Niet-invasieve hersenstimulatie bij verslaving; het effect op craving en emotieregulatie

Transcriptie

1 Artikel Niet-invasieve hersenstimulatie bij verslaving; het effect op craving en emotieregulatie Jochem M. Jansen Ysbrand D. Van der Werf Odile A. van den Heuvel Stella J. de Wit Wim van den Brink Anna E. Goudriaan Samenvatting Alcoholverslaving is een stoornis die gekenmerkt wordt door regelmatige terugval in overmatig alcoholgebruik na een aanvankelijk succesvolle stoppoging. Niet-invasieve hersenstimulatie is een nieuwe veelbelovende techniek, die mogelijk een gunstig effect heeft op de manier waarop de verslaafde omgaat met negatieve emoties en de daaraan gerelateerde zucht naar drank. Dit artikel bespreekt de recente wetenschappelijke literatuur, laat nieuwe voorlopige resultaten zien van een studie, waarin repetitieve transcraniële magnetische stimulatie (rtms) bij alcoholverslaafden een positief effect heeft op emotieregulatie en craving, en beschrijft de mogelijke mechanismen die deze effecten veroorzaken. Trefwoorden Verslaving Hersenstimulatie rtms Emotieregulatie Alcoholafhankelijkheid In Nederland zijn naar schatting mensen met een DSM-IV-diagnose alcoholafhankelijkheid J. M. Jansen ( ) W. van den Brink A. E. Goudriaan Psychiatrie Verslavingsonderzoek, Academisch Medisch Centrum, Universiteit van Amsterdam, Meibergdreef 9, 1100 DD j.m.jansen@amc.uva.nl Y. D. van der Werf Anatomie en Neurowetenschappen VU medisch centrum; Nederlands Herseninstituut Emotie en Cognitie, O. A. van den Heuvel Psychiatrie, Anatomie en Neurowetenschappen, VU medisch centrum, S. J. de Wit Psychiatrie, VU medisch centrum; Psychiatrie, GGZ InGeest, en mensen met een DSM-IV diagnose alcoholmisbruik 1 Slechts 37 % van de groep met een diagnose alcoholafhankelijkheid en 8 % van de groep met alcoholmisbruik is in behandeling voor alcoholgerelateerde problemen. Desondanks is alcohol met 46 % het middel met de meeste aanmeldingen in de verslavingszorg [2]. Van alle patiënten die stoppen met hun gebruik valt % binnen 6 12 maanden terug [3, 4]. Dit hoge percentage terugval maakt duidelijk dat er behoefte is aan nieuwe behandelmethoden die deze terugval verminderen. Er zijn aanwijzingen dat terugval gerelateerd is aan een probleem in de verwerking van emotionele informatie [5, 6], zoals dat ook beschreven is bij de veelvoorkomende comorbide stoornissen angst en depressie [7 10]. Alcohol is een middel dat vaak wordt gebruikt om positieve emoties te versterken en negatieve emoties te verminderen. Het drinken van alcohol functioneert daarom DOI: /s

2 2 Niet-invasieve hersenstimulatie bij verslaving; het effect op craving mogelijk als demper van de gevolgen van die verminderde emotionele controle (resulterend in stress, somberheid, angst). Alcoholmisbruik kan dan ontstaan via een poging tot zelfmedicatie [11]. Met andere woorden, het gebruik van alcohol wordt een copingstrategie. Door het herhaaldelijk gebruik van deze strategie wordt het ervaren van negatieve emoties steeds sterker gekoppeld aan een verlangen naar drank, waardoor er craving (ofwel zucht) ontstaat [12]. Het ervaren van negatieve emoties wordt door de patiënten zelf dan ook genoemd als een van de belangrijkste factoren bij terugval in gebruik [13, 14]. De manier waarop we omgaan met negatieve emoties is essentieel voor ons dagelijks functioneren. Een specifieke strategie voor het omgaan met negatieve emoties is emotieregulatie: het herinterpreteren van informatie om de emotionele invloed van een situatie te veranderen [15]. Betere emotieregulatievaardigheden zijn gerelateerd aan het hebben van meer sociale contacten, aan meer zelfvertrouwen en aan betere cognitieve prestaties in emotionele situaties [16]. Onderzoek naar emotieregulatie is de laatste jaren in opkomst en studies laten zien dat verschillende groepen patiënten met psychiatrische stoornissen moeite hebben met emotieregulatie. Depressieve patiënten zijn bijvoorbeeld niet significant slechter in het reguleren van negatieve emoties, maar ze hebben hier wel meer hersenactiviteit voor nodig [17, 18]: hun brein moet harder werken om tot dezelfde prestatie te komen dan het brein van gezonde deelnemers. Daarnaast voorspellen emotieregulatievaardigheden het beloop van depressieve symptomen over een periode van vijf jaar [19]. Een studie bij mensen met cocaïneafhankelijkheid laat echter juist een verminderde hersenactiviteit tijdens emotieregulatie zien, terwijl er ook hier geen gedragsverschillen werden gevonden [20]. De reden voor deze discrepantie tussen depressieve en cocaïneafhankelijke patiënten is niet duidelijk en behoeft verder onderzoek. Het is ook niet bekend hoe patiënten met alcoholafhankelijkheid presteren op een emotieregulatietaak en of zo'n taak gepaard gaat met meer, minder of evenveel hersenactiviteit. Bovenstaande toont aan dat emotieregulatie een belangrijke rol lijkt te spelen bij het ontstaan van psychiatrische stoornissen en aanknopingspunten biedt voor behandeling. Het verbeteren van emotieregulatievaardigheden vormt dan ook de kern van zogenaamde emotieregulatietrainingen, zoals bij dialectische gedragstherapie of cognitieve gedragstherapie. Deze therapieën grijpen direct aan op het reguleren van emoties door het moduleren van gedachten. Studies laat zien dat verbetering in emotieregulatie bij vrouwen met een borderline persoonlijkheidsstoornis samengaat met een afname in het gebruik van middelen [21, 14] en met een afname van angstklachten bij patiënten met een sociale angststoornis [22]. Een recente studie bij gezonde deelnemers laat zien dat emotieregulatie eveneens verbeterd kan worden met niet-invasieve hersenstimulatie, zoals repetitieve transcraniële magnetische stimulatie (rtms) of transcraniale direct current stimulation (tdcs) [23]. Volgens een recent overzichtsartikel heeft het verhogen van de hersenactiviteit via rtms een positief effect op verschillende cognitieve functies, zoals werkgeheugen en cognitieve flexibiliteit [24]. In ditzelfde overzichtsartikel wordt ook geconcludeerd dat patiënten meer baat hebben bij deze stimulatietechnieken dan gezonde deelnemers. Er is op dit moment slechts één studie gedaan naar het effect van tdcs op emotieregulatie. Deze studie onder gezonde deelnemers toont aan dat stimulatie van de rechter dorsolateral prefrontal cortex (dlpfc) de emotieregulatie verbetert [23]. Methoden en mechanismen voor hersenstimulatie Het stimuleren van de hersenen heeft sinds het midden van de vorige eeuw een grote vlucht genomen. Aanvankelijk beschikte men alleen over electroconvulsieve therapie (ECT), maar in de laatste 25 jaar zijn er diverse mogelijkheden bijgekomen die verschillen in de mate van invasiviteit: magnetic seizure therapy (MST) en deep brain stimulation (DBS) behoren samen met ECT tot de meer invasieve methoden, terwijl rtms en tdcs zonder operatie, anesthesie of bijwerkingen toegepast kunnen worden, mits de patiënt geen (familie)geschiedenis van epilepsie heeft [25, 26]. Van deze methoden is rtms de meest gangbare. Het mechanisme berust op elektromagnetische inductie: door een sterke en in kracht wisselende elektrische stroom door een geleider te laten lopen, wordt een elektromagnetisch veld opgewekt dat op zijn beurt een elektrische stroom laat ontstaan in een geleidend medium, het brein [27]. In de praktijk bestaat de procedure uit het plaatsen van een platte, ronde of vlindervormige, spoel op het hoofd van de deelnemer. Het elektromagnetische veld dat rondom de spoel ontstaat, zorgt ervoor dat de hersenen door de schedel heen (transcraniaal) gestimuleerd worden. De veldlijnen van het elektromagnetische veld lopen horizontaal ten opzichte van het hersenweefsel en hierdoor ontstaat in dit weefsel een lichte elektrische stroom, waardoor vooral de zenuwvezels in

3 Neuroprax 2015; 3 de oppervlakkige lagen van de hersenschors geactiveerd worden. Deze zenuwvezels zorgen op hun beurt voor het effect op de lokale hersenprocessen [28]. Een enkele stimulatie zal een enkele lokale respons veroorzaken, wat het best geïllustreerd wordt aan de hand van een stimulatie over de primaire motorcortex in de gyrus precentralis: een TMS-puls leidt dan bij de juiste intensiteit tot een waarneembare spiersamentrekking in dat deel van het lichaam dat in het brein wordt gerepresenteerd op de locatie van stimulatie. Bij herhaalde stimulatie worden echter langduriger effecten opgewekt: door de frequentie en het patroon van stimulatie kan naar believen een tijdelijke verhoging of verlaging van de activiteit van het gebied verkregen worden. Van belang voor een klinisch relevant effect is dat de effecten van stimulatie niet beperkt zijn tot het gebied direct onder de spoel, maar optreden in het neurale circuit waarvan het gestimuleerde gebied onderdeel uitmaakt. Hierdoor kan in een functioneel hersencircuit de activiteit veranderd worden [29, 30]. De gedachte is dat als een dergelijke stimulatie gedurende langere periode dagelijks plaatsvindt, een grotere verandering kan optreden, die ook langer behouden blijft, waardoor een mogelijk klinisch interessant effect kan worden verkregen. Als duur, intensiteit en frequentie van de stimulaties binnen de internationaal geldende grenzen worden toegepast, is de techniek veilig en goed te verdragen [31]. Toepassingen van hersenstimulatie in verslaving Onderzoek naar de toepassing van rtms en tdcs bij verslaving is de laatste jaren in opkomst en wordt het meest toegepast bij het verminderen van craving. Onze recente meta-analyse laat zien dat beide technieken bij mensen met een stoornis in het gebruik van middelen de craving significant verlagen [32]. Voor deze meta-analyse zijn, na een uitgebreide zoektocht in wetenschappelijke databestanden, 17 studies geïdentificeerd die het effect van actieve stimulatie ten opzichte van placebostimulatie op craving onderzochten. Alle geïncludeerde studies betroffen onderzoek naar het effect van stimulatie van de linker of rechter dlpfc. De uiteindelijke conclusie van deze meta-analyse was dat actieve stimulatie significant effectiever is dan placebostimulatie op het verminderen van craving. Tabel 1 laat zien dat er sprake is van een middelgroot effect (Hegde s g = 0,476), bij middeling over alle studies. Dit effect verschilde niet tussen de twee stimulatietechnieken (tdcs of rtms), het primaire middel waaraan de craving was gerelateerd (voedsel, alcohol, of sigaretten) of de kant van het hoofd dat gestimuleerd werd (linker of rechter dlpfc). Dit impliceert dat beide technieken breed toepasbaar zijn in het verminderen van craving. Deze bevinding wordt ondersteund door een zeer recent uitgevoerd gerandomiseerd klinisch onderzoek naar het effect van rtms-stimulatie op het stoppen met roken. Na 13 dagelijkse sessies met rtms bleek dat een groter aantal deelnemers gestopt was na actieve stimulatie ten opzichte van placebostimulatie. Dit effect was ook na zes maanden nog aanwezig [33]. Zoals eerder genoemd, blijken alcoholafhankelijke patiënten moeite te hebben met de verwerking van emotionele informatie [34, 35], maar studies naar verbetering van de emotieregulatie bij deze patiëntengroep ontbreken. Daarom zijn wij recentelijk gestart met een functionele MRI-studie naar het effect van rtms op emotieregulatie en craving bij Tabel 1 Resultaten van de meta-analyse van het effect van neurostimulatie op craving. Studies die zijn geïncludeerd in de meta-analyse, met per studie de stimulatietechniek, stimulatielocatie, aantal stimulatiesessies, aantal proefpersonen en de effectgrootte per studie. De lijnen met blokjes representeren de effectgroottes per studie, terwijl de ruit onderaan de gemiddelde effectgrootte representeert. Deze figuur is met toestemming van Elsevier gereproduceerd uit onze meta-analyse [32].

4 4 Niet-invasieve hersenstimulatie bij verslaving; het effect op craving patiënten met alcoholafhankelijkheid die in behandeling zijn bij de Jellinek in Amsterdam. Voorlopige resultaten van deze studie laten zien dat alcoholafhankelijke deelnemers significant minder goed presteren op een emotieregulatietaak en dat pogingen tot emotieregulatie bij hen gepaard gaan met meer hersenactiviteit in gebieden die belangrijk zijn voor emotieregulatie, waaronder de cortex cingulate anterior (CCA) en de bilaterale superior temporal gyri. Toepassing van rtms op de rechter dlpfc lijkt zowel bij de gezonde controles als bij de alcoholafhankelijke deelnemers te leiden tot een significante verbetering in de emotieregulatie, maar alleen bij de alcoholafhankelijke groep ging dit gepaard met een afname van de (oorspronkelijk verhoogde) hersenactiviteit [36]. De verklaring voor de afgenomen hersenactiviteit en de gecombineerde verbetering in de emotieregulatie, ligt mogelijk in een verhoogde efficiëntie van desbetreffende hersengebieden. Een andere mogelijke verklaring is de manier waarop het fmri-signaal wordt gemeten. Hierbij wordt activiteit tijdens een bepaalde taak vergeleken met de activiteit die standaard aanwezig is, in andere woorden; hoeveel extra activiteit nodig is om de taak uit te voeren. Mogelijk verhoogt rtms de algemene standaard activiteit, waardoor er minder extra activiteit nodig is tijdens de taak. Dit leidt tot een waargenomen afname in hersenactiviteit. Hoewel onduidelijk is wat het onderliggende mechanisme precies is, lijken deze resultaten wel degelijk klinisch relevant te zijn: emotionele stimuli veroorzaakten in de alcoholafhankelijke groep namelijk voor een significante toename in craving, terwijl actieve rtms-stimulatie samenging met een significante afname in de craving. Uit de resultaten kunnen we voorzichtig concluderen dat niet-invasieve technieken voor hersenstimulatie, zoals rtms, mogelijk een bijdrage kunnen leveren aan de behandeling van patiënten met een stoornis in het gebruik van alcohol en/of drugs, zoals dit nu al gebeurt bij patiënten met een depressieve stoornis, en wellicht ook bij andere groepen patiënten met emotieregulatiestoornissen. Aangezien rtmsonderzoek bij verslaving tot nu toe vooral eenmalige stimulatie betrof waarbij het effect op craving werd gemeten, maar niet het effect op middelengebruik, zijn klinische trials nodig om de effectiviteit van rtms op verslavingsgedrag te onderzoeken. Dit onderzoek is deels gefinancierd door The European Foundation for Alcohol Research (ERAB), grant no. EA Changing the vulnerable brain: a neuromodulation study in alcohol dependence, welke beschikbaar is gesteld aan AEG en WB. 245 Literatuur 1. Trimbos-Instituut. Nationale Drug Monitor. Utrecht: Trimbos-Instituut; Wisselink DJ, Kuijpers WGT, Mol A. Zicht op Zorg: Kerncijfers Verslavingszorg. Stichting Informatie Voorziening Zorg Retrieved , Bowen RC, D Arcy C, Keegan D, Senthilselvan A. A controlled trial of cognitive behavioral treatment of panic in alcoholic patients with comorbid panic disorder. Addict Behav. 2000;25(5): Nathan PE. Outcomes of treatment for alcoholism: current data. Ann Behav Med. 1997;8: Kushner MG, Abrams K, Borchardt C. The relationship between anxiety disorders and alcohol use disorders: a review of major perspectives and findings. Clin Psychol Rev. 2000;20(2): Rounsaville BJ, Dolinsky ZS, Babor TF, Meyer RE. Psychopathology as a predictor of treatment outcome in alcoholics. Arch Gen Psychiatry. 1987;44(6): Ball TM, Ramsawh HJ, Campbell-Sills L, Paulus MP, Stein MB. Prefrontal dysfunction during emotion regulation in generalized anxiety and panic disorders. Psychol Med. 2012;43(7): doi: /s Erk S, Mikschl A, Stier S, Ciaramidaro A, Gapp V, Weber B, Walter H. Acute and sustained effects of cognitive emotion regulation in major depression. J Neurosci. 2010;30(47): Mennin DS, Fresco DM. Emotion regulation as a framework for understanding and treating anxiety pathology. New York: Guilford Press; Nolen-Hoeksema S, Wisco BE, Lyubomirsky S. Rethinking rumination. Perspect Psychol Sci. 2008;3: Cooper ML, Frone MR, Russell M, Mudar P. Drinking to regulate positive and negative emotions: a motivational model of alcohol use. J Pers Soc Psychol. 1995;69(5):990. Dictionary: Dutch: 2005 Reform

5 Neuroprax 2015; Holahan CJ, Moos RH, Holahan CK, Cronkite RC, Randall PK. Drinking to cope, emotional distress and alcohol use and abuse: a ten-year model. J Stud Alcohol. 2001;62(2): Hodgins DC, el-guebaly N, Armstrong S. Prospective and retrospective reports of mood states before relapse to substance use. J Consult Clin Psychol. 1995;63(3): Sinha R. How does stress lead to risk of alcohol relapse? Alcohol Res. 2011;34(4): Ochsner KN, Gross JJ. The cognitive control of emotion. Trends Cogn Sci. 2005;9(5): doi: /j.tics Gross JJ, John OP. Individual differences in two emotion regulation processes: Implications for affect, relationships, and well-being. J Pers Soc Psychol. 2003;85(2): Beauregard M, Paquette V, Levesque J. Dysfunction in the neural circuitry of emotional self-regulation in major depressive disorder. Neuroreport. 2006;17(8): Rive MM, Rooijen G van, Veltman DJ, Phillips ML, Schene AH, Ruhé HG. Neural correlates of dysfunctional emotion regulation in major depressive disorder. A systematic review of neuroimaging studies. Neurosci Biobehav Rev. 2013;37(10): Berking M, Wirtz CM, Svaldi J, Hofmann SG. Emotion regulation predicts symptoms of depression over five years. Behav Res Ther. 2014;57: Albein-Urios N, Verdejo-Román J, Asensio S, Soriano-Mas C, Martínez-González JM, Verdejo-García A. Re-appraisal of negative emotions in cocaine dependence: dysfunctional corticolimbic activation and connectivity. Addict Biol. 2012;19(3): Axelrod SR, Perepletchikova F, Holtzman K, Sinha R. Emotion regulation and substance use frequency in women with substance dependence and borderline personality disorder receiving dialectical behavior therapy. Am J Drug Alcohol Abuse. 2011;37(1): Goldin PR, Lee I, Ziv M, Jazaieri H, Heimberg RG, Gross JJ. Trajectories of change in emotion regulation and social anxiety during cognitivebehavioral therapy for social anxiety disorder. Behav Res Ther. 2014;56: Feeser M, Prehn K, Kazzer P, Mungee A, Bajbouj M. Transcranial direct current stimulation enhances cognitive control during emotion regulation. Brain Stimul. 2014;7(1): Guse B, Falkai P, Wobrock T. Cognitive effects of gigh-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation. J Neural Transm. 2010;117: Hoy KE, Fitzgerald PB. Brain stimulation in psychiatry and its effects on cognition. Nat Rev Neurol. 2010;6(5): doi:0.1038/ nrneurol Pallanti S. Brain plasticity and brain stimulation in neuropsychiatry: toward individualized medicine. CNS Spectr. 2008;13(4): George MS, Aston-Jones G. Noninvasive techniques for probing neurocircuitry and treating illness: vagus nerve stimulation (VNS), transcranial magnetic stimulation (TMS) and transcranial direct current stimulation (tdcs). [Review]. Neuropsychopharmacology. 2010;35(1): doi: /npp Kobayashi M, Pascual-Leone A. Transcranial magnetic stimulation in neurology. Lancet Neurol. 2003;2(3): Heuvel OA Van Den, Gorsel H Van, Veltman DJ, Werf YD Van Der. Impairment of executive performance after transcranial magnetic modulation of the left dorsal frontal-striatal circuit. Hum Brain Mapp. 2013;34: Werf YD van der, Sanz-Arigita EJ, Menning S, Heuvel OA van den. Modulating spontaneous brain activity using repetitive transcranial magnetic stimulation. BMC Neurosci. 2010;11: Rossi S, Hallett M, Rossini PM, Pascual-Leone A, The Safety of TMS Consensus Group. Safety, ethical considerations, and application guidelines for the use of transcranial magnetic stimulation in clinical practice and research. Clin Neurophysiol. 2009;120: Jansen JM, Daams JG, Koeter MW, Veltman DJ, Brink W van den, Goudriaan AE. Effects of non-invasive neurostimulation on craving: a meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev. 2013;37(10): Dinur-Klein L, Dannon P, Hadar A, Rosenberg O, Roth Y, Kotler M, Zangen A. Smoking cessation induced by deep repetitive transcranial magnetic stimulation of the prefrontal and insular cortices: a prospective, randomized controlled trial. Biol Psychiatry. 2014;76(9): Foisy ML, Kornreich C, Petiau C, Parez A, Hanak C, Verbanck P, Pelc I, Philippot P. Impaired emotional facial expression recognition in alcoholics: are these deficits specific to emotional cues? Psychiatry Res. 2007;150(1): Maurage P, Campanella S, Philippot P, Martin S, Timary P De. Face processing in chronic alcoholism: a specific deficit for emotional features. Alcohol Clin and Exp Res. 2008;32(4): Jansen JM, Heuvel OA van den, Werf YD van der, Wit SJ de, Veltman DJ, Brink W van den, Goudriaan AE. Improving emotion regulation and craving in alcohol dependence by means of transcranial magnetic stimulation. Paper presented at the Society of Biological Psychiatry s 69th annual meeting [abstract]. New York, USA: SBP; 2014.