A) Misselijkheid en braken veroorzaakt door chemotherapie en radiotherapie

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Ondansetron Teva 4 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 4 mg ondansetron, als ondansetronhydrochloridedihydraat (5 mg). Hulpstof met bekend effect: Elke tablet bevat 88,8 mg lactosemonohydraat. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Gele, ovale, filmomhulde tablet met aan één zijde de inscriptie 4 en vlak aan de andere kant. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Preventie en behandeling van misselijkheid en braken: - veroorzaakt door cytotoxische chemotherapie; - veroorzaakt door radiotherapie met een toegediende dosis gelijk aan of hoger dan 1,5 Gy per behandeling op een oppervlakte waarvan minstens een deel gelegen is tussen de wervels D11 en L3; - veroorzaakt door radiotherapie toegediend in een enkele dosis gelijk aan of hoger dan 8 Gy. Preventie en behandeling van misselijkheid en braken na een operatieve ingreep gedurende de 24 uur die volgen op de inductie van de algemene anesthesie bij risicopatiënten met een verlaagde emetogene drempel. 4.2 Dosering en wijze van toediening A) Misselijkheid en braken veroorzaakt door chemotherapie en radiotherapie Het emetogeen vermogen van een cytotoxische chemotherapie en van een radiotherapie is afhankelijk van de dosis, van de gebruikte combinatie van cytostatica en van de individuele gevoeligheid van elke patiënt. Ondansetron kan zowel rectaal, oraal (tabletten of siroop), intraveneus of intramusculair toegediend worden. 1) Volwassenen. 1/9

2 Zeer emetogene chemotherapie Bij patiënten die behandeld worden met sterk emetogene chemotherapie, zoals bijvoorbeeld hoge doses cisplatine, kan ondansetron zowel rectaal, intraveneus als intramusculair worden toegediend. 24 uren na de chemotherapie zal de behandeling via orale weg worden verder gezet a rato van 8 mg per os (2 tabletten) om de 12 uur. De duur van de behandeling bedraagt doorgaans 3 tot 5 dagen na het einde van de chemotherapie. Minder emetogene chemotherapie Vóór de aanvang van de chemotherapie: 8 mg per os (2 tabletten), 1 à 2 uur vóór de aanvang van de chemotherapie. Deze eerste toediening moet gevolgd worden door een behandeling met 8 mg per os (2 tabletten) om de 12 uur. De duur van deze behandeling bedraagt doorgaans 3-5 dagen na het einde van de chemotherapie. Radiotherapie Vóór de radiotherapie: 8 mg per os (2 tabletten), 1 à 2 uur vóór de aanvang van de radiotherapie. Deze eerste toediening kan indien nodig vervolgd worden door 8 mg per os (2 tabletten) om de 12 uur. De duur is afhankelijk van de duur van de radiotherapeutische behandeling. 2) Pediatrische patiënten. Bij kinderen ouder dan 2 jaar bleek ONDANSETRON TEVA werkzaam en goed verdragen. De posologie bedraagt 5 mg/m² gedurende 15 minuten in intraveneus infuus, onmiddellijk vóór de chemotherapie. Vervolgens wordt 4 mg per os (1 tablet) om de 12 uur toegediend. De duur van de behandeling bedraagt doorgaans 3 tot 5 dagen na het einde van de chemotherapie. 3) Bejaarde patiënten. De werkzaamheid en de tolerantie bij patiënten ouder dan 65 jaar is gelijkaardig aan die bij jonge patiënten. De toediening aan bejaarde patiënten vereist dus geen aanpassing van de dosis of van de toedieningswijze. B) Postoperatieve misselijkheid en braken. 1.) Volwassenen. a.) Preventie: toedieningsweg: intraveneus, intramusculair of oraal. Voor orale toediening: 8 mg (2 tabletten), één uur voor de inductie van de anesthesie, gevolgd door 16mg (4 tabletten) om de 8 uren. b.) Behandeling: intraveneuze of intramusculaire toediening wordt aanbevolen. 2.) Pediatrische patiënten. Toediening als langzame intraveneuze injectie wordt aanbevolen. 3.) Bejaarden. De beschikbare gegevens zijn onvoldoende om een posologie aan te bevelen bij deze patiënten. C) Nierinsufficiëntie. Toediening van Ondansetron Teva aan patiënten met nierinsufficiëntie vereist geen aanpassing van posologie of toedieningsweg. 2/9

3 D) Leverinsufficiëntie. De klaring van ondansetron is significant verminderd en de plasmahalveringstijd significant verlengd bij patiënten met matig ernstig of ernstig verminderde leverfunctie. De totale dagdosis zal 8 mg niet overschrijden bij deze patiënten. E) Patiënten met trage sparteïne/debrisoquine metabolisatie. De halveringstijd van ondansetron is bij patiënten die tot deze groep behoren, niet verschillend. Bij herhaalde toediening is er geen concentratiestijging in vergelijking met de zogenaamd normale populatie. Een aanpassing van de posologie is dus niet vereist. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Gelijktijdig gebruik met apomorfine (zie 4.5). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Er zijn overgevoeligheidsreacties opgetreden bij patiënten die overgevoeligheid vertoonden voor andere selectieve 5-HT 3 receptor antagonisten. Ademhalingsproblemen dienen symptomatisch te worden behandeld en artsen dienen deze problemen goed in het oog houden, aangezien deze precursoren kunnen zijn van overgevoeligheidsreacties. Ondansetron verlengt het QT-interval op een dosis-afhankelijke manier (zie rubriek 5). Daarnaast zijn post-marketing gevallen van Torsade de Pointes gemeld bij patiënten die ondansetron gebruikten. Vermijd ondansetron bij patiënten met een aangeboren lang QT-syndroom. Ondansetron moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die verlenging van het QTc hebben of kunnen ontwikkelen, met inbegrip van patiënten met elektrolyten afwijkingen, congestief hartfalen, bradyaritmieën of patiënten die andere geneesmiddelen nemen die leiden tot QT-verlenging of elektrolyt afwijkingen Hypokaliëmie en hypomagnesiëmie dienen gecorrigeerd te worden vóór de toediening van ondansetron. Er zijn post-marketing meldingen van patiënten met serotoninesyndroom (inclusief een veranderde psychische toestand, autonome instabiliteit en neuromusculaire afwijkingen) na het gelijktijdig gebruik van ondansetron en andere serotonerge geneesmiddelen (waaronder selectieve serotonine heropname remmers (SSRI's) en serotonine noradrenaline heropnameremmers (SNRI's )). Als gelijktijdige behandeling met ondansetron en andere serotonerge geneesmiddelen klinisch gerechtvaardigd is, wordt adequate observatie van de patiënt geadviseerd. Aangezien bekend is dat ondansetron de transittijd (verblijftijd) in de dikke darm verlengt, moeten patiënten die een subacute intestinale obstructie vertonen, na de toediening worden gevolgd. Bij patiënten die een adenotonsillaire operatie ondergaan kan preventie van misselijkheid en braken met ondansetron occulte bloeding maskeren. Daarom moeten deze patiënten zorgvuldig gevolgd worden na toediening van ondansetron 3/9

4 Pediatrische patiënten Kinderen die ondansetron toegediend krijgen met hepatotoxische chemotherapie, dienen zorgvuldig opgevolgd te worden voor een verminderde hepatische functie. Misselijkheid en braken veroorzaakt door chemotherapie (CINV): Indien de dosissen berekend worden in mg/kg en bij toediening van 3 dosissen met een interval van 4 uren, zal de totale dagelijkse dosis hoger uitvallen dan wanneer men een enkele dosis van 5 mg/m 2 toedient, gevolgd door een orale dosering. De efficiëntie van deze twee therapieschema s werd niet vergeleken met elkaar in het kader van een vergelijkende klinische studie. Een vergelijking tussen verschillende studies met deze twee schema s wijst echter op een vergelijkbare efficiëntie (zie rubriek 5.1). Product-gebonden informatie Patiënten met bepaalde erfelijke stofwisselingsziekten zoals galactose intolerantie, Lapp lactase insufficiëntie of glucose/galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er bestaan geen aanwijzingen dat ondansetron het metabolisme van andere geneesmiddelen die courant samen gebruikt worden met ondansetron, induceert of inhibeert. Specifieke studies hebben aangetoond dat er geen interactie is tussen ondansetron en alcohol, temazepam, furosemide, alfentanil, tramadol, morfine, lidocaïne, thiopental of propofol bij gelijktijdige toediening. Ondansetron wordt gemetaboliseerd door verschillende cytochroom-p450-leverenzymen: CYP3A4, CYP2D6 en CYP1A2. Aangezien verschillende enzymen ondansetron kunnen metaboliseren, wordt een inhibitie of een verminderde activiteit van een enzym (bv genetische deficiëntie van CYP2D6) normaal gezien gecompenseerd door andere enzymen. Daarom zal dit slechts een kleine of helemaal geen invloed hebben op de totale klaring van ondansetron of op de dosis die nodig is. Het gebruik van ondansetron met QT-verlengende geneesmiddelen kan resulteren in additionele QTverlenging. Gelijktijdig gebruik van ondansetron met cardiotoxische geneesmiddelen (bv. anthracyclines zoals doxorubicine, daunorubicine of trastuzimab), antibiotica (zoals erythromycine of ketoconazol), antiaritmica (zoals amiodaron) en bètablokkers (zoals atenolol of timolol) kan het risico op aritmieën verhogen. (Zie rubriek 4.4). Er zijn post-marketing meldingen van patiënten met serotoninesyndroom (inclusief een veranderde psychische toestand, autonome instabiliteit en neuromusculaire afwijkingen) na het gelijktijdig gebruik van ondansetron en andere serotonerge geneesmiddelen (waaronder SSRI's en SNRI's). (Zie rubriek 4.4). Apomorfine Op basis van meldingen van ernstige hypotensie en verlies van bewustzijn wanneer ondansetron werd toegediend met apomorfine hydrochloride, is gelijktijdig gebruik met apomorfine is gecontra-indiceerd. Fenytoïne, carbamazepine en rifampicine 4/9

5 Bij patiënten die behandeld worden met sterke inductoren van CYP3A4 (zoals fenytoïne, carbamazepine en rifampicine), was de klaring van ondansetron verhoogd en de concentraties in het bloed verminderd na orale inname. Tramadol Gegevens van kleinschalige studies wijzen erop dat ondansetron de analgetische effecten van tramadol vermindert. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn nog geen gegevens beschikbaar over de veiligheid van het gebruik van ondansetron bij zwangere vrouwen. Resultaten van studies met dieren wijzen niet op het bestaan van directe of indirecte schadelijke gevolgen op de ontwikkeling van het embryo of de foetus, op het verloop van de zwangerschap of op de peri- en postnatale ontwikkeling. Studies met dieren laten evenwel niet altijd toe de respons bij de mens te voorzien; het gebruik van ondansetron tijdens de zwangerschap is dus niet aan te raden. Borstvoeding Ondansetron wordt in de melk uitgescheiden bij zogende dieren. Het verdient dus aanbeveling de borstvoeding stop te zetten als Ondansetron Teva wordt gebruikt. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Uit onderzoek is gebleken dat ondansetron psychomotorisch functioneren niet verstoort en geen sederend effect heeft. Op grond van de farmacologie van ondansetron worden dus geen schadelijke effecten op dergelijke activiteiten voorspeld. 4.8 Bijwerkingen De bijwerkingen worden hieronder weergegeven per orgaanklasse en frequentie. De frequenties worden ingedeeld als volgt: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 en <1/10), soms ( 1/1000 en <1/100), zelden ( 1/10000 en <1/1000), zeer zelden (<1/10000; inclusief de geïsoleerde gevallen), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). De bijwerkingen die zeer vaak, vaak en soms voorkomen werden vastgesteld in klinische studies. De incidentie in de placebogroep werd daarbij in rekening genomen. De bijwerkingen die zelden en zeer zelden voorkomen, zijn gebaseerd op spontane postmarketing gegevens. De frequenties hieronder gelden voor de standaard aanbevolen doses van ondansetron. Immuunsysteemaandoeningen Zelden: onmiddellijke overgevoeligheidsreacties, soms ernstig, waaronder anafylaxie. Zenuwstelselaandoeningen 5/9

6 Zeer vaak: hoofdpijn Soms: convulsies (epileptische), bewegingsstoornissen (waaronder extrapiramidale reacties zoals oculogyre crisissen, dystone reacties en dyskinesie) 1. Oogaandoeningen Zelden: voorbijgaande gezichtsstoornissen (bv. wazig zicht), vooral tijdens een IV toediening Zeer zelden: voorbijgaande blindheid, vooral bij de intraveneuze toediening 2. Hartaandoeningen Soms: hartritmestoornissen, pijn in de borstkas (met of zonder daling van het ST-segment), bradycardie. Zelden: verlenging van QTc (inclusief Torsades de Pointes). Bloedvataandoeningen Vaak: warmteopwellingen en flush. Soms: hypotensie. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum aandoeningen Soms: de hik. Maagdarmstelsel aandoeningen Vaak: constipatie. Lever- en galaandoeningen Soms: asymptomatische verhogingen van de leverfunctietesten 3. Deze effecten werden vaak waargenomen bij patiënten die behandeld werden met chemotherapie met cisplatine. 1 Opgemerkt zonder definitief bewijs van blijvende klinische gevolgen. 2 De meerderheid van de gerapporteerde gevallen van gezichtsverlies klaarden op binnen de twintig minuten. Het merendeel van deze patiënten had chemotherapeutica gekregen die cisplatinum bevatten. Enkele gevallen van voorbijgaand gezichtsverlies werden gerapporteerd als zijnde van corticale oorsprong. 3 Deze neveneffecten werden vaak opgemerkt bij patiënten die een chemotherapie op basis van cisplatinum toegediend kregen. Pediatrische patiënten Het optreden van bijwerkingen bij kinderen en adolescenten is vergelijkbaar met de volwassenen. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten - Afdeling Vigilantie - EUROSTATION II - Victor Hortaplein, 40/40 - B-1060 Brussel - Website: - e- mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be. 4.9 Overdosering 6/9

7 Symptomen en tekens De ervaring met overdosering met ondansetron is beperkt. In de meerderheid van de gevallen waren de symptomen gelijkaardig aan de reeds gemelde bijwerkingen bij de normale dosering (zie rubriek 4.8). Er werden gezichtsstoornissen, ernstige constipatie, hypotensie en een vasovagale episode met voorbijgaande 2 de -graads AV-blok gemeld. Ondansetron verlengt het QT interval op een dosis-afhankelijke wijze. ECG monitoring is aangeraden in geval van overdosis. Behandeling Er bestaat geen specifiek antidotum voor ondansetron. Daarom dient bij een vermoedelijke overdosering een symptomatische en ondersteunende behandeling ingesteld te worden. De toediening van ipecacuanha is niet aangewezen voor de behandeling van een overdosering met ondansetron omdat het weinig waarschijnlijk is dat de patiënten zullen reageren vanwege het antiemetisch effect van ondansetron zelf. Pediatrische patiënten Pediatrische gevallen gelijkend op een serotonine syndroom werden gemeld bij accidentele orale overdoses van ondansetron (geschatte, overschreden inname van 4 mg/kg) bij jonge kinderen van 12 maand tot 2 jaar. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Anti-emetica, Serotonine (5-HT 3 ) antagonisten. ATC-code: A04A A01. Ondansetron is een krachtige en zeer selectieve 5HT 3 -receptor-antagonist. Het werkingsmechanisme bij de behandeling van nausea en braken veroorzaakt door chemotherapie of postoperatief is niet precies gekend. Chemotherapie en radiotherapie kunnen leiden tot van de afscheiding van 5HT in de dunne darm. Deze afscheiding veroorzaakt reflexbraken door activering van de 5HT 3 -receptoren in de afferente zenuwvezels van de nervus vagus. Ondansetron voorkomt het ontstaan van deze reflex. Ook activering van de nervus vagus kan secretie van 5HT ter hoogte van de bodem van het vierde ventrikel uitlokken. Dit kan eveneens braken veroorzaken via een centraal mechanisme. De werking van ondansetron in de preventie van nausea en braken ten gevolge van cytostatica en radiotherapie is waarschijnlijk een gevolg van het antagonisme van de 5HT 3 -receptoren op neuronen, die zich zowel in het perifere als in het centraal zenuwstelsel bevinden. Psychomotorische tests hebben aangetoond dat ondansetron geen invloed heeft op de activiteit van de betrokken patiënten en geen sedatie veroorzaakt. Ondansetron heeft geen invloed op de prolactineconcentraties in het serum. De vermindering van het relatief risico tot braken varieert van 25 % tot 47 % (gewogen gemiddelde 36 %) in een doorsnee postoperatieve situatie bij kinderen. In geval van chirurgie ter hoogte van het oor, de amandelen of het oog, is deze vermindering beduidender vermits studies uitgevoerd bij kinderen percentages weergeven die variëren van 48 % tot 85 %. 7/9

8 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De biologische beschikbaarheid van ondansetron na orale toediening (tabletten) of via rectale weg (zetpillen) bedraagt ± 60 %. Ondansetron wordt grotendeels gemetaboliseerd en de metabolieten worden met de faeces en de urine uitgescheiden. De serumpiek wordt ± 1,5 uur na orale toediening verkregen. Na rectale toediening nemen de concentraties op vrij lineaire wijze toe. Ze zijn waarneembaar 15 à 60 minuten na de toediening en bereiken een serumpiek na ongeveer 6 uur. De plasmahalveringstijd bedraagt ongeveer 3 uur maar kan bij bejaarde patiënten tot 5 uur oplopen. De eliminatiehalveringstijd na rectale toediening bedraagt ongeveer 6 uur en wordt bepaald door de absorptiesnelheid van ondansetron en niet door de systemische klaring. De binding aan plasmaeiwitten bedraagt %. De afwezigheid van het cytochroom P450 2D6 (polymorfie van debrisoquine) heeft geen invloed op de farmacokinetische eigenschappen van ondansetron 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Een studie op humaan gekloneerde cardiale ionen-kanalen heeft aangetoond dat ondansetron de cardiale repolarisatie kan beïnvloeden door blokkering van de HERG kaliumkanalen (Human Ether a- go-go Related Gene). De klinische significantie van deze waarneming is niet duidelijk. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Lactosemonohydraat, natriumzetmeelglycolaat (type A), microkristallijne cellulose, gepregelatineerd zetmeel, magnesiumstearaat, hydroxypropylmethylcellulose, titaandioxide (E171), macrogol 400, macrogol 6000, ijzeroxide geel (E172). 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 8/9

9 Transparante en wit opake PVC/PVdC-aluminium-blisterverpakkingen. Doos met blisterverpakkingen met 2, 4, 5, 6, 10, 15, 30, 50, 100 en 500 tabletten. Eenheidsverpakkingen van 10, 50 en 100 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma Belgium N.V. Laarstraat 16 B-2610 Wilrijk 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING A. Datum van eerste verlening van de vergunning: 21/4/2008 B. Datum van laatste verlenging: 16/9/ DATUM VAN DE HERZIENING VAN DE TEKST A. Datum van de herziening van de SKP: 03/2016 B. Datum van de goedkeuring van de SKP: 03/ /9