Leeftijdsgerelateerde klonale hematopoëse ten gevolge van mutaties in genen betrokken bij DNA-methylatie en histonmodificaties
|
|
- Theodoor Smet
- 6 jaren geleden
- Aantal bezoeken:
Transcriptie
1 Leeftijdsgerelateerde klonale hematopoëse ten gevolge van mutaties in genen betrokken bij DNA-methylatie en histonmodificaties Age-related clonal hematopoiesis due to mutations in genes involved in DNA-methylation and histone modifications J.A.N. Groot BSc 1, dr. K. Klauke 2, prof. dr. G. Huls en prof. dr. G. de Haan 4 Samenvatting De incidentie van hematologische maligniteiten neemt toe met de leeftijd. Omdat deze vormen van kanker geassocieerd zijn met een accumulatie van somatische mutaties over tijd, is de belangstelling in de aard, frequentie, functionele consequenties en volgorde waarin deze mutaties optreden in de afgelopen jaren sterk toegenomen. Recente studies hebben aangetoond dat verworven mutaties in verscheidene genen, met name DNMTA, TET2 en ASXL1, geassocieerd zijn met een verhoogd risico op het ontwikkelen van verschillende hematologische kankers. Deze mutaties zijn vaak al jaren subklinisch aanwezig en gaan veelal gepaard met een klonale expansie van hematopoëtische stam- en progenitorcellen. Uiteindelijk zal dit resulteren in klonale hematopoëse waarbij een grote fractie van de perifere bloedcellen afkomstig is van een gemuteerde kloon in het beenmerg. Hoewel moderne verfijnde sequencing - technieken het mogelijk maken om risicogroepen, zoals ouderen, te screenen op deze mutaties, is het nog te vroeg om te concluderen dat dit op den duur kan leiden tot betere behandelstrategieën en prognoses. (Ned Tijdschr Hematol 2016;1:88-94) Summary The incidence of hematological malignancies increases with age. Because these forms of cancer are associated with an accumulation of somatic mutations over time, the interest in their nature, functional consequences, frequency and order in which they occur has increased notably during the last couple of years. Recent studies show that acquired mutations in several genes, particularly DNMTA, TET2 and ASXL1, are associated with an increased risk of developing various hematological cancers. These mutations are often present during the preclinical stages of the disease and lead to a clonal expansion of hematopoietic stem- and progenitor cells. Over time, this will result in a clonal hematopoiesis where a larger fraction of the peripheral blood cells will originate from a mutated clone residing in the bone marrow. While the use of modern sophisticated sequencing techniques allows for the screening of at-risk groups, such as the elderly, it is still premature to conclude whether this can lead to better treatment strategies and prognoses over time. 1 masterstudent geneeskunde, Rijksuniversiteit Groningen, 2 onderzoeker, European Research Institute for the Biology of Ageing, Groningen, internist-hematoloog, afdeling Hematologie, Universitair Medisch Centrum Groningen, 4 hoogleraar, afdeling Stamcelbiologie, European Research Institute for the Biology of Ageing, Groningen. Correspondentie graag richten aan dhr. prof. dr. G. de Haan, hoogleraar, afdeling Stamcelbiologie, European Research Institute for the Biology of Ageing, Universitair Medisch Centrum Groningen, Antonius Deusinglaan 1, 971 AV Groningen, tel.: , adres: g.de.haan@umcg.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: differentiatie, DNA-methylatie, DNA-sequencing, epigenetica, histonmodificaties, klonale hematopoëse, self-renewal, subklinisch Keywords: clonal hematopoiesis, differentiation, DNA-methylation, DNA-sequencing, epigenetics, histone modifications, self-renewal, subclinical 88
2 Inleiding Alle bloedcellen worden voortdurend geregenereerd door de hematopoëtische stamcellen in het beenmerg. Omdat deze cellen beschikken over goed gereguleerde mechanismen die de balans tussen zelfvernieuwing en differentiatie in stand houden, blijft de populatie stamcellen in het lichaam normaliter gedurende ons gehele leven behouden. Echter, door schadelijke invloeden van buitenaf en door fouten in de intrinsieke DNA-herstelmechanismen die het genoom van de cel behoeden voor de accumulatie van mutaties, zullen stamcellen gedurende hun lange levensduur toch verschillende mutaties in hun genoom oplopen. Meestal betreft dit mutaties die geen meetbaar effect hebben op de functie van de cel, maar in sommige gevallen kunnen mutaties leiden tot een forse ontregeling van het intracellulaire milieu. Hoewel niet al deze individuele mutaties uitmonden in het ontstaan van maligne hematologische afwijkingen, kunnen meerdere, opeenvolgende DNAmutaties resulteren in een proliferatief voordeel, hetgeen kan leiden tot klonale selectie binnen het hematopoëtische systeem. Hoewel er in de afgelopen jaren grote voortuitgang is geboekt in het ontrafelen van de moleculaire pathogenese van verschillende hematologische maligniteiten, zijn de functionele consequenties van diverse veelvoorkomende mutaties en het belang van de volgorde waarin deze optreden nog grotendeels onbekend. Recent wetenschappelijk onderzoek laat nu zien dat de mutaties die worden geassocieerd met verschillende hematologische maligniteiten ook voorkomen in de bloedcellen van (ogenschijnlijk) gezonde individuen, met name bij ouderen. Bovendien kunnen deze verworven mutaties leiden tot een expansie van hematopoëtische stamcellen in het beenmerg, resulterend in klonale hematopoëse. Het betreft hier vaak mutaties in DNMTA, TET2 en ASXL1, genen die nauw betroken zijn bij de epigenetische processen van DNAmethylatie en histonmodificaties die nauw betrokken zijn bij regulatie van genexpressie van een cel. Door deze bevinding is de belangstelling voor de klinische relevantie van de bovengenoemde mutaties in de afgelopen jaren sterk toegenomen. Nieuwe ontwikkelingen op het gebied van DNA- sequencing maken het nu mogelijk om mutaties met een grote nauwkeurigheid op te sporen. Het gebruik van deze technieken om risicogroepen zoals ouderen te screenen op mutaties die al in een vroeg stadium van de leukemogenese aanwezig zijn is daarom erg verleidelijk, maar de prognostische waarde en de klinische relevantie hiervan zijn op dit moment nog onduidelijk. In dit overzichtsartikel wordt beschreven hoe verstoringen in de epigenetisch gereguleerde balans tussen zelfvernieuwing en differentiatie kan resulteren in een asymptomatische klonale hematopoëse en hoe dit een voorbode kan zijn van het optreden van hematologische problematiek in de toekomst. Hierin zal dieper worden ingegaan op de implicaties van het verwerven van klonale hematopoëse, alsmede de mogelijke prognostische meerwaarde van het screenen op DNA-mutaties in DNMTA, TET2 en ASXL1 door middel van sequencing. Epigenetische veranderingen in hematopoëtische stamcellen tijdens veroudering Het is al geruime tijd bekend dat het verouderende hematopoëtische systeem gepaard gaat met een verhoogde incidentie van auto-immuunaandoeningen en hematologische afwijkingen als leukemie, myelodysplastische syndromen en myeloproliferatieve neoplasieën. 1- In de afgelopen jaren opperden verschillende studies dat naast deze klinische aandoeningen een subklinische klonale hematopoëse ook kan worden gezien als een typerend kenmerk van het verouderende hematopoëtische systeem. 4,5 Deze bevinding is op zich niet nieuw; afwijkende X-inactivatiepatronen in bloedcellen werden meer dan 20 jaar geleden reeds aantroffen bij 8% van de gezonde vrouwen ouder dan 60 jaar. 6 Omdat men destijds nog niet over de hedendaagse technologische middelen beschikte, was het onmogelijk om vast te stellen of deze observaties werden veroorzaakt door stamceldepletie of klonale hematopoëse. Wanneer men jonge en oude stamcellen met elkaar vergelijkt, zijn er veranderingen in meerdere moleculaire processen te onderscheiden. Verschillen tussen genexpressiepatronen van jonge en oude stamcellen duiden echter op een specifiek mechanisme dat sterk betrokken is bij de regulering van het hematopoëtische systeem, namelijk de epigenetische regulatie van gentranscriptie in stamcellen. Epigenetica wordt gedefinieerd als erfelijke veranderingen die niet worden veroorzaakt door veranderingen in de nucleotidenvolgorde, maar toch resulteren in genexpressieverschillen (zoals een verandering van het fenotype zonder een verandering van het genotype). Twee van de belangrijkste epigenetische processen zijn DNA-methylatie en histonmodificaties. Onder dit laatste verstaat men bijvoorbeeld de methylatie, acetylatie en fosforylatie van de eiwitten waar het DNA omheen gewikkeld zit: de histonen. Doordat deze kleine moleculaire groepen aan het DNA worden gebonden of verwijderd, verandert de toegankelijkheid van DNA 89
3 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE voor transcriptiefactoren en daarmee de mate van transcriptie van genen. In hematopoëtische stamcellen spelen epigenetische regulatiemechanismen een essentiële rol om het evenwicht tussen zelfvernieuwing en differentiatie te bewaren. Wanneer er mutaties optreden in genen die coderen voor eiwitten die epigenetica beïnvloeden, zal dit leiden tot afwijkende genexpressiepatronen, hetgeen stamcellen kan aanzetten tot proliferatie of juist differentiatie. 7 Recente sequencing -studies hebben aangetoond dat veel van de mutaties die optreden in hematologische maligniteiten gelegen zijn in de genen die coderen voor dergelijke epigenetische enzymen. Met name epigenetische genen blijken vaak gemuteerd te zijn: DNA-Methyltransferase A (DNMTA), Ten Eleven Translocation 2 (TET2) en Additional Sex Combs Like Transcriptional Regulator 1 (ASXL1). DNMTA DNMTA is een eiwit dat in staat is om cytosineresiduen van het DNA te methyleren, om zo de transcriptie van het betreffende gen te reguleren. Hypermethylatie van promoters van genen leidt over het algemeen, maar niet altijd, tot de inactivatie van het betreffende gen. Onderzoek bij muizen heeft aangetoond dat het verlies van DNMTA leidt tot een verminderde expressie van genen betrokken bij differentiatie, hetgeen zal uitmonden in uitgroei van een gemuteerde kloon in het beenmerg. 8 Mutaties in DNMTA zijn in verband gebracht met verschillende aandoeningen, waaronder acute myeloïde leukemie (22% van de gevallen), myelodysplastische syndromen (8% van de gevallen) en myeloproliferatieve neoplasieën (10% van de gevallen) TET2 TET2 speelt eveneens een belangrijke rol bij DNAmethylatieprocessen, maar is juist betrokken bij het stapsgewijze proces waarbij de door DNMTA-geplaatste methylgroepen weer worden verwijderd. Humane sequencing -studies hebben laten zien dat TET2-mutaties regelmatig voorkomen bij patiënten met diverse myeloïde maligniteiten, myelodysplastische syndromen (26% van de gevallen) en myeloproliferatieve neoplasieën (5-17% van de gevallen) Bovendien zijn mutaties in TET2 al eerder in verband gebracht met klonale hematopoëse, voornamelijk bij ouderen. 15 Daarnaast hebben studies bij muizen aangetoond dat het verlies van TET2-expressie geassocieerd is met een verhoogde zelfvernieuwing van hematopoëtische stamcellen, leidend tot een expansie van de aangedane hematopoëtische stamcellen in het beenmerg. 16 ASXL1 ASXL1 is een gen dat codeert voor een chromatinebindend eiwit dat deel uitmaakt van de zogenoemde polycomb-eiwitten, die nauw betrokken zijn bij het inactiveren van genen door middel van histonmodificaties. Net als TET2 en DNMTA zijn mutaties in ASXL1 in verband gebracht met verscheidene ziektebeelden, waaronder myeloproliferatieve neoplasieën (1-18% van de gevallen), myelodysplastische syndromen (21% van de gevallen) en chronische myelomonocytenleukemie (4% van de gevallen) Voor gedetailleerde informatie omtrent de werkingsmechanismen van DNMTA, TET2 en ASXL1 verwijzen wij u naar het manuscript van Shih et al. in Nature Reviews Cancer. 20 Klonale hematopoëse bij hematologisch-gezonde individuen Uit diverse recente sequencing -studies waarin men een groot scala aan genen onderzocht die nauw betrokken zijn bij hematopoëse, bleken DNMTA, TET2 en ASXL1 frequenter gemuteerd dan andere genen. Interessant genoeg werden deze mutaties niet alleen gezien bij patiënten met (maligne) hematologische afwijkingen, maar ook in de bloedcellen van -ogenschijnlijk- gezonde individuen. De aanwezigheid van deze verworven mutaties kunnen een voorbode zijn voor het ontwikkelen van hematologische maligniteiten en gaan bovendien gepaard met een slechtere prognose, onafhankelijk van de ontwikkeling van eventuele hematologische maligniteiten in de toekomst. 4,21,22 In de eerste studie werd klonale hematopoëse onderzocht door het DNA afkomstig uit het perifere bloed van willekeurige individuen te sequencen. 21 Genovese et al. koppelden vervolgens de sequencing - gegevens met gegevens van het Zweedse nationale patiëntenregister, om de consequenties van de mutaties op de gezondheid van de betreffende personen 2 tot 7 jaar na het nemen van de monsters te kunnen volgen. Bij ruim 10% van de patiënten ouder dan 65 jaar bleek er sprake van klonale hematopoëse, terwijl dit percentage bij patiënten jonger dan 50 jaar slechts 1% bedroeg. Deze klonale hematopoëse bleek hand in hand te gaan met het voorkomen van mutaties in verschillende genen, waarvan DNMTA, ASXL1 en TET2 het frequentst gemuteerd bleken. Daarnaast bleek dat de aanwezigheid van een klonaal hematopoëtisch systeem een risicofactor was voor het ontwikkelen van hematologische maligniteiten (hazardratio 12,9; 95%-betrouwbaarheidsinterval 5,8-28,7). Retrospectief bleek dat van de patiënten die 90
4 hematologische maligniteiten ontwikkelden, er bij 42% van hen sprake was van klonale hematopoëse ten tijde van het nemen van DNA-monsters. Sterker nog, analyse van het beenmergmateriaal afkomstig van 2 patiënten die later een acute myeloïde leukemie ontwikkelden, wees uit dat de maligniteit was ontstaan uit klonen die in het asymptomatische stadium al in het beenmerg aanwezig waren. De tweede studie bestudeerde het DNA afkomstig uit perifere bloedcellen van willekeurige personen die voorheen deelnamen aan onderzoeken naar diabetes mellitus type 2 en cardiovasculaire aandoeningen. 22 Net als in de bovenbeschreven studie werd hier gezocht naar mutaties in genen die frequent aangedaan zijn in de cellen van patiënten met hematologische maligniteiten. Vervolgens werd onderzocht of deze correleerden met het ontstaan van afwijkingen in het hematopoëtische systeem over een tijdsbestek van 96 maanden. Uit deze studie bleek dat er bij 10% van de personen ouder dan 70 jaar mutaties in dergelijke genen konden worden geïdentificeerd. Net als in de studie van Genovese et al. bleken mutaties in DNMTA, TET2 en ASXL1 het meest voor te komen, gevolgd door TP5, het gen dat codeert voor het tumorsuppressoreiwit P5. In de leeftijdscategorie jaar bleek er bij 9,5% sprake van een klonale afwijking, terwijl er in de categorie van 90 jaar en ouder in 18% van de gevallen een klonaal hematopoëtisch systeem geïdentificeerd kon worden. Wederom bleek de aanwezigheid van deze mutaties een risicofactor voor het ontwikkelen van hematologische maligniteiten in de toekomst (hazardratio 11,1; 95%-betrouwbaarheidsinterval,9-2,6). Hierbij dient te worden opgemerkt dat, gezien de relatief lage incidentie van hematologische maligniteiten, de kans om te overlijden aan een hematologische maligniteit in geval van klonale hematopoëse nog steeds laag was. Desondanks bleek de overleving van individuen met klonale hematopoëse slechter dan individuen zonder klonale hematopoëse. Dit verschil in overleving tussen individuen met klonale hematopoëse werd hoofdzakelijk veroorzaakt door een grotere kans om te overlijden aan cardiovasculaire oorzaken. De rationale tussen deze associatie is nog onduidelijk. Een derde studie gebruikte sequencing -gegevens afkomstig van The Cancer Genome Atlas. 4 Het betreft hier een grote database met kankergeassocieerde mutaties die is opgezet door op grote schaal het genoom van vele tumoren te sequencen. In het onderzoek vergeleek men de DNA-sequenties van bloedcellen afkomstig van gezonde personen met bloed afkomstig van personen met 11 verschillende vormen van kanker. Uiteindelijk was men in staat om 77 bloedspecifieke mutaties te identificeren, waarvan 8% bleek te liggen in 19 genen geassocieerd met verschillende leukemieën en lymfomen. Ook hier werden mutaties in DNMTA, TET2 en ASXL1 gevonden, die bij 5-6% van de personen ouder dan 70 jaar konden worden geïdentificeerd. Wanneer men het feit dat mutaties in DNMTA, TET2 en ASXL1 kennelijk kunnen voorkomen bij personen zonder duidelijke hematologische afwijkingen combineert met het gegeven dat deze genen in hematologische maligniteiten frequenter gemuteerd zijn dan andere genen, en dus mogelijk vroeg in het oncogene proces optreden, lijkt het aannemelijk dat mutaties in DNM- TA, TET2 en ASXL1 kunnen worden gezien als initiële driver -mutaties die in de loop der jaren zullen resulteren in een klonale expansie van hematopoëtische stamcellen. Deze hypothese wordt ondersteund door eerder onderzoek uit 2012, waarin werd gerapporteerd dat mutaties in DNMTA en TET2 veelal bij AML-patiënten te identificeren zijn, nog voordat de AML-initiërende mutatie optreedt. 2 Deze klonale expansie zal er uiteindelijk toe leiden dat een grote fractie van de perifere bloedcellen afkomstig zal zijn van een kleine populatie van alsmaar expanderende stamcellen, leidend tot klonale hematopoëse, zonder dat dit gepaard gaat met afwijkingen in het bloedbeeld. Na verloop van tijd kunnen additionele coöpererende mutaties in genen als FLT, NPM1, IDH1, RUNX1 en NRAS aanleiding geven tot een verdere ontregeling van stamcellen, en zo de progressie van hematologische afwijkingen met hun bijbehorende symptomen veroorzaken (zie Figuur 1). Uit alle studies blijkt dat de transitiesnelheid van een asymptomatische klonale hematopoëse naar een hematologische maligniteit tussen 0,5% en 1% per jaar bedraagt. De reden waarom DNMTA, TET2 en ASXL1 frequenter en dus waarschijnlijk eerder aangedaan zijn dan andere genen betrokken bij de humane hematopoëse is vooralsnog onbekend en dient verder te worden onderzocht. Klonale hematopoëse als een premaligne stadium Kanker kan worden gezien als een accumulatie van genetische mutaties die in een bepaald tijdsbestek leiden tot een groeivoordeel van de cel, zonder dat dit vanaf het begin gepaard gaat met klinische symptomen. Dit impliceert dat de eerste mutaties, ook wel initiële driver - mutaties genoemd, detecteerbaar zijn voordat de patiënt daadwerkelijk symptomen ontwikkelt. Men zou in een dergelijk symptoomvrij stadium, waarbij er al wel 91
5 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE Figuur 1. Initiële mutaties (rode driehoeken) in met name DNMTA, TET2 en ASXL1 veroorzaken een klonale expansie van hematopoëtische stamcellen in het beenmerg, resulterend in klonale hematopoëse. Later kunnen additionele, coöpererende mutaties (groene vierkanten en paarse cirkels) in FLT, NPM1, IDH1, RUNX1 en NRAS aanleiding geven tot de progressie tot maligne hematologische afwijkingen. mutaties detecteerbaar zijn, kunnen spreken van een premaligne stadium. Dit is niets nieuws: binnen de hematologie is er al een aantal premaligne aandoeningen bekend, waarbij er vaak nog geen sprake is van symptomen. Enkele voorbeelden hiervan zijn monoclonal gammopathy of unknown significance (MGUS; leidend tot het (symptomatisch) multipel myeloom), myelodysplastisch syndroom (leidend tot acute myeloïde leukemie) en monoklonale B-cellymfocytose (leidend tot chronische lymfatische leukemie). Op dit moment bestaat er nog geen formele definitie voor patiënten met klonale hematopoëse waarbij sprake is van verworven mutaties in genen geassocieerd met hematologische maligniteiten, zonder dat daarbij sprake is van een afwijkend perifeer bloedbeeld. Daarnaast is het percentage perifere bloedcellen dat afkomstig dient te zijn van de populatie gemuteerde stamcellen om aan de term klonale hematopoëse te voldoen nog niet duidelijk gedefinieerd. Dit getal is namelijk sterk afhankelijk van verschillende factoren, waaronder de sensitiviteit van de gebruikte sequencing -techniek. Om exact deze reden introduceerde Steensma et al. de term Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential (CHIP), teneinde onderscheid te kunnen maken tussen asymptomatische klonale hematopoëse en andere klonale aandoeningen, met name MDS. 24 Steensma et al. stellen dat men van CHIP kan spreken wanneer de variant allele fraction (VAF), een maat voor het voorkomen van mutaties in het perifere bloed, gelijk of groter is dan 2%. Net als bij CHIP is er bij MDS veelal sprake van mutaties in genen geassocieerd met hematologische maligniteiten. In tegenstelling tot patiënten met MDS is er bij personen met CHIP echter geen sprake van een dysplasie van het beenmerg en is er per definitie geen sprake van cytopenieën. Bovendien kan de diagnose MDS niet worden gesteld op basis van enkel een mutatieanalyse zonder bijvoorbeeld morfologie of flowcytometrische immuunfenotypering (IFT). De snelheid van de progressie van CHIP naar een maligne hematologische afwijking blijkt ongeveer gelijk aan die van MGUS en MBL, namelijk tussen 0,5% en 1% per jaar. 4,21,22 Daarnaast gaat CHIP gepaard met een veel langere overleving en een tragere progressie naar AML dan patiënten met MDS. 24 Additioneel onderzoek zal echter moeten uitwijzen of het hanteren van CHIP als een premaligne diagnose zinvol is, en of het onderkennen van CHIP als entiteit in de toekomst klinische consequenties zou kunnen krijgen. Men moet zich hierbij realiseren dat het erkennen van CHIP als diagnose het stellen van bepaalde andere diagnoses, met name MDS, ook kan bemoeilijken. Tevens is additioneel onderzoek nodig om de correlatie tussen klonale hematopoëse en afwijkende perifere bloedbeelden, met name bij ouderen, te analyseren. Bijvoorbeeld, ongeveer een derde van de 92
6 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Een klonaal hematopoëtisch systeem gaat niet per definitie hand in hand met afwijkingen in het perifere bloedbeeld. 2. Klonale hematopoëse is een risicofactor voor het ontwikkelen van leukemie in de toekomst.. Het verschil in overleving tussen patiënten met en zonder klonale hematopoëse wordt niet alleen veroorzaakt door het ontstaan van hematologische maligniteiten, maar ook door het optreden van cardiovasculaire problematiek. anemieën bij ouderen blijft onverklaard ( unexplained anemia of the elderly ). Bovendien zal meer onderzoek nodig zijn om de dynamiek van klonale hematopoëse beter te leren begrijpen, door bijvoorbeeld grote cohorten gezonde vrijwilligers in de tijd te vervolgen en te screenen op het ontwikkelen van mutaties in de tijd. Dat klonale hematopoëse niet altijd leidt tot hematologische afwijkingen werd benadrukt door een Nederlandse onderzoeksgroep die het bloed van een 115-jarige vrouw heeft onderzocht. Deze studie liet zien dat 65% van haar perifere witte bloedcellen oorspronkelijk afkomstig was van een pool van stamcellen die voortkwam uit 2 gemuteerde klonen, terwijl er bij de vrouw geen sprake bleek van een afwijkend perifeer bloedbeeld. 25 In deze casus bevatten de klonen in het beenmerg beide meer dan 450 somatische mutaties ten tijde van het nemen van de monsters. Dit gegeven benadrukt nogmaals dat additioneel onderzoek vereist is om het risico van individuele mutaties en de volgorde waarin deze optreden vast te stellen. Conclusie De bovenbeschreven studies laten zien dat de pathogenese van verschillende hematologische afwijkingen, met name leukemie, een stapsgewijs proces is waarin verworven mutaties in voornamelijk DNMTA, TET2 en ASXL1 kunnen worden gezien als initiële hits die jaren latent aanwezig kunnen zijn en resulteren in een proliferatief voordeel van stamcellen, gevolgd door het ontstaan van klonale hematopoëse. Later kunnen additionele coöpererende mutaties in genen als FLT, NPM1, IDH1, RUNX1 en NRAS resulteren in een verdere ontregeling van de stamcel en zo de progressie van hematologische afwijkingen met hun bijbehorende symptomen veroorzaken. De reden waarom DNMTA, TET2 en ASXL1 frequenter zijn aangedaan dan andere genen is vooralsnog onbekend en dient nog nader te worden onderzocht. Hoewel het duidelijk is dat mutaties in DNMTA, TET2 en ASXL1 een belangrijke rol spelen in het ontstaan van klonale hematopoëse, is het precieze risico geassocieerd met individuele mutaties en combinaties van mutaties nog onbekend. Daarnaast is onderscheid tussen initiële en coöpererende mutaties niet zwart-wit en dient verder onderzoek uit te wijzen of de precieze volgorde waarin deze mutaties optreden van belang is voor het uiteindelijke risico geassocieerd met klonale hematopoëse. De incidentie van klonale hematopoëse neemt toe met het vorderen van de leeftijd en gaat bovendien gepaard met een slechtere prognose en een verhoogde kans op het ontwikkelen van hematologische maligniteiten. De verminderde overleving van individuen met klonale hematopoëse wordt echter met name veroorzaakt door een vergrote kans om te overlijden aan aandoeningen van cardiovasculaire origine. Additioneel onderzoek is nodig om de rationale tussen deze associatie te verklaren. Opmerkelijk genoeg blijken mutaties in DNMTA, TET2 en ASXL1 regelmatig bij gezonde individuen voor te komen, terwijl de overgrote meerderheid van hen nooit hematologische afwijkingen zal ontwikkelen. Men schat dat progressie van klonale hematopoëse naar een hematologische kanker slechts 1% per jaar bedraagt. Daarnaast is het nut van eventuele therapeutische interventies nog onbekend, waardoor het nog te vroeg is om te zeggen of het screenen op mutaties zoals DNMTA, TET2 en ASXL1, alsmede het onderkennen van CHIP als entiteit uiteindelijk zal leiden tot betere behandelstrategieën en prognoses. Referenties 1. Beerman I, Maloney WJ, Weissmann IL, et al. Stem cells and the aging hematopoietic system. Curr Opin Immunol 2010;22(4): Ma X. Epidemiology of myelodysplastic syndromes. Am J Med 2012;125(7):S2-5.. Mehta J, Wang H, Iqbal SU, et al. Epidemiology of myeloproliferative 9
7 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE neoplasms in the United States. Leuk Lymphoma 2014;55(): Xie M, Lu C, Wang J, et al. Age-related mutations associated with clonal hematopoietic expansion and malignancies. Nat Med 2014;20(12): Jacobs KB, Yeager M, Zhou W, et al. Detectable clonal mosaicism and its relationship to aging and cancer. Nat Genet 2012;44(6): Busque L, Mio R, Mattioli J, et al. Nonrandom X-inactivation patterns in normal females: lyonization ratios vary with age. Blood 1996;88(1): Chambers SM, Shaw CA, Gatza C, et al. Aging hematopoietic stem cells decline in function and exhibit epigenetic dysregulation. PLoS Biol 2007;5(8):e Challen GA, Sun D, Jeong M, et al. DNMTa is essential for hematopoietic stem cell differentiation. Nat Genet 2012;44(1): Ley TJ, Ding L, Walter MJ, et al. DNMTA mutations in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2010;6(25): Walter MJ, Ding L, Shen D, et al. Recurrent DNMTA mutations in patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia 2011;25(7): Stegelmann F, Bullinger L, Schlenk R, et al. DNMTA mutations in myeloproliferative neoplasms. Leukemia 2011;25(7): Ko M, Huang Y, Jankowska AM, et al. Impaired hydroxylation of 5-methylcytosine in myeloid cancers with mutant TET2. Nature 2010;468(725): Langemeijer SM, Kuiper RP, Berends M, et al. Acquired mutations in TET2 are common in myelodysplastic syndromes. Nat Genet 2009;41(7): Tefferi A. Novel mutations and their functional and clinical relevance in myeloproliferative neoplasms: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH and IKZF1. Leukemia 2010;24(6): Busque L, Patel JP, Figueroa ME, et al. Recurrent somatic TET2 mutations in normal elderly individuals with clonal hematopoiesis. Nat Genet 2012;44(11): Moran-Crusio K, Reavie L, Shih A, et al. Tet2 loss leads to increased hematopoietic stem cell self-renewal and myeloid transformation. Cancer cell 2011;20(1): Abdel-Wahab O, Pardanani A, Patel J, et al. Concomitant analysis of EZH2 and ASXL1 mutations in myelofibrosis, chronic myelomonocytic leukemia and blast-phase myeloproliferative neoplasms. Leukemia 2011;25(7): Boultwood J, Perry J, Pellagatti A, et al. Frequent mutation of the polycombassociated gene ASXL1 in the myelodysplastic syndromes and in acute myeloid leukemia. Leukemia 2010;24(5): Gelsi-Boyer V, Trouplin V, Adélaïde J, et al. Mutations of polycomb-associated gene ASXL1 in myelodysplastic syndromes and chronic myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol 2009;145(6): Shih AH, Abdel-Wahab O, Patel JP, et al. The role of mutations in epigenetic regulators in myeloid malignancies. Nat Rev Cancer 2012;12(9): Genovese G, Kähler AK, Handsaker RE, et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. N Engl J Med 2014; 71(26): Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. N Engl J Med 2014;71(26): Welch JS, Ley TJ, Link DC, et al. The origin and evolution of mutations in acute myeloid leukemia. Cell 2012;150(2): Steensma DP, Bejar R, Jaiswal S, et al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and its distinction from myelodysplastic syndromes. Blood 2015; 126(1): Holstege H, Pfeiffer W, Sie D, et al. Somatic mutations found in the healthy blood compartment of a 115-yr-old woman demonstrate oligoclonal hematopoiesis. Genome Res 2014;24(5):7-42. Ontvangen 7 december 2015, geaccepteerd maart Nederlands tijdschrift voor Hematologie Wilt u een artikel inzenden aan de hoofdredactie van het Nederlands Tijdschrift voor Hematologie of heeft u mededelingen voor de agenda? Neemt u dan voor verdere informatie contact op met: Ariez BV Redactiesecretariaat NTvH Nieuweweg 108A 151 AH Wormer Tel: ntvh@ariez.nl Plaatsingen van ingezonden artikelen, mededelingen of brieven zijn onder voorbehoud van goedkeuring door de hoofdredactieraad en uitgever. 94
How to improve diagnostics in idiopathic cytopenia by using a targeted NGS gene panel. Yannick Wouters Promotor: Dr. Helena Devos
How to improve diagnostics in idiopathic cytopenia by using a targeted NGS gene panel Yannick Wouters Promotor: Dr. Helena Devos Myelodysplastisch syndroom (MDS) Prevalentie en definitie 75 nieuwe diagnoses
Nadere informatieMoleculaire markers & risicostratificatie in 2020
Moleculaire markers & risicostratificatie in 2020 Belangenverklaring NAAM :J.H. Jansen ORGANISATIE: Radboudumc In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ), zijn sprekers
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nieuwe vooruitzichten in de karakterisering en behandeling van acute myeloïde leukemie Nederlandse samenvatting 134 Acute myeloïde leukemie (AML) is een vorm van bloedkanker, een kwaadaardige aandoening
Nadere informatieOverzicht van DNA technieken in de onco-hematologie
Overzicht van DNA technieken in de onco-hematologie Cytogenetica en moleculaire diagnostiek Friedel Nollet, PhD Moleculair Bioloog AZ Sint-Jan Brugge-Oostende AV Overzicht Chromosomen DNA (RNA) Genoom
Nadere informatieCover Page. Author: Slieker, Roderick Title: Charting the dynamic methylome across the human lifespan Issue Date:
Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/45888 holds various files of this Leiden University dissertation Author: Slieker, Roderick Title: Charting the dynamic methylome across the human lifespan
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Dikkedarmkanker is na longkanker de meest voorkomende doodsoorzaak ten gevolge van kanker in de westerse wereld. Dikkedarmkanker manifesteert zich na een accumulatie van verscheidene genetische veranderingen.
Nadere informatieMutaties in MPN en de impact op de nieuwe WHO criteria
Mutaties in MPN en de impact op de nieuwe WHO criteria Bert van der Reijden, PhD Laboratory of Hematology Dept of Laboratory Medicine Radboud UMC, Nijmegen The Netherlands Week van de pathologie, 28 maart
Nadere informatieNederlandse samenvatting
169 Nederlandse samenvatting Het aantal ouderen boven de 70 jaar is de laatste jaren toegenomen. Dit komt door een significante reductie van sterfte op alle leeftijden waardoor een toename van de gemiddelde
Nadere informatieEpigenetics and Cancer
Epigenetics and Cancer Hoe controle mechanismen van invloed zijn op tumor ontwikkeling. Riëtte Ruijten Driessen MANP, verpleegkundig specialist oncologie Laurentius ziekenhuis Inhoud Ontwikkeling epigenetica
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting nederlandse samenvatting Algemene inleiding Primair bot lymfoom is een zeldzame aandoening. Het is een extranodaal subtype van het grootcellig B non Hodgkin lymfoom, dat zich
Nadere informatieBlasten in perifeer bloed
Man 50 jaar Chronische lymfatische leukemie, RAI stadium 0, zonder criteria van actieve ziekte waarvoor wait and see beleid diep veneuze trombose. 2 dagen later: presentatie op SEH in verband met veel
Nadere informatie5.2.1.3 Restrisico na laboratoriumtesten (tekst 2008, update in 2014)
53 54 55 56 57 58 59 530 53 53 533 534 535 536 537 538 539 540 54 54 543 544 545 546 547 548 549 550 55 55 553 554 555 556 557 558 559 560 56 56 563 564 565 566 567 568 569 570 57 57 573 574 575 5...3
Nadere informatieKwaliteitscontrole binnen de moleculaire diagnostiek van hematologische maligniteiten
Radboud University Medical Centre Nijmegen Centre for Molecular Life Sciences Kwaliteitscontrole binnen de moleculaire diagnostiek van hematologische maligniteiten Bert van der Reijden, PhD Laboratorium
Nadere informatieMyelo-Dysplastisch Syndroom
Myelo-Dysplastisch Syndroom 1938 Refractory anemia, Rhoades 1949 Chronic erythremic myelosis, Dameshek 1963 Smoldering acute leukemia, Rheingold 1973 Pre-leukemic syndrome, Saarni 1982 Myelodysplastic
Nadere informatiete onderscheiden valt van FSHD (FSHD2). Omdat deze patiënten echter meer dan 10 D4Z4 repeats hebben kon eerder de diagnose van FSHD in een DNA test
SAMENVATTING Facioscapulohumerale spierdystrofie (FSHD) is een erfelijke spierziekte die wordt gekenmerkt door verzwakking van de aangezichtspieren (facio), de spieren rond de schouderbladen (scapulo)
Nadere informatieNEDERLANDSE SAMENVATTING
NEDERLANDSE SAMENVATTING Analyse van chromosomale afwijkingen in gastrointestinale tumoren In het ontstaan van kanker spelen vele moleculaire processen een rol. Deze processen worden in gang gezet door
Nadere informatiePAROXYSMALE NACHTELIJKE HEMOGLOBINURIE
PAROXYSMALE NACHTELIJKE HEMOGLOBINURIE Henk Wind Afdeling Immunologie Erasmus MC Woerden 30-10-2008 INTRODUCTIE PNH is het gevolg van een klonale expansie van een gemuteerde hematopoëtische stamcel. Klinisch
Nadere informatieInnovatie in de Hematologie. het belang van onderzoek en toetsing. Prof. Dr. P. Sonneveld Afdeling Hematologie Erasmus MC Rotterdam
Innovatie in de Hematologie het belang van onderzoek en toetsing Prof. Dr. P. Sonneveld Afdeling Hematologie Erasmus MC Rotterdam Hematologie Ziekten van bloed, beenmerg en lymfeklieren Acute en chronische
Nadere informatieCitation for published version (APA): van Galen, P. L. J. (2014). Molecular regulation of human hematopoietic stem cells.
UvA-DARE (Digital Academic Repository) Molecular regulation of human hematopoietic stem cells van Galen, Peter Link to publication Citation for published version (APA): van Galen, P. L. J. (2014). Molecular
Nadere informatieNederlandse samenvatting. (summary in Dutch)
(summary in Dutch) Type 2 diabetes is een chronische ziekte, waarvan het voorkomen wereldwijd fors toeneemt. De ziekte wordt gekarakteriseerd door chronisch verhoogde glucose spiegels, wat op den duur
Nadere informatieCitation for published version (APA): De Sousa E Melo, F. (2013). Colon cancer heterogeneity: Stem cells, signals and subtypes
UvA-DARE (Digital Academic Repository) Colon cancer heterogeneity: Stem cells, signals and subtypes De Sousa E Melo, F. Link to publication Citation for published version (APA): De Sousa E Melo, F. (2013).
Nadere informatieChapter. Moleculaire diagnose van orale premaligne laesies. Samenvatting, discussie en perspectieven
Chapter 7 Moleculaire diagnose van orale premaligne laesies Samenvatting, discussie en perspectieven Samenvatting, discussie en perspectieven Samenvatting Ondanks belangrijke vooruitgang in de behandelingsmogelijkheden
Nadere informatieChapter 8 Nederlandse samenvatting. Karakterisering van recidief Acute Myeloide Leukemie
Chapter 8 Nederlandse samenvatting Karakterisering van recidief Acute Myeloide Leukemie Chapter 8 Inleiding Acute myeloïde leukemie (AML) is een bloedkanker. Circa 30% van kinderen met kanker heeft leukemie
Nadere informatieWaldenström s Macroglobulinemia familie en secundaire maligniteiten
familie en secundaire maligniteiten Patient Session October 9, 2016 Amsterdam, The Netherlands Robert A. Kyle, MD Mayo Clinic Rochester, MN, USA Scottsdale, Arizona Rochester, Minnesota Jacksonville, Florida
Nadere informatieReeks 13 Vergeten Organen Avond 5: Het bloed Prof.dr. Schouten
Reeks 13 Vergeten Organen Avond 5: Het bloed Prof.dr. Schouten Hematologie voor de Dummies Gezondheidsuniversiteit PSC MSC plt ery mono neutro eo baso LSC Blympho T lympho PSC SCF MSC IL3 LSC GM-CSF MPL
Nadere informatieSamenvatting voor niet ingewijden
Samenvatting voor niet ingewijden Samenvatting voor niet ingewijden Hematopoïese Bloedcellen worden in het beenmerg gevormd waar de moedercellen, de zogenaamde stamcellen, zich bevinden. Deze stamcel kan
Nadere informatiebelangrijke cijfers over hematologische kankersoorten
belangrijke cijfers over hematologische kankersoorten Een overzicht van het voorkomen, de behandeling en overleving van hematologische kankersoorten gebaseerd op cijfers uit de Nederlandse Kankerregistratie
Nadere informatieToegespitste benadering voor de individuele patiënt met acute myeloïde leukemie
Toegespitste benadering voor de individuele patiënt met acute myeloïde leukemie 4 oktober 2018 Jurjen Versluis j.versluis.1@erasmusmc.nl Klinische Dag NVvH 04 oktober 2018 Disclosure belangen Jurjen Versluis
Nadere informatieMyelodysplastisch syndroom
Myelodysplastisch syndroom Dr. A.H.E. Herbers Hematoloog-Oncoloog 7 februari 2018 Myelodysplastisch syndroom Masterclass 7/2/18 Myelodysplastisch syndroom= MDS Opbouw presentatie: Meeste informatie is
Nadere informatieNext Generation Sequencing voor moleculaire diagnostiek. Aniek O. de Graaf, PhD, EurClinChem Laboratory Hematology
Next Generation Sequencing voor moleculaire diagnostiek EQA voor NGS? Aniek O. de Graaf, PhD, EurClinChem Laboratory Hematology Sequentie analyse Old school Sanger sequentie analyse (Sanger, 1977) Sequencing-by-synthesis
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting 147 148 Maligne lymfomen zijn kwaadaardige woekeringen van verschillende typen witte bloedcellen. Deze aandoeningen ontstaan meestal in lymfklieren, maar in ongeveer 40% van de
Nadere informatieCover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/19745 holds various files of this Leiden University dissertation.
Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/19745 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Faaij, Claudia Margaretha Johanna Maria Title: Cellular trafficking in haematological
Nadere informatieCover Page. The handle holds various files of this Leiden University dissertation.
Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/21710 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Buurma, Aletta Title: On the pathology of preeclampsia : genetic variants, complement
Nadere informatie1 Epidemiologie van multipel myeloom en de ziekte van Waldenström
1 Epidemiologie van multipel myeloom en de ziekte van Waldenström Dr. S.A.M. van de Schans, S. Oerlemans, MSc. en prof. dr. J.W.W. Coebergh Inleiding Epidemiologie is de wetenschap die eenvoudig gezegd
Nadere informatieExploiting natural and induced genetic variation to study hematopoiesis Gerrits, Alice
Exploiting natural and induced genetic variation to study hematopoiesis Gerrits, Alice IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it.
Nadere informatieMinimale restziekte en leukemische stamceldetectie bij acute myeloïde leukemie: nieuwe aanpak van klinische besluitvorming
Minimale restziekte en leukemische stamceldetectie bij acute myeloïde leukemie: nieuwe aanpak van klinische besluitvorming Minimal residual disease and leukemic stem cell detection in acute myeloid leukemia:
Nadere informatieNEDERLANDSE SAMENVATTING
2 NEDERLANDSE SAMENVATTING VOOR NIET-INGEWIJDEN In gezonde personen is er een goede balans tussen cellen die delen en cellen die doodgaan. In sommige gevallen wordt deze balans verstoord en delen cellen
Nadere informatieThe relationship between social support and loneliness and depressive symptoms in Turkish elderly: the mediating role of the ability to cope
The relationship between social support and loneliness and depressive symptoms in Turkish elderly: the mediating role of the ability to cope Een onderzoek naar de relatie tussen sociale steun en depressieve-
Nadere informatieWHO classificatie AML RBM 15-januari 2009
WHO classificatie AML 2008 RBM 15-januari 2009 AML > 20% blasten in beenmerg of bloed uitzondering AML met t(8;21), inv(16),t(16;16) of t(15;17) Promonocyten worden bij de blasten gerekend AML with recurrent
Nadere informatieNK cellen of Natural Killer cellen bieden een aangeboren bescherming tegen
Nederlandse samenvatting NK cellen of Natural Killer cellen bieden een aangeboren bescherming tegen ziekteverwekkende indringers zoals virussen maar ook tegen kankercellen. In patiënten met kanker functioneren
Nadere informatieRisk factors for renal function abnormalities
Risk factors for renal function abnormalities Nederlandse samenvatting Dit proefschrift probeert mogelijke risicofactoren voor progressief nierfunctieverlies te identificeren in een niet-diabetische populatie.
Nadere informatieDutch Summary. Nederlandse Samenvatting
Dutch Summary Nederlandse Samenvatting Nederlandse samenvatting Voor het goed functioneren van een cel is het van groot belang dat de erfelijke informatie intact blijft. De integriteit van het DNA wordt
Nadere informatieMyeloproliferatieve aandoeningen (MPD)
Myeloproliferatieve aandoeningen (MPD) van nieuwe inzichten naar nieuwe behandelingen Reinier Raymakers, internist-hematoloog UMC Utrecht Myeloproliferatieve aandoeningen Toename in bloedcelaanmaak Rode
Nadere informatieGenetica en borstkanker voor de patholoog
Genetica en borstkanker voor de patholoog Giuseppe Floris Pathologische Ontleedkunde, UZ Leuven Multidisciplinair Borst Centrum (MBC) Symposium 2017 21/10/2016; Leuven Morfologische heterogeneiteit van
Nadere informatieSTAT3 and STAT5 signaling in normal and leukemic hematopoietic cells Wierenga, Albertus Titus Johannes
University of Groningen STAT3 and STAT5 signaling in normal and leukemic hematopoietic cells Wierenga, Albertus Titus Johannes IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's
Nadere informatieDysregulation of survival and apoptosis pathways in acute myeloid leukemia Bosman, Matthieu Cornelis Johannes
Dysregulation of survival and apoptosis pathways in acute myeloid leukemia Bosman, Matthieu Cornelis Johannes IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you
Nadere informatieMyelofibrose, PV en ET. Harry C Schouten Department of Hematology Maastricht University Medical Center Maastricht, Netherlands
Myelofibrose, PV en ET Harry C Schouten Department of Hematology Maastricht University Medical Center Maastricht, Netherlands plt ery MSC PSC mono neutro eo baso Blympho LSC T lympho MyeloProliferatieve
Nadere informatieNederlandse samenvatting / Dutch summary
Eiwitbiomarkers voor klinische toepassingen in dikkedarmkanker Kanker van de dikke darm en de endeldarm (colorectaal carcinoom; CRC) vormt wereldwijd een belangrijk gezondheidsprobleem vanwege de hoge
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting In dit proefschrift worden diagnostische en therapeutische aspecten van acute leukemie bij kinderen beschreven, o.a. cyto-immunologische en farmacologische aspecten en allogene
Nadere informatieDysplasie in AML en (cyto)genetische. afwijkingen: Chromosoom 3q26 afwijkingen en EVI1
Dysplasie in AML en (cyto)genetische afwijkingen: Chromosoom 3q26 afwijkingen en EVI1 patient 0390606 BM H11-172 8-2-2011 patient 0390606 dag 24 kuur I H11-428 4-4-2011 patient 0390606 dag 24 kuur I H11-428
Nadere informatieTherapie op maat voor patiënt met Acute lymfatische Leukemie. Dr V. de Haas Kinderarts-oncoloog/hematoloog Hoofd SKION laboratorium
Therapie op maat voor patiënt met Acute lymfatische Leukemie Dr V. de Haas Kinderarts-oncoloog/hematoloog Hoofd SKION laboratorium Casus 8-jarig meisje wordt gezien door huisarts - Sinds een week bleek
Nadere informatieNieuwe inzichten in de pathogenese van AML
Nieuwe inzichten in de pathogenese van AML Moderator Gerwin Huls, UMC Groningen 1st author / speaker Joop Jansen, Radboudumc Nijmegen Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie
Nadere informatieDe relatie tussen depressie- en angstsymptomen, diabetesdistress, diabetesregulatie en. proactieve copingvaardigheden bij type 2 diabetespatiënten
De relatie tussen depressie- en angstsymptomen, diabetesdistress, diabetesregulatie en proactieve copingvaardigheden bij type 2 diabetespatiënten The relationship between depression symptoms, anxiety symptoms,
Nadere informatieSAMENVATTING - PROTEASOOMREMMERS IN ACUTE LEUKEMIE
SAMENVATTING - PROTEASOOMREMMERS IN ACUTE LEUKEMIE Acute leukemie omvat ongeveer 30% van alle kanker bij kinderen. In Nederland worden ongeveer 120 kinderen per jaar met acute lymfatische leukemie (ALL)
Nadere informatieThe role of STAT5 and KRAS in hematopoiesis and acute myeoloid leukemia Fatrai, Szabolcs
The role of STAT5 and KRAS in hematopoiesis and acute myeoloid leukemia Fatrai, Szabolcs IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it.
Nadere informatieIs er een rol voor het gebruik van Immunoglobulinen bij CML? M. Roeven Canisius Wilhemina Ziekenhuis Nijmegen
Is er een rol voor het gebruik van Immunoglobulinen bij CML? M. Roeven Canisius Wilhemina Ziekenhuis Nijmegen Opbouw Casus Bespreking literatuur Hypothesen met betrekking tot casus Voorgeschiedenis: 1957
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting 129 In de ontwikkelde landen krijgt een op de drie mensen kanker. Ondanks betere screening en behandelingsmogelijkheden is kanker in ontwikkelde landen nog steeds de meest voorkomende
Nadere informatiePDF hosted at the Radboud Repository of the Radboud University Nijmegen
PDF hosted at the Radboud Repository of the Radboud University Nijmegen The following full text is a publisher's version. For additional information about this publication click this link. http://hdl.handle.net/2066/89100
Nadere informatieLADA en MODY: hoe moeten we LADA en MODY opsporen. Welke kan in de eerste lijn worden behandeld en welke juist niet? Disclosure belangen
LADA en MODY: hoe moeten we LADA en MODY opsporen. Welke kan in de eerste lijn worden behandeld en welke juist niet? Disclosure belangen Geen conflicterende belangen voor deze presentatie Eelco de Koning
Nadere informatieCover Page. Author: Musallam, Khaled Mousa Saleh and Taher, Ali Taher Title: β-thalassemia intermedia : morbidity uncovered Issue Date:
Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/19124 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Musallam, Khaled Mousa Saleh and Taher, Ali Taher Title: β-thalassemia intermedia
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting 157 N ederlandse samenvatting Nederlandse Samenvatting 158 Nederlandse samenvatting Het aantal gevallen van huidkanker, waaronder melanoom, neemt nog steeds toe in de westerse
Nadere informatieEen bloeding tussen de hersenvliezen (subarachnoïdale bloeding of SAB) is
Samenvatting 229 230 Samenvatting Een bloeding tussen de hersenvliezen (subarachnoïdale bloeding of SAB) is een vorm van beroerte die vaak op jonge leeftijd optreedt en meestal ernstige gevolgen heeft:
Nadere informatieCAR-T THERAPIE VOOR ACUTE LEUKEMIE: SUCCESSEN, UITDAGINGEN, OPEN VRAGEN
DIENST HEMATOLOGIE UZ GENT CAR-T THERAPIE VOOR ACUTE LEUKEMIE: SUCCESSEN, UITDAGINGEN, OPEN VRAGEN PENTALFA 15 NOVEMBER 2018 Prof. Dr. Tessa Kerre UZG ACUTE LEUKEMIE: ALL VS AML VS MPAL 2 ALL VS AML Hematopoëse
Nadere informatieMyelodysplastisch syndroom
Inwendige geneeskunde Myelodysplastisch syndroom www.catharinaziekenhuis.nl Patiëntenvoorlichting: patienten.voorlichting@catharinaziekenhuis.nl INW022 / Myelodysplastisch syndroom / 20-07-2013 2 Myelodysplastisch
Nadere informatieCover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/32015 holds various files of this Leiden University dissertation.
Cover Page The handle http://hdl.handle.net/17/32015 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Akker, Erik Ben van den Title: Computational biology in human aging : an omics data
Nadere informatieanemie 1.1 Overzicht van de anemieën 1.2 Congenitale anemieën 1.3 Verworven anemieën
I N H O U D hoofdstuk 1 anemie 13 1.1 Overzicht van de anemieën 13 1.2 Congenitale anemieën 16 1.2.1 De thalassemieën 16 1.2.2 Sikkelcelanemie 19 1.2.3 Andere hemoglobinopathieën 22 1.2.4 Aangeboren membraanafwijkingen
Nadere informatieGENETISCHE ONDERZOEKEN Art. 33bis pag. 1 officieuze coördinatie
GENETISCHE ONDERZOEKEN Art. 33bis pag. 1 "Artikel 33bis. 1. Moleculaire Biologische testen op menselijk genetisch materiaal bij verworven aandoeningen." "K.B. 31.8.2009" (in werking 1.11.2009) "A." + "
Nadere informatieHet lab onder de loep
Het lab onder de loep André Mulder Arts Klinische chemie Afdeling Laboratiumgeneeskunde Universitair Medisch Centrum Groningen Hematon + UMCG, 12 september 2015 Het helpt als je weet wat er bij de verschillende
Nadere informatieUvA-DARE (Digital Academic Repository) Genetic variation in Helicobacter pylori Pan, Z. Link to publication
UvA-DARE (Digital Academic Repository) Genetic variation in Helicobacter pylori Pan, Z. Link to publication Citation for published version (APA): Pan, Z. (1999). Genetic variation in Helicobacter pylori
Nadere informatiePrognostische toepassing van flowcytometrie bij het myelodysplastisch syndroom
Workshop Flowcytometrie in MDS 5 september 2012 Prognostische toepassing van flowcytometrie bij het myelodysplastisch syndroom Canan Alhan VU Medisch Centrum Cancer Center Amsterdam Klinische prognostische
Nadere informatieMolecular aspects of HNPCC and identification of mutation carriers Niessen, Renee
Molecular aspects of HNPCC and identification of mutation carriers Niessen, Renee IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please
Nadere informatieDe Relatie tussen Mindfulness en Psychopathologie: de Mediërende. Rol van Globale en Contingente Zelfwaardering
De Relatie tussen Mindfulness en Psychopathologie: de Mediërende Rol van Globale en Contingente Zelfwaardering The relation between Mindfulness and Psychopathology: the Mediating Role of Global and Contingent
Nadere informatieGeslacht, Emotionele Ontrouw en Seksdrive. Gender, Emotional Infidelity and Sex Drive
1 Geslacht, Emotionele Ontrouw en Seksdrive Gender, Emotional Infidelity and Sex Drive Femke Boom Open Universiteit Naam student: Femke Boom Studentnummer: 850762029 Cursusnaam: Empirisch afstudeeronderzoek:
Nadere informatieFolliculair Lymfoom graad 3B (FL3B)
Nederlandse samenvatting Folliculair Lymfoom graad 3B (FL3B) Inleiding Een maligne lymfoom is een kwaadaardige woekering van witte bloedcellen die zich meestal manifesteert in lymfeklieren en zich verspreidt
Nadere informatieipsc-derived insights into Motor Neuron Disease and Inflammatory Neuropaties Oliver Härschnitz
Nederlandse samenvatting proefschrift ipsc-derived insights into Motor Neuron Disease and Inflammatory Neuropaties, 15 september 2017, UMC Utrecht Stamcellen zijn in staat tot het veranderen, oftewel differentiëren,
Nadere informatieK.B In werking B.S
K.B. 18.3.2011 In werking 1.5.2011 B.S. 30.3.2011 Artikel 33bis GENETISCHE ONDERZOEKEN Wijzigen Invoegen Verwijderen 1. Moleculaire Biologische testen op menselijk genetisch materiaal bij verworven aandoeningen.
Nadere informatieNiet-technische samenvatting Algemene gegevens. 2 Categorie van het project. 3 Projectbeschrijving
Niet-technische samenvatting 2016491-2 1 Algemene gegevens 1.1 Titel van het project Effecten van ijzer op een hormoon dat betrokken is bij het calcium- en fosfaatmetabolisme (FGF23) bij chronische nierpatiënten.
Nadere informatieRelatie tussen Persoonlijkheid, Opleidingsniveau, Leeftijd, Geslacht en Korte- en Lange- Termijn Seksuele Strategieën
Relatie tussen Persoonlijkheid, Opleidingsniveau, Leeftijd, Geslacht en Korte- en Lange- Termijn Seksuele Strategieën The Relation between Personality, Education, Age, Sex and Short- and Long- Term Sexual
Nadere informatieVoorwaarden. Wordt er geloot? Nee. Bij dit onderzoek speelt loting geen rol.
PSCT 19 (Leukemie, ALL, AML, Multipel Myeloom, CLL, MDS, Hodgkin Lymfoom, Non-Hodgkin lymfoom) / acute lymfatische leukemie, acute myeloïde leukemie, chronische lymfatische leukemie, hodgkinlymfoom, leukemie
Nadere informatieMaligne hematologie. Asia Ropela, internist-oncoloog St.Jansdal ziekenhuis 22 maart 2014
Maligne hematologie Asia Ropela, internist-oncoloog St.Jansdal ziekenhuis 22 maart 2014 Indeling Leukemie acuut AML (acute myeloïde leukemie) ALL (acute lymfoïde leukemie) chronisch CML (chronische myeloïde
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting Het multipel myeloom of de ziekte van Kahler is een kwaadaardige celwoekering van plasmacellen in het beenmerg die een monoklonale zware of lichte keten immunoglobuline produceren.
Nadere informatieHoe kijken we naar het DNA van een patiënt?
Hoe kijken we naar het DNA van een patiënt? Ies Nijman UMC Utrecht Dept of Genetics, Centre for Molecular Medicine Center for Personalized Cancer Treatment (CPCT), Hartwig Medical Foundation 1994 DNA sequenties,
Nadere informatieBloedwaarden. Wat zeggen ze en wat kunnen we er mee? Landelijke contactdag Stichting Hematon 11 oktober 2014. door Joost Lips
Bloedwaarden Wat zeggen ze en wat kunnen we er mee? Landelijke contactdag Stichting Hematon 11 oktober 2014 door Joost Lips Aanvraag bloedonderzoek Bloedafname Bewerking afgenomen bloed (1) Kleuren van
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Addendum A 173 Nederlandse samenvatting Het doel van het onderzoek beschreven in dit proefschrift was om de rol van twee belangrijke risicofactoren voor psychotische stoornissen te onderzoeken in de Ultra
Nadere informatieSynergie: cytologie+immunologie+histologie
Synergie: cytologie+immunologie+histologie Grieks: synergia,samenwerking De meeropbrengst die ontstaat bij het samengaan van delen ten opzichte van de som van die delen. Wikepedia Wat is de meeropbrengst
Nadere informatieCover Page. The handle holds various files of this Leiden University dissertation.
Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/66121 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Voskamp, P.W.M. Title: Prepare; before starting dialysis : outcomes in patients
Nadere informatiePharmacogenomics: een uitdaging voor de Moleculaire Diagnostiek in de Pathologie
Pharmacogenomics: een uitdaging voor de Moleculaire Diagnostiek in de Pathologie Winand Dinjens Afdeling Pathologie Josephine Nefkens Instituut Erasmus MC, Rotterdam w.dinjens@erasmusmc.nl Werkgroep Moleculaire
Nadere informatieNederlandse Samenvatting
Nederlandse Samenvatting Nederlandse samenvatting Hematopoiesis Een volwassen mens heeft ongeveer vijf liter bloed waarin zich miljarden cellen bevinden. Deze cellen zijn onder te verdelen op basis van
Nadere informatieFamiliair Melanoom. Genetische predispositie melanoom: wanneer indicatie voor erfelijkheidsonderzoek en consequenties voor de behandeling en follow up
Familiair Melanoom Genetische predispositie melanoom: wanneer indicatie voor erfelijkheidsonderzoek en consequenties voor de behandeling en follow up Remco van Doorn Disclosure (potentiële) belangenverstrengeling
Nadere informatieTwelve. TweTw. Twelve. Twelve. Twelve. Twelf. Twelve. Summary and General Discussion Samenvatting Dankwoord Curriculum Vitae.
Samenvatting e TweTw l TwTwelv Twelf T Twel Summary and General Discussion Samenvatting Dankwoord Curriculum Vitae TwTweT welvelve 149 Bacteriurie is de aanwezigheid van bacteriën in urine. Uropathogenen
Nadere informatieAfdeling II. Genetische onderzoeken. 1. Worden beschouwd als verstrekkingen waarvoor de bekwaming van de in 2 bedoelde geneesheer vereist is :
De RODE markeringen gaan in voege vanaf 01/07/2011 (blz. 4) ART. 33 Afdeling II. Genetische onderzoeken. Art. 33. 1. Worden beschouwd als verstrekkingen waarvoor de bekwaming van de in 2 bedoelde geneesheer
Nadere informatieStichting Hematologisch-Oncologisch. Wetenschapsonderzoek (SHOW) Research en patiëntenzorg
Stichting Hematologisch-Oncologisch Wetenschapsonderzoek (SHOW) Research en patiëntenzorg Comité van aanbeveling Ria Bremer, journalist Prof. Dr. Jan Wouter ten Cate, vasculair geneeskundige Peter Faber,
Nadere informatiePositieve, Negatieve en Depressieve Subklinische Psychotische Symptomen en het Effect van Stress en Sekse op deze Subklinische Psychotische Symptomen
Positieve, Negatieve en Depressieve Subklinische Psychotische Symptomen en het Effect van Stress en Sekse op deze Subklinische Psychotische Symptomen Positive, Negative and Depressive Subclinical Psychotic
Nadere informatieWat is de Modererende Rol van Consciëntieusheid, Extraversie en Neuroticisme op de Relatie tussen Depressieve Symptomen en Overeten?
De Modererende rol van Persoonlijkheid op de Relatie tussen Depressieve Symptomen en Overeten 1 Wat is de Modererende Rol van Consciëntieusheid, Extraversie en Neuroticisme op de Relatie tussen Depressieve
Nadere informatieHet verband tussen alledaagse stress en negatief affect bij mensen met een depressie en de rol van zelfwaardering daarbij
Het verband tussen alledaagse stress en negatief affect bij mensen met een depressie en de rol van zelfwaardering daarbij Een vergelijking van een depressieve en een niet-depressieve groep met Experience-Sampling-Method
Nadere informatieNederlandse Samenvatting
Nederlandse Samenvatting Dit proefschrift bestaat uit een aantal studies waarin onderzocht is waar individuele verschillen vandaan komen in welbevinden (WB) en gerelateerde menselijke eigenschappen, zoals
Nadere informatieDe causale Relatie tussen Intimiteit en Seksueel verlangen en de. modererende invloed van Sekse en Relatietevredenheid op deze relatie
Causale Relatie tussen intimiteit en seksueel verlangen 1 De causale Relatie tussen Intimiteit en Seksueel verlangen en de modererende invloed van Sekse en Relatietevredenheid op deze relatie The causal
Nadere informatieNederlandse samenvatting. Chapter 10
Nederlandse samenvatting Chapter 10 Chapter 10 Nederlandse samenvatting Het menselijk lichaam bestaat uit meer dan 200 verschillende celtypes en elk celtype heeft zijn eigen specifieke functie. De genetische
Nadere informatieSekseverschillen in Huilfrequentie en Psychosociale Problemen. bij Schoolgaande Kinderen van 6 tot 10 jaar
Sekseverschillen in Huilfrequentie en Psychosociale Problemen bij Schoolgaande Kinderen van 6 tot 10 jaar Gender Differences in Crying Frequency and Psychosocial Problems in Schoolgoing Children aged 6
Nadere informatie