Erfelijke en verworven stollingsafwijkingen

Transcriptie

1 Erfelijke en verworven stollingsafwijkingen in relatie tot het herseninfarct Hereditary and acquired coagulation disorders and the risk of ischemic stroke Auteurs L.M.L. de Lau, D.W.J. Dippel, P.J. Koudstaal, M.P.M. de Maat en F.W.G. Leebeek Trefwoorden antifosfolipidensyndroom, fibrinogeen, fibrinolyse, erfelijke trombofilie, herseninfarct, stolling, hemostase Key words antiphospholipid syndrome, coagulation, fibrinogen, fibrinolysis, hemostasis, hereditary thrombophilia, ischemic stroke Samenvatting Diagnostiek naar de aanwezigheid van stollingsafwijkingen maakt vaak deel uit van het aanvullend onderzoek bij patiënten die een herseninfarct hebben doorgemaakt, hoewel de waarde en klinische consequenties hiervan niet duidelijk zijn. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de resultaten van onderzoek naar de relatie tussen erfelijke en verworven stollingsstoornissen en het ontstaan van cerebrale ischemie en worden kort de implicaties voor de klinische praktijk besproken. Op dit moment is er geen overtuigend bewijs voor een relatie tussen erfelijke stollingsafwijkingen (factor V Leiden-mutatie, protrombine G20210Agenvariant en deficiënties van proteïne C, proteïne S en antitrombine) en het ontstaan van herseninfarcten. Routinematig screenen op erfelijke trombofilie bij iedere patiënt die een herseninfarct heeft doorgemaakt, is dan ook niet nodig. Het antifosfolipidensyndroom is geassocieerd met een verhoogd risico op arteriële trombose, maar het is onduidelijk of de aanwezigheid van antifosfolipidenantistoffen, zonder overige kenmerken van het antifosfolipidensyndroom, ook een risicofactor vormt voor het optreden van herseninfarcten. Ook een causale rol van homocysteïne is vooralsnog onzeker. Er zijn aanwijzingen dat verschillende andere factoren die een rol spelen in hemostase en fibrinolyse van invloed kunnen zijn op het ontstaan van herseninfarcten, maar uitgebreider onderzoek is noodzakelijk voordat hier conclusies voor de klinische praktijk uit getrokken kunnen worden. (Ned Tijdschr Hematol 2010;7:265-73) Summary The diagnostic workup in patients with ischemic stroke often includes laboratory tests for coagulation disorders, although the value and clinical relevance are uncertain. This article reviews what is currently known about the relation between hereditary and acquired coagulation disorders and ischemic stroke, and briefly discusses the implications for clinical practice. There is currently no convincing evidence for an association between inherited coagulation disorders (factor V Leiden mutation, prothrombin G20210A mutation, and deficiencies of protein C, protein S and antithrombin) and occurrence of ischemic stroke. Therefore, routine testing for inherited prothrombotic conditions in every patient with ischemic stroke is not warranted. The antiphospholipid syndrome is associated with an increased risk of arterial thrombosis, including ischemic stroke. Yet, it is not clear whether presence of antiphospholipid antibodies in the absence of n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 7 n r

2 other features of the antiphospholipid syndrome is also a risk factor for ischemic stroke. A causal role of elevated homocysteine is still debated. Recent studies suggest that several other factors that are involved in hemostasis and fibrinolysis might also influence the risk of ischemic stoke, but more research is required to appreciate the clinical relevance of these findings. Inleiding Patiënten die een herseninfarct of transient ischemic attack (TIA) hebben doorgemaakt, ondergaan in de regel uitgebreid aanvullend onderzoek met als doel risicofactoren en onderliggende oorzaken op te sporen en zo mogelijk te behandelen. Laboratoriumtesten naar de aanwezigheid van erfelijke of verworven stollingsafwijkingen maken vaak deel uit van de aanvullende diagnostiek, hoewel het nut en de klinische consequenties van trombofiliescreening niet geheel duidelijk zijn. 1 Of en in welke mate stollingsstoornissen (kunnen) bijdragen aan de pathogenese van cerebrale ischemie is onzeker, en er is onvoldoende bekend over het optimale beleid bij patiënten met een herseninfarct of TIA bij wie een stollingsstoornis wordt ontdekt. Dit is mede het gevolg van een gebrek aan grote en methodologisch goed uitgevoerde studies. In dit artikel presenteren we een overzicht van de bevindingen uit onderzoek naar de relatie tussen erfelijke en verworven stollingsafwijkingen en het optreden van herseninfarcten, en bespreken we kort de consequenties voor de klinische praktijk. Erfelijke stollingsstoornissen De belangrijkste erfelijke stollingsafwijkingen zijn de factor V Leiden (FVL)-mutatie, de protrombine G20210A-genvariant, en deficiënties van proteïne C, proteïne S en antitrombine. Deze aandoeningen gaan gepaard met een verhoogde stollingsneiging en zijn bewezen risicofactoren voor het ontwikkelen van veneuze trombo-embolieën. Hun rol in het ontstaan van arteriële trombose, inclusief het herseninfarct, is echter veel minder duidelijk. De meest voorkomende erfelijke stollingsstoornis is de FVL-mutatie. De prevalentie in de algemene bevolking varieert tussen de 2 en 15%. Het betreft een puntmutatie in het gen dat codeert voor factor V en leidt tot resistentie van factor V tegen degradatie door geactiveerd proteïne C (APC), met als gevolg een verhoogde tromboseneiging. Personen die heterozygoot zijn voor de FVL-mutatie hebben een 5 tot 7- voudig verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën, bij homozygote dragers is dit risico 50 tot 100 maal verhoogd. 2 De relatie tussen de FVL-mutatie en het optreden van herseninfarcten is onderzocht in 2 prospectieve studies en een aantal case-control - onderzoeken. In de 2 grote prospectieve studies werd geen verband tussen de FVL-mutatie en het optreden van herseninfarcten gevonden. 3,4 Ook in 2 meta-analyses van respectievelijk 8 en 15 case-controlstudies werd een dergelijke relatie niet gezien. 5,6 De protrombine G20210A-genvariant komt minder vaak voor (prevalentie 2-4%). Een puntmutatie in het protrombine (factor II)-gen resulteert in verhoogde plasmaconcentraties van protrombine, waardoor een verhoogde stollingsneiging ontstaat. Individuen met deze mutatie hebben 2 tot 3 maal verhoogd risico op veneuze trombose. 7 Resultaten van onderzoeken naar de relatie tussen de protrombine G20210A-genvariant en het risico op herseninfarcten zijn inconsistent. Twee grote prospectieve bevolkingsonderzoeken toonden geen significante associatie, maar de bevindingen van enkele kleinere case-controlstudies lopen uiteen. 8,9 Hoewel in de meerderheid van deze retrospectieve studies geen relatie werd gevonden, toonde een meta-analyse van 19 casecontrol-onderzoeken wel een significante (maar bescheiden) associatie tussen de G20210A-mutatie en het optreden van herseninfarcten. 10 Deficiënties van proteïne C, proteïne S en antitrombine behoren tot de meer zeldzame erfelijke trombofilieën. Proteïne C is een vitamine K-afhankelijk eiwit dat wordt geactiveerd door het trombinetrombomodulinecomplex. APC remt de stolling door inactivatie van de geactiveerde stollingsfactoren V and VIII. 7 Er zijn meerdere mutaties beschreven in het gen dat codeert voor proteïne C, die leiden tot proteïne-c-deficiëntie en een verhoogde tromboseneiging. Erfelijke proteïne-c-deficiëntie komt naar schatting bij 0,2-0,5% van de algemene bevolking voor en is geassocieerd met een 5- tot 10-voudig verhoogd risico op veneuze trombose. 2 De relatie tussen proteïne-c-deficiëntie en arteriële trombose is slechts in beperkte mate onderzocht. Incidentele casusbesprekingen suggereren een verband tussen proteïne-cdeficiëntie en het ontstaan van herseninfarcten, 266 v o l. 7 n r n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

3 maar in een relatief grote case-control-studie werd een dergelijke associatie niet gevonden. 11 In het enige prospectieve onderzoek dat is verricht, leken lagere concentraties van proteïne C gerelateerd aan een verhoogd risico op het optreden van herseninfarcten, maar de resultaten waren niet statistisch significant en slechts bij een klein gedeelte van de deelnemers in deze studie was er daadwerkelijk sprake van een proteïne-c-deficiëntie. 12 Proteïne S fungeert als cofactor bij de inactivatie van factor Va en VIIIa door APC. Verschillende genmutaties zijn bekend die kunnen leiden tot proteïne-sdeficiëntie. Erfelijke deficiëntie van proteïne S is zeldzaam (prevalentie circa 0,3%) en gaat gepaard met een 5 tot 10 maal verhoogd risico op veneuze trombose. 7 Er is nauwelijks onderzoek gedaan naar het verband tussen proteïne-s-deficiëntie en het risico op herseninfarcten. De literatuur hierover betreft vooral kleine patiëntenseries zonder controlegroep en sporadische casusbesprekingen. Er is 1 relatief grote case-control-studie gepubliceerd die geen significant verband liet zien tussen proteïne-s-deficiëntie en het risico op een herseninfarct. 11 Prospectieve onderzoeken zijn niet verricht. Antitrombine is een serineproteaseremmer die verschillende enzymen uit de stollingscascade remt, vooral geactiveerd factor II (trombine) en factor X. Enkele mutaties in het antitrombine-gen zijn beschreven die leiden tot antitrombinedeficiëntie met een ongeveer 10-voudig verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën. 7 De prevalentie van antitrombinedeficiëntie in de algemene bevolking is laag (0,05%). Het is twijfelachtig of er ook een verband bestaat met arteriële trombose. In een groot prospectief onderzoek met 6 tot 9 jaar follow-up bleek de antitrombineconcentratie niet gerelateerd aan het optreden van herseninfarcten. 12 Ook in een casecontrol-studie met 219 patiënten met een herseninfarct en 205 controlepersonen kwam antitrombinedeficiëntie niet vaker voor in de patiëntengroep dan in de controlegroep. 11 Samengevat bestaat er op dit moment geen overtuigend bewijs voor een relatie tussen erfelijke stollingsafwijkingen en het ontstaan van herseninfarcten bij volwassenen. Mogelijk vormt de protrombine G mutatie een uitzondering, maar het beschikbare bewijs is beperkt, en het eventuele effect lijkt bescheiden. Er zijn aanwijzingen dat erfelijke trombofilieën bij jongvolwassenen en kinderen wel een rol spelen in de pathogenese van cerebrale ischemie. In deze groep komen de traditionele risicofactoren als hypertensie, diabetes en roken nauwelijks voor en is atherosclerose zeldzaam. Zowel een relatief grote prospectieve studie als een meta-analyse van 18 case-control-onderzoeken lieten een significante associatie zien tussen proteïne-c-deficiëntie en het optreden van herseninfarcten bij kinderen onder de 18 jaar. 13,14 Ook een onlangs gepubliceerde metaanalyse van 22 observationele studies toonde een sterke en significante relatie tussen proteïne-cdeficiëntie en het optreden van herseninfarcten bij kinderen jonger dan 18 jaar. In deze studie werd bovendien een meer bescheiden maar ook statistisch significante associatie gevonden tussen arteriële trombose en de FVL- en protrombine G20210Amutaties. 15 Een grote retrospectieve familiestudie onder volwassenen jonger dan 55 jaar liet een verhoogd risico op arteriële trombose zien bij personen met proteïne-c- of proteïne-s-deficiëntie. 16 In enkele studies werd een synergistisch effect van erfelijke trombofilieën en gebruik van orale anticonceptie gevonden. Het risico op een herseninfarct bleek sterk verhoogd bij vrouwen die orale anticonceptie gebruikten en bij wie tevens de FVL- of protrombine G20210A-mutatie werd gevonden. 17,18 Waarschijnlijk is dit het gevolg van een door anticonceptie veroorzaakte resistentie tegen APC. 19 Verworven stollingsstoornissen De belangrijkste verworven stollingsafwijking is het antifosfolipidensyndroom (APS). Dit is een systemische auto-immuunziekte, die wordt gekenmerkt door minstens 1 episode met veneuze en/of arteriële trombose in meerdere organen of recidiverende zwangerschapscomplicaties in combinatie met de aanwezigheid van antifosfolipidenantistoffen. Antifosfolipidenantistoffen (lupus anticoagulans en/of anticardiolipine-antistoffen en/of b2-glycoproteïne I- antistoffen) zijn verworven antistoffen gericht tegen negatief geladen fosfolipiden of fosfolipide-eiwitcomplexen. Volgens internationale criteria moeten antifosfolipidenantistoffen worden gemeten op 2 verschillende tijdstippen, minstens 12 weken na elkaar, om de diagnose APS te kunnen stellen. APS kan voorkomen bij reumatische of auto-immuunziekten, met name systemische lupus erythematodes (SLE), maar kent ook een primaire vorm zonder onderliggend lijden. 20 APS is min of meer per definitie geassocieerd met een verhoogd risico op zowel veneuze als arteriële trombose. De onderliggen- n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 7 n r

4 de pathofysiologie is nog niet volledig opgehelderd, maar waarschijnlijk spelen activatie van endotheelcellen en trombocyten en remming van fosfolipideafhankelijke antitrombotische mechanismen door antifosfolipidenantistoffen een rol. De klinische betekenis van verhoogde titers van antifosfolipidenantistoffen zonder andere kenmerken van APS is niet duidelijk. Zowel retrospectieve als prospectieve studies naar de relatie tussen aanwezigheid van antifosfolipidenantistoffen en het optreden van herseninfarcten hebben tegenstrijdige resultaten opgeleverd. Bij de interpretatie van deze bevindingen dient bovendien rekening te worden gehouden met het feit dat in veel onderzoeken slechts eenmalig laboratoriumdiagnostiek naar antifosfolipidenantistoffen werd verricht, terwijl titers ook tijdelijk verhoogd kunnen zijn door aspecifieke oorzaken als een doorgemaakte infectie of bepaalde medicijnen. In het grootste prospectieve onderzoek naar de relatie tussen antifosfolipidenantistoffen en het optreden van herseninfarcten (de Framingham Heart Study) waren verhoogde titers van anticardiolipine-antistoffen geassocieerd met een significant verhoogd risico op herseninfarcten bij vrouwen, maar niet bij mannen. 21 In een grote prospectieve studie naar het risico op recidieven bij patiënten met een recent herseninfarct werden antifosfolipidenantistoffen gevonden bij ruim 40% van de patiënten. Er werd echter geen relatie gezien met het risico op een recidief trombo-embolische gebeurtenis of overlijden. 22 Hoewel de relatie tussen APS en arteriële trombose niet ter discussie staat, is het vooralsnog dus onduidelijk of de aanwezigheid van antifosfolipidenantistoffen, zonder dat aan de criteria voor APS wordt voldaan, ook geassocieerd is met een verhoogd risico op een herseninfarct bij volwassenen. Wel suggereren enkele studies dat positieve antifosfolipidenantistoffen een risicofactor vormen voor het ontstaan van herseninfarcten bij jongvolwassenen, hoewel niet consistent. 23 In een recentelijk gepubliceerde case-control-studie uitgevoerd onder vrouwen jonger dan 50 jaar werd een zeer sterk verhoogd risico op herseninfarcten gevonden bij vrouwen met lupus anticoagulans, in het bijzonder degenen die tevens orale anticonceptie gebruikten. Aanwezigheid van anticardiolipine-antilichamen was in deze studie echter niet geassocieerd met het optreden van herseninfarcten, en voor anti-b2-glycoproteïne I-antistoffen werd slechts een licht verhoogd risico gezien. 24 In een prospectief onderzoek onder jonge patiënten (leeftijd <45 jaar) met een recente TIA of herseninfarct werd geen relatie gevonden tussen aanwezigheid van antifosfolipidenantistoffen en het risico op een recidief. 25 Een andere verworven factor die geregeld in verband wordt gebracht met arteriële en veneuze trombotische aandoeningen is hyperhomocysteïnemie. Homocysteïne is een niet-essentieel aminozuur dat via 2 belangrijke routes kan worden gemetaboliseerd: remethylering naar methionine, waarvoor foliumzuur en vitamine B12 nodig zijn, en transsulfurering naar cystathionine, waarbij vitamine B6 fungeert als cofactor. 26 Extreem hoge plasmaconcentraties van homocysteïne komen voor bij enkele zeldzame defecten in genen die coderen voor enzymen die betrokken zijn bij het homocysteïnemetabolisme. Patiënten met dergelijke defecten hebben een verhoogd risico op veneuze en arteriële trombose op zeer jonge leeftijd. Een mild verhoogd homocysteïne komt veel vaker voor, onder meer bij vitaminedeficiënties (vitamine B6, B12 en foliumzuur) en nierfunctiestoornissen. 27 In een groot aantal epidemiologische studies, zowel retrospectief als prospectief, werd een significant verband gevonden tussen milde hyperhomocysteïnemie en een verhoogd risico op veneuze en arteriële trombose. Twee recente metaanalyses lieten zien dat een hoger plasma homocysteïne geassocieerd was met een groter risico op een herseninfarct. 28,29 Een van deze meta-analyses toonde ook een verhoogd risico op een herseninfarct voor dragers van het methyleentetrahydrofolaatreductase 677TT-genotype, dat een milde hyperhomocysteïnemie veroorzaakt. 28 Het is aangetoond dat suppletie met foliumzuur, vitamine B12 en B6 de homocysteïnespiegel verlaagt. In diverse gerandomiseerde onderzoeken werd echter geen effect gevonden van vitaminesuppletie op het optreden van cardiovasculaire ziekten, ondanks adequate verlaging van de homocysteïneconcentratie. 30,31 Ook de recentelijk gepubliceerde VITAmins TO Prevent Stroke (VITATOPS)-studie, uitgevoerd onder ruim patiënten met een recente TIA of beroerte, liet geen significant voordeel zien van suppletie met B-vitamines ten opzichte van placebo wat betreft het risico op een recidief beroerte, myocardinfarct of vasculaire mortaliteit. 32 Hiermee blijft de vraag of homocysteïne daadwerkelijk een risicofactor is, of dat een milde hyperhomocysteïnemie eerder moet worden beschouwd als een bijverschijnsel van een ander nog onbekend proces vooralsnog onbeantwoord. 26 Diverse epidemiologische studies hebben een verband aangetoond tussen een verhoogde concentratie 268 v o l. 7 n r n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

5 fibrinogeen en het optreden van herseninfarcten. Fibrinogeen wordt door trombine omgezet in fibrine, waarna dit wordt gestabiliseerd door factor XIII. Een grote meta-analyse van data uit 31 prospectieve studies, waaronder enkele grote longitudinale bevolkingsonderzoeken, liet een significante associatie zien tussen een verhoogd fibrinogeen en het risico op herseninfarcten en andere vasculaire aandoeningen. 33 Er is echter nog steeds discussie over de vraag of deze bevinding daadwerkelijk op een causaal verband wijst. In de genoemde meta-analyse was een verhoogd fibrinogeen niet alleen geassocieerd met het risico op vasculaire aandoeningen, maar ook met mortaliteit door niet-vasculaire oorzaken, en lijkt dus weinig specifiek. Ook waren de associaties beduidend minder sterk na correctie voor diverse cardiovasculaire risicofactoren. Er is wel geopperd dat hoge concentraties eerder een risicomarker zijn, bijvoorbeeld als uiting van ontstekingsactiviteit bij atherosclerose, dan een werkelijke risicofactor voor herseninfarcten. Interventiestudies zouden hierover meer duidelijkheid kunnen verschaffen, maar zijn tot op heden niet verricht bij gebrek aan middelen die selectief het fibrinogeengehalte kunnen verlagen. In de afgelopen jaren is er meer aandacht gekomen voor andere factoren die betrokken zijn bij de hemostase in relatie tot arteriële trombose. Vonwillebrandfactor (vwf) is een glycoproteïne dat een belangrijke rol speelt in de primaire hemostase door stimulatie van plaatjesadhesie en -aggregatie. vwf komt vrij in de circulatie in de vorm van zeer lange multimeren, die worden gekliefd tot kortere en minder actieve vormen door het metalloprotease a disintegrin and metalloprotease with thrombospondinmotifs 13 (ADAMTS13). Een hoge concentratie vwf-antigeen bleek in een case-controlstudie geassocieerd met een verhoogd risico op het optreden van een herseninfarct of TIA. 34 Ook liet een onlangs gepubliceerd onderzoek een relatie zien tussen lagere concentraties van ADAMTS13 en een verhoogd risico op cardiovasculaire ziekte bij jongvolwassenen. 35 Meer onderzoek is echter nodig voordat duidelijk wordt of en in welke mate deze factoren bijdragen aan het ontstaan van herseninfarcten. Er zijn aanwijzingen dat ook stoornissen in het fibrinolytisch systeem van invloed zijn op het ontstaan van cerebrale ischemie. In een recente studie bleken jonge patiënten met een herseninfarct een langere clot-lysis-tijd te hebben (wijzend op een verminderde fibrinolytische activiteit) dan controlepersonen. 36 Het door trombine geactiveerde enzym trombineactiveerbare fibrinolyse-inhibitor (TAFI) stabiliseert stolsels door de fibrinolyse te remmen. Meerdere case-control-studies hebben een verband laten zien tussen hogere plasmaconcentraties van TAFI en het optreden van herseninfarcten. 37,38 Ook zijn er aanwijzingen voor een relatie van een andere remmer van de fibrinolyse, plasminogeenactivatorinhibitor-1 (PAI-1), met arteriële trombose. In een recente meta-analyse met in totaal ongeveer patiënten en controlepersonen werd een associatie gezien tussen het 4G/5G-polymorfisme in de promotorregio van het PAI-1-gen, hoewel de resultaten van de afzonderlijke studies tegenstrijdig waren. 39 Nut en noodzaak van diagnostiek naar stollingsstoornissen bij patiënten met een TIA of herseninfarct Diagnostiek naar erfelijke of verworven stollingsafwijkingen zou idealiter alleen moeten worden verricht als de resultaten ervan ook consequenties hebben voor de klinische praktijk. Erfelijke stollingsafwijkingen lijken geen rol van betekenis te spelen in de etiologie van cerebrale ischemie bij volwassenen. Routinematig screenen op erfelijke trombofilieën bij iedere patiënt die een TIA of herseninfarct heeft doorgemaakt, is dan ook niet nodig. Diagnostiek naar proteïne-c-deficiëntie en de FVL- en protrombine G20210A-mutaties kan wel worden overwogen bij kinderen en jongvolwassenen met cerebrale ischemie, met name als de meest voorkomende oorzaken van herseninfarcten op jonge leeftijd (arteriopathieën, congenitale en verworven hartziekten en infecties) zijn uitgesloten. Een causaal verband tussen aanwezigheid van antifosfolipidenantistoffen zonder overige kenmerken van APS en het optreden van herseninfarcten is vooralsnog niet bewezen. Het lijkt daarom redelijk om bij patiënten met een herseninfarct alleen antifosfolipidenantistoffen te bepalen als er aanwijzingen zijn voor APS, zoals een voorgeschiedenis van (recidiverende) arteriële of veneuze trombose, zwangerschapscomplicaties of tekenen van een autoimmuunziekte. Ook hier geldt dat diagnostiek naar antifosfolipidenantistoffen kan worden overwogen bij kinderen en jongvolwassenen met een herseninfarct wanneer de reguliere aanvullende diagnostiek geen andere oorzaak oplevert. Routinematige bepaling van de homocysteïneconcentratie bij patiënten met een herseninfarct wordt niet aanbevolen, aangezien het tot op heden niet duidelijk is of hyperhomocysteïnemie een n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 7 n r

6 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Er is op dit moment geen overtuigend bewijs voor een relatie tussen erfelijke stollingsafwijkingen en het ontstaan van herseninfarcten bij volwassenen, met de protrombine G20210-genvariant als mogelijke uitzondering. Routinematig screenen op erfelijke trombofilieën bij iedere patiënt die een transient ischaemic attack (TIA) of herseninfarct heeft doorgemaakt, is dan ook niet nodig. Ook is er geen reden om bij patiënten met een erfelijke trombofilie af te wijken van de reguliere behandeling en secundaire preventie na een doorgemaakte TIA of herseninfarct. 2. Diagnostiek naar proteïne-c-deficiëntie en de factor V Leiden en protrombine G20210Amutaties kan worden overwogen bij kinderen en jongvolwassenen met een herseninfarct, met name als de meest voorkomende oorzaken van herseninfarcten op jonge leeftijd (arteriopathieën, congenitale en verworven hartziekten en infecties) zijn uitgesloten. 3. In het Erasmus Medisch Centrum Rotterdam wordt bij kinderen (<18 jaar) met een arterieel herseninfarct, zonder aanwijzingen voor een arteriopathie of cardiale afwijking, diagnostiek ingezet naar alle erfelijke trombofilieën. Bij jongvolwassenen (mannen van 45 jaar of jonger en vrouwen van 55 jaar of jonger) met een herseninfarct vindt screening op erfelijke trombofilieën alleen plaats indien er meerdere andere aanwijzingen zijn voor een coagulopathie, zoals een eerdere veneuze of arteriële trombose, recidiverende trombose zonder duidelijke oorzaak, trombose op een ongewone locatie of een positieve familieanamnese voor trombose. 4. Het antifosfolipidensyndroom is geassocieerd met een verhoogd risico op arteriële trombose, maar het is vooralsnog onduidelijk of de aanwezigheid van antifosfolipidenantistoffen zonder overige kenmerken van het antifosfolipidensyndroom ook een risicofactor vormt voor het optreden van herseninfarcten. Bepaling van antifosfolipidenantistoffen bij patiënten met een herseninfarct lijkt derhalve alleen zinvol als er aanwijzingen zijn voor een antifosfolipidensyndroom. Bij kinderen en jongvolwassenen met een arterieel herseninfarct bij wie geen andere oorzaak is gevonden, wordt in het Erasmus Medisch Centrum Rotterdam wel diagnostiek naar antifosfolipidenantistoffen verricht. 5. Plaatjesaggregatieremmers vormen de behandeling van eerste keuze bij patiënten met een antifosfolipidensyndroom en een doorgemaakt herseninfarct zonder voorgeschiedenis van veneuze trombose. Er is geen indicatie voor primaire preventie bij patiënten met antifosfolipidenantistoffen zonder voorgeschiedenis van arteriële of veneuze trombose. 6. Meting van het fibrinogeen bij patiënten met een herseninfarct wordt op dit moment niet zinvol geacht, gezien de onzekerheid over de klinische betekenis van verhoogde fibrinogeenspiegels en het ontbreken van behandelingsopties. 7. Ook routinematige bepaling van de homocysteïneconcentratie wordt niet aanbevolen, omdat het vooralsnog niet duidelijk is of er daadwerkelijk sprake is van een causale relatie met het optreden van herseninfarcten. risicofactor, dan wel een epifenomeen is en er onvoldoende bewijs is voor de effectiviteit van behandeling door middel van vitaminesuppletie. Ook het meten van de fibrinogeenconcentratie bij patiënten met een herseninfarct wordt niet aan- bevolen, omdat er geen overeenstemming bestaat over de klinische betekenis van verhoogde fibrinogeenspiegels en er bovendien geen gerichte behandeling voorhanden is. Over de rol van vwf, ADAMTS13, TAFI en PAI-1 in relatie tot het ontstaan van 270 v o l. 7 n r n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

7 cerebrale ischemie is momenteel nog onvoldoende bekend om de bepaling van deze factoren toe te voegen aan de diagnostiek na een doorgemaakte TIA of herseninfarct. Uiteraard dienen afwegingen betreffende aanvullende diagnostiek voor iedere patiënt op individuele basis te worden gemaakt. Gezien de beperkte rol van erfelijke of verworven stollingsafwijkingen in de pathogenese van het herseninfarct is het vaststellen van een stollingsstoornis geen reden om af te zien van het overige aanvullend onderzoek. Behandeling van patiënten met een TIA of herseninfarct en een stollingsstoornis Gegeven het ontbreken van bewijs voor een causale relatie tussen erfelijke stollingsstoornissen en het optreden van herseninfarcten is er geen reden om bij patiënten met een erfelijke trombofilie af te wijken van de reguliere behandeling en secundaire preventie na een doorgemaakte TIA of herseninfarct. Sommige internationale richtlijnen adviseren om patiënten met een herseninfarct bij wie een erfelijke stollingsstoornis wordt ontdekt, in te stellen op orale antistolling. Dit advies is echter niet gebaseerd op bevindingen uit gedegen onderzoek, maar op zogeheten expert opinion. 40 Gerandomiseerde placebogecontroleerde studies naar de effectiviteit van orale antistolling of plaatsjesaggregatieremmers om een (recidief) herseninfarct te voorkomen bij patiënten met een erfelijke trombofilie zijn niet verricht. De meeste richtlijnen adviseren om patiënten met APS te behandelen met, ofwel plaatjesaggregatieremmers, ofwel orale anticoagulantia. Dit advies is gebaseerd op de resultaten van de prospectieve Antiphospholipid Antibodies and Stroke Study (APASS), uitgevoerd binnen een grote gerandomiseerde studie, die geen significant verschil liet zien tussen aspirine en de vitamine-k-antagonist warfarine (met een streefwaarde voor de international normalized ratio van 1,4 tot 2,8) wat betreft het effect op het voorkomen van een recidief trombose bij patiënten met een herseninfarct en positieve antifosfolipidenantistoffen. 22 Vanwege het grotere gebruiksgemak van aspirine en het verhoogde risico op potentieel levensbedreigende bloedingscomplicaties bij gebruik van orale antistolling lijkt het verdedigbaar om plaatjesaggregatieremmers als therapie van eerste keuze aan te merken. Er bestaat geen indicatie voor primaire preventie bij patiënten met antifosfolipidenantistoffen zonder voorgeschiedenis van arteriële of veneuze trombose. Conclusie Tot op heden is APS de enige stollingsafwijking waarvoor een causale relatie met het ontstaan van herseninfarcten afdoende is aangetoond. Hierbij dient te worden opgemerkt dat het merendeel van de studies naar met name de rol van erfelijke stollingsafwijkingen nogal wat methodologische tekortkomingen vertoont, in het bijzonder een retrospectieve onderzoeksopzet en beperkte steekproefgrootte. Vooral studies uitgevoerd onder kinderen en jongvolwassenen zijn beperkt van omvang vanwege de lage incidentie van herseninfarcten in deze populatie. Grote prospectieve studies zijn nodig om meer inzicht te krijgen in de rol van erfelijke en verworven stollingsstoornissen in de pathogenese van het herseninfarct en om gefundeerde aanbevelingen te doen aangaande diagnostiek en behandeling van deze aandoeningen. Referenties 1. De Lau LM, Leebeek FW, De Maat MP, Koudstaal PJ, Dippel DW. Screening for coagulation disorders in patients with ischemic stroke. Expert Rev Neurother 2010;10: Segers K, Dahlback B, Nicolaes GA. Coagulation factor V and thrombophilia: background and mechanisms. Thromb Haemost 2007;98: Ridker PM, Hennekens CH, Lindpaintner K, Stampfer MJ, Eisenberg PR, Miletich JP. Mutation in the gene coding for coagulation factor V and the risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in apparently healthy men. N Engl J Med 1995;332: Cushman M, Rosendaal FR, Psaty BM, Cook EF, Valliere J, Kuller LH, et al. Factor V Leiden is not a risk factor for arterial vascular disease in the elderly: results from the Cardiovascular Health Study. Thromb Haemost 1998;79: Kim RJ, Becker RC. Association between factor V Leiden, prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations and events of the arterial circulatory system: a meta-analysis of published studies. Am Heart J 2003;146: Juul K, Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Kofoed S, Jensen G, Nordestgaard BG. Factor V Leiden: The Copenhagen City Heart Study and 2 meta-analyses. Blood 2002;100: Dahlback B. Advances in understanding pathogenic mechanisms of thrombophilic disorders. Blood 2008;112: Ridker PM, Hennekens CH, Miletich JP. G20210A mutation in prothrombin gene and risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in a large cohort of US men. Circulation 1999;99: Smiles AM, Jenny NS, Tang Z, Arnold A, Cushman M, n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 7 n r

8 Tracy RP. No association of plasma prothrombin concentration or the G20210A mutation with incident cardiovascular disease: results from the Cardiovascular Health Study. Thromb Haemost 2002;87: Casas JP, Hingorani AD, Bautista LE, Sharma P. Metaanalysis of genetic studies in ischemic stroke: thirty-two genes involving approximately 18,000 cases and 58,000 controls. Arch Neurol 2004;61: Hankey GJ, Eikelboom JW, Van Bockxmeer FM, Lofthouse E, Staples N, Baker RI. Inherited thrombophilia in ischemic stroke and its pathogenic subtypes. Stroke 2001;32: Folsom AR, Rosamond WD, Shahar E, Cooper LS, Aleksic N, Nieto FJ, et al. Prospective study of markers of hemostatic function with risk of ischemic stroke. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Investigators. Circulation 1999; 100: Strater R, Becker S, Von Eckardstein A, Heinecke A, Gutsche S, Junker R, et al. Prospective assessment of risk factors for recurrent stroke during childhood -a 5-year follow-up study. Lancet 2002;360: Haywood S, Liesner R, Pindora S, Ganesan V. Thrombophilia and first arterial ischaemic stroke: a systematic review. Arch Dis Child 2005;90: Kenet G, Lutkhoff LK, Albisetti M, Bernard T, Bonduel M, Brandao L, et al. Impact of thrombophilia on risk of arterial ischemic stroke or cerebral sinovenous thrombosis in neonates and children: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Circulation 2010;121: Mahmoodi BK, Brouwer JL, Veeger NJ, Van der Meer J. Hereditary deficiency of protein C or protein S confers increased risk of arterial thromboembolic events at a young age: results from a large family cohort study. Circulation 2008;118: Slooter AJ, Rosendaal FR, Tanis BC, Kemmeren JM, Van der Graaf Y, Algra A. Prothrombotic conditions, oral contraceptives, and the risk of ischemic stroke. J Thromb Haemost 2005;3: Aznar J, Mira Y, Vaya A, Corella D, Ferrando F, Villa P, et al. Factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations in young adults with cryptogenic ischemic stroke. Thromb Haemost 2004;91: Rosing J, Middeldorp S, Curvers J, Christella M, Thomassen LG, Nicolaes GA, et al. Low-dose oral contraceptives and acquired resistance to activated protein C: a randomised cross-over study. Lancet 1999;354: Lim W, Crowther MA. Antiphospholipid antibiodies: a critical review of the literature. Curr Opin Hematol 2007; 14: Janardhan V, Wolf PA, Kase CS, Massaro JM, D'Agostino RB, Franzblau C, et al. Anticardiolipin antibodies and risk of ischemic stroke and transient ischemic attack: the Framingham cohort and offspring study. Stroke 2004;35: Levine SR, Brey RL, Tilley BC, Thompson JL, Sacco RL, Sciacca RR, et al. Antiphospholipid antibodies and subsequent thrombo-occlusive events in patients with ischemic stroke. JAMA 2004;291: Brey RL. Antiphospholipid antibodies in young adults with stroke. J Thromb Thrombolysis 2005;20: Urbanus RT, Siegerink B, Roest M, Rosendaal FR, De Groot PG, Algra A. Antiphospholipid antibodies and risk of myocardial infarction and ischaemic stroke in young women in the RATIO study: a case-control study. Lancet Neurol 2009;8: Van Goor MP, Alblas CL, Leebeek FW, Koudstaal PJ, Dippel DW. Do antiphospholipid antibodies increase the longterm risk of thrombotic complications in young patients with a recent TIA or ischemic stroke? Acta Neurol Scand 2004; 109: Hankey GJ. Is plasma homocysteine a modifiable risk factor for stroke? Nat Clin Pract Neurol 2006;2: Refsum H, Smith AD, Ueland PM, Nexo E, Clarke R, McPartlin J, et al. Facts and recommendations about total homocysteine determinations: an expert opinion. Clin Chem 2004;50: Wald DS, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. BMJ 2002;325: Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis. JAMA 2002;288: Lonn E, Yusuf S, Arnold MJ, Sheridan P, Pogue J, Micks M, et al. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. N Engl J Med 2006;354: Toole JF, Malinow MR, Chambless LE, Spence JD, Pettigrew LC, Howard VJ, et al. Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death: the Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA 2004;291: The VITATOPS Trial Study Group. B vitamins in patients with recent transient ischaemic attack or stroke in the VITAmins TO Prevent Stroke (VITATOPS) trial: a randomised, double-blind, parallel, placebo-controlled trial. Lancet Neurol;9: Danesh J, Lewington S, Thompson SG, Lowe GD, Collins R, Kostis JB, et al. Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality: an individual participant meta-analysis. JAMA 2005;294: Bongers TN, De Maat MP, Van Goor ML, Bhagwanbali V, Van Vliet HH, Gomez Garcia EB, et al. High von Willebrand factor levels increase the risk of first ischemic stroke: influence of ADAMTS13, inflammation, and genetic variability. Stroke 2006;37: Bongers TN, De Bruijne EL, Dippel DW, De Jong AJ, Deckers JW, Poldermans D, et al. Lower levels of ADAMTS13 are associated with cardiovascular disease in young patients. 272 v o l. 7 n r n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

9 Atherosclerosis 2009;207: Guimaraes AH, De Bruijne EL, Lisman T, Dippel DW, Deckers JW, Poldermans D, et al. Hypofibrinolysis is a risk factor for arterial thrombosis at young age. Br J Haematol 2009;145: Leebeek FW, Goor MP, Guimaraes AH, Brouwers GJ, De Maat MP, Dippel DW, et al. High functional levels of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor are associated with an increased risk of first ischemic stroke. J Thromb Haemost 2005;3: De Bruijne EL, Gils A, Guimaraes AH, Dippel DW, Deckers JW, Van den Meiracker AH, et al. The role of thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) in arterial thrombosis at young age: the ATTAC study. J Thromb Haemost 2009;7: Attia J, Thakkinstian A, Wang Y, Lincz L, Parsons M, Sturm J, et al. The PAI-1 4G/5G gene polymorphism and ischemic stroke: an association study and meta-analysis. J Stroke Cerebrovasc Dis 2007;16: Sacco RL, Adams R, Albers G, Alberts MJ, Benavente O, Furie K, et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke 2006;37: Ontvangen 18 mei 2010, geaccepteerd 7 september C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s Mw. dr. L.M.L. de Lau, neuroloog i.o. Dhr. dr. D.W.J. Dippel, neuroloog Dhr. prof. dr. P.J. Koudstaal, neuroloog Erasmus Medisch Centrum Afdeling Neurologie Postbus CA Rotterdam Tel.: adres: l.delau@erasmusmc.nl Mw. dr. M.P.M. de Maat, biochemicus Dhr. prof. dr. F.W.G. Leebeek, internist-hematoloog Afdeling Hematologie Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflicten: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 7 n r