UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Transcriptie

1 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar MEDIAL COMPARTMENT DISEASE BIJ EEN LABRADOR RETRIEVER door Marte VAN DER KRAAN Promotor: Prof. Dr. Bernadette Van Ryssen Medepromotor: Dr. Hanna Seghers Case report in het kader van de masterproef

2 De auteur en de promotor geven de toelating deze studie als geheel voor consultatie beschikbaar te stellen voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van gegevens uit deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze studie berust op de promotor. Het auteursrecht beperkt zich tot deze wijze waarop de auteur de problematiek van het onderwerp heeft benaderd en neergeschreven. De auteur respecteert daarbij het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde studies en eventueel bijhorende documentatie, zoals tabellen en figuren. De auteur en de promotor zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.

3 Inhoudsopgave Samenvatting Inleiding Literatuuroverzicht Anatomie van de elleboog Elleboogdysplasie Losse processus coronoideus Losse processus anconeus Osteochondrosis dissecans Elleboogincongruentie Medial compartment disease Casus bespreking Discussie Literatuurlijst...17

4 Samenvatting Medial Compartment Disease is een nog redelijk nieuwe en onbekende term, gebruikt in de diergeneeskunde. Het wijst op een ernstige vorm van elleboogdysplasie, waarbij het kraakbeen mediaal in de elleboog volledig verdwenen is. De aandoening wordt vooral gezien bij oudere honden, maar kan ook al voorkomen bij honden van 1 jaar oud en het heeft een slechte prognose. Hier wordt een casus besproken van een mannelijke Labrador Retriever van ongeveer 11 jaar oud, die nog niet lang mankte en gediagnosticeerd is met Medial Compartment Disease door middel van radiografie en arthroscopie van de elleboog. Er is een behandeling ingesteld met intra-articulaire injecties met Autoloog Centrifuged Plasma, om de patiënt nog enige kans op verbetering te geven. Abstract Medial Compartment Disease is a new and unknown term, used in veterinary science. It indicates a severe type of elbow dysplasia, by which the cartilage in de medial compartment of the elbow is disappeared fully. The disease is mostly seen in older dogs, but can appear in dogs of only 1 year old, the prognosis is poor. In this place, we discuss a case of a male Labrador Retriever of 11 years old, who was limping only for a short time, and was diagnosed with Medial Compartment Disease through radiography and arthroscopy of the elbow. A treatment is started with intra-articular injections with Autologous Centrifuged Plasma, to give the patient a chance to make progress. Key words: Dog Elbow - Dysplasia- Medial Compartment Disease - Autologous Centrifuged Plasma

5 1. Inleiding Elleboogdysplasie is een erfelijke degeneratieve aandoening en een belangrijke en veel voorkomende oorzaak van manken in de voorhand bij de hond, vooral bij grotere rassen (Vermote, et al., 2010). Verschillende aandoeningen vallen onder de term elleboogdysplasie, zoals losse processus coronoideus, losse processus anconeus, osteochondrosis dissecans en elleboogincongruentie. Een ernstige vorm, waarbij het kraakbeen mediaal in het ellebooggewricht volledig verloren gaat, wordt onder de recente gebruikte term Medial Compartment Disease beschreven. Deze vorm komt vooral voor bij oudere honden en wordt waarschijnlijk veroorzaakt door incongruentie of overbelasting van het ellebooggewricht (Vermote, et al., 2010). De behandeling van Medial Compartment Disease is door de erge kraakbeendegeneratie moeilijk en nog niet goed gekend. Er worden verschillende medicamenteuze en chirurgische therapieën voor deze aandoening voorgesteld (Sun, et al, 2010) (Fitzpatrick, et al., 2009), maar duidelijke resultaten hiervan zijn nog niet bekend. Er zijn meer studies nodig om de behandeling en de pathogenese van deze aandoening duidelijker te maken. 1. Literatuuroverzicht 2.1 Anatomie van de elleboog Het ellebooggewricht wordt gevormd door het distale deel van de humerus en de proximale radius en ulna. De humeruscondyl is lateraal verbonden met de radiuskop en mediaal via de trochlea met de trochlear notch van de ulna. De humeruscondyl verdeelt het gewicht gelijkmatig over de radius en de ulna. De processus anconeus van de ulna is verbonden met de caudale intercondylaire ruimte van de humerus. De radiuskop is verbonden met de radiale notch van de ulna gelegen tussen de laterale en mediale processus coronoideus (figuur 1). Deze botstructuren passen normaal mooi in elkaar en worden door collateraalbanden bij elkaar gehouden (Burton en Owen, 2008) (Van Ryssen, 2010). Figuur 1: elleboog (rechts) en ulna craniocaudaal (links) (Burton en Owen, 2008). 2

6 2.2 Elleboogdysplasie Elleboogdysplasie is een erfelijke degeneratieve aandoening vaak gezien bij jonge honden van grote rassen, zoals de Berner Sennenhond, Labrador en Golden Retriever, Rottweiler en Duitse Herder. Er zijn vier aandoeningen van de elleboog die vallen onder de term elleboogdysplasie: losse processus anconeus (LPA), losse processus coronoideus (LPC), osteochondrosis dissecans (OCD) van het mediale deel van de humeruscondyl en elleboog incongruentie. Deze zijn allemaal - uitgezonderd van de incongruentie - gekenmerkt door losse fragmenten in het gewricht die leiden tot manken en secundaire artrose (Vermote, et al., 2010) (Samoy, et al., 2006). LPC wordt het meest gezien, maar ook een combinatie van meerdere elleboogproblemen is vaak mogelijk (Samoy, et al., 2006) Losse processus coronoideus Losse processus coronoideus (LPC) is de meest voorkomende oorzaak van elleboogdysplasie en ook van manken in de voorhand en komt vaak bilateraal voor (Van Ryssen en van Bree, 1997). Het wordt vaak gezien bij middelgrote tot grote hondenrassen, zoals Rottweilers, Labrador Retrievers en Berner Sennenhonden en het komt vaker voor bij mannelijke honden (Temwichitr, et al., 2010). Verschillende factoren kunnen een rol spelen, zoals erfelijkheid, voeding en beweging (Burton en Owen, 2008). Er zijn meerdere vormen van LPC beschreven: een fissuur, een verplaatst fragment, een niet verplaatst fragment, en meerdere fragmenten (Van Ryssen en van Bree, 1997). Door instabiliteit van het gewricht mediaal en door chronische irritatie van de elleboog is er bij LPC vaak ontwikkeling van artrose te zien (Temwichitr, et al., 2010). Oorzaak De pathogenese van LPC is nog niet duidelijk, wat wel geweten is, is dat het een erfelijke ziekte is (Temwichitr, et al., 2010). Over de oorzaak zijn er verschillende theorieën, waarvan de meest waarschijnlijke incongruentie van het ellebooggewricht of microstress/microbeweging van de botten van de elleboog zijn (Van Ryssen, 2010). Andere theorieën zijn afbreken van de top door trauma en dat LPC een vorm is van osteochondrose Symptomen Klinische symptomen worden meestal gezien op de leeftijd van 4-6 maanden, maar kunnen ook veel later nog gezien worden bij oudere honden (Temwichitr, et al., 2010). Symptomen kunnen zijn: manken, naar buiten draaien van de aangetaste poot, matige gewrichtsopzetting, pijn, crepitatie tijdens de beweging en bij ergere gevallen kan er ook een verminderde beweeglijkheid van het ellebooggewricht gezien worden (Temwichitr, et al., 2010). Ook kan er spieratrofie gezien worden naargelang de duur en de ergheid van het manken (Van Ryssen, 2010). 3

7 Diagnose Diagnose van elleboogdysplasie wordt meestal gesteld door klinisch onderzoek gevolgd door radiografie (mediolaterale en craniocaudale opname, standaard en in flexie). Ook kan er gebruikt gemaakt worden van buigproeven, intra-articulaire anesthesie of scintigrafie om aan te tonen dat het probleem in de elleboog gelegen is (Van Ryssen, 2010). Bij radiografie zijn de laterale opnames het betrouwbaarst voor de diagnose van LPC. Radiografische verdenking van LPC is vaak gebaseerd op secundaire veranderingen: onzuivere aflijning van de mediale processus coronoideus, sclerose van de ulna ter hoogte van de processus coronoideus, secundaire tekenen van arthrose van de elleboog, en eventueel kissing lesions ter hoogte van de mediale epicondyl (Figuur 5) (Vermote, et al., 2010) (Van Ryssen, 2010). Als er niets te zien is op radiografie is er vaak verder onderzoek met CT of arthroscopie nodig om de diagnose te bevestigen. Arthroscopische evaluatie van het gewricht is bruikbaar om subtiele gewrichtspathologie te ontdekken, wanneer niets gezien wordt met radiografie (Burton en Owen, 2008). Behandeling Er zijn talloze medicamenteuze en chirurgische therapieën beschreven voor de behandeling van LPC. Er zijn echter te weinig duidelijke en betrouwbare studies over de meest aangewezen behandeling (Burton en Owen, 2008). Medicamenteuze behandeling bestaat uit gewichtscontrole, bewegingsbeperking en NSAID s. De keuze voor deze therapie of chirurgische behandeling wordt gebaseerd op de ernst van het letsel, de graad van manken en de leeftijd van de hond (Van Ryssen, 2010). De chirurgische behandeling kan bestaan uit het verwijderen van het losse fragment of abnormaal kraakbeen via een arthroscopie, of dit ook de beste behandeling is voor LPC is nog niet geheel duidelijk. Andere opties kunnen zijn het verwijderen van het fragment via arthrotomie, met eventueel een proximale ostectomie van de ulna (bij incongruentie) of een subtotale ostectomie van het coronoid via arthrotomie. Studies moeten uitmaken welke van deze behandelingsopties de beste is (Burton en Owen, 2008). Prognose De prognose is afhankelijk van verschillende factoren zoals de leeftijd, de ernst van het letsel, de aanwezigheid van secundaire schade, de graad van artrose, de aanwezigheid van OCD, de aanwezigheid van incongruentie van het gewricht en de activiteit van het dier (Van Ryssen, 2010). Werkhonden hebben een minder goede prognose, omdat men nooit zeker is of de hond volledig hersteld. Er wordt best zo snel mogelijk behandeld voor een betere prognose. Na chirurgische behandeling met arthroscopie is de prognose goed tot gereserveerd, 60% van de honden hersteld volledig (Van Ryssen, 2010). 4

8 2.2.2 Losse processus anconeus Een losse processus anconeus (LPA) is een afgebroken of niet-gefusioneerd deel van de ulna, proximaal in het ellebooggewricht. Het is een ontwikkelingsprobleem en wordt meestal gezien bij jonge honden, tussen de 5-7 maanden. Toch kan het ook problemen geven bij volwassen en zelfs oude honden. LPA komt vooral voor bij grote rassen (vooral Duitse herder) en chondrodystrofe rassen (Van Ryssen, 2010) (Harasen, 2009). Bij 16% van de honden wordt tegelijkertijd LPC gezien (Meyer- Lindenberg, et al., 2006). Oorzaak Oorzaak kan zijn het uitblijven van een fusie van de aparte verbeningskern van de processus anconeus met de rest van de ulna, vermoedelijk door incongruentie. Een andere, meer recent beschreven oorzaak is te wijten aan incongruentie van het ellebooggewricht (te korte radius of misvorming van de notch), waardoor de processus anconeus afbreekt (Van Ryssen, 2010), (Harasen, 2009). Symptomen Klinische symptomen van LPA beginnen meestal op 5-7 maanden leeftijd en ontstaan geleidelijk. Vaak voorkomende symptomen zijn manken, opzetting van de elleboog en pijn bij extensie van de elleboog. Soms ziet men het naar buiten draaien van de ondervoet, iets naar buiten houden van de elleboog, verminderde plooibaarheid, crepitatie of spieratrofie (Burton en Owen, 2008) (Van Ryssen, 2010). LPA kan ook als toevalsbevinding gevonden worden op radiografie (Van Ryssen, 2010). Diagnose Vanaf de leeftijd van ongeveer 20 weken kan de diagnose van LPA gesteld worden, omdat dan de groeischijf gesloten is (Burton en Owen, 2008). De diagnose wordt gesteld met radiografie, door een laterale flexieopname van het ellebooggewricht. Kenmerken die men kan zien zijn: een los fragment, incongruentie van de elleboog en secundaire artrose (Van Ryssen, 2010) (figuur 2). Het is aan te raden om beide ellebogen te controleren, omdat de aandoening in 11-47% van de gevallen bilateraal is (Burton en Owen, 2008) (Van Ryssen, 2010). Ook moet men controleren op incongruentie van het gewricht en het voorkomen van LPC (Burton en Owen, 2008). Arthroscopie wordt gebruikt voor het beoordelen van het kraakbeen of een verplaatste processus anconeus (Van Ryssen, 2010). Figuur 2: Mediolaterale radiografie in flexie: onregelmatige radiolucente lijn (pijl) tussen het olecranon en de processus anconeus wat typisch is voor een LPA (Burton & Owen, 2008). 5

9 Behandeling LPA kan op verschillende manieren behandeld worden, medicamenteus (zie LPC) of chirurgisch. Er zijn verschillende chirurgische behandelmethoden: het verwijderen van het losse fragment, osteotomie van de ulna of fixatie van het fragment met een schroef (Burton en Owen, 2008) (Van Ryssen, 2010). Welke behandeling wordt gekozen is afhankelijk van verschillende factoren, zoals de leeftijd, de ernst van het letsel en de ernst van het manken. Het verwijderen van het fragment wordt momenteel het meest gebruikt (Van Ryssen, 2010). Echter osteotomie van de ulna gecombineerd met fixatie van het fragment lijkt de beste resultaten te geven met terugkeren van de functie van het lidmaat en de minste ontwikkeling tot artrose (Burton en Owen, 2008). Prognose De prognose van LPA is afhankelijk van de ernst van het letsel op moment van de behandeling en de gebruikte therapie. Deze is niet altijd gunstig, sommige honden kunnen mank blijven met blijvende problemen (Van Ryssen, 2010) Osteochondrosis dissecans Osteochondrosis dissecans (OCD) van de elleboog wordt gezien aan de mediale humeruscondyl als een losse kraakbeenflap. Het wordt bij ongeveer 25% van de honden met elleboogdysplasie gezien en is vaak bilateraal aanwezig (Van Ryssen, 2010) (Burton en Owen, 2008). Het wordt vooral gezien bij de Labrador Retriever, Golden Retriever en de Bordeaux dog, maar ook bij andere rassen. In 90% van de gevallen wordt ook LPC gezien (Van Ryssen, 2010). Oorzaak Incongruentie, waarbij de krachten op de mediale humeruscondyl te groot zijn, is mogelijk een oorzaak van OCD. Verschillende factoren, zoals een te snelle groei, veel beweging en een dieet hoog aan eiwit, calcium of fosfor kunnen predisponerend werken (Burton en Owen, 2008). Symptomen De symptomen bij OCD zijn dezelfde als bij een losse processus coronideus. Diagnose OCD van de mediale humeruscondyl wordt het best gezien op een craniocaudale radiografie van de elleboog. Men ziet een klein driehoekig defect, met afplatting van het subchondrale bot van de mediale humeruscondyl, soms is een gecalcifieerde kraakbeenflap te zien (figuur 3) (Burton en Owen, 2008) (Van Ryssen, 2010). Men moet telkens ook de processus coronoideus controleren op LPC en men moet beide ellebogen routinematig controleren (Van Ryssen, 2010). 6

10 Figuur 3: Craniocaudale radiografie van de elleboog. Men ziet afplatting van het subchondrale bot van het mediale aspect van de humeruscondyl. Ook kan men een gemineraliseerde flap zien (Burton en Owen, 2008). Behandeling OCD wordt meestal chirurgisch behandeld, maar kan ook medicamenteus (zie LPC) behandeld worden, meestal reageren de honden hier echter slecht op (Van Ryssen, 2010). Chirurgische behandeling bestaat uit het verwijderen van de losse kraakbeenflap, dit kan via een arthrotomie of een arthroscopie (Van Ryssen, 2010) (Burton en Owen, 2008). Prognose De letsels bij OCD zijn vaak ernstiger dan bij LPC, waardoor de prognose ook minder goed is (Van Ryssen, 2010). De meeste studies over de resultaten van chirurgische behandeling van OCD, gaan over OCD en LPC tezamen. Bij de aanwezigheid van OCD en LPC en na gelijktijdige behandeling hiervan, met verwijderen van de losse kraakbeenflap en het losse fragment, lijkt er bij % van de honden goede functionaliteit aanwezig te zijn (Burton en Owen, 2008). Er zijn echter duidelijkere studies nodig om de prognose van OCD beter te bepalen Elleboog incongruentie Bij een incongruente elleboog passen de radius, ulna en humerus niet mooi op elkaar en is de gewrichtsruimte niet mooi parallel. Door een verhoogde druk kunnen dan stukjes afbreken, waardoor dit vaak een oorzaak is van elleboogdysplasie (Van Ryssen, 2010). Zolang er geen klinische symptomen zijn en geen artrose, is dit niet pathologisch (Samoy, et al., 2006). De incongruentie kan ontstaan door een ongelijke groei tussen de radius en de ulna of een ellipsvorm van de trochlear notch van de ulna bij de Berner Sennenhond (figuur 4 en 5) (Samoy, et al., 2006). Figuur 4: Verschillende vormen van incongruentie van het ellebooggewricht (Samoy, et al., 2006). 7

11 Figuur 5: A: Een mediolaterale radiografie van een congruent gewricht. B: Erge incongruentie van een ellebooggewricht: men ziet een sterk vergrote gewrichtsruimte, een niet mooi afgelijnde processus coronoideus, artrose van de processus anconeus en het proximale deel van de radius en sclerose van de trochlear notch (Samoy, et al., 2006) Medial Compartment Disease Medial Compartment Disease (MCD) is een erge vorm van elleboogdysplasie, waarbij het kraakbeen mediaal in de elleboog volledig verloren gaat. Er wordt hierbij echter een gelijkmatige slijtage gezien van het kraakbeen, zonder tekenen van een defect, een fissuur of fragmentatie van de mediale processus coronoideus. De verklaring dat MCD een oud letsel van een LPC kan zijn is dus niet waarschijnlijk (Vermote, et al., 2010). De erosies die gezien worden bij deze aandoening worden waarschijnlijk veroorzaakt door een vorm van incongruentie van het ellebooggewricht (Vermote, et al., 2010) (Kramer, et al., 2006) (Fitzpatrick, et al., 2009), overbelasting en abnormale gewichtsverdeling kunnen ook een rol spelen (Bauer). MCD wordt ook vaak gezien na de behandeling van LPC of OCD. Er zijn echter meer studies nodig om de pathogenese en de behandeling van deze aandoening te verduidelijken. Het kan reeds voorkomen bij honden die slechts 1 jaar oud zijn, uit een studie blijkt echter dat deze letsels typisch gezien worden bij oudere honden (Vermote, et al., 2010). Diagnose: De diagnose van Medial Compartment Disease is moeilijk. Met radiografie kan geen definitieve diagnose gesteld worden. Arthroscopie is het beste diagnostische hulpmiddel, omdat het kraakbeen hiermee het beste beoordeeld kan worden (Figuur 6) (Bauer). Figuur 6: Arthroscopie van de elleboog, waarbij men erge kraakbeenerosie ziet in het volledige mediale aspect van het gewricht (Bauer). 8

12 Behandeling Medicamenteuze behandeling: De lichaamseigen herstelmogelijkheden van kraakbeendefecten zijn beperkt, vooral bij erge defecten zoals Medial Compartment Disease. Dit maakt de behandeling dan ook erg moeilijk en uitdagend. Er zijn verschillende niet-invasieve behandelingen mogelijk voor bestrijding van de pijn, verbetering van de functie en vermindering van de ernstige kraakbeendegeneratie en artrose bij aandoeningen zoals MCD, met variabele resultaten. Voorbeelden hiervan zijn niet-steroidale anti-inflammatoire ontstekingsremmers (NSAID s), glucocorticoiden, glucosamines, chondroitine sulfaat en hyaluronzuur (Kon, et al., 2010). Dit zijn geen ideale behandelmethoden, omdat ze van korte duur of onvoldoende werkzaam zijn. Osteochondrale transplantatie en autologe chondrocyt transplantatie zijn de laatste jaren populair geworden voor de behandeling van gelokaliseerde kraakbeendefecten bij de mens. Een aantal studies hebben laten zien dat het herstel van het kraakbeen bevorderd wordt met deze technieken (Sun, et al., 2010). Een groot nadeel is echter dat het erg moeilijk is om transplantaten te verkrijgen. Bij de mens is bewezen dat verschillende groeifactoren, waaronder transforming growth factor-β (TGF-β), fibroblast growth factor (FGF), bone morphogenetic proteins (BMP) en Insuline-like growth factors (IGFs) een gunstig effect hebben op kraakbeenregeneratie (Getgood, et al., 2009) (Sun, et al., 2010). Platelet-rich plasma (PRP) (of Autoloog Centrifuged Plasma) is een bron van deze en nog andere autologe groeifactoren en ook cytokines. Omdat het autoloog is, heeft het geen risico op overdraagbare aandoeningen en is het relatief goedkoop. Onderzoek heeft uitgewezen dat PRP een positief effect heeft op de heling van weke delen en bot (Sun, et al., 2010) (Rodeo, et al., 2010) en recente studies hebben ook een positief effect op de heling van kraakbeen aangetoond. In een studie met konijnen is er gezien dat PRP een significant positief effect heeft op kraakbeenheling (Sun, et al., 2010). In een andere studie bij de mens, wordt gebruik gemaakt van autoloog PRP als intra-articulaire behandeling bij degeneratieve kraakbeenletsels van de knie. De resultaten laten zien dat het een veilige en bruikbare behandeling is voor degeneratieve letsels in de knie, de pijn wordt gereduceerd en de functie van de knie wordt verbeterd (Kon, et al., 2010). De werking van PRP is ten eerste te wijten aan de vrijstelling van groeifactoren, ook worden chondrocyten van het omgevende gezonde weefsel geactiveerd en vullen het defect op. Als laatste worden er beenmergcellen geactiveerd die migreren naar het aangetaste weefsel (Sun, et al., 2010). PRP wordt gemakkelijk verkregen door centrifugatie van eigen bloed nog op de dag zelf. Chirurgische behandeling Osteotomie van de ulna, wat gebruikt kan worden voor de behandeling van een incongruent gewricht, is bij MCD geen goede therapie, omdat dit juist zou kunnen leiden tot toegenomen druk ter hoogte van het mediale compartiment, kraakbeendegeneratie en aantasting van het subchondrale bot (Fitzpatrick, et al., 2009). Ook alternatieven, zoals arthroplastie en arthrodese van het ellebooggewricht zijn geen 9

13 optimale keuzes, in verband met de mogelijke complicaties en een mogelijk slecht functioneel herstel (Fitzpatrick, et al., 2009). Recentere chirurgische technieken voor de behandeling van MCD zijn een elleboogprothese en Sliding Humeral Osteotomy (SHO). De eerste techniek is vooral aangewezen bij ernstige aantasting van het kraakbeen in het volledige ellebooggewricht (Schulz en Fitzpatrick). Bij een SHO worden de krachten op het ellebooggewricht verplaatst van mediaal, waar het kraakbeen beschadigd is, naar het laterale deel met gezond kraakbeen. Hierdoor wordt de pijn verminderd en heeft het beschadigde kraakbeen kans om te helen. Deze techniek is gelijkaardig aan een vaker gebruikte techniek bij de mens met artritis van de knie (Schulz en Fitzpatrick). Uit studies blijkt dat de meeste honden die behandeld zijn met Figuur 7: Verplaatsing van het gewicht bij een SHO een SHO, 12 weken post-operatief minder manken en veel honden, 26 weken post-operatief niet meer manken (Schulz en Fitzpatrick) (Fitzpatrick, et al., 2009). Na onderzoek blijkt ook dat er heling is van het aangetaste weefsel in het mediale compartiment van het gewricht, enkele maanden na deze behandeling (Fitzpatrick, et al., 2009). Prognose De prognose van MCD is over het algemeen slecht, omdat het kraakbeen volledig verdwenen is en de heling hiervan erg slecht is. Veel honden blijven voor altijd manken ondanks behandeling. Het is nog niet gekend welke behandeling het beste is voor deze aandoening, dus blijft ook de prognose onzeker. 10

14 2. Casus bespreking Signalement Bono is een mannelijke Labrador Retriever van 10 jaar en 9 maanden Anamnese De patiënt is voor het eerst aangeboden op de faculteit diergeneeskunde van de Universiteit Gent bij de afdeling orthopedie op 17 maart Hij was toen sinds enkele maanden mank, voornamelijk aan de rechter voorpoot. Ook van zijn linker voorpoot had hij last. Er was geen oorzaak van het manken bekend bij de eigenaar. Hij kreeg op dat moment een behandeling met metacam en Vetri Joint (voedingssupplementen), zonder deze medicatie mankte de hond constant. Klinisch onderzoek Bij algemeen lichamelijk onderzoek waren er geen afwijkingen te zien, enkel een Body Condition Score van 2 op 5. Tijdens inspectie was de hond matig mank aan de rechter voorpoot. Bij palpatie van de linker voorpoot was er geen spieratrofie te voelen, wel was de elleboog licht opgezet en was er lichte pijn uit te lokken bij extensie van het ellebooggewricht, de plooibaarheid was normaal. Bij palpatie van de rechter voorpoot, was er matige spieratrofie te voelen, de elleboog was erg opgezet en de plooibaarheid was matig beperkt. Men kon matige pijn bij flexie en lichte pijn bij extensie van het ellebooggewricht uitlokken. Aan de andere gewrichten waren geen afwijkingen te voelen. Beeldvorming Er werd besloten om radiografieën te maken van beide ellebogen om tot een diagnose te komen. Er zijn van beide ellebogen drie opnames gemaakt: lateromediaal, lateromediaal in flexie en craniocaudaal. Op de radiografie van de linker elleboog is het proximale aspect van de processus coronoideus onscherp afgelijnd op de laterale projectie. Er is ook een matige hoeveelheid nieuwbeenvorming te zien ter hoogte van het cranioproximale aspect van de radius, de processus anconeus, de humeruscondyl en de mediale epicondyl van de humerus (figuur 7). Op de radiografie van de rechter elleboog is de processus coronoideus eveneens niet mooi afgelijnd. Er is een grote hoeveelheid nieuwbeenvorming te zien ter hoogte van het cranioproximaal aspect van de radius, de processus 11

15 anconeus, de humeruscondyl en de epicondyl. Ook is er een matige hoeveelheid sclerose te zien ter hoogte van de trochlear notch van de ulna (figuur 8). figuur 7: Radiografie van de linker elleboog: laterale opname in extensie en in flexie. De dikke zwarte pijl duidt de nieuwbeenvorming aan, de dunne zwarte pijl duidt de onscherpe aflijning van het coronoid aan. figuur 8: Radiografie van de rechter elleboog: laterale opname en laterale opname in flexie. De dikke zwarte pijl en de witte pijl duiden de nieuwbeenvorming aan. De dunne pijl duidt het niet mooi afgelijnde coronoid aan. Ter hoogte van het sterretje ziet men sclerose van de trochlear notch. Er zijn ook verschillende hagelbolletjes zichtbaar, die geen klinisch belang hebben. 12

16 Differentiaal diagnose Losse processus coronoideus (LPC) Komt veel voor bij de Labrador Retriever en is ook de meest voorkomende oorzaak van manken in de voorhand bij de hond. De symptomen van manken, opzetting van het gewricht, verminderde plooibaarheid en pijn kunnen bij deze aandoening voorkomen. Ook wordt soms spieratrofie gezien en ziet men dat het manken tijdelijk kan verbeteren met medicatie. Op de radiografie zijn ook duidelijke aanwijzingen voor LPC gevonden: de processus coronoideus is niet mooi afgelijnd en er is sclerose te zien ter hoogte van de trochlear notch van de ulna, ook is er secundaire artrose aanwezig. Osteochondrosis dissecans (OCD) Geeft ook de symptomen die bij deze hond gezien worden, ook komt het vaak bilateraal voor. Dit wordt vaak samen met een LPC gezien. Op radiografie zijn er geen duidelijke tekenen van OCD te zien, die vooral op de craniocaudale opname van de elleboog zichtbaar zouden moeten zijn. Losse processus anconeus (LPA) Ook bij LPA worden de symptomen die bij deze hond voorkomen gezien. Op radiografie zijn echter geen duidelijke tekenen gezien van een LPA, er is geen los fragment ontdekt, wel is er secundaire artrose aanwezig wat ook kan wijzen op LPA. Medial Compartment Disease (MCD) MCD is lastig te beoordelen met radiografie, hiervoor kan men beter arthroscopie gebruiken. De kenmerken van LPC en secundaire artrose kunnen ook bij MCD gezien worden. Panosteitis Dit is een minder waarschijnlijke oorzaak, deze aandoening komt vooral voor bij jonge honden, en geeft meestal acuut manken. Wel kunnen honden met medicatie verbeteren en daarna terug hervallen. Op radiografie zijn ook geen kenmerken van panosteitis terug te vinden. Fragment ter hoogte van de mediale epicondyl Deze oorzaak is ook minder waarschijnlijk, het kan wel dezelfde symptomen geven, op radiografie is er echter geen los fragment te zien. Flexor enthesopathie Typische kenmerken op radiografie van deze aandoening worden hier niet gezien, dus deze oorzaak is ook minder waarschijnlijk. 13

17 Waarschijnlijke diagnose Na orthopedisch onderzoek en radiografie is de vermoedelijke diagnose een bilaterale losse processus coronoideus met secundaire artrose van het ellebooggewricht, rechts erger dan links. Verdere diagnose en behandeling Om de definitieve diagnose te stellen werd er besloten arthroscopie uit te voeren van beide ellebogen. Hierbij kon dan mogelijk ook meteen deels behandeld worden. Er werd eveneens een preanesthetisch bloedonderzoek uitgevoerd, hierbij was alles normaal. Tijdens arthroscopie van de linker elleboog zag men dat het gewrichtsvocht normaal was (hoeveelheid: 0,2 ml; kleur: helder). Er was matige synovitis, fibrillatie van de mediale humeruscondyl en matige erosie van het mediaal coronoid. Het gewrichtskraakbeen en de radiuskop waren normaal. Tijdens arthroscopie van de rechter elleboog was het gewrichtsvocht afwijkend (hoeveelheid:1ml; kleur: geel/rood), maar wel goed rekbaar. Er was ernstige synovitis, erge erosie van het gewrichtskraakbeen, erge erosie van de mediale humeruscondyl, erosie van het mediaal coronoid met een klein fragmentje en matige erosie van de radiuskop. De gewrichten werden gespoeld en het losse fragmentje rechts werd verwijderd. Figuur 9: arthroscopie van het linker (links) en het rechter (rechts) ellebooggewricht. Links ziet men de fibrillatie van de humeruscondyl en de mediale processus coronoideus. Rechts ziet men de erge erosie van het gewrichtskraakbeen van het hele mediale compartiment, ook ziet men hoe het losse fragmentje verwijderd wordt. Definitieve diagnose: Op basis van de volledige kraakbeenerosie mediaal in het gewricht, gezien tijdens arthroscopie, is vast te stellen dat er Medial Compartment Disease is van de rechter elleboog en beginnend aan de linker elleboog. 14

18 Verdere therapie: De patiënt moest rustig gehouden worden en geen bruuske bewegingen kunnen maken. Verder kreeg de patiënt NSAID s (Previcox) gedurende 3 weken mee naar huis. Follow-up: Zes weken later is de patiënt op controle gekomen. Hij was na de behandeling direct veel beter dan ervoor, hij mankt nog wel met episodes, maar dat verbetert na het geven van een ontstekingsremmer. Tijdens inspectie was de hond nog licht mank aan de rechter voorpoot, de elleboog was ook licht tot matig opgezet, de plooibaarheid was matig beperkt en er was licht tot matige pijn bij flexie van het gewricht. Bij extensie was er geen pijn meer uit te lokken. Aan de linker voorpoot was het gewricht licht opgezet en de plooibaarheid normaal. Ook waren beide heupen tijdens het plooien licht tot matig beperkt en was er matige pijn van extensie van beide heupen. De conclusie was dat er een gunstige evolutie was 6 weken na de uitgevoerde arthroscopie en pijnlijke heupen waarschijnlijk tengevolge van heupdysplasie. Het advies was dan ook om zo verder te doen en bij meer pijn de patiënt Previcox te geven. 2e Consult Ongeveer 6 maanden na de controle is de patiënt terug aangeboden bij orthopedie. Hij was sinds een maand weer vaak mank en had veel pijn, hij wandelt enkel nog korte stukjes. De NSAID (Previcox) heeft nog maar matig effect, ook krijgt hij voedingssupplementen (Vetri Joint). Tijdens inspectie was hij matig mank aan de rechter voorpoot, er was erge opzetting van het gewricht en matig beperkte plooibaarheid. Aan de linker voorpoot was matige opzetting van het ellebooggewricht en een licht beperkte plooibaarheid. De hond was dus opnieuw verslechterd 6 maanden na de behandeling tijdens arthroscopie. Behandeling: Er werd besloten te behandelen met intra-articulaire injecties met Autoloog Centrifuged Plasma (ACP) in het rechter ellebooggewricht. Deze behandeling gebeurt 1 keer per week, gedurende 4 weken, met dus ook wekelijkse controle van de patiënt. Na deze 4 weken is besloten om elke 2 maanden nog een keer de behandeling te herhalen. Opvolging: Tijdens en na de eerste 4 behandelingen met ACP is er geen verbetering te zien in het manken van de patiënt. Het manken is stabiel gebleven ten opzichte van de dag van de eerste behandeling. Tussen behandeling 4 en 5 is de eigenaar begonnen Figuur 10: ACP injectie 15

19 met een acupunctuurbehandeling bij een andere dierenarts. Op de dag van de 5 e behandeling (13 januari 2011) is de patiënt tijdens inspectie duidelijk minder mank, hij is nu slechts nog licht mank. Er is besloten de volgende behandeling 3 maanden later uit te voeren en te kijken hoe het verder evolueert, omdat de verbetering mede door de ACP behandeling lijkt te komen. 3. Discussie Elleboogdysplasie en dus ook Medial Compartment Disease (MCD) komt typisch voor bij grote hondenrassen, zoals bijvoorbeeld de Labrador Retriever. De meeste vormen van elleboogdysplasie worden vooral gezien bij jonge honden, echter MCD wordt juist typisch gezien bij oude honden (Vermote, et al., 2010), zoals onze patiënt. Men ziet bij elleboogdysplasie en/of MCD vaak manken en pijn aan één of beide voorpoten. Bij deze aandoening kan men eveneens opzetting van de elleboog zien en pijn tijdens het buigen of strekken van het gewricht (Van Ryssen, 2010). De symptomen bij onze patiënt waren dus typisch voor een elleboogaandoening, zonder dat reeds het verschil kon gemaakt worden tussen elleboogdysplasie en MCD. Op radiografie waren typische kenmerken van een losse processus coronoideus gezien en ook artrose aan beide ellebogen. De diagnose van MCD kan echter met radiografie niet gesteld worden, omdat het kraakbeen hierop niet zichtbaar is. Op arthroscopie waren echter duidelijke letsels vastgesteld die kenmerkend zijn voor MCD, zoals de ernstige kraakbeenerosie mediaal in de rechter elleboog, zowel aan de humerus als aan de radius. Merkwaardig bij deze hond is, dat de letsels al zo ernstig waren terwijl de patiënt eigenlijk nog niet lang klachten van manken had. Blijkbaar verdragen dieren vrij ernstige gewrichtsbeschadiging tot op een bepaalde hoogte. Het feit dat ook de andere kant aangetast was, wijst op een bilateraal probleem. Aan de hand van de radiografische en arthroscopische beelden konden we geen verklaring geven waarom de letsels in de rechter elleboog zoveel ernstiger waren dan in de linker elleboog. De initiële behandeling met arthroscopie heeft tijdelijk verbetering gegeven, maar aangezien het gewrichtskraakbeen een slechte herstelfunctie heeft, heeft de patiënt toch weer terug meer klachten gekregen. Over de werking van Autoloog Centrifuged Plasma (ACP) bij kraakbeendefecten bij de hond is nog heel weinig bekend, maar in studies bij de mens lijkt het een positief effect te hebben op de kraakbeenheling (Sun, et al., 2010) (Kon, et al., 2010). Na vijf intra-articulaire inspuitingen lijkt het nu bij deze patiënt ook wel enig effect te hebben, hij was op de laatste consultatie duidelijk minder mank. Echter, aangezien de patiënt nu ook een acupunctuur behandeling krijgt, is niet met zekerheid te zeggen door welke therapie de verbetering komt. Eventueel kan later opnieuw een arthroscopie gedaan worden om te kijken hoe het kraakbeen evolueert en of het gewricht al gedeeltelijk hersteld is. Zo kan beter bepaald worden of de behandelingen met ACP daadwerkelijk een effect hebben. Medial Compartment Disease blijft echter een moeilijke aandoening met een slechte prognose waar nog te weinig over bekend is. Meer studies bij de hond moeten uitmaken wat de beste behandeling voor deze aandoening is. 16

20 4. Literatuurlijst 1. Bauer M. Elbow Dysplasia, Medial Compartment Disease and the SHO. Internetreferentie: 2. Burton N., Owen M. (2008). Canine elbow dysplasia 1. Aetiopathogenesis and diagnosis. In Practice 30, Burton N., Owen M. (2008). Canine elbow dysplasia 2. Treatment and prognosis. In Practice 30, Fitzpatrick N., Yeadon R., Smith T., Schulz K. (2009). Techniques of Application and Initial Clinical Experience with Sliding Humeral Osteotomy for Treatment of Medial Compartment Disease of the Canine Elbow. Veterinary Surgery 38, Getgood, A., Brooks, R., Fortier, L., & Rushton, N. (2009). Articular cartilage tissue engineering: today's research, tomorrow's practice? Journal of Bone and Joint Surgery (91-B), Harasen G. (2009). Ununited anconeal process. The Canadian veterinary journal 50, Kon E., Buda R., Filardo G., Di Martino A., Timoncini A., Cenacchi A., et al. (2010). Plateletrich plasma: intra-articular knee injections produced favorable results on degenerative cartilage lesions. Knee Surgery, Sports Traumatology, Arthroscopy 18, Kramer A., Holsworth I. G., Wisner E., Kass P., Schulz K. (2006). Computed Tomographic Evaluation of Canine Radioulnar Incongruence In Vivo. Veterinary Surgery 35, Meyer-Lindenberg A., Fehr M., Nolte, I. (2006). Co-existence of ununited anconeal process and fragmented medial coronoid process of the ulna in the dog. Journal of Small Animal Practice 41, Rodeo S., Delos D., Weber A., Ju X., Cunningham M., Fortier L., et al. (2010). What s New in Orthopaedic Research. The Journal of Bone and Joint Surgery 92, Samoy Y., Van Ryssen B., Gielen I., Walschot N., van Bree H. (2006). Review of the literature Elbow incongruity in the dog. Veterinary and comparative orthopaedics and traumatology 19, Schulz K., Fitzpatrick N. Sliding Humeral Osteotomy for Treatment of Elbow Dysplasia in Dogs. Internetreferentie: NGDvosm.pdf. 13. Sun Y., Feng Y., Zhang Z., Chen S., Cheng X. (2010). The regenerative effect of platelet-rich plasma on healing in large osteochondral defects. International Orthopaedics 34, Temwichitr J., Leegwater P., Hazewinkel H. A. (2010). Fragmented coronoid process in the dog: A heritable disease. Veterinary Journal 185, Van Ryssen B. (2010). Orthopedie van de kleine huisdieren Van Ryssen B., van Bree H. (1997). Arthroscopic findings in 100 dogs with elbow lameness. Veterinary Record 140,

21 17. Vermote K., Bergenhuyzen A., Gielen I., van Bree H., Duchateau L., Van Ryssen, B. (2010). Elbow lameness in dogs of six years and older: Arthroscopic and imaging findings of medial coronoid disease in 51 dogs. Veterinary and comparitive orthopaedics and traumatology 1,

22

23 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar ETHYLEENGLYCOL INTOXICATIE BIJ EEN GOLDEN RETRIEVER door Marte VAN DER KRAAN Promotor: dierenarts Ine Cornelis Case report in het kader van de masterproef

24 De auteur en de promotor geven de toelating deze studie als geheel voor consultatie beschikbaar te stellen voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van gegevens uit deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze studie berust op de promotor. Het auteursrecht beperkt zich tot deze wijze waarop de auteur de problematiek van het onderwerp heeft benaderd en neergeschreven. De auteur respecteert daarbij het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde studies en eventueel bijhorende documentatie, zoals tabellen en figuren. De auteur en de promotor zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.

25 Woord vooraf Allereerst zou ik graag mijn promotor, dierenarts Ine Cornelis, willen bedanken voor de goede begeleiding bij het uitwerken van deze klinische casus. Zij heeft de tijd genomen om het grondig door te lezen, al mijn vragen te beantwoorden en duidelijke aanwijzingen te geven. Ook wil ik graag mijn vader bedanken, hij heeft mij veel nuttige tips kunnen geven bij de uitwerking en stond altijd open voor vragen. Tenslotte wil ik de rest van mijn familie en vrienden bedanken, waarbij ik altijd terecht kan en waarmee ik veel plezier heb beleefd tijdens mijn studie.

26 Inhoudsopgave Samenvatting Inleiding Casusbespreking 3 3. Literatuurstudie Neurotoxines algemeen Ethyleenglycol intoxicatie Toxiciteit Klinische symptomen Diagnose Behandeling Prognose Discussie Literatuurlijst Bijlage 19

27 Samenvatting Een Golden Retriever, vrouwelijk gesteriliseerd van negen jaar oud werd gediagnosticeerd met een ethyleenglycol intoxicatie. De hond had gastro-intestinale klachten, tekenen van nierinsufficiëntie en duidelijke neurologische symptomen zoals epilepsie, verminderd bewustzijn en ataxie. De vermoedelijke diagnose is gesteld aan de hand van de anamnese, de symptomen en de resultaten van bloed- en urineonderzoek, en werd bevestigd aan de hand van post mortem onderzoek. De hond werd gehospitaliseerd en behandeld voor de epileptische aanvallen, de metabole acidose en de nierinsufficiëntie. Enkele uren na de start van de therapie ging het steeds slechter met de hond en werd besloten de hond te euthanaseren. Een ethyleenglycol intoxicatie is in de meeste gevallen fataal, vooral als er al symptomen aanwezig zijn van nierinsufficiëntie. Agressieve therapie met een antidoot en bijkomend ondersteunende therapie, zo snel mogelijk na inname van ethyleenglycol is daarom cruciaal voor een kans op herstel. De meeste eigenaars merken echter pas symptomen op als het al te laat is en een behandeling niet veel meer kan doen. Abstract A Golden Retriever, female sterilized of 9 years old was diagnosed with ethylene glycol intoxication. The dog had gastro-intestinal symptoms, signs of renal failure and clear neurological symptoms, like epilepsy, loss of consciousness and ataxia. On the basis of anamnesis, symptoms and results from blood and urine analysis probable diagnose was made and was confirmed through post mortem examination. The dog was hospitalized and treatment was started for epileptic seizures, metabolic acidosis and renal failure. A few hours after arrival, there is decided to euthanize the dog, because she was getting worse and the treatment had no effect. In most cases, intoxication with ethylene glycol is fatal, especially when there are symptoms of renal failure. Aggressive treatment with antidote and also supporting therapy, as soon as possible after ingestion is crucial for a chance at recovery. Most owners notice symptoms, when it is often too late for treatment. Key words: Ethylene glycol intoxication- Dog- Epilepsy- Renal failure

28 1.Inleiding Ethyleenglycol zit vooral in antivriesoplossingen en wordt vanwege zijn zoete smaak gemakkelijk opgenomen door honden. De minimale letale dosis voor de hond is erg klein en helaas is een intoxicatie met ethyleenglycol meestal fataal (Ramesh, 2007; Rowland, 1987). Vooral de metabolieten die na opname uit ethyleenglycol ontstaan zijn erg toxisch, deze veroorzaken een erge metabole acidose, vorming van calciumoxalaatkristallen en erge aantasting van de nieren (Campbell en Chapman, 2000). De symptomen bij een ethyleenglycol intoxicatie ontstaan erg acuut en verlopen in drie fasen. In de eerste fase ziet men duidelijke neurologische symptomen, gastro-intestinale klachten en ook ziet men vaak polyurie en polydipsie. In de tweede fase ziet men voornamelijk cardiopulmonaire symptomen en in de laatste fase zijn er duidelijke symptomen van renale schade, zoals oligurie, azotemie en braken De meeste eigenaars merken pas in de laatste fase iets op (Grauer en Thrall, 1982). De diagnose van een ethyleenglycol intoxicatie wordt gesteld aan de hand van de anamnese, de typische symptomen en verschillende verdere onderzoeken. Er wordt een biochemisch bloedonderzoek gedaan en bepaling van arteriële of veneuze bloedgassen. Typische bevindingen zijn een metabole acidose, hyperkaliëmie en gestegen nierwaarden. Bij onderzoek van urine sediment kunnen vaak calciumoxalaatkristallen teruggevonden worden. Bepaling van de serum osmolaliteit en anion gap en bepaling van ethyleenglycol in het bloed door middel van gas chromatografie of een test kit kunnen bijkomend uitgevoerd worden. Eventueel kan men nog een echografie van de nieren doen of een biopt van de nier nemen (Campbell en Chapman, 2000; Gaynor en Dhupa, 1999b). Het is belangrijk dat de behandeling zo vroeg mogelijk na opname wordt ingesteld. Er zijn twee belangrijke antidoten beschikbaar voor een ethyleenglycol intoxicatie, namelijk ethanol en 4- methylpromazole. Ethanol heeft echter veel nadelige bijwerkingen ten opzichte van 4- methylpromazole en wordt daarom steeds minder gebruikt (Ramesh, 2007). Hiernaast is ook een ondersteunende behandeling aangewezen. Belangrijk is een intensieve vloeistoftherapie met opvolging van de urine productie en eventueel behandeling met diuretica bij oligurie of anurie. Ook wordt er behandeld met natrium bicarbonaat en eventueel anticonvulsieve medicatie bij epileptische aanvallen (Gaynor en Dhupa, 1999b). De prognose van een ethyleenglycol intoxicatie is meestal slecht, vooral als er al symptomen van renale schade aanwezig zijn. Enkel als er snel, binnen de 5 tot 8 uur behandeld wordt, eventueel met een geschikt antidoot, is de kans op herstel groot (Dial, et al., 1994; Grauer, et al., 1984). 2

29 2. Casus bespreking Een vrouwelijke (gesteriliseerde) Golden Retriever van negen jaar werd aangeboden op de spoeddienst van de faculteit diergeneeskunde van de Universiteit Gent. De nacht ervoor ging de hond moeilijk lopen op de achterpoten. Dit was nadat ze die dag vermoedelijk een plasje vloeistof van de grond had gelikt in de autogarage van de eigenaar, waar ze al haar hele leven verblijft. Sinds de volgende morgen had ze een onregelmatige beweging van de vier poten en moeite met stappen. Het drinken en plassen was veel meer dan normaal, en tijdens de dag heeft ze vijf keer gebraakt (zowel water als gal). Er waren geen klachten van diarree. Naar de avond toe werd de hond steeds suffer. De eigenaar is toen naar de eigen dierenarts gegaan. Deze stelde vast dat de patiënt op dat moment tachycard was en atactisch was aan de vier poten. Er is een radiografie van het abdomen en van de thorax genomen, waarop een vergroot hart te zien was. De dierenarts heeft geen diagnose kunnen stellen en heeft de patiënt toen behandeld met primperan (metoclopramide), duphamox (amoxicilline) en catosal (butafosfan+ vitamine B12) en haar vervolgens doorgestuurd naar de spoeddienst. De hond is drie jaar geleden gediagnosticeerd met epilepsie en wordt hiervoor behandeld met fenobarbital (Gardenal 5mg/kg q12h) dit heeft ze deze avond nog niet gekregen. Op algemeen lichamelijk onderzoek was de hond apathisch met een hartfrequentie van 120 bpm, verder waren er geen bijzonderheden. Op het neurologisch onderzoek was er een abnormaal bewustzijn, de hond reageerde soms wel en soms niet op de omgeving. Ze had tetraparese, een negatieve proprioceptie, met normale buigreflexen en aanwezigheid van pijngevoel aan de vier poten. De hond deed kort na binnenkomst ook gegeneraliseerde epileptiforme aanvallen. Na twee uur hospitalisatie lag de hond in laterale decubitus, was ze comateus en deed clusters van gegeneraliseerde epilepsie. Er was geen reactie meer op auditieve of visuele stimuli en ze had miotische pupillen met bilateraal sterk vertraagde directe en indirecte pupilreflexen. De hond evolueerde ondanks behandeling naar een status epilepticus. Verder neurologisch onderzoek was niet betrouwbaar uit te voeren. Op bloedonderzoek waren ureum en creatinine sterk gestegen, met een ureum waarde van 20,3 mmol/l (referentie: 2,5-9,6 mmol/l) en creatinine van 538 µmol/l (referentie: µmol/l). Er was hyperkaliëmie met een kalium van 6,1 mmol/l (referentie: 3,5-5,8 mmol/l), milde hypoalbuminemie van 19 g/l (referentie: g/l) en een erge metabole acidose met een bloed ph van 6,98 (referentie: 7,36-7,44). De totale rode bloedcellen en het hematocriet waren licht gedaald (bijlage 1). In de urine zijn er calciumoxalaatkristallen waargenomen. Aan de hand van de anamnese, de neurologische symptomen en resultaat van bloedonderzoek, werd een vermoedelijke diagnose van een ethyleenglycol intoxicatie met acute nierinsufficiëntie gesteld. De hond werd gehospitaliseerd en behandeld voor de acute nierinsufficiëntie, de metabole acidose en de status epilepticus. Voor de behandeling van epilepsie werd gestart met een intramusculaire injectie met Na-fenobarbital 5mg/kg. Bij elke gegeneraliseerde werd diazepam (Valium) mg/kg IV toegediend. Wanneer de hond in een status epilepticus gekomen was, is er een behandeling gestart met midazolam CRI. 3

30 Aangezien er op dat moment ook al tekenen waren van verhoogde intracraniële druk werd een bolus osmotisch diureticum toegediend (mannitol 1g/kg IV). Om de metabole acidose te verminderen werd er gestart met behandeling met natriumbicarbonaat 8,4% en voor de gastro-intestinale symptomen is er behandeld met ranitidine (zantac) 0.5 mg/kg, 2 keer per dag en metoclopramide (primperan) 0.1 mg/kg, 4 keer per dag. De acute nierinsufficiëntie werd behandeld met vloeistoftherapie (NaCl 0.9%), diuretica en later ook vasopressoren. Er is een centraal veneuze katheter en een urinesonde geplaatst voor de opvolging van de centraal veneuze druk (CVP) en de urineproductie. Aangezien de hond na 3 uur agressieve behandeling nog steeds anurisch was, werd in overleg met de eigenaar besloten tot euthanasie. Na euthanasie is er een autopsie uitgevoerd. De belangrijkste bevindingen waren te zien ter hoogte van de nieren. Hier werd een tubulusnecrose geconstateerd met aanwezigheid van calciumoxalaatkristallen in de tubuli en een ontstekingsinfiltraat, wat kenmerkend was voor een glomerulonefritis. Bijkomende bevindingen waren een segmentele hemorrhagische enteritis, gestuwde longen en mitralis- en tricuspidalisendocardiose. Het eindbesluit van de autopsie was een ethyleenglycol intoxicatie met bijkomende glomerulonefritis, wat de vermoedelijke diagnose bevestigt. 4

31 3. Literatuurstudie 3.1 Neurotoxines algemeen Er zijn verschillende toxines die een invloed hebben op het centraal zenuwstelsel bij kleine huisdieren. De belangrijkste zijn samen met de meest voorkomende symptomen vermeld in tabel 1. De intoxicatie met ethyleenglycol wordt hierna uitgebreider besproken. Tabel 1 Bron: (Nelson en Guillermo Couto, 2009 ; Belangrijke toxines Lood Pyrethroiden Strychnine Alcoholen (methanol, ethanol) Metaldehyde Organische fosfaatesters en carbamaatesters Ethyleenglycol Theobromide (chocolade) Symptomen Anorexie, braken, diarree, agressie, nervositeit, tremoren, convulsies, depressie, blindheid, polyurie/polydipsie Speekselen, braken, anorexie, tremoren Tetanische spasmen, spitsen van de oren, convulsies, spierstijfheid Blindheid, excitatie, parese, paralyse, collaps, ademhalingsdepressie Tachycardie, speekselen, angst, tremoren, convulsies, depressie en ademhalingsdepressie Speekselen, tranen, diarree, braken, bradycardie, epilepsie, erge depressie, miosis, tetanus en ophistotonus Ataxie, parese, erge depressie, polyurie/polydipsie, braken, convulsies, uiteindelijk anurie en coma Onrust, braken, diarree, tachycardie, hyperthermie, aritmie, spierstijfheid, ataxie, convulsies, coma 5

32 3.2 Ethyleenglycol intoxicatie Ethyleenglycol is een geur- en kleurloze vloeistof, vooral aanwezig in antivries, maar het zit soms ook in bepaalde verven, hydraulische remvloeistof en motorolie. Tevens wordt het gebruikt als cryoprotectans voor embryo bewaring (Ramesh, 2007). Intoxicatie wordt meer gezien in de wintermaanden, omdat dan het meest gebruik wordt gemaakt van antivries. De meeste antivriesoplossingen bevatten 95% ethyleenglycol (Campbell en Chapman, 2000). Door de zoete en aantrekkelijke smaak vinden honden het lekker om te drinken. Er zijn echter studies waaruit blijkt dat antivries toch niet bijzonder aantrekkelijk is voor honden (Doty, et al., 2006; Marshall en Doty, 1990). Ethyleenglycol kan ook opgenomen worden uit nieuwsgierigheid, wanneer het de enige beschikbare vloeistof is bij temperaturen onder nul of als honden zonder water worden gehouden. Ook kan het gebruikt worden bij moedwillige vergiftiging (Gaynor en Dupha, 1999a). De minimale letale dosis van ethyleenglycol bij de hond is 4.4 tot 6.6 ml/kg (Ramesh, 2007; Campbell en Chapman, 2000). In 70% van de gevallen is de opname van ethyleenglycol fataal bij honden (Rowland, 1987) Toxiciteit Bij een ethyleenglycol intoxicatie is niet ethyleenglycol zelf, maar zijn metabolieten erg toxisch. Ethyleenglycol wordt snel geabsorbeerd via het spijsverteringsstelsel en verspreid zich naar het bloed en de weefsels en wordt vervolgens gemetaboliseerd in de lever. Het gedeelte wat niet is gemetaboliseerd, wordt uitgescheiden door de nieren (Campbell en Chapman, 2000; Ramesh, 2007). In de lever wordt ethyleenglycol geoxideerd door alcoholdehydrogenase (ADH) tot glycoaldehyde. Dit wordt vervolgens snel omgezet naar glycolzuur (figuur 1) (Campbell en Chapman, 2000; Grauer, et al., 1984). Glycolzuur wordt vervolgens geoxideerd tot glycoxylzuur, dit is een snelheidsvertragende stap, waardoor glycolzuur opgestapeld wordt in het bloed. Dit is één van de oorzaken van metabole acidose (Gaynor en Dupha, 1999a). Een andere mogelijke oorzaak van de metabole acidose is een overmaat aan melkzuur, dit komt door remming van de citroenzuurcyclus door een gestegen verhouding van gereduceerd nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) en NAD+. Glycoxylzuur wordt uiteindelijk nog omgezet naar oxaalzuur, wat bindt aan calcium en zo calciumoxalaat kristallen vormt waardoor er hypocalcemie kan ontstaan. De kristallen zijn terug te vinden in de urine en slaan voornamelijk neer in de niertubuli, maar ook in de bloedvaten van de hersenen, het hart en andere organen (Gaynor en Dupha, 1999a; Grauer, et al., 1984). Het is nog onduidelijk of de schade aan de niertubuli en het bijkomende nierfalen veroorzaakt wordt door het neerslaan van calciumoxalaat kristallen of door de directe inwerking van oxaalzuur of andere metabolieten (Gaynor en Dupha, 1999a). 6

33 Figuur 1: Belangrijkste weg van de metabolisatie van ethyleenglcyol (Barceloux, et al., 1999) Klinische symptomen De symptomen bij een ethyleenglycol intoxicatie ontstaan altijd erg acuut en kunnen in drie fasen ingedeeld worden (Campbell en Chapman, 2000). Fase 1: De eerste klinische symptomen kunnen gezien worden vanaf 30 minuten na inname van ethyleenglycol en blijven meestal tot 12 uur na de inname aanwezig (Ramesh, 2007; Campbell en Chapman, 2000). De symptomen in deze fase lijken op een alcoholintoxicatie. De eerste tekenen zijn centraal zenuwstelsel depressie, incoördinatie, ataxie, parese en vertraagde houdingsreacties en buigreflexen. Dit kan soms uiteindelijk leiden tot convulsies, coma en dood. Meestal wordt er ook braken en misselijkheid gezien, dit is waarschijnlijk ten gevolge van de directe maagirritatie en inwerking op het zenuwstelsel door ethyleenglycol zelf. Tevens is er in deze fase hypothermie en polyurie/ polydipsie, wat kan resulteren in erge dehydratatie. De meeste symptomen zijn een gevolg van de metabolieten, de gestegen serum osmolaliteit en de metabole acidose (Gaynor en Dupha, 1999a; Grauer en Thrall, 1982; Campbell en Chapman, 2000). Eigenaars merken in deze fase vaak alleen op dat de hond slaperig is en zijn zich daardoor meestal niet bewust van een intoxicatie (Keller en Goddard, 2005). 7

34 Fase 2: In de tweede fase, 12 tot 24 uur na inname, worden er vooral cardiopulmonaire symptomen gezien, zoals tachypnee en tachycardie. Post mortem ziet men vaak longoedeem, hyperemie en congestie, gedeeltelijk afkomstig van de erge metabole acidose. In deze fase kan het zijn dat honden lijken te herstellen, waarna ze weer plots verslechteren met anorexie, erge depressie, coma en convulsies (Grauer en Thrall, 1982; Campbell en Chapman, 2000). Fase 3: In de laatste fase, 24 tot 72 uur na inname, zijn er symptomen van renale schade, zoals oligurie, azotemie en/of uremie, een verlaagd soortelijk gewicht van de urine, braken, anorexie en erge depressie. De nieren kunnen zeer pijnlijk aanvoelen op buikpalpatie (Ramesh, 2007; Campbell en Chapman, 2000; Grauer en Thrall, 1982). Secundair aan de uremie kunnen er soms orale ulcers en convulsies gezien worden (Gaynor en Dupha, 1999a). De meeste eigenaars merken pas in deze fase symptomen op (Keller en Goddard, 2005). 72 tot 96 uur na inname ontwikkelen de dieren vaak anurie (Grauer en Thrall, 1982) Diagnose Een snelle diagnose van ethyleenglycol intoxicatie is cruciaal. Naarmate er meer tijd zit tussen de inname van ethyleenglycol en het beginnen van een behandeling, wordt de kans op genezing kleiner (Grauer en Thrall, 1982). De diagnose van een ethyleenglycol intoxicatie wordt gesteld aan de hand van de anamnese, de klinische symptomen en de resultaten van verdere onderzoeken. Dit is moeilijk, aangezien er meestal geen verhaal is van opname in de anamnese en de symptomen niet erg specifiek zijn. De eerste belangrijke tekenen die worden gezien zijn klachten van braken, depressie, parese, ataxie en polyurie/polydipsie, gecombineerd met een verhoogde osmolaliteit, metabole acidose. een verhoogde anion gap, isosthenurie en kristalurie. Bij elk dier met kenmerken van acute nierinsufficiëntie moet ethyleenglycol intoxicatie worden opgenomen in de differentiaal diagnose (Gaynor en Dhupa, 1999b). Een volledig bloedonderzoek, bestaande uit hematologie en biochemie (inclusief calcium) en bepaling van arteriële of veneuze bloedgassen wordt aangeraden (Gaynor en Dhupa, 1999b). Kenmerkend is een ph van minder dan 7.1 in het bloed, een urinaire ph van minder dan 6.5, een verlaagde bicarbonaat (HCO3) concentratie en compensatoir een te lage PCO2. Deze kenmerken wijzen op een metabole acidose (Campbell en Chapman, 2000). Tevens worden er verhoogde ureum en creatinine waarden gezien, kenmerkend voor nierinsufficiëntie. Andere mogelijke bevindingen kunnen zijn: hyperglycemie, hypocalcemie, hyperfosfatemie, hyperkalemie, neutropenie en eosinopenie. Ook wordt een urineonderzoek uitgevoerd met analyse van het urinesediment. Typische bevindingen zijn een laag soortelijk gewicht en de aanwezigheid van calciumoxalaatkristallen. De kristallen zijn lichtgeel van kleur en hebben meestal de vorm van een doodskist of zijn ovaal van vorm (monohydraat), soms kunnen ze ook de vorm hebben van enveloppen (dihydraat) (figuur 2). In 8

35 sommige gevallen ziet men proteïnurie, glucosurie, haematurie of albuminurie (Campbell en Chapman, 2000; Grauer, et al., 1984). Figuur 2: Calciumoxalaat kristallen in de urine van honden met ethyleenglycol intoxicatie. Rechts: monohydraat en links: dihydraat (Gaynor en Dupha, 1999a). Bepalen van serum osmolaliteit en berekening van de anion gap kunnen ook helpen bij het stellen van een diagnose in de vroege fase van de intoxicatie. De hyperosmolaliteit is te wijten aan de osmotische activiteit van ethyleenglycol en loopt bijgevolg evenwijdig met de toenemende ethyleenglycol concentraties (Grauer, et al., 1984; Green, et al., 1978). De serum osmolaliteit is normaal 280 tot 310 mosm/kg (Grauer en Thrall, 1982; Grauer, et al., 1984). De metabolieten van ethyleenglycol veroorzaken verhoging van de niet gemeten anionen en zo een verhoogde anion gap. Berekenen van de anion gap, doet men aan de hand van de volgende formule: AG (meq/l) = (Na+ + K+) (Cl + HCO3 ). Bij honden en katten is deze normaal ongeveer tussen de 15 en 25 meq/l. Een gestegen anion gap wordt meestal pas later in de intoxicatie gezien en is bij een ethyleenglycol intoxicatie typisch meer dan 40 meq/l (Campbell en Chapman, 2000; Gaynor en Dhupa, 1999b). De meest specifieke test voor intoxicatie is de bepaling van ethyleenglycolconcentraties in het bloed of de urine met behulp van gas chromatografie. Deze testen zijn echter erg kostelijk en niet altijd beschikbaar, zelfs niet in de humane laboratoria (Eder, et al., 1998). Testen voor glycolzuur zouden ook geschikt zijn, vooral omdat dit van 3 tot 60 uur na inname bij honden gevonden kan worden. deze testen zijn echter in de meeste laboratoria niet voorhanden (Gaynor en Dhupa, 1999b). Er zijn voor honden met ethyleenglycol intoxicatie commerciële test kits (bv. Allelic Biosystems Ethylene Glycol Test Kit, PNR Pharmacal, Pensacola, FL) beschikbaar, die de ethyleenglycolconcentratie in het bloed meten vanaf 50 mg/dl. Deze testen zijn goedkoper en geven binnen 30 minuten een resultaat. Deze test kit werkt het best tussen 1 en 12 uur na inname, maar kan tot 24 uur gebruikt worden, hierna is ethyleenglycol meestal volledig gemetaboliseerd. De bloedstalen voor deze test moeten wel voor de start van een behandeling genomen worden, omdat ze vals positieve resultaten kunnen geven met verschillende medicijnen (Gaynor en Dhupa, 1999b). Hoewel de test nooit is goedgekeurd, blijkt uit onderzoek van Dasgupta et al. (1995) dat de resultaten van deze kits bij de mens goed overeen komen met andere methoden om de ethyleenglycolconcentratie te meten, zoals gaschromatografie. 9

36 Men kan ook een echo van de nieren uitvoeren voor een verdere diagnose. Al vanaf 4 tot 6 uur na inname kan er een erg verhoogde echogeniciteit ter hoogte van de niercortex gezien worden. Later wordt de hyperechogeniciteit progressief erger ter hoogte van de cortex en de medulla en nog later ziet men een hypoechogene zone aan de corticomedullaire overgang en centraal in de medulla. Dit uitzicht wordt veroorzaakt door necrose en neerslaan van calciumoxalaatkristallen ter hoogte van de tubuli. Tevens is dit een teken verbonden Figuur 3: Echografie van een nier bij een hond met nierfalen secundair aan een ethyleenglycol intoxicatie. Uit: (Barr en Gaschen, 2011) met de ontwikkeling van anurie en als men dit ziet is de prognose slecht (Barr en Gaschen, 2011; Adams, et al., 1989; Adams, et al., 1991). Bij honden met ernstig nierfalen kan een nierbiopsie genomen worden. Meestal wordt hierbij acute tubulaire necrose met calciumoxalaat kristallen in de niertubuli waargenomen (Connally, et al., 1996; Fox, et al., 1988). Histopathologie van de nieren kan post mortem gebruikt worden om de diagnose van ethyleenglycol intoxicatie te bevestigen (Gaynor en Dhupa, 1999). Men kan de volgende kenmerken waarnemen: de nier is bleek, zacht en gezwollen, met ter hoogte van de corticomedullaire overgang grijze/gele strepen tezamen met aanwezigheid van calciumoxalaatkristallen. Ook kan men een hemorrhagische, gestuwde maagmucosa waarnemen alsook longstuwing of longoedeem (Campbell en Chapman, 2000). Veel antivries oplossingen bevatten natrium fluoresceïne, dit kan met een Woodse lamp opgespoord worden ter hoogte van de mondholte, de poten, het gezicht, het braaksel en de urine. (Thrall, et al., 2006) Behandeling Bij een ethyleenglycol intoxicatie moet er snel en agressief behandeld worden. De therapie is gericht op het verhinderen van absorptie, het versnellen van de excretie en vooral het verhinderen van de metabolisatie van ethyleenglycol (Ramesh, 2007). Daarbij is meestal ook nog een ondersteunende therapie aangewezen. Het belangrijkste voor een succesvolle therapie is deze zo vroeg mogelijk te beginnen na opname, voordat er ontwikkeling is van azotemie. Vroeg na de inname (1-2 uur) kan men de hond laten braken, een maagspoeling verrichten en eventueel behandelen met actieve kool. Maar omdat ethyleenglycol heel snel wordt opgenomen is er een grote kans dat dit geen effect heeft (Ramesh, 2007; Gaynor en Dhupa, 1999b). Bovendien heeft actieve kool een sterk remmende werking op de absorptie van ethanol, dus als hiermee behandeld wordt is het gebruik van actieve kool sterk afgeraden (Thrall, et al., 2006). 10

37 De echte behandeling is gebaseerd op het beletten van de oxidatie van ethyleenglycol door ADH. De aanvankelijke therapie voor ethyleenglycol intoxicatie was ethanol, wat in competitie gaat voor ADH en hiervoor een hogere affiniteit heeft dan ethyleenglycol. Er zijn echter wel enkele nadelen aan ethanol verbonden, omdat het verschillende effecten van ethyleenglycol versterkt. Net als ethyleenglycol geeft het depressie van het centraal zenuwstelsel, draagt het bij tot de metabole acidose, kan het hypocalcemie veroorzaken en verergert het de hyperosmolaliteit en de osmotische diurese. Ook heeft ethanol een korte halfwaardetijd, waardoor het elke 4 uur intraveneus (IV) toegediend moet worden of via een continuous rate infusion (CRI) (Ramesh, 2007; Gaynor en Dhupa, 1999b; Grauer en Thrall, 1982). Een ander antidoot voor deze intoxicatie is 4-methylpyrazole (4-MP) of fomepizole, wat nu bij voorkeur gebruikt wordt bij honden en katten. 4-MP is een ADH inhibitor en veroorzaakt niet de bijwerkingen die gezien worden bij ethanol (Ramesh, 2007). Het heeft tevens een langere werkingsduur dan ethanol. De aanbevolen dosis bij honden is 20 mg/kg lichaamsgewicht IV, gevolgd door 15 mg/kg IV op 12 en 24 uur en 5 mg/kg op 36 uur (Connally, et al., 1996). Bij katten wordt een hogere dosis 4-MP aangeraden (Connally, et al., 2010). Momenteel is het commercieel beschikbaar als Antizol-Vet (Thrall, et al., 2006). Honden die binnen de 8 uur na inname worden behandeld met 4-MP hebben een gunstige prognose (Dial, et al., 1994). 1,3- Butanediol lijkt ook effectief te zijn voor de behandeling van een ethyleenglycol intoxicatie bij de hond, dit heeft echter ook enkele nadelen. Zo draagt het ook bij aan de metabole acidose en de hyperosmolaliteit (Gaynor en Dhupa, 1999b). Vervolgens is ook een ondersteunende behandeling aangewezen. Een intensieve vloeistoftherapie is essentieel bij de behandeling van ethyleenglycol intoxicatie om de erge dehydratatie en hypoperfusie te herstellen. Bovendien helpt het zo ook tegen metabole acidose en draagt het bij tot verhoogde excretie van ethyleenglycol en zijn metabolieten (Grauer en Thrall, 1982; Gaynor en Dhupa, 1999b). Het is belangrijk om een urinesonde te plaatsen voor het opvolgen van de urineproductie. Zo kan men oligurie of anurie tijdig vaststellen en op dat moment minder vloeistof IV geven, zodat er geen risico is op overload door een verminderde urineproductie. Men spreekt van oligurie als de productie minder dan 1-2 ml/kg/uur is. Ook het opvolgen van de veneuze druk wordt aangeraden, vooral bij honden die oligurie ontwikkelen (Gaynor en Dhupa, 1999b; Grauer, 1998). Om de metabole acidose te corrigeren wordt natrium bicarbonaat langzaam IV toegediend (Ramesh, 2007). Bij dieren die aangeboden worden met nierinsufficiëntie, met oligurie en azotemie, is behandeling met ADH inhibitors minder zinvol, omdat bijna alle ethyleenglycol reeds gemetaboliseerd is. Er wordt echter aangeraden om ADH inhibitors tot 36 uur na inname te geven. Belangrijk is om hier de diurese te behouden door gebruik van IV vloeistof en diuretica, zoals mannitol, furosemide, en dopamine (Grauer, 1998). De schade aan de tubuli kan reversiebel zijn, maar het herstel kan weken tot maanden tot zelfs een jaar duren. Als de diurese onvoldoende is kan men eventueel peritoneale dialyse gebruiken om het herstel van de nieren te bevorderen (Fox, et al., 1988). Hemodialyse wordt al veel gebruikt bij mensen met ethyleenglycol intoxicatie en is ook al geprobeerd bij honden, het is in de diergeneeskunde echter beperkt beschikbaar (Cowgill en Langston, 1996). 11

38 De behandeling van aanvallen is soms aangewezen bij een ethyleenglycol intoxicatie. Men kan calcium gluconaat 10% langzaam toedienen aan een dosis van 0.5 tot 1.5 ml/kg IV met gelijktijdige hartmonitoring. Als dit geen effect heeft kan men anticonvulsieve middelen gebruiken (zoals diazepam) (Gaynor en Dhupa, 1999b) Prognose Bij een ethyleenglycol intoxicatie is er een grote kans op een fatale afloop, snel ingrijpen is vereist om dieren te redden. De prognose hangt af van verschillende factoren, zoals de hoeveelheid ethyleenglycol dat is opgenomen, de snelheid van absorptie en de tijd tussen opname en start van de behandeling. Honden die worden behandeld binnen de vijf uur met 4-MP hebben een goede prognose. Ook de meeste honden die binnen de acht uur behandeld worden hebben een goede kans op herstel (Dial, et al., 1994). De meeste dieren worden helaas pas aangeboden in de derde fase, als er al tekenen zijn van nierfalen met oligurie. Bij deze dieren is de prognose slecht. Bij dieren die de fase van het acuut nierfalen overleven, kan het nog tot een jaar duren voordat de nieren volledig hersteld zijn (Grauer en Thrall, 1982) (Connally, et al., 1996). 12

39 4. Discussie Epilepsie, ataxie, verminderd bewustzijn en tetraparese bij de hond kunnen verschillende oorzaken hebben. Ondanks dat de Golden Retriever een gepredisponeerd ras is, was primaire epilepsie hier niet waarschijnlijk. Dit wordt meestal gezien bij honden tussen de 6 maanden en de 5 jaar bij de eerste aanval en er zijn dan geen afwijkingen op neurologisch onderzoek te vinden (Nelson en Guillermo Couto, 2009). Onze patiënt is al 9 jaar oud en had duidelijke neurologische symptomen tussen de epileptiforme aanvallen in, dit maakt in dit geval secundaire epilepsie het meest waarschijnlijk. Ze was al gediagnosticeerd met epilepsie door een onbekende oorzaak, dit was goed onder controle met de medicatie, dus volgens ons ging het hier dan ook om een nieuw probleem. Oorzaken van de secundaire epilepsie kunnen zijn: infectieuze of idiopathische encefalitis, neoplasie, trauma, toxines, metabole aandoeningen en vasculaire problemen (bloeding, infarct) (Nelson en Guillermo Couto, 2009; O'Brien, 1998). Een intoxicatie met ethyleenglycol was volgens ons de meest waarschijnlijke oorzaak gezien het feit dat de hond mogelijks antivries opgenomen kon hebben en de symptomen erg acuut ontstonden en progressief erger werden. De acute gastro-intestinale klachten zijn ook kenmerkend voor een intoxicatie. De patiënt onderging eveneens de drie typische fasen die gezien worden bij een ethyleenglycol intoxicatie (Campbell en Chapman, 2000). Ten eerste waren er neurologische klachten, later cardiopulmonaire klachten en in de laatste fase zag men symptomen van acute nierinsufficiëntie. Andere toxines die neurologische klachten kunnen geven zijn onder andere metaldehyde, organofosfaten, carbamaten, strychnine en lood (Nelson en Guillermo Couto, 2009). Deze leken ons minder waarschijnlijk als oorzaak, omdat de klachten daar niet typerend voor zijn (tabel 1) en de hond volgens de anamnese waarschijnlijk niet in contact is gekomen met deze toxines. Er kunnen zich bronnen van lood bevinden in een autogarage en een loodintoxicatie kan gelijkaardige klachten geven. Hierbij zouden de klachten echter waarschijnlijk niet zo acuut ontstaan zijn als bij onze patiënt (Ramesh, 2007). Bij infectieuze encefalitis worden meestal ook algemene symptomen gezien, zoals koorts. Bij idiopathische encefalitis ziet men enkel neurologische klachten en heel zelden klachten van buiten het zenuwstelsel. Beide geven bovendien geen gastro-intestinale klachten, en leken ons bijgevolg minder waarschijnlijk als oorzaak (Talarico en Schatzberg, 2010). Door de beschikbaarheid van CT en MRI in de diergeneeskunde, blijken vasculaire aandoeningen vaker voor te komen dan vroeger werd gedacht (Garosi, et al., 2006; Paul, et al., 2010). Bij een vasculaire oorzaak ontstaan er zeer acuut neurologische klachten. Bij deze hond ontstaan de symptomen minder acuut, en vonden we deze oorzaak dus ook minder aannemelijk (Thomas, 1996). Een intracraniale neoplasie kan ook een mogelijke differentiaal diagnose zijn, vooral omdat Golden Retrievers gepredisponeerd zijn voor tumoren, en dit vooral gezien wordt bij oudere honden. Een neoplasie geeft meestal meer chronische progressieve klachten, maar kan ook acute klachten geven. Soms wordt ook braken gezien, echter de polyurie en polydipsie kunnen niet direct verklaard worden door een neoplasie (Nelson en Guillermo Couto, 2009). 13

40 Renale encefalopathie is bij deze patiënt ook zeker een mogelijke oorzaak, men ziet hierbij typisch ook neurologische symptomen in combinatie met symptomen van een nierinsufficiëntie. Bij ongeveer 30% van de patiënten met nierinsufficiëntie ziet men epileptische aanvallen (O'Brien, 1998). Toch leek dit, op basis van de anamnese en het feit dat er eerst neurologische symptomen aanwezig waren, ons minder waarschijnlijk dan een ethyleenglycol intoxicatie als primaire oorzaak,. Een metabole encefalopathie geeft meestal ook meer intermitterende neurologische symptomen (Nelson en Guillermo Couto, 2009). Een renale encefalopathie heeft vermoedelijk wel secundair een rol gespeeld in het verergeren van de neurologische klachten en het ontstaan van status epilepticus. De klachten van polyurie, polydipsie acuut braken en later oligurie zijn kenmerkend voor een acute nierinsufficiëntie. Andere oorzaken naast een ethyleenglycol intoxicatie die dit kunnen veroorzaken zijn: andere toxines, zoals zware metalen; medicijnen, zoals aminoglycosiden, NSAID s en cisplatin; infectieuze oorzaken, zoals leptospirose en leishmania; renale ischemie en glomerulonefritis (Nelson en Guillermo Couto, 2009; Ross, 2011). Deze oorzaken geven echter niet direct de neurologische klachten die bij onze patiënt ook gezien werden. Enkel een loodintoxicatie doet dit wel, zoals eerder beschreven. Om de vermoedelijke diagnose van een ethyleenglycol intoxicatie te ondersteunen werd een bloed- en urineonderzoek uitgevoerd. In de urine zagen we dat er calciumoxalaatkristallen aanwezig waren. Deze kristallen zijn typisch aanwezig bij een ethyleenglycol intoxicatie. Men kan deze kristallen echter ook zien bij andere aandoeningen, zoals hyperadrenocorticisme, hypercalcemie tengevolge van o.a. een chronische of acute nierinsufficiëntie of bij urolithiasis (Nelson en Guillermo Couto, 2009). Echter, gezien de symptomen en andere resultaten van verder onderzoek wijzen deze kristallen veel waarschijnlijker op een ethyleenglycol intoxicatie. De specifieke test kit voor bepaling van ethyleenglycol in het bloed hebben we niet uitgevoerd, deze test was bij deze patiënt waarschijnlijk al te laat, omdat de inname vermoedelijk reeds meer dan 24 uur geleden was (Gaynor en Dhupa, 1999b). Het is ook onduidelijk of deze test kit goede en betrouwbare resultaten geeft bij honden, verder onderzoek zou dit moeten aantonen. Om de diagnose verder te bevestigen was het nog zinvol geweest een echografie van de nieren te doen. Bij een ethyleenglycol intoxicatie ziet men een verhoogde echogeniciteit met hypoechogene zones ter hoogte van de corticomedullaire overgang (Adams, et al., 1989). Eventueel zou dit aangevuld kunnen worden met een nierbiopsie. Men ziet dan calciumoxalaatkristallen en necrose ter hoogte van de tubuli (Fox, et al., 1988). Aangezien de hond in een erg slechte toestand was met een te groot risico voor de anesthesie en een slechte prognose, hebben wij deze onderzoeken niet uitgevoerd. Onze therapie was vooral ondersteunend en gericht op de behandeling van de epilepsie en de acute nierinsufficiëntie. De specifieke antidoten die beschikbaar zijn voor een ethyleenglycol intoxicatie (Ramesh, 2007), hebben wij niet gebruikt, omdat ze erg prijzig zijn en moeilijk beschikbaar en het voor deze hond waarschijnlijk al te laat was. De prognose bij honden met acute nierinsufficiëntie is afhankelijk van de oorzaak. Ongeveer 53% tot 60% van de honden met deze aandoening sterft en bij ethyleenglycol als oorzaak, ligt dit percentage nog hoger (Vaden, et al., 1997). Bij honden met erge azotemie (serum creatinine >10mg/dl), hypocalcemie, anemie, hyperfosfatemie en een verminderde urineproductie is de prognose slecht. 14

41 Andere factoren die de prognose negatief beïnvloeden zijn: tegelijkertijd optreden van pancreatitis, sepsis of als de nierfunctie verder afneemt ondanks ondersteunende therapie (Ross, 2011). Honden die echter langer dan vijf dagen overleven, hebben een goede kans op herstel (Vaden, et al., 1997). Bij ontwikkeling van renale encefalopathie, is de prognose ook minder goed, dit is namelijk een teken dat de nierinsufficiëntie al ver gevorderd is. Bij deze hond is zoals bij de meeste honden met deze intoxicatie pas iets opgemerkt toen de hond al in de laatste fase van de symptomen was, waardoor de prognose al heel slecht was. Als deze intoxicatie eerder ontdekt zou zijn en er gelijk een behandeling met antidoot was ingesteld had de hond veel betere kansen gehad. De eerste dierenarts waar de hond is geweest had misschien een bloedonderzoek kunnen uitvoeren, waaruit zou blijken dat de hond nierinsufficiëntie had en vermoedelijk ethyleenglycol intoxicatie. Hij had dan al een behandeling kunnen starten voor de acute nierinsufficiëntie met een infuustherapie. De symptomen zijn echter weinig specifiek en de intoxicatie komt niet zo vaak voor, waardoor het dikwijls over het hoofd wordt gezien en helaas is een ethyleenglycol intoxicatie bij 70% van de honden fataal (Rowland, 1987). Veel mensen zijn zich niet bewust van de gevaren van ethyleenglycol. Het is belangrijk dat mensen hiervan meer op de hoogte worden gesteld, door duidelijkere aanwijzingen op de verpakkingen van antivries, door advertenties en mogelijk ook door dierenartsen. Eigenaren kunnen dan zorgen dat hun dieren hier niet bij kunnen om in de toekomst intoxicaties te voorkomen. Dierenartsen dienen beter op de hoogte worden gesteld van de symptomen bij een ethyleenglycol intoxicatie, zodat zo snel mogelijk een behandeling gestart kan worden. Bovendien zouden fabrikanten meer onderzoek moeten doen om veilige antivries producten op de markt te brengen. Het toevoegen van bitterstoffen aan antivries kan mogelijk bescherming bieden tegen inname (Jackson en Payne, 1995). 15

42 5. Literatuurlijst 1. Adams, W. H., Toal, R. H., Walker, M. A., Breider, M. A. (1989). Early renal ultrasonographic findings in dogs with experimentally induced ethylene glycol nephrosis. American Journal of veterinary research, 50, Adams, W. H., Toal, R. L., Breider, M. A. (1991). Ultrasonographic findings in dogs and cats with oxalate nephrosis attributed to ethylene glycol intoxication: 15 cases ( ). Journal of the American Veterinary Medical Association, 199, Barceloux, D. G., Krenzelok, E. P., Olson, K., Watson, W. (1999). American Academy of Clinical Toxicology Practice Guidelines on the Treatment of Ethylene Glycol Poisoning. Journal of toxicology. Clinical toxicology, 37, Barr, F., Gaschen, L.(2011). BSAVA Manual of Canine and Feline ultrasonography. p Campbell, A., Chapman, M. (2000). Handbook of poisoning in dogs and cats. 6. Connally, H. E., Thrall, M. A., Forney, S. D., Grauer, G. F., & Hamar, D. W. (1996). Safety and efficacy of 4-methylpyrazole for treatment of suspected or confirmed ethylene glycol intoxication in dogs: 107 cases. Journal of the American Veterinary Medical Association, 209, Connally, H. E., Thrall, M. A., Hamar, D. W. (2010). Safety and efficacy of high-dose fomepizole compared with ethanol as therapy for ethylene glycol intoxication in cats. Journal of veterinary emergency and critical care, 20, Cowgill, L. E., Langston, C. E. (1996). Role of hemodialysis in the management of dogs and cats with renal failure. The veterinary clinics of North America. Small Animal practice, Dasgupta, A., Blackwell, W., Griego, Malik, S. (1995). Gas chromatographic-mass spectrometric identification and quantitation of ethylene glycol in serum after derivatization with perfluorooctanoyl chloride: a novel derivative. Journal of Chromatography B, 666, Dial, S. M., Thrall, M. A., Hamar, D. W. (1994). Efficacy of 4-methylpyrazole for treatment of ethylene glycol intoxication in dogs. American journal of veterinary research, 55, Doty, R. L., Dziewit, J. A., Marshall, D. A. (2006). antifreeze ingestion by dogs and rats: influence of stimulus concentration. The Canadian Veterinary Journal, 47, Eder, A. F., McGrath, C. M., Dowdy, Y. G., Tomaszewski, J. E., Rosenberg, F. M., Wilson, R. B., et al. (1998). Ethylene glycol poisoning: toxicokinetic and analytical factors affecting laboratory diagnosis. Clinical Chemistry, 44, Fox, L. E., Grauer, G. F., Dubielzig, R. R., Bjorling, D. E. (1988). reversal of ethylene glycolinduced nephrotoxicosis in a dog. Journal of the American Veterinary Medical Association 191,

43 14. Garosi, L., McConnell, J. F., Platt, S. R., Barone, G., Baron, J. C., de Lahunta, A., et al. (2006). Clinical and Topographic Magnetic Resonance Characteristics of Suspected Brain Infarction in 40 Dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine, 20, Gaynor, A. R., Dupha, N. (1999a). Acute Ethylene Glycol Intoxication: Part I. Compendium, Gaynor, A. R., & Dhupa, N. (1999b). Acute Ethylene Glycol Intoxication. Part II. Compendium, Grauer, G. F., Thrall, M. A. (1982). ethylene glycol (antifreeze) poisoning in the dog and cat. Journal of the American Animal Hospital Association, 18, Grauer, G. F., Thrall, M. A., Henre, B. A., Grauer, R. M., Hamar, D. W. (1984). early clinicopathologic findings in dogs ingesting ethylene glycol. American Journal Of Veterinary Research, 45, Grauer, G. F. (1998). Fluid therapy in acute and chronic renal failure. The Veterinary clinics of North America. Small animal practice, 28, Green, R. A., St Omer, V. V., Zumwalt, R. W., Dallman, M. J. (1978). Hyperosmolemic Changes Following Experimental Ethylene Glycol Intoxication In Dogs. Veterinary Clinical Pathology, 7, Jackson, M. H., Payne, H. A. (1995). Bittering agents: their potential application in reducing ingestions of engine coolants and windshield wash. Veterinary and human toxicology, 37, Keller, N., Goddard, A. (2005). first report of suspected ethylene glycol poisoning in 2 dogs in South Africa. Journal of the South African Veterinary Association, 76, Marshall, D. A., Doty, R. L. (1990). Taste responses of dogs to ethylene glycol, propylene glycol, and ethylene glycol-based antifreeze. Journal of the American Veterinary Medical Association, 197, Nelson, R. W., Guillermo Couto, C. (2009). Small animal internal medicine. 25. O'Brien, D. (1998). Toxic and Metabolic Causes of Seizures. Clinical Techniques in Small Animal Practice, 13, Paul, A. E., Lenard, Z., Mansfield, C. S. (2010). Computed tomography diagnosis of eight dogs with brain infarction. Australian Veterinary Journal, 88, Ramesh, C. G. (2007). veterinary toxicology. 28. Ross, L. (2011). Acute kidney injury in dogs and cats. Veterinary Clinics of North America: Small Animal practice, 41, Rowland, J. (1987). Incidence of ethylene glycol intoxication in dogs and cats seen at Colorado State University Veterinary Teaching Hospital. veterinary and human toxicology, 29,

44 30. Talarico, L. R., Schatzberg, S. J. (2010). Idiopathic granulomatous and necrotising infl ammatory disorders of the canine central nervous system: a review and future perspectives. Journal of Small Animal Practice, 51, Thomas, W. B. (1996). Cerebrovascular disease. Veterinary Clinics of North America: Small Animal practice, 26, Thrall, M. A., Grauer, G. F., Connally, H. E., Hamar, D. (2006). ethylene glycol. In: M. E. Peterson, P. A. Talcott, Small animal toxicology, p Vaden, S. L., Levine, J., Breitschwerdt, E. B. (1997). A Retrospective Case-Control of Acute Renal Failure in 99 Dogs. Journal of Veterinary lnternal Medicine, 11,

45 Bijlage I: Resultaten bloedonderzoek waarde referentie waarde referentie Natrium 157 mmol/l RBC 4,22 10^12/l 5,5-8,5 Kalium 6.1 mmol/l HCT 31,6 % 37,0-55,0 Chloor 115 mmol/l HGB 13,4g/dl 12,0-18,0 MCV 74,9 fl 60,0-77,0 Ureum (BUN) 20,3 mmol/l 2,5-9,6 MCH 31,7 pg 18,50-30,00 Creatinine 538 µmol/l RDW 16,6% 14,7-17,9 BUN/Crea 9 %RETIC 0,7% TP 58 g/l RETIC 30,2K/µl Alb 19 g/l WBC 10,67 10^9/l 5,50-16,90 GLOB 39 g/l NEU 8,78 10^9/l 2,00-12,00 Alb/GLOB 0,5 EOS 0,1 10^9/l 0,10-1,49 ALT 19 U/l BASO 0,05 10^9/l ,10 ALKP 175 U/l PLT 420 K/µl GLU 4,74 3,89-7,94 Art PH 6,98 7,36-7,44 Ca 2,45 mmol/l 1,98-3,00 Art PCO2 18,0 mmhg 36,0-44,0 19