Preoperatieve chemoradiotherapie voor carcinoom van slokdarm of slokdarm-maagovergang*

Transcriptie

1 Preoperatieve chemoradiotherapie voor carcinoom van slokdarm of slokdarm-maagovergang* Pieter van Hagen, Maarten C.C.M. Hulshof, J.J.B. (Jan) van Lanschot, Ewout W. Steyerberg, Mark I. van Berge Henegouwen, Bas P.L. Wijnhoven, Dick J. Richel, Janny G. Reinders, Hugo W. Tilanus en Ate van der Gaast Doel Opzet Methoden Resultaten Conclusie Het vergelijken van preoperatieve chemoradiotherapie gevolgd door chirurgie met primaire chirurgie bij patiënten met een potentieel chirurgisch curabel carcinoom van de slokdarm of slokdarm-maagovergang. Multicentrisch, gerandomiseerd, gecontroleerd, fase-3-onderzoek. Patiënten met een potentieel curabel carcinoom werden gerandomiseerd tussen preoperatieve chemoradiotherapie (CRT) gevolgd door chirurgie (n = 178) en primaire chirurgie (n = 188). Patiënten in de CRT-arm ondergingen voorafgaand aan de operatie 5 wekelijkse kuren carboplatine en paclitaxel in combinatie met gelijktijdige uitwendige radiotherapie (41,4 Gy). Postoperatief werden patiënten gevolgd, waarbij overleving, recidieven en complicaties werden bijgehouden. De hazardratio (HR) voor de primaire uitkomstmaat (totale overleving) werd geschat met Cox-regressieanalyse. In de periode maart 2004-december 2008 werden 366 patiënten geïncludeerd en geanalyseerd. Drie kwart van hen had een adenocarcinoom. Ruim 90% van de patiënten in de CRT-arm kregen de volledige, geplande chemotherapie en radiotherapie. Er was geen significant verschil in postoperatieve complicaties of postoperatieve mortaliteit tussen beide groepen. Bij 92% van de patiënten in de CRT-arm was de resectie op microscopisch niveau radicaal (R0) versus bij 69% van de patiënten in de primaire-chirurgie-arm (p < 0,001). Het percentage patiënten met een pathologisch complete respons in de CRT-arm was 29%. De geschatte 5-jaarsoverleving in de CRT-arm was significant beter dan die in de arm met alleen chirurgie (respectievelijk 47% en 34%; p = 0,003; HR: 0,657). Preoperatieve chemoradiotherapie gevolgd door resectie leidt tot een significante verbetering van de overleving van patiënten met een carcinoom van de slokdarm of slokdarm-maagovergang. * Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd in The New England Journal of Medicine (2012;366: ) met als titel Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. Afgedrukt met toestemming.erasmus Medisch Centrum Rotterdam. Afd. Chirurgie: drs. P. van Hagen, arts-onderzoeker (thans: aios, IJsselland Ziekenhuis, Capelle a/d IJssel); prof.dr. J.J.B. van Lanschot (tevens AMC, afd. Chirurgie), dr. B.P.L. Wijnhoven en prof.dr. H.W. Tilanus, chirurgen. Afd. Maatschappelijke Gezondheidszorg: prof.dr. E.W. Steyerberg, klinisch besliskundige. Afd. Medische Oncologie: dr. A. van der Gaast, medisch oncoloog. Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. Afd. Radiotherapie: dr. M.C.C.M. Hulshof, radiotherapeut. Afd. Chirurgie: dr. M.I. van Berge Henegouwen, chirurg. Afd. Medische Oncologie: prof.dr. D.J. Richel, medisch oncoloog. Arnhems Radiotherapeutisch Instituut ARTI. Dr. J.G. Reinders, radiotherapeut. Contactpersoon: Drs. P. van Hagen (p.vanhagen@erasmusmc.nl). Namens de CROSS-studiegroep. De volledige auteurslijst staat vermeld onderaan dit artikel. Met nieuwe patiënten per jaar, is het oesofaguscarcinoom wereldwijd nummer 8 op de lijst van meest voorkomende maligniteiten. 1 De incidentie van met name het adenocarcinoom stijgt sterk, terwijl die van het plaveiselcelcarcinoom gelijk blijft. 2 Bij circa 25% van de patiënten die geopereerd worden zonder voorbehandeling, kan geen radicale resectie worden uitgevoerd. De 5-jaarsoverleving na primaire chirurgie is zelden hoger dan 40%. 3 Het voorbehandelen van patiënten met preoperatieve chemoradiotherapie (CRT) is al decennia onderwerp van discussie. Hoewel de meeste gerandomiseerde onderzoeken geen significant verschil hebben laten zien in overleving op lange termijn, wordt er in verschillende metaanalyses wel een voordeel gerapporteerd van preoperatieve behandeling van patiënten met CRT. 4-5 De kwaliteit van de beschikbare onderzoeken laat echter te wensen over. 6 Eerder rapporteerde onze groep de resultaten van een fase-2-onderzoek waarbij patiënten met een oesofaguscarcinoom CRT kregen gevolgd door resectie. 7 Het gebruikte schema van 5 wekelijkse kuren carboplatine en paclitaxel in combinatie met gelijktijdige radiotherapie van 41,4 Gy ging gepaard met een lage toxiciteit. Na deze NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5682 1

2 voorbehandeling kon bij alle patiënten die een resectie ondergingen een microscopisch radicale resectie (R0) worden uitgevoerd. Deze resultaten leidden tot de initiatie van een multicentrisch, gerandomiseerd, gecontroleerd fase-3-onderzoek waarin preoperatieve CRT gevolgd door chirurgie werd vergeleken met primaire chirurgie bij patiënten met een carcinoom van de slokdarm of slokdarm-maagovergang. 8 Patiënten en methoden Patiënten met een histopathologisch bewezen adeno-, of plaveiselcelcarcinoom- of ongedifferentieerd grootcellig carcinoom van de slokdarm of slokdarm-maagovergang kwamen in aanmerking voor inclusie. Tumoren die zich zowel in de cardia als in de distale slokdarm bevonden werden geclassificeerd als overgangscarcinomen; patiënten met proximale maagcarcinomen met slechts minimale invasie van de distale slokdarm werden geëxcludeerd. Patiënten met proximale slokdarmcarcinomen dichter dan 3 cm bij de bovenste slokdarmsfincter kwamen evenmin in aanmerking voor deelname aan het onderzoek. De maximaal toegestane tumorlengte bedroeg 8 cm, de maximaal toegestane breedte 5 cm. Alleen patiënten met een TNM-stadium T1N1 of T2-3N0-1 (Union Internationale Contre le Cancer (UICC), 6e editie), 9 zonder aanwijzingen voor metastasering op afstand kwamen in aanmerking voor inclusie. De maximale leeftijd bij inclusie bedroeg 75 jaar en patiënten dienden, naast een WHO- performance -status van 2 of minder, niet meer dan 10% van hun gewicht te hebben verloren. Nier- en leverfuncties en hematologische en pulmonale functies moesten adequaat zijn bij inclusie. Van alle patiënten werd vóór randomisatie een vrijwillige, geïnformeerde toestemmingsverklaring verkregen. Het onderzoeksprotocol werd goedgekeurd door de medisch-ethische commissies van alle participerende centra. 8 Alle patiënten ondergingen voor randomisatie uitgebreide stadiëringsonderzoeken, waaronder een gastroduodenoscopie met het afnemen van histologische biopten, een endo-ultrasonografie, een CT-scan van de hals, de thorax en het abdomen, en een echografie van de hals met cytologische punctie van eventueel voor metastase verdachte lymfklieren. Behandeling De chemotherapie bestond uit 5 wekelijkse kuren carboplatine ( area under the curve (AUC) 2 mg/ml/min) en paclitaxel (50 mg/m 2 lichaamsoppervlak) in dagbehandeling op dag 1, 8, 15, 22, en 29. Bestraling vond 5 dagen per week plaats, vanaf de eerste dag van het CRT-schema. Er werden 23 fracties toegediend van 1,8 Gy uitwendige radiotherapie tot een totale dosis van 41,4 Gy. Patiënten werden gecontroleerd op toxiciteit van therapie op basis van de National Cancer Institute s Common Toxicity Criteria, versie Patiënten in de CRT-arm werden bij voorkeur 4 tot 6 weken na het volbrengen van de CRT geopereerd. Patiënten die primaire chirurgie kregen werden zo snel mogelijk na randomisatie geopereerd. Er werd voor een transthoracale of transhiatale benadering gekozen op basis van tumorlocatie, patiëntkenmerken en voorkeur in het betreffende centrum. Bij beide benaderingen behoorde een peritruncale lymfklierdissectie te worden uitgevoerd. Continuïteitsherstel door middel van een buismaagreconstructie met cervicale anastomose had de voorkeur. Bij histopathologisch onderzoek werd tumorregressie door CRT beschreven volgens de volgende categorieën: (a) graad 1: geen vitale tumorcellen (pathologisch complete respons); (b) graad 2: minder dan 10% vitale tumorcellen; (c) graad 3: 10%-50% vitale tumorcellen en (d) graad 4: meer dan 50% vitale tumorcellen Indien er sprake was van vitale tumorcellen binnen 1 mm van 1 van de resectievlakken (proximaal, distaal of circumferentieel), werd dit beschouwd als microscopisch irradicaal (R1). Follow-up vond poliklinisch plaats: in het 1e jaar na resectie elke 3 maanden, in het 2e jaar elke 6 maanden, en vanaf het 3e jaar jaarlijks tot 5 jaar na operatie. Eventuele recidieven werden gescoord op het moment van het 1e manifeste recidief. Aanvullend diagnostisch onderzoek werd tijdens follow-up slechts op indicatie verricht. Statistische analyse Om een statistisch significant verschil in mediane totale overleving aan te kunnen tonen, werd berekend dat per arm 175 patiënten dienden te worden geïncludeerd (tweezijdige test; α = 0,05, ß = 0,80). Patiënten werden vóór randomisatie gestratificeerd voor histopathologisch tumortype, behandelcentrum, klinisch N-stadium en WHO-performance-status. Alle data werden geanalyseerd op basis van het intention-to-treat -principe. De duur van overleving werd berekend vanaf de datum van inclusie. Voor het schatten van de overleving werd gebruik gemaakt van de Kaplan- Meiermethode, waarbij de log-ranktest werd gebruikt voor het bepalen van statistische significantie. Om te corrigeren voor andere prognostische factoren en om eventuele interacties op het behandeleffect tussen subgroepen te bepalen werd gebruik gemaakt van een Coxregressiemodel. Alle gegevens werden geanalyseerd met SPSS-software (versie 17.0). 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5682

3 837 patiënten geopereerd vanwege een slokdarm- of slokdarm-maagovergangcarcinoom 368 gerandomiseerd 469 geëxcludeerd TABEL 1 Kenmerken van 366 patiënten met een resectabel carcinoom van de slokdarm of slokdarm-maagovergang, die meededen aam een onderzoek waarin preoperatieve chemoradiotherapie (CRT) gevolgd door chirurgie werd vergeleken met primaire chirurgie. kenmerk CRT + chirurgie (n = 178)* primaire chirurgie (n = 188)* mediane leeftijd in jaren (uitersten) 60 (37-79) 60 (36-73) 180 gerandomiseerd voor CRT+chirurgie 2 informed consent ingetrokken 7 ontvingen geen CRT 168 ondergingen chirurgie 161 ondergingen resectie FIGUUR 1 Stroomdiagram van een onderzoek waarin preoperatieve chemoradiotherapie gevolgd door chirurgie vergeleken werd met primaire chirurgie bij patiënten met een carcinoom van de slokdarm- of slokdarmmaagovergang. Resultaten 188 gerandomiseerd voor primaire chirurgie 0 informed consent ingetrokken 186 ondergingen chirurgie 161 ondergingen resectie 178 geanalyseerd 188 geanalyseerd In de periode maart 2004-december 2008 werden 368 patiënten geïncludeerd, van wie er 180 werden gerandomiseerd voor preoperatieve CRT gevolgd door chirurgie en 188 voor primaire chirurgie. 2 patiënten in de CRTarm die hun toestemming introkken, konden niet verder worden geanalyseerd (figuur 1). De uitgangskenmerken van de geïncludeerde patiënten zijn samengevat in tabel 1. De mediane leeftijd van patiënten in beide groepen bedroeg 60 jaar. Het percentage patiënten met een adenocarcinoom was in beide groepen gelijk (75%). In de CRT-arm ondergingen 7 patiënten (4%) geen CRT; 5 omdat zij progressie van ziekte bleken te hebben voor de aanvang van de behandeling en 2 omdat zij dit zelf weigerden. Bij 162 patiënten (91%) werden alle 5 cycli chemotherapie doorlopen, en bij 164 patiënten (92%) werd de volledige dosis radiotherapie gegeven. Graad 3 hematologische toxiciteit werd geobserveerd bij 12 van de 171 (7%) patiënten die CRT ondergingen. 1 patiënt ontwikkelde neutropene koorts (graad 4 toxiciteit), en 1 patiënt overleed in de wachttijd tussen CRT en operatie, waarschijnlijk als gevolg van een bloeding bij een perforatie van de oesofagus. ; % histologisch tumor type; % adenocarcinoon plaveiselcelcarcinoom anders 2 2 mediane tumorlengte in cm (p25-p75) 4 (3-6) 4 (3-6) locatie ; % proximaal 1/3 2 2 midden 1/ distaal 1/ overgang niet bekend 4 2 ct-stadium ; % ct1 1 1 ct ct ct4 0 1 onbekend (niet te passeren) 1 2 cn-stadium ; % N N onbekend (niet te passeren) 2 5 WHO-performance p25-p75 = interkwartiele uitersten * Opgetelde percentages kunnen afwijken van 100% vanwege afronding. Zoals bepaald tijdens oesofagogastroduodenoscopie. ct-stadium: klinisch T-stadium zoals bepaald door endo-ultrasonografie en/ of CT-scan volgens UICC TNM Cancer Staging, 6de editie. cn-stadium: klinisch N-stadium zoals bepaald door endo-ultrasonografie en/of CT-scan en/of FDG- PET volgens UICC TNM Cancer Staging, 6de editie. Niet te passeren: tumor was niet te passeren met de endoultrasonografietransducer. In de CRT-arm ondergingen 168 (94%) patiënten een operatie versus 186 (99%) in de primaire-chirurgie-arm (p = 0,01). De redenen voor het niet ondergaan van een operatie waren het weigeren van een operatie door de patiënt NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5682 3

4 (2 in de CRT-arm), progressie van ziekte (7 in de CRTarm en 1 in de primaire-chirurgie-arm), de diagnose van een 2e primaire maligniteit (1 in de primaire-chirurgiearm) en overlijden in de wachttijd tussen chemoradiotherapie en operatie (1). 7 van de 168 patiënten (4%) in de CRT-arm bleken een irresectabele tumor of lymfklieren te hebben versus 25 van de 186 patiënten (13%) in de primaire-chirurgie-arm (p = 0,002). Er werden geen significante verschillen gevonden tussen het aantal complicaties in de 2 behandelarmen. In de CRT-arm overleden 6 patiënten (4%) in het ziekenhuis versus 8 patiënten (4%) in de primaire-chirurgiearm (p = 0,70). Een samenvatting van de geobserveerde toxiciteit en postoperatieve complicaties staat vermeld in tabel 2. Bij 148 van de 161 (92%) patiënten in de CRT-arm kon een radicale resectie worden verricht; in de primaire-chirurgie-arm was dat slechts het geval bij 111 van de 161 (69%) patiënten (p 0,001). Bij 47 patiënten (29%) in de CRTarm werd een pathologisch complete respons in het resectiepreparaat gevonden. Bij 23% van de patiënten met een adenocarcinoom werd een pathologisch complete TABEL 2 Toxiciteit tijdens preoperatieve chemoradiotherapie (CRT) bij 171 patiënten en postoperatieve morbiditeit en mortaliteit bij in totaal 354 patiënten die meededen aan een onderzoek waarin CRT gevolgd door chirurgie werd vergeleken met primaire chirurgie. CRT+chirurgie (n = 171) primaire chirurgie CRT+chirurgie (n = 171) primaire chirurgie toxiciteit; % (vervolg toxiciteit; %) alle graden* graad 3 anorexie 30 oesofagusperforatie 1 alopecia 15 oesofagitis 1 obstipatie 27 moeheid 3 diarree 18 misselijkheid 1 oesofagusperforatie 1 braken 1 oesofagitis 19 leukocytopenie 6 moeheid 67 neutropenie 2 misselijkheid 53 trombocytopenie 1 neurotoxiciteit 15 postoperatieve complicaties; % n = 168 n = 186 braken 25 pulmonale complicaties leukocytopenie 60 cardiale complicaties neutropenie 9 chylothorax 10 6 trombocytopenie 54 mediastinitis 3 7 graad 3 naadlekkage anorexie 5 mortaliteit obstipatie 1 - ziekenhuismortaliteit 4 4 diarree 1-30-dagen postop. mortaliteit 2 3 * Toxiciteiten en complicaties werden gescoord volgens de National Cancer Institute-Common Terminology Criteria voor Adverse Events (CTCAE versie 3.0). Pulmonale complicaties werden gedefinieerd als: pneumonie (isolatie van een pathogeen uit sputumkweek en een nieuw of progressief infiltraat op X-thorax), significante atelectase (gecollabeerde longkwab op X-thorax), pneumothorax (luchtcollectie tussen de viscerale en pariëtale pleurae die drainage behoefde), pleuravocht (vochtcollectie tussen de viscerale en parietale pleurae die drainage behoefde), longembolie (embolie gezien op spiraal-ct-scan of ventilatie-perfusie mismatch op ventilatie/perfusiescan), acute respiratoire insufficiëntie (PaO2 < 60 mmhg) Cardiale complicaties omvatten: aritmieën (alle elektrocardiografische ritmestoornissen die behandeling behoefden), myocardinfarct (2 of 3 van de volgende factoren: myocardinfarct in de voorgeschiedenis, ecg veranderingen, en/of enzymafwijkingen suggestief voor myocardinfarct), linker ventrikelfalen (significant pulmonaal oedeem op X-thorax). Chylothorax werd gescoord wanneer er een verhoogde triglyceridenwaarde werd gedetecteerd in pleuravocht (i.e. >1 mmol/l). Mediastinitis werd gescoord door de lokale onderzoeker. Naadlekkages werden alleen gescoord bij patiënten die resectie ondergingen (n=161), wanneer deze werden gediagnosticeerd tijdens lichamelijk of radiologisch onderzoek. Subklinische naadlekkage werd gescoord wanneer de naadlekkage alleen werd gediagnosticeerd tijdens radiologisch onderzoek en/of tijdens endoscopie, terwijl een klinisch manifeste naadlekkage werd gescoord wanneer er sprake was van een slijmfistel. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5682

5 cumulatieve overleving (%) cumulatieve overleving (%) a follow-up in maanden b follow-up in maanden patiënten at risk CRT + chirurgie primaire chirurgie totaal patiënten at risk AC, CRT + chirurgie AC, primaire chirurgie PCC, CRT + chirurgie PCC, primaire chirurgie totaal FIGUUR 2 (a) Geschatte 5 jaarsoverleving, gebaseerd op het intention-to-treat -principe, voor patiënten met een carcinoom van de slokdarm- of slokdarmmaagovergang die werden behandeld met preoperatieve chemoradiotherapie (CRT) gevolgd door chirurgie (n = 178) ( ) of met chirurgie alleen (n = 188) ( ); (b) geschatte 5-jaarsoverleving, gebaseerd op het intention-to-treat - principe, voor patiënten met een carcinoom van de slokdarm- of slokdarm-maagovergang, uitgesplitst naar histologisch tumortype (adenocarcinoom (AC) of plaveiselcelcarcinoom (PCC)), die werden behandeld met CRT gevolgd door chirurgie (AC, n = 134, ( ); PCC, n = 41, ( )) of met chirurgie alleen (AC, n + 134, (--); PCC, n = 41, (--)) respons vastgesteld vergeleken met 49% van de patiënten met een plaveiselcelcarcinoom (p = 0,008). Bij 50 patiënten (31%) in de CRT-arm werden positieve lymfklieren gevonden in het resectiepreparaat, dit was in de primairechirurgie-arm bij 120 patiënten (75%) het geval (p < 0,001). De mediane follow-upduur van de overlevende patiënten was 45,4 maanden (spreiding: 25,5-80,9 maanden). De mediane ziektevrije overleving (het aantal maanden waarop 50% van de patiënten nog in leven is) voor patiënten die een resectie ondergingen na CRT werd niet bereikt; voor patiënten die primaire resectie ondergingen lag deze op 24,4 maanden (hazardratio (HR): 0,495; 95%- BI: 0,357-0,693; p < 0,001). Een intention-to-treat-analyse liet een mediane totale overleving zien van 49,4 maanden in de CRT-arm versus 24,0 maanden in de primaire-chirurgie-arm (p = 0,003 met log-ranktest; HR: 0,657; 95%-BI: 0,495-0,871) (figuur 2a). De totale overlevingspercentages na 1, 2, 3 en 5 jaar lagen respectievelijk op 82, 67, 58 en 47% in de CRT-arm, en op 70, 50, 44, en 34% in de primaire-chirurgie-arm. Eenzelfde effectschatting werd gezien na correctie voor uitgangskenmerken (HR: 0,665; 95%-BI: 0,500-0,884). De verschillende Kaplan-Meiercurven voor patiënten met adeno- en plaveiselcelcarcinomen zijn afgebeeld in figuur 2b. Het positieve effect van CRT op de overleving werd gezien in alle subgroepen, waarbij geen significante interacties konden worden aangetoond. Hazardratio s voor de subgroepen worden weergegeven in tabel 3. Beschouwing In dit gerandomiseerde onderzoek werd een significante verbetering van de totale en de ziektevrije overleving gevonden bij patiënten die werden behandeld met preoperatieve chemoradiotherapie gevolgd door chirurgie vergeleken met patiënten met primaire chirurgie, vanwege een carcinoom van de slokdarm of slokdarm-maagovergang. Het op carboplatine en paclitaxel gebaseerde chemoradiotherapieschema kon poliklinisch worden toegediend en ging gepaard met een lage toxiciteit. Bovendien werd er in de CRT-arm geen toename van NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5682 5

6 TABEL 3 Forestplot van hazardratio s (HR) voor overleving (n) met 95%-BI ( ) voor 366 patiënten met een carcinoom van de slokdarm of slokdarmmaagovergang uitgesplitst naar uitgangskenmerken. univariabele HR (95%-BI) gecorrigeerde HR* (95%-BI) alle patiënten 0,66 (0,495-0,871) 0,67 (0,500-0,884) 0,005 geslacht 0,91 (0,482-1,729) 0,93 (0,487-1,766) 0,819 0,61 (0,446-0,841) 0,61 (0,447-0,845) 0,003 histologisch subtype anders 0,62 (0,056-6,970) adenocarcinoom 0,73 (0,524-0,998) 0,74 (0,536-1,024) 0,069 plaveiselcelcarcinoom 0,45 (0,243-0,844) 0,42 (0,226-0,788) 0,007 klinisch N-stadium 0 0,41 (0,234-0,732) 0,42 (0,239-0,747) 0, ,79 (0,567-1,108) 0,80 (0,576-1,130) 0,212 x 0,55 (0,066-4,602) WHO- performance -status 0 0,62 (0,452-0,844) 0,63 (0,456-0,857) 0, ,86 (0,433-1,726) 0,90 (0,753-1,631) 0,765 p-waarde voor gecorrigeerde HR 0,0 1,0 2,0 3,0 voordeel CRT+chirurgie voordeel primaire chirurgie * gecorrigeerd voor uitgangskenmerken significante p-waarden zijn weergegeven in rood postoperatieve morbiditeit of mortaliteit waargenomen ten opzichte van de primaire-chirurgie-arm. Patiënten die met chemoradiotherapie werden behandeld gevolgd door chirurgie, hadden 34% minder kans op overlijden tijdens follow-up. De mediane overleving was 45,4 maanden in de CRT-arm versus 24,0 maanden in de primaire-chirurgie-arm. De overleving was in beide groepen beter dan de verwachte overleving op basis van eerdere gerandomiseerde onderzoeken. 5,13-17 De gunstige overleving van patiënten die werden behandeld met primaire chirurgie alleen is waarschijnlijk een gevolg van een betere patiëntselectie en verbeterde chirurgische techniek en perioperatieve zorg gedurende de afgelopen decennia Het gevonden voordeel in langetermijnoverleving in de CRT-arm kan dan ook niet worden verklaard als een compensatie voor slechte chirurgie, maar wijst op een onafhankelijke toegevoegde waarde van de chemoradiotherapie. In de CRT-arm onderging 90% van de patiënten een resectie, vergeleken met 86% van patiënten in de primaire-chirurgie-arm. Deze percentages laten zien dat het ondergaan van preoperatieve CRT geen negatieve invloed heeft op de individuele kans op een resectie ,16 Hoewel er geen significante verschillen konden worden aangetoond in het aantal postoperatieve complicaties tussen beide groepen, waren deze percentages wel hoger dan verwacht op basis van eerdere onderzoeken. 20 Er kon hiervoor geen andere reden worden aangewezen dan dat de complicaties in het huidige onderzoek zeer zorgvuldig werden genoteerd. Het percentage patiënten met een pathologisch complete respons (29%) is vergelijkbaar met de percentages die werden gevonden in andere onderzoeken. 7,13,17,18,21 Het verkleinen van de tumoren, ofwel de downstaging van tumoren, als gevolg van CRT is terug te zien in het significant hogere percentage radicale (R0)-resecties in de CRT-arm. Hoewel het percentage patiënten met een plaveiselcelcarcinoom dat een pathologisch complete respons had na CRT hoger was dan bij het percentage patiënten met een adenocarcinoom (49 vs. 23% ), kon voor beide histologische subtypen een significant voordeel van preoperatieve chemoradiotherapie worden aangetoond. 6 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5682

7 Andere trials Er blijft discussie bestaan over de optimale behandeling van patiënten met een carcinoom van de slokdarmmaagovergang. De MAGIC-trial en ACCORD-07-trial stellen beide dat bij deze entiteit met perioperatieve chemotherapie een overlevingswinst wordt behaald. 22,23 In beide onderzoeken werden echter ook patiënten met een maagcarcinoom geïncludeerd, terwijl deze patiënten in het huidige onderzoek werden uitgesloten. In de POETtrial werden vrijwel alleen patiënten met een overgangscarcinoom gerandomiseerd tussen preoperatieve chemotherapie en preoperatieve chemoradiotherapie. 24 Dit onderzoek liet een voordeel zien ten faveure van preoperatieve chemoradiotherapie, maar dit verschil was niet significant. Omdat in het huidige onderzoek een substantieel deel van de patiënten in de CRT-arm een overgangscarcinoom had (22%), is het ook onze voorkeur om deze patiënten te behandelen met preoperatieve chemoradiotherapie, zoals ook werd voorgesteld na de POETtrial. Conclusie Preoperatieve chemoradiotherapie (5 wekelijkse kuren carboplatine en paclitaxel in combinatie met 41,4 Gy concurrente radiotherapie) is een veilig behandelschema en leidt tot een significante verbetering van de langetermijnoverleving van patiënten met een carcinoom van de slokdarm of de slokdarm-maagovergang. De auteurs die bijdroegen aan het oorspronkelijk artikel in The New England Journal of Medicine zijn naast de bovenvermelde auteurs : G.A.P. Nieuwenhuijzen (afd. Chirurgie, Catharina Ziekenhuis Eindhoven), G.A.P. Hospers (afd. Medische Oncologie, Universitair Medisch Centrum Groningen), J.J. Bonenkamp (afd. Chirurgie, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen), M.A. Cuesta (afd. Chirurgie, VU Medisch Centrum, Amsterdam), R.J.B. Blaisse (afd. Medische Oncologie, Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem), O.R.C. Busch (afd. Chirurgie, Academisch Medisch Centrum Amsterdam), F.J.W. ten Kate (afd. Pathologie, Erasmus MC Rotterdam en afd. Pathologie, Academisch Medisch Centrum Amsterdam) G. J.Creemers (afd. Medische Oncologie, Catharina Ziekenhuis Eindhoven), C.J.A. Punt (afd. Medische Oncologie, Universitair Medisch Centrum St. Radboud Nijmegen), J.Th.M. Plukker (afd. Chirurgie, Universitair Medisch Centrum Groningen), H.M.W. Verheul (afd. Medische Oncologie, VU Medisch Centrum, Amsterdam), E.J. Spillenaar Bilgen (afd. Chirurgie, Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem), H. van Dekken (afd. Pathologie, Erasmus MC Rotterdam en afd. Pathologie, St. Lucas Andreas Ziekenhuis, Amsterdam), M.J.C. van der Sangen (afd. Radiotherapie, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven), T. Rozema (afd. Radiotherapie, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen en Verbeeten Instituut Tilburg), K. Biermann (afd. Pathologie, Erasmus MC Rotterdam), J.C. Beukema (afd. Radiotherapie, Universitair Medisch Centrum Groningen), A.M.H. Piet (afd. Radiotherapie, VU Medisch Centrum Amsterdam) en C.M. van Rij (afd. Radiotherapie, Erasmus MC, Rotterdam). Belangenconflict: er zijn belangen gemeld (zie zoeken op A5682; klik op Belangenverstrengeling ). Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 21 november 2012 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A5682 > Kijk ook op Leerpunten De incidentie van oesofaguscarcinoom neemt wereldwijd toe; in de westerse wereld komt dit voornamelijk door een toename van het aantal patiënten met een adenocarcinoom. Chemoradiotherapie met carboplatine en paclitaxel gecombineerd met radiotherapie (41,4 Gy in 23 fracties) veroorzaakt relatief weinig toxiciteit, en kan poliklinisch worden toegepast. Patiënten die chemoradiotherapie kregen voorafgaand aan resectie van de tumor hadden een significant langere overleving dan patiënten die direct werden behandeld met chirurgie. Literatuur 1 Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN Int J Cancer. 2010;127: Devesa SS, Blot WJ, Fraumeni JF Jr. Changing patterns in the incidence of esophageal and gastric carcinoma in the United States. Cancer. 1998;83: Kelsen DP, Ginsberg R, Pajak TF, et al. Chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for localized esophageal cancer. N Engl J Med. 1998;339: Malthaner R, Fenlon D. Preoperative chemotherapy for resectable thoracic esophageal cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2001;CD Urba SG, Orringer MB, Turrisi A, Iannettoni M, Forastiere A, Strawderman M. Randomized trial of preoperative chemoradiation versus surgery alone in patients with locoregional esophageal carcinoma. J Clin Oncol. 2001;19: Wijnhoven BP, van Lanschot JJ, Tilanus HW, Steyerberg EW, van der Gaast A. Neoadjuvant chemoradiotherapy for esophageal cancer: a review of meta-analyses. World J Surg. 2009;33: Van Meerten E, Muller K, Tilanus HW, et al. Neoadjuvant concurrent chemoradiation with weekly paclitaxel and carboplatin for patients with oesophageal cancer: a phase II study. Br J Cancer. 2006;94: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5682 7

8 8 Van Heijl M, van Lanschot JJ, Koppert LB, et al. Neoadjuvant chemoradiation followed by surgery versus surgery alone for patients with adenocarcinoma or squamous cell carcinoma of the esophagus (CROSS). BMC Surg. 2008;8:21. 9 Sobin LH, Wittekind C. International Union against Cancer. TNM : classification of malignant tumours. 6th ed. New York: Wiley-Liss; Trotti A, Colevas AD, Setser A, et al. CTCAE v3.0: development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment. Semin Radiat Oncol. 2003;13: Mandard AM, Dalibard F, Mandard JC, et al. Pathologic assessment of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy of esophageal carcinoma. Clinicopathologic correlations. Cancer. 1994;73: Chirieac LR, Swisher SG, Ajani JA, et al. Posttherapy pathologic stage predicts survival in patients with esophageal carcinoma receiving preoperative chemoradiation. Cancer. 2005;103: Bosset JF, Gignoux M, Triboulet JP, et al. Chemoradiotherapy followed by surgery compared with surgery alone in squamous-cell cancer of the esophagus. N Engl J Med. 1997;337: Burmeister BH, Smithers BM, Gebski V, et al. Surgery alone versus chemoradiotherapy followed by surgery for resectable cancer of the oesophagus: a randomised controlled phase III trial. Lancet Oncol. 2005;6: Lin CC, Hsu CH, Cheng JC, et al. Concurrent chemoradiotherapy with twice weekly paclitaxel and cisplatin followed by esophagectomy for locally advanced esophageal cancer. Ann Oncol. 2007;18: Tepper J, Krasna MJ, Niedzwiecki D, et al. Phase III trial of trimodality therapy with cisplatin, fluorouracil, radiotherapy, and surgery compared with surgery alone for esophageal cancer: CALGB J Clin Oncol. 2008;26: Walsh TN, Noonan N, Hollywood D, Kelly A, Keeling N, Hennessy TP. A comparison of multimodal therapy and surgery for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med. 1996;335: Lee JL, Park SI, Kim SB, et al. A single institutional phase III trial of preoperative chemotherapy with hyperfractionation radiotherapy plus surgery versus surgery alone for resectable esophageal squamous cell carcinoma. Ann Oncol. 2004;15: Portale G, Hagen JA, Peters JH, et al. Modern 5-year survival of resectable esophageal adenocarcinoma: single institution experience with 263 patients. J Am Coll Surg. 2006;202:588-96, discussion Fiorica F, Di Bona D, Schepis F, et al. Preoperative chemoradiotherapy for oesophageal cancer: a systematic review and meta-analysis. Gut. 2004;53: Gannett DE, Wolf RF, Takahashi GW, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy for esophageal cancer using weekly Paclitaxel and Carboplatin plus infusional 5-Fluorouracil. Gastrointest Cancer Res. 2007;1: Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006;355: Ychou M, Boige V, Pignon JP, et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trial. J Clin Oncol. 2011;29: Stahl M, Walz MK, Stuschke M, et al. Phase III comparison of preoperative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in patients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction. J Clin Oncol. 2009;27: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5682