Diepe veneuze trombose en longembolie door een vliegreis

Transcriptie

1 capita selecta Diepe veneuze trombose en longembolie door een vliegreis M.Levi, F.R.Rosendaal en H.R.Büller Zie ook het artikel op bl Het verband tussen het maken van een vliegreis en het ontstaan van diepe veneuze trombose of longembolie is de laatste jaren duidelijker geworden. Epidemiologische studies tonen een toegenomen relatief risico op trombo-embolie bij vliegreizen langer dan 8 uur en vooral bij patiënten met een verhoogd risico op deze aandoening, bijvoorbeeld door een aangeboren trombofilie of door pilgebruik. Het absolute risico op diepe veneuze trombose of longembolie na een lange vliegreis is echter erg laag. Onderzoeken tonen dat er een verband kan zijn tussen een combinatie van factoren die aanwezig zijn tijdens een lange vliegreis en een toegenomen activatie van het stollingssysteem. Er is geen definitief bewijs voor het nut van het dragen van elastische kousen ter voorkoming van klinisch relevante trombo-embolie tijdens een vliegreis. Het gebruik van acetylsalicylzuur is niet effectief ter voorkoming van trombose tijdens een vliegreis en is mogelijk onveilig. Profylactische dosering van laagmoleculair-gewichtheparine subcutaan is mogelijk wél effectief ter voorkoming van trombose bij vliegreizen. In afwachting van definitieve onderzoeken dient men deze strategie met terughoudendheid toe te passen, bijvoorbeeld alleen bij patiënten met een hoog tromboserisico die een lange vliegreis gaan maken. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Al decennia wordt gespeculeerd over een verband tussen het reizen per vliegtuig en het ontstaan van diepe veneuze trombose en longembolie (trombo-embolie). De belangstelling voor dit onderwerp kreeg een paar jaar geleden een extra stimulans door de consternatie die vooral in de niet-medische pers ontstond naar aanleiding van een aantal ernstige, dikwijls fatale, trombo-embolische incidenten bij passagiers in aansluiting op een lange vliegreis. Ook in dit tijdschrift is daar toen aandacht aan besteed. 1 Inmiddels is er belangrijk onderzoek verricht naar de relatie tussen de omstandigheden in de cabine van een vliegtuig en veranderingen in het stollingssysteem die zouden kunnen leiden tot een protrombotische situatie. Daarnaast geeft een aantal epidemiologische onderzoeken een beter beeld van het werkelijke risico op trombo-embolie na een vliegreis en de absolute kans daarop. 2 In dit artikel zullen we beide soorten onderzoeken kort bediscussiëren; vervolgens geven wij een overzicht van een klein aantal onderzoeken naar antitrombotische interventies tijdens lange vliegreizen. Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, afd. Inwendige Geneeskunde, onderafd. Vasculaire Geneeskunde, F-4, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam. Hr.prof.dr.M.Levi en hr.prof.dr.h.r.büller, internisten. Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Klinische Epidemiologie, Leiden. Hr.prof.dr.F.R.Rosendaal, epidemioloog. Correspondentieadres: hr.prof.dr.m.levi (m.m.levi@amc.uva.nl). de kans op trombo-embolie na een lange vliegreis In enkele cohortstudies werd bij groepen passagiers van langeafstandsvluchten echografisch onderzoek of doppleronderzoek van de beenvaten verricht (tabel 1). 3-6 In de meeste onderzoeken konden bij circa 1% van de reizigers aanwijzingen voor diepe veneuze trombose van de beenvaten worden gevonden. Geen van deze personen had klachten die bij trombose pasten. Hoe betrouwbaar op deze manier een asymptomatische trombose kan worden vastgesteld, is overigens onduidelijk en de bevinding heeft geen klinische relevantie. Zinvoller voor de praktijk zijn 7 patiënt-controleonderzoeken naar het relatieve risico op diepe veneuze trombose en longembolie na een vliegreis (tabel 2) De meerderheid van deze studies toont dat personen die een vliegreis hebben gemaakt een 2 tot 4 maal zo groot risico hebben op trombo-embolie. Een belangrijke vraag is of er groepen passagiers geïdentificeerd kunnen worden met een hoger risico. In theorie zijn dat personen die door een andere oorzaak al een toegenomen kans op trombose hebben, zoals mensen met trombofilie (bijvoorbeeld door een factor V-Leiden-mutatie of een andere afwijking in het stollingssysteem) of gebruiksters van orale anticonceptiva. Inderdaad tonen 2 studies dat het relatieve risico op trombose na een lange vliegreis bij patiënten met trombofilie en bij pilgebruiksters significant is verhoogd en kan oplopen tot 16, Ned Tijdschr Geneeskd november;150(45)

2 tabel 1. Prospectieve cohortonderzoeken naar de prevalentie van (asymptomatische) diepe veneuze trombose na een lange vliegreis 1e auteur; aantal aantal detectiemethode prevalentie (in %) relatief risico jaar van publicatie reizigers controlepersonen (95%-BI) reizigers controlepersonen Scurr; doppleronderzoek en echografie 6,0 Belcaro; doppleronderzoek 1,4 Hughes; D-dimeerbepaling en echografie 1,0 Schwarz; compressie-echografie 0,7 0,2 4,4 (1,0-18,6) tabel 2. Patiënt-controleonderzoeken naar het verband tussen vliegreizen en diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (LE) 1e auteur; jaar van publicatie ziekte aantal patiënten aantal duur van vliegreis relatief risico controlepersonen in uren (95%-BI) Ferrari; DVT + LE > 4 4,0 (1,9-8,4) Kraaijenhagen; DVT geen minimum 0,7 (0,3-1,4) Samama; DVT > 6 2,4 (1,4-3,8) Arya; DVT > 8 1,2 (0,2-2,3) Kelman; DVT + LE 153 * > 8 4,2 (2,9-5,4) Martinelli; DVT + LE > 4 2,1 (1,1-4,0) Cannegieter; DVT > 4 1,7 (1,0-3,1) *Vergeleken met trombose of embolie > 14 dagen na aankomst. (95%-BI: 3,6-70,9) indien beide risicofactoren aanwezig zijn Overigens is er tussen het risico in de economyclass (toeristenklasse) en in de duurdere businessclass waarschijnlijk geen verschil (voor zover de power van de studies een dergelijke vergelijking toelaat); 14 daarom is het beter de term economyclasssyndroom niet te gebruiken. De Nederlandse studie van Kraaijenhagen et al. toont als enige geen relatie tussen vliegen en diepe veneuze trombose. 8 De oorzaak daarvan kan zijn dat alleen in deze studie de controlegroep bestond uit personen met klinische aanwijzingen voor trombose, bij wie deze aandoening echter was uitgesloten middels objectieve diagnostiek. Mogelijk berustten de klachten van veel controlepersonen op andere aandoeningen (bijvoorbeeld veneuze insufficiëntie en varicositas) die misschien ook verband houden met vliegen, waardoor verdunning van een mogelijk effect van vliegen op trombose is opgetreden. Een andere verklaring is dat in de studie van Kraaijenhagen et al. geen onderscheid werd gemaakt naar de duur van de vliegreis, terwijl in de studies die wél een relatie tussen vliegen en trombose laten zien de reis tenminste 4 uur en in veel gevallen meer dan 8 uur duurde. De samenhang tussen de duur van de vliegreis en de kans op trombo-embolie komt inderdaad tot uitdrukking in een aantal onderzoeken naar het optreden van longembolie bij passagiers die aankwamen op de luchthaven na een vliegreis (tabel 3); de resultaten geven een indruk van het absolute risico op trombo-embolie na vliegen. Deze studies, tabel 3. Retrospectieve onderzoeken naar de prevalentie van longembolie bij vliegtuigpassagiers, aangekomen na een vlucht > 8 uur of > 5000 km 1e auteur; jaar van publicatie stad aantal patiënten totaalaantal passagiers prevalentie (95%-BI) met longembolie alle vluchten na vlucht > 8 uur of > 5000 km Lapostolle; Parijs ,3 miljoen 0,4/miljoen (0-0,8) 1,5/miljoen (0,2-8,4) Hertzberg; Sydney 17 6,6 miljoen * 2,6/miljoen (1,1-5,6) Perez-Rodriguez; Madrid 16 41,0 miljoen 0,4/miljoen (0,2-0,6) 1,7/miljoen (0,8-2,5) *Alle vluchten duurden > 8 uur. Ned Tijdschr Geneeskd november;150(45) 2475

3 die het aantal longembolieën op de luchthaven relateren aan het aantal aankomende passagiers, tonen dat het aantal nieuwe gevallen van longembolie na een vliegreis 1 per 2,5 miljoen passagiers bedraagt, maar ze laten ook zien dat dit toeneemt tot circa 1 per passagiers bij vluchten die meer dan 8 uur duren of vliegreizen waarbij een afstand van meer dan 5000 km wordt afgelegd. Daarbij dient nog opgemerkt te worden dat het hier alleen gaat om patiënten die op de luchthaven klachten kregen van longembolie; patiënten die de luchthaven verlieten en later een arts of een ziekenhuis bezochten, zijn niet bij deze uitkomsten betrokken. Mogelijk is er dus een zekere onderschatting. Desalniettemin kan gesteld worden dat de absolute kans op tromboembolie na een (lange) vliegreis erg klein is, ondanks het toegenomen relatieve risico. veranderingen in de bloedstolling door omstandigheden tijdens het vliegen Tijdens een vliegreis verkeren passagiers dikwijls in omstandigheden van hypobare hypoxie, dehydratie, ruimtegebrek en relatieve immobiliteit. Er zijn enkele onderzoeken verricht naar de relatie tussen deze omstandigheden en veranderingen in de bloedstolling, die zouden kunnen leiden tot een toegenomen trombosekans. De hypoxie die in de cabine van een vliegtuig heerst, lijkt op zichzelf geen effect op parameters van de bloedstolling te hebben. Gecontroleerde studies die gedurende episoden van normobare hypoxie werden verricht bij gezonde proefpersonen toonden geen effect op gevoelige parameters van stollingsactivatie In een onderzoek waarin gezonde proefpersonen werden blootgesteld aan hypobare hypoxie, vergelijkbaar met de situatie in een vliegtuig, werd wél een (geringe) toename van trombinegeneratie vastgesteld, 20 maar deze bevindingen konden niet worden bevestigd in een vergelijkbaar experiment bij een groter aantal proefpersonen. 21 Onderzoeken waarbij men waarnemingen doet tijdens daadwerkelijk uitgevoerde vliegreizen geven uiteraard het beste inzicht. In een dergelijk onderzoek werd bij 20 reizigers bloed afgenomen tijdens en na hun vliegreis van Wenen naar Washington. 22 In het bloed werd een toename van de stollingsfactoren VII en VIII gevonden, alsmede een onderdrukking van de endogene fibrinolyse, maar globale parameters van stollingsactivatie en fibrinevorming bleven onveranderd. In het kader van een groot Nederlands project werden 71 proefpersonen onderzocht tijdens een 8 uur durende vliegreis, tijdens 8 uur immobiliteit in een bioscoop en tijdens 8 uur normale dagelijkse activiteit. 23 Opvallend in deze studie was dat bewust proefpersonen werden gerekruteerd met een factor V-Leiden-mutatie (15%), pilgebruik (21%) of beide (21%); de overige deelnemers hadden geen specifieke risicofactoren. In het onderzoek werd een toename van de stollingsactivatie (trombinegeneratie) van 30% vastgesteld na de vliegreis en niet in de twee controlesituaties. De toename was het duidelijkst aanwezig bij de vrouwen die draagster waren van de factor V-Leiden-mutatie en tevens de pil gebruikten. Alles bijeengenomen lijken de effecten van vliegen op de stollingsactivatie relatief bescheiden te zijn; de toename van de stollingsactivatie lijkt alleen waarneembaar tijdens de combinatie van potentieel procoagulante omstandigheden die optreedt tijdens een vliegreis, en kan mogelijk vooral worden gevonden bij aanwezigheid van andere factoren die effect hebben op de bloedstolling, zoals pilgebruik en trombofilie. interventies om trombo-embolie te voorkomen tijdens een lange vliegreis Er is een beperkt aantal onderzoeken gedaan naar interventies die het risico op diepe veneuze trombose of longembolie reduceren tijdens het vliegen. Het probleem bij elk van deze trials is dat de primaire uitkomstmaat telkens asymptomatische trombose (meestal echografisch vastgestelde kuitvenetrombose) is. Zoals in het voorgaande beschreven is, zijn de precisie en relevantie van deze waarneming dubieus. Er zijn 3 studies die tonen dat het dragen van elastische kousen enige reductie geeft van het optreden van deze asymptomatische trombose, maar er is geen bewijs dat deze interventie nuttig is bij het voorkómen van klinisch relevante trombo-embolie. Uit een Nieuw-Zeelandse studie blijkt dat opvallend veel passagiers (31%) acetylsalicylzuur gebruiken omdat zij denken dat daarmee het risico op trombose tijdens de vlucht afneemt. 5 In dezelfde studie blijkt al dat deze interventie ineffectief is, want de helft van de patiënten met een waargenomen trombose bleek acetylsalicylzuur te hebben gebruikt. In de gerandomiseerde en gecontroleerde LONFLIT 3-studie was acetylsalicylzuur 400 mg/dag gedurende 3 dagen evenmin effectief ten opzichte van placebo bij het verminderen van asymptomatische trombose. 25 Het gebruik van acetylsalicylzuur is niet alleen weinig effectief, maar het gaat ook gepaard met relevante bijwerkingen, waaronder vooral gastro-intestinale problemen. Een interventie die mogelijk wel effectief is, is de subcutane toediening van profylactische doseringen laagmoleculair-gewicht(lmw)-heparine. In de LONFLIT 3-studie was er bij geen van de met LMW-heparine behandelde patiënten trombose aantoonbaar. 25 Er deden zich geen complicaties bij deze interventie voor (in een beperkte groep passagiers). Ook hier geldt dat definitief bewijs voor een klinisch relevant en veilig effect niet voorhanden is Ned Tijdschr Geneeskd november;150(45)

4 conclusie en adviezen voor de praktijk Vliegen vergroot de kans op trombo-embolie, maar het absolute risico op een trombose of longembolie na een vliegreis is zeer klein. Het risico is alleen waarneembaar bij lange vliegreizen (met een duur van meer dan 6-8 uur) en lijkt te worden versterkt bij patiënten die al een toegenomen kans op trombose hebben door een andere oorzaak. Overigens is het risico op trombose niet alleen bij vliegreizen verhoogd; het is ook enigszins toegenomen bij lange reizen per auto of bus. 13 De oorzaak van de verhoogde tromboseneiging bij vliegtuigpassagiers lijkt een combinatie te zijn van verschillende factoren die optreden tijdens een vliegreis. Er zijn te weinig gegevens om definitieve uitspraken mogelijk te maken over het nut en de veiligheid van interventies om trombo-embolie tijdens een vliegreis te voorkomen. In afwachting van dit bewijs kan men overwegen om patiënten met een duidelijk verhoogd tromboserisico (bijvoorbeeld een voorgeschiedenis van recidiverende trombo-embolie, al dan niet in combinatie met een aangetoonde trombofilie) die een vliegtocht van meer dan 6-8 uur gaan maken, rond die reis voor een korte tijd profylaxe met LMW-heparine voor te schrijven (bijvoorbeeld 1 injectie voor aanvang van de reis en 1 injectie na aankomst). Daarbij moet de medicus zich realiseren dat deze profylaxe niet tot de evidence-based geneeskunde behoort; het gaat hier om een op indirect bewijs gebaseerd, pragmatisch advies dat men in afwachting van definitief onderzoek kan volgen. Vanwege het potentiële risico op bloedingscomplicaties, die tijdens een luchtreis niet altijd makkelijk kunnen worden behandeld, is enige terughoudendheid gewenst. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 4 september 2006 Literatuur 1 Levi M, Kraaijenhagen RA. Lange vliegreizen en het risico op veneuze trombose. Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145: Aryal KR, al-khaffaf H. Venous thromboembolic complications following air travel: what s the quantitative risk? A literature review. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2006;31: Scurr JH, Machin SJ, Bailey-King S, Mackie IJ, McDonald S, Smith PD. Frequency and prevention of symptomless deep-vein thrombosis in long-haul flights: a randomised trial. Lancet. 2001;357: Belcaro G, Geroulakos G, Nicolaides AN, Myers KA, Winford M. Venous thromboembolism from air travel: the LONFLIT study. Angiology. 2001;52: Hughes RJ, Hopkins RJ, Hill S, Weatherall M, Water N van de, Nowitz M, et al. Frequency of venous thromboembolism in low to moderate risk long distance air travellers: the New Zealand air traveller s thrombosis (NZATT) study. Lancet. 2003;362: Schwarz T, Siegert G, Oettler W, Halbritter K, Beyer J, Frommhold R, et al. Venous thrombosis after long-haul flights. Arch Intern Med. 2003;163: Ferrari E, Chevallier T, Chapelier A, Baudouy M. Travel as a risk factor for venous thromboembolic disease: a case-control study. Chest. 1999;115: Kraaijenhagen RA, Haverkamp D, Koopman MM, Prandoni P, Piovella F, Buller HR. Travel and risk of venous thrombosis. Lancet. 2000;356: Samama MM. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical outpatients: the Sirius study. Arch Intern Med. 2000;160: Arya R, Barnes JA, Hossain U, Patel RK, Cohen AT. Long-haul flights and deep vein thrombosis: a significant risk only when additional factors are also present. Br J Haematol. 2002;116: Kelman CW, Kortt MA, Becker NG, Li Z, Mathews JD, Guest CS, et al. Deep vein thrombosis and air travel: record linkage study. BMJ. 2003; 327: Martinelli I, Taioli E, Battaglioli T, Podda GM, Passamonti SM, Pedotti P, et al. Risk of venous thromboembolism after air travel: interaction with thrombophilia and oral contraceptives. Arch Intern Med. 2003;163: Cannegieter SC, Doggen CJ, Houwelingen HC van, Rosendaal FR. Travel-related venous thrombosis: results from a large populationbased case control study (MEGA study). PloS Med. 2006;3:e Jacobson BF, Munster M, Smith A, Burnand KG, Carter A, Abdool- Carrim A, et al. The BEST study a prospective study to compare business class versus economy class air travel as a cause of thrombosis. S Afr Med J. 2003;93: Lapostolle F, Surget V, Borron SW, Desmaizières M, Sordelet D, Lapandry C, et al. Severe pulmonary embolism associated with air travel. N Engl J Med. 2001;345: Hertzberg SR, Roy S, Hollis G, Brieger D, Chan A, Walsh W. Acute symptomatic pulmonary embolism associated with long haul air travel to Sydney. Vasc Med. 2003;8: Perez-Rodriguez E, Jimenez D, Diaz G, Perez-Walton I, Luque M, Guillen C, et al. Incidence of air travel-related pulmonary embolism at the Madrid-Barajas airport. Arch Intern Med. 2003;163: Crosby A, Talbot NP, Harrison P, Keeling D, Robbins PA. Relation between acute hypoxia and activation of coagulation in human beings. Lancet. 2003;361: Hodkinson PD, Hunt BJ, Parmar K, Ernsting J. Is mild normobaric hypoxia a risk factor for venous thromboembolism? J Thromb Haemost. 2003;1: Bendz B, Rostrup M, Sevre K, Andersen TO, Sandset PM. Association between acute hypobaric hypoxia and activation of coagulation in human beings. Lancet. 2000;356: Toff WD, Jones CI, Ford I, Pearse RJ, Watson HG, Watt SJ, et al. Effect of hypobaric hypoxia, simulating conditions during long-haul air travel, on coagulation, fibrinolysis, platelet function, and endothelial activation. JAMA. 2006;295: Schobersberger W, Fries D, Mittermayr M, Innerhofer P, Sumann G, Schobersberger B, et al. Changes of biochemical markers and functional tests for clot formation during long-haul flights. Thromb Res. 2002;108: Schreijer AJ, Cannegieter SC, Meijers JC, Middeldorp S, Büller HR, Rosendaal FR. Activation of coagulation system during air travel: a crossover study. Lancet. 2006;367: Belcaro G, Cesarone MR, Nicolaides AN, Ricci A, Geroulakos G, Shah SS, et al. Prevention of venous thrombosis with elastic stockings during long-haul flights: the LONFLIT 5 JAP study. Clin Appl Thromb Hemost. 2003;9: Ned Tijdschr Geneeskd november;150(45) 2477

5 25 Cesarone MR, Belcaro G, Nicolaides AN, Incandela L, De S, Geroulakos G, et al. Venous thrombosis from air travel: the LONFLIT3 study prevention with aspirin vs low-molecular-weight heparin (LMWH) in high-risk subjects: a randomized trial. Angiology. 2002;53:1-6. Abstract Deep-vein thrombosis and pulmonary embolism due to air travel In recent years, the association between air travel and the incidence of deep-vein thrombosis or pulmonary embolism has become clearer. Epidemiologic studies reveal an increased relative risk of thromboembolism after flights of more than 8 hours and especially in subjects at higher risk for this disease, due, for example, to congenital thrombophilia or the use of oral contraceptives. However, the absolute risk of deep-vein thrombosis or pulmonary embolism after prolonged air travel is very small. Studies have shown that a combination of factors present during prolonged air travel may account for increased activation of coagulation. There is no definitive proof that elastic stockings are effective in reducing the incidence of clinically relevant thromboembolism during air travel. Acetylsalicylic acid is not effective in the prevention of thrombosis during air travel and may be dangerous. Prophylactic subcutaneous low molecular weight heparin may be effective to prevent air travel-associated thrombosis. However, pending more solid evidence, this strategy should only be used cautiously, e.g. only in patients with a high risk of thrombosis who are planning a long flight. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Ned Tijdschr Geneeskd november;150(45)