schildklierdysfunctie bij ouderen wordt gecompliceerd door fysiologische en iatrogene factoren (ziekte, medicatie) belang van goede anamnese/klinisch onderzoek/medicatielijst (inclusief vitamines&supplementen) bij interpretatie van schildklierfunctietesten van de oudere patiënt 63
doel TSH zo start substitutie: - enge referentierange 0.4-2.5 mu/l - zwangerschap 0-2.5 mu/l - Oud +/- CV belast 1 5.0 mu/l - Chronische nierinsufficiëntie 1-10 miu/l Cave oversubstitutie! 64
TAKE HOME SCHILDKLIERTESTEN normale waarde (TSH, vrij T4) = populatiespreiding interpretatie: individueel setpoint diagnostische setting therapeutische setting integreer biochemie + klinische context + medicatiegebruik, cave onterechte behandeling discordante testen: correleer met kliniek + hou rekening met mogelijk assay probleem tijdens therapie: evalueer ook dynamiek en anticipeer op verdere evolutie om therapie te bepalen gehospitaliseerde patiënten: cave veralg screenen cave interpretatie/diagnostiek milde schildklierdysfunctie: behandel ifv risicostraficatie zwangerschap: andere TSH-range en andere richtwaarde tijdens LT4 substitutie 65