Bronchiale provocatietests en astma

Transcriptie

1 A l l e r g i e Bronchiale provocatietests en astma Auteurs Trefwoorden J.D. van der Berg, F.H.C. de Jongh en B.J. Thio astma, directe bronchiale provocatietests, indirecte bronchiale provocatietest, mannitol Samenvatting Astma is een chronische aandoening van de luchtwegen, die wordt gekenmerkt door ontsteking van de lage luchtwegen, luchtwegobstructie en hyperreactiviteit. De diagnose astma kan ondersteund worden met bronchiale provocatietests, die bij astmapatiënten versneld een bronchusobstructie veroorzaken. De tests maken gebruik van directe of indirecte stimuli. Directe stimuli, zoals metacholine en, hebben direct invloed op effectorcellen. Deze tests hebben een goede sensitiviteit in een klinische populatie, maar zijn niet specifiek voor astma. Indirecte stimuli werken op inflammatoire cellen die mediatoren afgeven. De mediatoren binden vervolgens aan de effec- torcellen. Indirecte bronchiale provocatietests maken gebruik van farmacologische (bijvoorbeeld adenosine) of fysische stimuli (inspanningsprovocatie, hypertoon zout, isocapnische hyperventilatie). Doordat bij deze tests inflammatoire cellen worden betrokken, weerspiegelen ze ook de mate van luchtwegontsteking. Dit maakt indirecte tests specifieker voor astma dan directe tests. Een nieuwe indirecte bronchiale provocatietest maakt gebruik van de stof mannitol. De test is eenvoudig uit te voeren en blijkt effectief te zijn in het identificeren van astma bij patiënten die ook positief reageren op andere provocatietests. (Ned Tijdschr Allergie 2008;8:76-81) Inleiding Astma is een chronische aandoening van de luchtwegen, die wordt gekenmerkt door ontsteking van de lage luchtwegen, luchtwegobstructie en hyperreactiviteit. Dit leidt bij patiënten tot recidiverende periodes met piepen, kortademigheid, benauwdheid en hoesten. Een positieve respons op een bronchiale provocatietest kan de diagnose astma ondersteunen, zeker als er weinig of aspecifieke symptomen zijn. De tests maken gebruik van directe of indirecte stimuli. Directe stimuli hebben direct invloed op effectorcellen. Indirecte stimuli werken op cellen (ontstekings- en neuronale cellen) die inflammatoire mediatoren afgeven. De mediatoren binden vervolgens aan de effectorcellen. 1,2 Een overzicht van directe en indirecte stimuli is te vinden in Tabel 1 op pagina 77. 1,2 Figuur 1 op pagina 78 geeft een overzicht van de mechanismen die leiden tot bronchusobstructie, geïnduceerd door de directe en indirecte stimuli. 1 Directe tests Directe bronchiale provocatietests maken gebruik van stoffen die werken op effectorcellen, zoals onder andere bronchiale spiercellen. Op deze cellen liggen specifieke receptoren waar de stoffen zich aan binden. Via een intracellulair mechanisme veroorzaken deze bindingen een verhoging van Ca 2+ in de cel, die uiteindelijk verantwoordelijk is voor contractie van de bronchiale spiercellen, wat bronchusobstructie geeft. De stoffen die doorgaans 76

2 A L L E R g i e Tabel 1. Overzicht van directe en indirecte stimuli, die als bronchiale provicatietest gebruikt worden om de diagnose astma te kunnen stellen. 1,2 Farmacologische stimuli Fysische stimuli Indirecte stimuli Directe stimuli adenosine cholinerge agonisten: tachykinine acetylcholine bradykinine metacholine metabisulfiet/so 2 carbachol propranolol prostaglandine leukotrienes inspanningsprovocatietest isocapnische hyperventilatie osmotische stimuli: hypertoon aerosol hypotoon aerosol mannitol worden gebruikt zijn en metacholine, waarbij bindt aan receptoren en metacholine bindt aan muscarinereceptoren. 3 Het blijkt dat deze tests een goede sensitiviteit hebben om hyperreactiviteit te detecteren, zeker in een klinische populatie. De specificiteit is vooral in een randompopulatie minder goed, aangezien een positieve respons op of metacholine ook optreedt bij gezonde mensen zonder astmatische symptomen, zoals rokers, patiënten met andere longziekten (bijvoorbeeld COPD), patiënten met allergische rinitis en bij degenen die astma hadden als kind. 1,4 Daarnaast zijn deze tests niet in staat om inspanningsastma aan te tonen of uit te sluiten. 5 Indirecte tests Indirecte bronchiale provocatietests geven een nietimmunologische stimulus, die resulteert in afgifte van diverse mediatoren door ontstekingscellen (zoals mestcellen) en neuronale cellen. Deze mediatoren binden aan specifieke receptoren van bronchiale spiercellen, die vervolgens samentrekken en daarmee bronchusobstructie veroorzaken. 6 De bronchiale hyperreactiviteit op indirecte stimuli weerspiegelen hierdoor beter de inflammatie van de luchtwegen. 7,8 Dit wordt ondersteund door de aangetoonde relatie tussen het aantal eosinofiele granulocyten en mestcellen in de luchtwegen. 9,10 De indirecte stimuli kunnen worden ingedeeld in 2 categorieën: farmacologische en fysische stimuli (zie Tabel 1). Elke stimulus heeft een specifieke werking, die leidt tot bronchoconstrictie (zie Figuur 1). Inspanningsprovocatietest Een inspanningsprovocatietest veroorzaakt bronchusobstructie door het uitdrogen van luchtwegepitheel. Tijdens de test worden er grote hoeveelheden (koude, droge) lucht ingeademd. In rust wordt ingeademde lucht bevochtigd door de hoge luchtwegen (neus, keel), maar bij forse inspanning is neusademhaling onvoldoende en ontstaat ook ademhaling via de mond. Hierdoor wordt water onttrokken aan het epitheel van de lage luchtwegen. De cellen (epitheel- en mestcellen) nemen in volume af, waardoor biochemische processen in gang worden gezet. Als gevolg daarvan worden mediatoren afgegeven, die tot bronchusobstructie leiden. 1,2 Het thermische effect van een inspanningsprovocatietest (afkoelen en vervolgens snel opwarmen van de luchtwegen) kan ook een bijdrage leveren aan bronchusobstructie, maar lijkt onvoldoende te zijn om inspanningsastma volledig te verklaren. Een inspanningstest bootst de dagelijkse situatie goed na, omdat inspanning één van de belangrijkste uitlokkende factoren is van astmatische symptomen. De test is bijzonder specifiek in het stellen van de diagnose astma. De sensitiviteit is afhankelijk van de condities (temperatuur en vochtigheid) waarmee de test wordt afgenomen. Inspanningsprovocatie bij kamertemperatuur heeft een lage sensitiviteit. 1,2 Nadeel van de test is dat er, in tegenstelling tot andere tests, geen dosis-responscurve kan worden geconstrueerd. 77

3 gedestilleerd water hyperventilatie inspanning saline waterverlies wateropname geactiveerde mestcel eosinofiel sensorische zenuw leukotriene NK 1 /NK 2 metacholine metacholine adenosine AMP substantie P NKA P leukotriene NK 1 /NK 2 bradykinine leukotriene luchtwegepitheel mucushypersecretie microvasculaire lekkage bronchiale spiercellen Figuur 1. Overzicht van mechanismen die leiden tot bronchusobstructie. Alle stimuli kunnen naast contracties van bronchiale spiercellen ook tot mucushypersecretie en microvasculaire lekkage leiden. NK=neurokininereceptor, P=fosfaatgroep, AMP=adenosine 5 -monofosfaat en NKA=neurokinine A. Dit figuur is met toestemming van de European Respiratory Society overgenomen uit referentie 1. Isocapnische hyperventilatie Hyperventilatie veroorzaakt bronchusobstructie via hetzelfde mechanisme als een inspanningsprovocatietest. Door de patiënt te laten hyperventileren wordt er, net als bij een inspanningsprovocatietest, een grote hoeveelheid (koude, droge) lucht in relatief korte tijd ingeademd. Isocapnische hyperventilatie is een specifieke test, maar met complexe technische vereisten, wat de bruikbaarheid beperkt. 1,2 Hypertoon zout De tests met een hypertone zoutoplossing in een aerosolvorm werkt via hetzelfde mechanisme als de inspanningsprovocatietest. Door het inademen van hypertoon zout wordt een osmotische gradiënt gecreëerd. Het zout onttrekt water uit het epitheel. Het voordeel van deze test is dat tijdens het meten van de hyperreactiviteit ook het sputum (met ontstekingscellen) kan worden verzameld. De test is eenvoudiger uit te voeren en goedkoper dan de inspanningsprovocatietest en de isocapnische hyperventilatietest. De specificiteit is vergelijkbaar met andere indirecte tests. 1,2 Adenosinemonofosfaat Adenosinemonofosfaat (AMP) bindt aan specifieke adenosine (P1)-receptoren. Van deze receptor zijn 4 subtypes bekend: A 1, A 2A, A 2B en A 3. Er wordt verondersteld dat AMP in de longen ageert op de A 2-78

4 A L L E R g i e receptor gelegen op mestcellen, wat de afgifte van en leukotrienes veroorzaakt. De mediatoren binden aan receptoren op de spiercellen. 1,2 Van de indirecte farmacologische stimuli is AMP een geschikte bronchiale provocatietest. De test is nauw geassocieerd met luchtwegontsteking, wat adenosine specifieker maakt dan directe stimuli. 2 De test is goed reproduceerbaar, waardoor het geschikt is voor epidemiologische studies. 1 Tachykinine De neuropeptides substantie P (SP) en neurokinine A (NKA) behoren tot de tachykininefamilie. Deze eiwitten kunnen bronchusobstructie veroorzaken door activatie van receptoren op de spiercellen. SP activeert deze receptoren indirect door te ageren op mestcellen. De mestcellen geven mediatoren af die binden aan de receptoren. SP bindt ook direct aan NK 1 -receptoren van de spiercellen. NKA bindt slechts aan NK 2 - receptoren gelegen op de spiercellen. 1,2 Bronchiale provocatietests met tachykininen zijn voornamelijk van pathofysiologisch belang. Er wordt onderzocht wat de werking van verschillende tachykininen en tachykininereceptoren is. De hoge kosten van deze eiwitten beperken echter de toepasbaarheid. 2 Bradykinine Bradykinine is een potentieel pro-inflammatoir eiwit, dat bij astmatici bronchusobstructie veroorzaakt. Cholinerge zenuwuiteinden binden het eiwit en geven in reactie daarop tachykininen af. Deze binden met de NK 1 /NK 2 -receptoren op de spiercellen. Daarnaast bindt bradykinine direct aan B 2 - receptoren gelegen op spiercellen. 1,2 Bradykinine is een eiwit dat zenuwuiteinden stimuleert en wordt daarom vaak gebruikt om de rol van axonreflexen in reactie op verschillende condities te onderzoeken. De hoge kosten van het eiwit beperken echter het gebruik voor onderzoeksdoeleinden. 2 Metabisulfiet/SO 2 Er wordt verondersteld dat neuronale mechanismen een rol spelen in het effect van metabisulfiet. Er is gekeken naar de mogelijkheid dat SP en NKA worden vrijgelaten als reactie op inhalatie van metabisulfiet. Dit is echter nog niet specifiek onderzocht bij mensen. 1,2 Metabisulfiet zal wellicht gebruikt kunnen worden om astma van COPD te onderscheiden, maar hier moet verder onderzoek naar worden gedaan. Tevens zijn data die verkregen zijn met deze stimuli, moeilijk te interpreteren door het gebrek aan gereproduceerde studies. 2 Propranolol Het mechanisme van bronchusobstructie geïnduceerd door β-blokkers wordt nog niet volledig begrepen. De blokkade van β 2 -receptoren lijkt hierbij een rol te spelen. De betrokkenheid van mestcellen is beperkt. Op basis van proefdieronderzoek wordt een rol voor sensorische zenuwen verondersteld. Er is wel bewijs dat cholinerge mechanismen een rol spelen. 1,2 Propranolol lijkt, volgens de beperkt beschikbare data, een hogere specificiteit en een lagere sensitiviteit te hebben dan metacholine. 1 Deze test is echter voornamelijk ook van pathofysiologisch belang. 2 Mannitolprovocatietest Sinds enkele jaren is er een nieuwe indirecte bronchiale provocatietest beschikbaar, waarbij gebruik wordt gemaakt van de stof mannitol. Mannitol is een suikeralcohol (1,2,3,4,5,6-hexaanhexol/C 6 H 14 O 6 ), die op diverse manieren kan worden gebruikt, onder andere als natuurlijke zoetstof en als medicijn bij de behandeling van posttraumatische dystrofie. 11 Mannitol wordt als poeder geïnhaleerd en onttrekt vocht aan de mucosale ontstekingscellen. De verhoogde intracellulaire osmolariteit heeft tot gevolg dat mediatoren (, prostaglandines, leukotrienes) worden afgegeven door neuronale en ontstekingscellen, die de bronchusobstructie veroorzaken, en daarnaast ook hoest. 6 Deze hoest blijkt geen aspecifiek bijeffect van de test te zijn, maar is gerelateerd aan de verhoogde gevoeligheid van de luchtwegen van astmatici voor verschillende osmotische stimuli. Het hoesten treedt onafhankelijk van de bronchusobstructie op. Hoesten is een pathologische respons die geassocieerd wordt met astma, maar een ander mechanisme volgt dan de bronchusobstructie. 12 Gedurende de test inhaleert de patiënt een aantal keer een bepaalde dosis mannitol, in de vorm van poeder. Er wordt gestart met een dosis van 0 mg, die steeds wordt verhoogd naar 5, 10, 20, 40, 80 en uiteindelijk 3x160 mg. In totaal zijn er 18 capsules (635 mg) mannitol beschikbaar. Na de inhalatie moet de patiënt 5 seconden de adem inhouden en 60 seconden nadat de complete dosis is geïnhaleerd, wordt de forced expiratory volume (FEV 1 ) gemeten. De FEV 1 bij een dosis van 0 mg mannitol wordt gebruikt om de daling van de FEV 1, als gevolg van een hogere dosis, in procenten te berekenen. Als de FEV 1 meer dan 10% daalt als respons op een bepaalde dosis, wordt deze dosis nogmaals toegediend. De test is volbracht wanneer de FEV 1 15% (of meer) is gedaald, of als de cumulatieve dosis van 635 mg is toegediend. 6 79

5 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Bronchiale provocatietests kunnen gebruikt worden om de diagnose astma te ondersteunen. 2. Indirecte bronchiale provocatietests reflecteren de mate van luchtwegontsteking beter dan directe bronchiale provocatietests. Dit maakt indirecte tests specifieker voor astma dan directe tests. 3. Een inspanningsprovocatietest kan het best de dagelijkse uitlokkende momenten bij astmapatiënten nabootsen. 4. Mannitol is een goed alternatief voor andere indirecte bronchiale provocatietests, omdat de test goed correspondeert met andere indirecte tests wat betreft de specificiteit en sensitiviteit, en eenvoudig uit te voeren is. De test met mannitol is eenvoudig uit te voeren en lijkt een goed alternatief te zijn voor andere bronchiale provocatietests. Mannitol blijkt effectief te zijn in het identificeren van astma bij patiënten die ook positief reageren op andere provocatietests (hypertoon zout, isocapnische hyperventilatie en inspanningsprovocatie). 4,6 In tegenstelling tot alle andere tests is mannitol als enige geregistreerd voor het aantonen van bronchiale hyperreactiviteit. Daarnaast kan het worden gebruikt om bronchiale hyperreactiviteit aan te tonen bij patiënten met moeilijk te diagnosticeren astma. 13 Verder kan door de hoest tijdens de mannitoltest, ook astma worden gediagnosticeerd. Dit kan bij patiënten met een normale longfunctie en zonder significante luchtwegrespons, maar waar wel bepaalde symptomen aanwezig zijn. 12 Tot slot, kan mannitol worden gebruikt bij het aantonen van aan inspanning gerelateerde astma, al dan niet bij topsporters Mannitol zou tevens gebruikt kunnen worden om een behandeling met corticosteroïden te monitoren. Een behandeling met corticosteroïden verlaagt het aantal ontstekingscellen. Indirecte provocatietests (mannitol) maken gebruik van deze ontstekingscellen. Een verminderde respons op de tests suggereert dan ook een toereikende behandeling. 4,16 Het blijkt dat mannitol een sensitieve en valide test is om de effecten van geïnhaleerde corticosteroïden te demonstreren. 17 Conclusie Om de diagnose astma te ondersteunen kan gebruik worden gemaakt van bronchiale provocatietests. De directe tests met metacholine en zijn sensitief in een klinische populatie. De specificiteit is minder goed, zeker in een randompopulatie, aangezien een positieve reactie ook optreedt bij rokers, patiënten met COPD, patiënten met allergische rinitis en bij degenen die astma hadden als kind. Indirecte stimuli betrekken ook mucosale ontstekingscellen in de test, in tegenstelling tot directe stimuli. Dit maakt indirecte tests specifieker voor astma dan directe tests, en in potentie beter bruikbaar voor diagnostiek en monitoring van astma. Een inspanningsprovocatietest geeft in vergelijking met alle andere bronchiale provocatietests de meest fysiologische prikkel en bootst het best de dagelijkse uitlokkende momenten bij astmapatiënten na. De test is specifiek voor astma, maar de sensitiviteit is afhankelijk van de testcondities en er kan geen dosisresponscurve worden geproduceerd. De mannitolprovocatietest is een nieuwe indirecte bronchiale provocatietest, die een goed alternatief voor andere bronchiale provocatietests lijkt te zijn. De test is effectief in het identificeren van astma bij patiënten, die ook positief reageren op andere indirecte provocatietests. Referenties 1. Joos GF, O Connor B, Anderson SD, Chung F, Cockcroft DW, Dahlén B, et al. Indirect airway challenges. Eur Respir J 2003;21: Van Schoor J, Joos GF, Pauwels RA. Indirect bronchial hyperresponsiveness in asthma: mechanisms, pharmacology and implications for clinical research. Eur Respir J 2000;16: Boterman M. Heterologous amplification of homologous beta-adrenoceptor desensitization in airway smooth muscle: implications for asthma? p Te raadplegen op: m.boterman/. (6 mei 2008). 80

6 A L L E R g i e 4. Anderson SD, Brannan JD, Chan H-K. Use of aerosols for bronchial provocation testing in the laboratory: where we have been and where we are going. J Aerosol Med 2002;15: Holzer K, Anderson SD, Douglass J. Exercise in elite athletes: challenges for diagnosis. J Allergy Clin Immunol 2002;110: Leuppi JD, Brannan JD, Anderson SD. Bronchial provocation tests: The rationale for using inhaled mannitol as a test for airway hyperresponsiveness. Swiss Med Wkly 2002;132: Van den Berge M, Kerstjens HA, Meijer RJ, De Reus DM, Koeter GH, Kauffman HF, et al. Corticosteroid-induced improvement in the PC20 of adenosine monophosphate is more closely associated with reduction in airway inflammation than improvement in the PC20 of methacholine. Am J Respir Crit Care Med 2001;164: Anderson SD, Brannan JD, Leuppi JD, Koskela H. Monitoring airway hyperresponsiveness: indirect stimuli exercise, hypertonic saline, mannitol and adenosine monophosphate. In: Gibson P.G., editor. Monitoring Asthma. Boca Raton: Francis & Taylor; 2005: p Van den Berge M, Meijer RJ, Kerstjens HA, De Reus DM, Koeter GH, Kauffman HF, et al. PC(20) adenosine 5 -monophosphate is more closely associated with airway inflammation in asthma than PC(20) methacholine. Am J Respir Crit Care Med 2001;163: Porsbjerg C, Brannan JD, Anderson SD, Backer V. Peak flow variation, exhaled nitric oxide and sputum eosinophils correlate with airway hyperresponsiveness to mannitol and methacholine in steroid-naïve asthmatics. Euro Respir J 2006;26:371s. 11. Van Caenegem RC, Groenman S, Lauwerier HA, Lissens RF, Mengelberg MM, redacteurs. Grote Winkler Prins Encyclopedie. Amsterdam: Elsevier; p Koskela HO, Hyvarinen L, Brannan JD, Chan H-K, Anderson SD. Coughing during mannitol challenge is associated with asthma. Chest 2004;125: Koskela HO, Hyvarinen L, Brannan JD, Chan H-K, Anderson SD. Responsiveness to three bronchial provocation tests in patients with asthma. Chest 2003;124: Holzer K, Anderson SD, Chan H-K, Douglass J. Mannitol as a challenge test to identify exercise-induces bronchoconstriction in elite athletes. American journal of respiratory and critical care medicine 2003;167: Brannen JD, Koskela HO, Anderson SD, Chew N. Responsiveness to mannitol in asthmatic subjects with exercise- and hyperventilation-induced asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998;158: Brannan JD, Koskela H, Anderson SD. Monitoring asthma therapy using indirect bronchial provocation tests. Clin Resp J 2007;1: Koskela HO, Hyvarinen L, Brannan JD, Chan H-K, Anderson SD. Sensitivity and validity of three bronchial provocation tests to demonstrate the effect of inhaled corticosteroids in asthma. Chest 2003;124: Ontvangen 10 januari 2008, geaccepteerd 27 maart Correspondentieadres Mw. J.D. van der Berg, onderzoeker Dhr. dr. ir. F.H.C. de Jongh, longfysioloog Dhr. dr. B.J. Thio, kinderlongarts Medisch Spectrum Twente Afdeling Kindergeneeskunde Postbus KA Enschede Tel.: adres: juliannevanderberg@home.nl Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. 81