02/03/2010 P. Schöffski 29

Transcriptie

1 Mammographie 02/03/2010 P. Schöffski 29

2 Evolutie van de kanker mortaliteit bij mannen (USA ) 100 Rate Per 100,000 Lung & bronchus Stomach Colon & rectum Prostate 20 Pancreas 0 Leukemia Liver /03/2010 P. Schöffski (SEER/NCI 2004) 30

3 Evolutie van de kanker mortaliteit bij vrouwen (USA ) 100 Rate Per 100, Uterus Breast Lung & bronchus 20 Stomach Colon & rectum Ovary 0 Pancreas /03/2010 P. Schöffski (SEER/NCI 2004) 31

4 Waarom is de longkanker incidentie bij vrouwen oplopend?? 02/03/2010 P. Schöffski ( 32

5 Waarom is de longkanker incidentie bij vrouwen oplopend? 02/03/2010 P. Schöffski ( 33

6 Is er een toename van alle soorten kanker?? 02/03/2010 P. Schöffski 34

7 Incidentie maagcarcinoom (UK ) Figure 1.2: Age standardised (European) incidence rates, by sex, stomach cancer, GB, (Cancer Research UK 2006) 35 males females persons Rate per 100,000 population Year of diagnosis 02/03/2010 P. Schöffski 35

8 Waarom is de maagkanker incidentie dalend?? 02/03/2010 P. Schöffski ( 36

9 Koelkasthypothese Verandering van bewaaren voedingsgewoonten g minder conservering door roken of pekelen verminderde opname van carcinogenen (nitraat, nitriet) verminderde d opname van bacteriën en schimmels 02/03/2010 P. Schöffski 37

10 De kanker incidentie neemt exponentieel toe met de leeftijd 02/03/2010 P. Schöffski 38

11 maar kanker is niet allen een probleem van oude mensen! 02/03/2010 P. Schöffski (nationalchildrenscancersociety.com) 39

12 Wat zijn de meest belangrijke kankerziekten bij studenten?? 02/03/2010 P. Schöffski 40

13 Wat zijn de meest belangrijke kankerziekten bij studenten? 02/03/2010 P. Schöffski 41

14 Wat zijn de meest belangrijke kankerziekten bij jonge studenten? 02/03/2010 P. Schöffski 42

15 Programma Definitie Epidemiologie Natuurlijk verloop Kankerbiologie en pathofysiologie 02/03/2010 P. Schöffski 43

16 Er is een preklinische en een klinische fase van kanker De lange preklinische fase van kankerontwikkeling k is asymptomatisch Uitzaaiing van kanker Lokale invasie Metastasering Korte klinische fase met symptomen en klachten 02/03/2010 P. Schöffski 44

17 Zijn er typische symptomen van kanker? Alle symptomen van kanker kunnen ook veroorzaakt worden door andere ziekten Er bestaan geen pathognomomische h symptomen die alleen bij kanker optreden Worden vaak niet herkend, zowel door patiënt als arts Kunnen intermittent of continu aanwezig zijn Kanker behoort tot de differentieel diagnose tot het tegendeel bewezen is 02/03/2010 P. Schöffski 45

18 Klassieke mechanismen en symptomen van kanker Afsluiting van een essentieel hol orgaan zoals de Luchtwegen Slokdarm Maag-darmstelsel Galwegen Urineleider 02/03/2010 P. Schöffski ( 46

19 Klassieke mechanismen en symptomen van kanker Groeiende massa Borstcarcinoom Hersentumoren Tumoren van het ruggenmerg g Schildkliercarcinoom Carcinoom van de galwegen Levercarcinoom Testiscarcinoom Prostaatcarcinoom Carcinoom van de eierstokken 02/03/2010 P. Schöffski ( 47

20 Klassieke mechanismen en symptomen van kanker Ulceratie van epitheliale oppervlakken met/zonder bloeding Primaire huidtumoren of huidmetastasen Maag-/darmkanker Blaaskanker Prostaatkanker Endometriumkanker 02/03/2010 P. Schöffski ( 48

21 Klassieke mechanismen en symptomen van kanker k Pijn door lokale druk, uitrekking van zenuwen of orgaaninvasie Verscheidene vormen van kanker Onverklaarbaar gewichtsverlies, vaak samengaand met abdominaal ongemak Verscheidene vormen van kanker 02/03/2010 P. Schöffski 49

22 Klassieke mechanismen en symptomen van kanker k Pleurale/pericardiale effusie en ascites Longcarcinoom Mesothelioom Borstcarcinoom Ovariumcarcinoom Maag/darmkanker Pancreascarcinoom 02/03/2010 P. Schöffski 50

23 Klassieke mechanismen en symptomen van kanker k Koorts van ongekende oorsprong Lymfoom Leukemie Niercarcinoom Levercarcinoom 02/03/2010 P. Schöffski ( 51

24 Klassieke mechanismen en B-symptomen symptomen van kanker k Koorts > 38.5 o C Nachtzweten Gewichtsverlies > 10% (Rillingen) (Jeuk) (Alcohol pijn) 02/03/2010 P. Schöffski ( 52

25 Klassieke mechanismen en symptomen van kanker k Paraneoplastische syndromen Myasthenia gravis Syndroom van Raynaud Onverklaarde anemie Endocriene aandoeningen 02/03/2010 P. Schöffski ( 53

26 Programma Definitie Epidemiologie Natuurlijk verloop Kankerbiologie en pathofysiologie 02/03/2010 P. Schöffski 54

27 Kanker is een genetische aandoening Overgrote meerderheid van de gevallen is sporadisch Slechts een beperkt aantal gevallen is erfelijk 02/03/2010 P. Schöffski 55

28 Elke tumor heeft een unieke set van genetische lesies Elke kanker is een kloon van identieke cellen 02/03/2010 P. Schöffski 56

29 Hoe ontwikkelt kanker zich? Kanker ontstaat uit cellen met afwijkend DNA en/of RNA als gevolg van mutaties Deze genetische wijzigingen kunnen veroorzaakt worden door verschillende intrinsieke en extrinsieke oorzaken Genetische wijzigingen leiden tot kwaadaardige voorlopercellen, zoals carcinoma-in-situ of intraepitheliale neoplasie De DNA schade ontstaat in meerdere stappen 02/03/2010 P. Schöffski 57

30 Leukoplakie 02/03/2010 P. Schöffski 58

31 Wat zijn bekende carcinogene factoren, die mutaties veroorzaken?? 02/03/2010 P. Schöffski (coolshade.tamu.edu) 59

32 Wat zijn bekende carcinogene factoren, die mutaties veroorzaken? Chemische carcinogenen Asbest, Fysieke oorzaken UV licht, Biologische oorzaken HBV, EBV, HIV, 02/03/2010 P. Schöffski (coolshade.tamu.edu) 60

33 Wat zijn de potentiele gevolgen van DNA mutaties? Meestal: verlies van functie Proteïne heeft een verminderde activiteit of is in een mindere hoeveelheid aanwezig Soms: winst in functie Proteïne krijgt nieuwe, cancerogene functie 98,5 % van de mutaties beïnvloeden het fenotype niet 02/03/2010 P. Schöffski 61

34 Wat zijn de potentiële gevolgen van DNA schade? Cel herstelt DNA schade (DNA repair) Cel sterft ten gevolge van DNA schade (apoptose = geprogrammeerde celdood) Cel blijft leven met schade en geeft deze door aan dochtercel Kan probleemloos zijn Cel kan nieuwe DNA schade oplopen en dat kan ontaarde groei veroorzaken 02/03/2010 P. Schöffski 62

35 Tumorontwikkeling is een multistep-proces Tumoren zijn klonaall Ontstaan uit één enkele cel Cel krijgt aantal mutaties waardoor cellulaire laire pathways worden verstoord Gevolg: cel krijgt groeivoordeel Cel krijgt dochtercellen Dochtercellen ondergaan verdere mutaties Verloop in een specifieke sequentie = meerstapscarcinogenese Proces verloopt over jaren 02/03/2010 P. Schöffski 63

36 Multiple hit theorie 02/03/2010 P. Schöffski 64

37 Stappen van de meerstapscarcinogenese Initiatie: essentiële veranderingen in de cel die op zich geen kanker veroorzaken Promotie: extra wijziging g die de kanker doet ontwikkelen 02/03/2010 P. Schöffski 65

38 Meerstapcarcinogenese: Kolon Ca 02/03/2010 P. Schöffski 66

39 Wat zijn kankergenen? Een kankergen k is een gen dat bijdraagt tot t neoplasie Normale functie van deze genen Groeiregulatie Celdood (apoptosis) Celadhesie Celmigratie Balans van celproductie en celverlies Proto-oncogenen: oncogenen: normale genen van wie de functie wordt geactiveerd of versterkt Tumor suppressor genen: normale genen van wie de functie wordt geïnactiveerd 02/03/2010 P. Schöffski 67

40 Wat zijn proto-oncogenen oncogenen? Proto-oncogenen zijn genen met een normale cellulaire functie, doch mutatie in deze genen is geassocieerd met tumorvorming of celtransformatie Mutante vorm van proto-oncogen = oncogen 100-tal ontdekt, vb. c-myc 02/03/2010 P. Schöffski 68

41 Proto-oncogenenoncogenen 02/03/2010 normaal P. Schöffski tumor 69

42 Wat zijn tumor suppressor genen? Tumor suppressor genen zijn genen met een normale cellulaire functie, doch mutatie in deze genen is geassocieerd met tumorvorming of celtransformatie Physiologische rol: bescherming van het genoom, controle van apoptose en proliferatie Bij mutatie valt deze inhiberende functie weg, waardoor tumorgroei kan ontstaan 20-tal gekend, vb. p53 en retinoblastoma gen 02/03/2010 P. Schöffski 70

43 Tumor suppressor genen normaal tumor 02/03/2010 P. Schöffski 71

44 Tumor suppressor gen: p53 Tumor suppressor gen, gelegen op chromosoom 17 Centrale rol in transcriptie van DNA, celgroei en proliferatie Guardian of the genome, protectie tegen ontstaan kanker p53 onderdrukt vorming van kanker door eliminatie van beschadigde cellen Bij mutatie stopt het blokkeren van abnormale celgroei als physiologische functie van p53 Mutaties in p53 gevonden in 50 % van tumoren 02/03/2010 P. Schöffski 72

45 Tumor suppressor gen: BRCA BRCA 1 en 2 gen op chromosoom 17 en 13 Frequent voorkomend Risico op borstcarcinoom: 12 % voor alle vrouwen, maar % voor vrouwen met mutatie van een van deze genen 02/03/2010 P. Schöffski 73

46 Kanker is het resultaat van verschillende afwijkingen Gestoorde celgroei Gestoorde signal transductie Invasiviteit en metastasering Tumorangiogenese 02/03/2010 P. Schöffski 74

47 Hoe ontstaat de gestoorde celgroei bij kanker? Onevenwicht tussen celgroei en celdood d Tumorcellen genereren hun eigen groeisignalen Groei onafhankelijk van signalen uit de omgeving Ongevoelig voor anti-groei signalen Tumorcellen zijn resistent tegen apoptosis (geprogrammeerde celdood) Onsterfelijkheid van tumorcellen 02/03/2010 P. Schöffski 75

48 Apoptosis 02/03/2010 P. Schöffski 76

49 Gestoorde signaaltransductie bij kanker Onder physiologische omstandigheden regelen extracellulaire signalen de celproliferatie, migratie, differentiatie, overleving en apoptosis Er bestaan endocriene, paracriene en autocriene signalen, die via receptoren cellulaire functies regelen Bij kankercellen is signaal cascade ontregeld met stimulatie van de celgroei tot gevolg 02/03/2010 P. Schöffski 77

50 Signaal transductie 02/03/2010 P. Schöffski 78