De invloed van bariatrische chirurgie op diabetes mellitus type 2 binnen het Centrum voor Obesitas Nederland

Transcriptie

1 Verslag stage wetenschap De invloed van bariatrische chirurgie op diabetes mellitus type 2 binnen het Centrum voor Obesitas Nederland Een retrospectief onderzoek Student: Maaike Hettema Studentnummer: Begeleider: Drs. L.J.M. de Heide Afdeling: Interne geneeskunde Locatie: Medisch Centrum Leeuwarden Onderzoeksperiode: September 2014 februari 2015

2 Dankwoord Geachte lezer, Voor u ligt het verslag dat het resultaat is van een periode van twintig weken, waarin ik mij bezig heb gehouden met een wetenschappelijk onderzoek op de afdeling interne geneeskunde van het Medisch Centrum Leeuwarden. Graag wil ik een aantal mensen bedanken die mij het afgelopen half jaar ontzettend hebben geholpen bij dit onderzoek: Drs. L.J.M. de Heide, internist in het Medisch Centrum Leeuwarden, voor de enthousiaste manier waarop hij de begeleiding van mijn stage wetenschap op zich heeft genomen. Voor mij was dit de eerste keer dat ik het gehele onderzoeksproces doorlopen heb. Zonder de handvaten die hij me hierbij aangereikt heeft, had dit onderzoek niet op deze manier tot stand kunnen komen. Maarten van Oijen, student Farmacie aan de Rijksuniversiteit Groningen, voor de hulp bij het verzamelen van de medicatiegegevens via de apotheken en het verwerken hiervan. Het was een hele klus om alle data bij elkaar te krijgen. Maarten heeft mij hierbij heel wat werk uit handen genomen. Dr. N.J.G.M. Veeger, klinisch epidemioloog, voor de hulp bij het verwerken van de gegevens in een overzichtelijke database en de begeleiding bij de uitvoering van de statistische analyses. Drs. J.P. Yska, ziekenhuisapotheker in het Medisch Centrum Leeuwarden, voor het beschikbaar stellen van de database van het eerdere onderzoek naar remissie van diabetes na bariatrische chirurgie, zodat wij hier een vervolg aan konden geven. Ook wil ik hem bedanken voor de kritische manier van meedenken bij de opzet en uitvoering van het huidige onderzoek. Prof. dr. E.N. van Roon, ziekenhuisapotheker in het Medisch Centrum Leeuwarden, voor de manier waarop hij mij heeft geleerd om kritisch te kijken naar mijn onderzoeksvragen en de resultaten van mijn onderzoek. Hij heeft mij geleerd om vanaf het begin gestructureerd te werken aan mijn onderzoek zonder daarbij belangrijke dingen over het hoofd te zien. De medewerkers van de polikliniek interne geneeskunde en het Centrum voor Obesitas Nederland, voor het enthousiasme waarmee ik geholpen ben bij het opzetten van mijn onderzoek en het verkrijgen van toegang tot de benodigde systemen. Mijn mede-wetenschappers in het Medisch Centrum Leeuwarden: Anniek, Fimke, Karina, Kor, Merijn en Raghnild, bij wie ik altijd met mijn problemen terecht kon als het onderzoek even niet zo liep als gepland, maar die ook de nodige afleiding boden wanneer dat nodig was. Maaike Hettema 2

3 Samenvatting Achtergrond Volgens de literatuur bereikt tot wel 95% van de patiënten remissie van diabetes na bariatrische chirurgie. Er zijn echter veel onderlinge verschillen in de definitie van diabetesremissie in deze publicaties. In een recent gepubliceerde consensusverklaring wordt complete (of partiële) remissie van diabetes gedefinieerd als een HbA1c < 42 (of 48) mmol/mol en een nuchter plasmaglucose < 5,6 (5,6-6,9) mmol/l zonder actieve medicamenteuze behandeling. Methode In deze retrospectieve analyse van 129 patiënten met diabetes mellitus type 2 die bariatrische chirurgie in het Centrum voor Obesitas Nederland ondergingen, werden gegevens over HbA1c en medicatievoorschriften verzameld van voor bariatrische chirurgie en 12 en 36 maanden erna. De data werden verkregen uit medische statussen, via huisartsen en apotheken. Gegevens met betrekking tot nuchter plasmaglucose waren niet beschikbaar en werden buiten beschouwing gelaten. Eindpunten waren complete en partiële remissie en afname van medicatiegebruik (DDD). Resultaten Het gebruik van orale antidiabetica nam af van 100% naar 28% en het insulinegebruik van 33% naar 9% na 12 maanden. DDD van orale antidiabetica nam af van 1.13 naar Van 96 patiënten waren complete data betreffende medicatiegebruik en HbA1c na 12 maanden beschikbaar. Complete remissie werd bereikt bij 41%, na 36 maanden (n=45) was dit 47%. Daarnaast bereikte 15% een partiële remissie na 12 maanden en 11% na 36 maanden. Conclusie Complete remissie van diabetes mellitus type 2, gedefinieerd met behulp van strikte criteria wordt 12 maanden na bariatrische chirurgie slechts bereikt door 41% van de patiënten en blijft stabiel na 36 maanden. Summary Background According to medical literature remission of diabetes after bariatric surgery is achieved in up to 95 percent of patients. However remission has been variably defined in these publications. A consensus statement recently defined complete (or partial) remission of diabetes as an HbA1c < 42 (or 48) mmol/mol, a fasting plasma glucose < 5,6 ( 5,6-6,9) mmol/l in the absence of pharmacological treatment. Methods In this retrospective analysis of 129 patients with diabetes 2 who underwent bariatric surgery in our centre data on HbA1c and medication prescriptions before and after 12 and 36 months were retrieved from hospital records, general practices and pharmacies. Fasting glucose values were not available and therefore skipped from the definition of remission. Complete and partial remissions were calculated as well as reduction in medication use (DDD). Results Use of oral antidiabetics was reduced from 100% to 28% and insulin use from 33% to 9%. DDD of oral antidiabetics decreased from 1.13 to 0.65 per patient after 12 months. In 96 patients with complete data on medication use and HbA1c at 12 months, complete remission was achieved in 41%. After 36 months (n =45) this was 47%. Partial remission was achieved in 15% and 11%, respectively. Conclusion Complete remission of type 2 diabetes, defined by strict criteria can be achieved in 41% after bariatric surgery after 12 months and remains stable after 36 months. 3

4 Inhoud Introductie 5 Bariatrische chirurgie 6 Operatietechnieken 6 Complicaties van bariatrische chirurgie 7 Werkingsmechanisme van bariatrische chirurgie bij DM 2 7 Doel van de studie 8 Methode 10 Studiepopulatie 10 Studieparameters/eindpunten 10 Definitie van diabetesremissie 10 Studieopzet 11 Verwerking van de gegevens 11 Analyse en statistiek 12 Resultaten 13 Inclusieproces 13 Baselinekarakteristieken 13 Verloop van BMI en HbA1c 14 Percentages gebruikers van orale antidiabetica en insuline(-analoga) 14 Remissie van DM 2 14 Goede diabetesregulatie 14 Afname van de dagelijkse dosering van diabetesmedicatie 15 Percentages gebruikers van antihypertensiva en lipiden verlagende middelen 15 Uitkomsten 36 maanden na bariatrische chirurgie 15 Discussie 17 Afname van medicatiegebruik 17 Remissie van DM 2 17 Goede diabetesregulatie 18 Afname van de dagelijkse dosering van diabetesmedicatie 18 Percentages gebruikers van antihypertensiva en lipiden verlagende middelen 18 Uitkomsten 36 maanden na bariatrische chirurgie 19 Limitaties 20 Aanbevelingen 20 Conclusie 22 Referenties 23 Bijlage 1: Stroomdiagram van het inclusieproces 26 Bijlage 2: Kruistabellen van de veranderingen van de aantallen gebruikers van de verschillende medicatiegroepen 27 Bijlage 3: Baselinekarakteristieken van de populatie op T=

5 Introductie De prevalentie van diabetes mellitus type 2 (DM 2) neemt wereldwijd snel toe. In 2006 leed bijna 6% van de wereldpopulatie aan diabetes. Meer dan 97% van deze patiënten heeft DM 2.(1) In Nederland waren er in 2011 ruim mensen bij de huisarts geregistreerd met diabetes. 90% van deze mensen had DM 2.(2) Naar verwachting zal het aantal diabetespatiënten in Nederland in 2025 gestegen zijn naar 1,3 miljoen; dat is 8% van de Nederlandse bevolking.(3) Het risico op het ontwikkelen van DM 2 neemt lineair toe bij een stijging van de body mass index (BMI). Het is dan ook waarschijnlijk dat de toename in de prevalentie van DM 2 gerelateerd is aan de toenemende prevalentie van obesitas, een belangrijke risicofactor voor DM 2.(4,5) In 2008 voldeed ongeveer 10% van de wereldbevolking aan de criteria voor obesitas (BMI>30 kg/m 2 ), dit is een verdubbeling ten opzichte van 1980.(6) DM 2 wordt gekarakteriseerd door insulineresistentie en een relatief tekort in de insulinesecretie door de bètacellen in de pancreas. Normaal gesproken reageert het lichaam op een glucosestijging door middel van een stijging in de insulinesecretie, welke leidt tot een suppressie van endogene glucoseproductie door de lever en stimulatie van glucoseopname door perifere organen, met name de skeletspieren. Al deze processen zijn gestoord bij patiënten met DM 2. Dit lijdt tot een verhoogd nuchter glucose en een verminderde glucosetolerantie.(7) Patiënten met DM 2 hebben een toegenomen risico op vasculaire ziekten. Microvasculaire complicaties van DM 2 zijn nefropathie, retinopathie en neuropathie. Macrovasculaire complicaties zijn coronair lijden, cerebraal vaatlijden en perifeer vaatlijden. Een goede diabetescontrole, gemeten aan HbA1c-waarden, verlaagt de kans op zowel microvasculaire als macrovasculaire complicaties van DM 2.(8,9) De huidige behandeling van DM 2 is gericht op glycemische controle en de aanpak van cardiovasculaire risicofactoren: hypertensie, hyperlipidemie en roken. Medicamenteuze behandeling is gericht op het verbeteren van de bètacelfunctie, het verbeteren van de insulinegevoeligheid, of beide. Ondanks een breed scala aan beschikbare medicatie, bereikt nog steeds 33,4 tot 48,7% van de patiënten hiermee niet de therapeutische doelen voor glycemische controle, bloeddruk en cholesterol.(10) Uit meerdere onderzoeken blijkt dat bariatrische chirurgie in tot wel 95% van de gevallen tot adequate glycemische controle bij DM 2 leidt.(11-13) Het precieze mechanisme hier achter is niet duidelijk, maar zowel de bètacelfunctie als de insulinegevoeligheid verbeteren binnen enkele dagen na de ingreep. Mogelijk kan bariatrische chirurgie in de toekomst onderdeel uitmaken van de standaardbehandeling van DM 2. Tussen de onderzoeken zijn echter veel onderlinge verschillen in de definitie van diabetes remissie, wat leidt tot uiteenlopende resultaten. Sinds de publicatie van de consensusverklaring van Buse et al. in 2009(14), worden veel lagere remissiepercentages gerapporteerd, doordat er striktere afkappunten gehanteerd worden om diabetesremissie vast te stellen. Mogelijk ligt het aantal patiënten dat daadwerkelijk remissie bereikt na bariatrische chirurgie veel lager dan op dit moment aangenomen wordt.(15) 5

6 Het Centrum voor Obesitas Nederland (CON) is onderdeel van het Medisch Centrum Leeuwarden en is gespecialiseerd in bariatrische chirurgie. Naar aanleiding van de uiteenlopende cijfers in de literatuur, rijst de vraag hoeveel procent van de patiëntenpopulatie met obesitas en DM 2 binnen dit centrum remissie van diabetes bereikt na bariatrische chirurgie, bij het hanteren van zeer strikte criteria voor remissie. Daarnaast is er behoefte aan meer inzicht in de invloed die bariatrische chirurgie heeft op het medicatiegebruik van de diabetespatiënten. Voordat hier verder op in zal worden gegaan, is kennis over enkele begrippen en achtergronden noodzakelijk. Achtereenvolgens komen aan de orde: bariatrische chirurgie, operatietechnieken, complicaties van bariatrische chirurgie en werkingsmechanismen van bariatrische chirurgie bij DM 2. Bariatrische chirurgie Bariatrische chirurgie is de meest effectieve behandeling voor obesitas. Onder bariatrische chirurgie worden alle operaties verstaan die als doel hebben om overgewicht te verminderen. Er worden goede resultaten bereikt met betrekking tot gewichtsreductie en afname van comorbiditeit, zoals DM 2, hypertensie, cardio-respiratoire aandoeningen en obstructief slaapapneu syndroom.(16) Het aantal uitgevoerde bariatrische operaties in Europa is het afgelopen decennium snel toegenomen.(17) Indicaties voor een operatie zijn een BMI >40 kg/m 2 of een BMI >35 kg/m 2 met ernstige comorbiditeit. Relatieve contra-indicaties zijn ernstige psychische problemen, verslaving aan alcohol of drugs, een behandelbare (endocriene) ziekte die ten grondslag ligt aan het overgewicht, een actieve gastro-intestinale ziekte, of een ziekte die op korte termijn levensbedreigend is. Voorafgaand aan de operatie worden de patiënten uitgebreid gescreend door een chirurg, internist, diëtist en psycholoog.(16) De werking van bariatrische chirurgie berust op verschillende mechanismen, namelijk maagrestrictie, malabsorptie, aangeleerde gedragsveranderingen en verandering van neurale en endocriene signalen die invloed hebben op de eetlust en het verzadigingsgevoel.(18) Operatietechnieken De ingrepen waarmee de meeste ervaring is, zijn de Roux-en-Y gastric bypass, de laparoscopic adjustable gastric band en de sleeve gastrectomy.(17) Figuur 1: Roux- en-y gastric bypass, laparoscopic adjustable gastric band en gastric sleeve (19) 6

7 De Roux-en-Y gastric bypass is een gecombineerde restrictieve en malabsorptieve procedure. Hierbij wordt er meteen na de gastro-oesophageale overgang een kleine pouch gecreëerd, met een inhoud van 15 tot 30 ml. Vervolgens wordt het jejunum ongeveer cm na het ligament van Treitz gesplitst. Het distale segment (alimentary limb) wordt verbonden met de pouch (gastro-jejunostomie). Het andere deel van de maag, het duodenum en het eerste deel van het jejunum worden op cm van de gastro-jejunostomie opnieuw aan het gastrointestinale systeem verbonden (biliopancreatic limb).(18-20) De laparoscopic adjustable gastric band is een van de minst invasieve bariatrische procedures en heeft enkel een restrictieve werking. Een opblaasbare band wordt rond de proximale maag geplaatst, op ongeveer 1-2 cm van de gastro-oesophageale overgang. Hiermee wordt een gastric pouch gecreëerd met een inhoud van ongeveer 30 ml. De band is via een slangetje verbonden aan een subcutane poort. Door fysiologisch zout in deze poort te injecteren, kan de maagband meer of minder strak gemaakt worden. (18-20) De gastric sleeve is een restrictieve procedure, waarbij een kleine maag met een inhoud van ml wordt gecreëerd, door middel van een partiële gastrectomie ter hoogte van de grote curvatuur van de maag. Deze methode wordt vooral toegepast bij patiënten met een verhoogd operatierisico, bijvoorbeeld ernstige obesitas of een slechte algehele conditie. Wanneer de patiënt een significante hoeveelheid gewicht heeft verloren, kan in tweede instantie bijvoorbeeld een Roux-en-Y gastric bypass worden aangelegd om de resterende obesitas te behandelen.(18-20) De laparoscopische mini-gastric bypass is een nieuwere operatiemethode, die steeds vaker wordt toegepast. Het is een effectieve en relatief simpele behandeling van morbide obesitas. De maag wordt gesplitst op ongeveer 1.5 cm van de curvatura minor, van het antrum tot aan de hoek van His. De pouch die hierbij ontstaat, wordt door middel van een anastomose verbonden aan het jejunum op ongeveer 200 cm distaal van het ligament van Treitz. Er zijn beperkte gegevens over de lange termijn uitkomsten van deze procedure. Mogelijk komen peptische ulcera en reflux-oesofagitis vaker voor na de mini-gastric bypass dan na andere bariatrische ingrepen.(21) (22) Complicaties van bariatrische chirurgie Figuur 2: Mini-gastric bypass (22) Bariatrische chirurgie kan ook gepaard gaan met complicaties.(23,24) De mortaliteit in de eerste 30 dagen na de operatie is 0,1-2,0%, afhankelijk van de patiënt, de ervaring van de chirurg en de uitgevoerde procedure. Postoperatieve complicaties komen bij ongeveer 10% van de patiënten voor en zijn onder andere veneuze trombo-embolieën, sepsis, gastrointestinale bloeding, braken, gastro-oesofageale reflux, ulcuslijden, inwendige herniatie, lekkage of stenose van de anastomose en het dumping syndroom. Metabole complicaties die kunnen voorkomen zijn dehydratie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en thiaminedeficiëntie door frequent braken. Hypoglycemieën na maaltijden worden ook frequent gerapporteerd. Op de langere termijn kunnen voedingsdeficiënties ontstaan: tekort aan vitamine B12, ijzer, calcium en vitamine D. Ook is er een toegenomen kans op cholelithiasis. Werkingsmechanisme van bariatrische chirurgie bij DM 2 Er zijn verschillende mechanismen die mogelijk een rol spelen bij het effect van bariatrische chirurgie op DM 2. Het meest voor de hand liggend is de gunstige invloed van 7

8 gewichtsverlies op de insulinegevoeligheid. Dit kan echter niet de enige verklaring zijn, gezien het feit dat de meeste patiënten al kunnen stoppen met het gebruik van medicatie voor diabetes binnen een week na de operatie, ver voordat ze significant gewicht hebben verloren.(25) Een andere verklaring is dat patiënten geen voedselinname hebben tijdens de eerste dagen na de operatie, waardoor de bètacellen van de pancreas niet gestimuleerd worden. Dat diabetes verbetert bij langdurig vasten is een bekend fenomeen. Wanneer patiënten geleidelijk weer beginnen met eten, zijn zij al in een status van gewichtsverlies en een negatieve energiebalans, waardoor de glucosetolerantie en insulinegevoeligheid verbetert. (25) Mogelijk spelen ook endocriene veranderingen een rol bij het effect van bariatrische chirurgie op DM 2. Ghreline is een hormoon dat afgegeven wordt door de maag en het duodenum. Het speelt een rol bij hongergevoel, voedselinname en de lange termijn regulatie van het lichaamsgewicht. Bij dieet-geïnduceerd gewichtsverlies neemt de plasmaconcentratie van ghreline toe. Na een gastric bypassoperatie is de concentratie juist abnormaal laag, wat leidt tot een afgenomen hongergevoel, verminderde voedselinname en het bereiken en behouden van gewichtsverlies.(26,27) Daarnaast geeft een lage ghrelineconcentratie een toename van de insulinesecretie en een verbeterde glucosetolerantie, wat zorgt voor een verbetering van DM 2. (25) Een ander hormoon dat mogelijk een belangrijke rol speelt, is glucagon-like-peptide-1 (GLP- 1). GLP-1 wordt geproduceerd door neuro-endocriene cellen in de distale dunne darm en zorgt onder andere voor glucose-afhankelijke stimulatie van insulinesecretie, verbetering van de bètacelfunctie en een verbetering van de insulinegevoeligheid. Ook zorgt het voor een vertraagde maaglediging en verminderde voedselinname.(25,28) Na een gastric bypassoperatie komt er een grote hoeveelheid voedingsstoffen in de distale dunne darm. Dit leidt tot een toegenomen secretie van GLP-1, waardoor verbetering van DM 2 wordt bereikt.(29) Peptide YY 3-36 (PYY) is een hormoon dat ook geproduceerd wordt door de dunne darm. Het zorgt voor een verminderd hongergevoel en verminderde voedselintake. Bariatrische chirurgie zorgt voor een toename van de secretie van PYY, wat bijdraagt aan het gewichtsverlies na de operatie.(30) PYY heeft geen invloed op de insulinesecretie en draagt dus op die manier niet bij aan verbetering van DM 2.(31)(31) Doel van de studie: Het doel van deze studie was om te onderzoeken in welke mate het gebruik van orale antidiabetica en insuline(-analoga) van patiënten met DM 2, die vanwege morbide obesitas bariatrische chirurgie ondergaan in het Centrum voor Obesitas Nederland (CON), afneemt 12 maanden na de operatie en hoeveel patiënten complete of partiële remissie van diabetes bereiken. Tevens werd onderzocht hoeveel patiënten goede regulatie van DM 2 bereiken en in welke mate de percentages gebruikers van antihypertensiva en lipiden verlagende middelen afnemen 12 maanden na bariatrische chirurgie. Secundair werd gekeken hoe deze uitkomsten waren bij de populatie waarvan gegevens beschikbaar waren van 36 maanden na de operatie. De volgende onderzoeksvragen werden getoetst: - In welke mate neemt bij patiënten met DM 2, die vanwege morbide obesitas bariatrische chirurgie ondergaan in het CON, het gebruik van orale antidiabetica en insuline(-analoga) af 12 maanden na de operatie? 8

9 - Hoeveel procent van de patiënten bereikt 12 maanden na bariatrische chirurgie complete remissie van DM 2, gedefinieerd als een HbA1c <42 mmol/mol (6,0%), zonder gebruik van orale antidiabetica of insuline(-analoga)? - Hoeveel procent van de patiënten bereikt partiële remissie van DM 2, gedefinieerd als een HbA1c <48 mmol/mol (6,5%) zonder gebruik van orale antidiabetica of insuline(- analoga)? - Hoeveel procent van de patiënten bereikt een goede diabetesregulatie: HbA1c <48 mmol/mol? - In welke mate neemt de dagelijkse dosering van orale diabetesmedicatie af van de patiënten die niet gestopt zijn met medicatie? - In welke mate veranderen de percentages gebruikers van thiazidediuretica, calciumantagonisten, bètablokkers, middelen die aangrijpen op het RAAS-systeem en lipiden verlagende middelen 12 maanden na bariatrische chirurgie? - Wat zijn de resultaten van bovenstaande onderzoeksvragen 36 maanden na bariatrische chirurgie? 9

10 Methode Studiepopulatie In dit retrospectieve cohortonderzoek werden twee cohorten bestudeerd. Cohort 1 bestond uit alle patiënten met DM 2 die tussen januari 2008 en december 2011 bariatrische chirurgie ondergingen in het CON en die voorafgaand aan chirurgie orale antidiabetica gebruikten, al dan niet in combinatie met insuline(-analoga). Dit cohort was reeds geselecteerd voor een eerder onderzoek in het Medisch Centrum Leeuwarden, waarin ook gekeken werd naar remissie van DM 2 12 maanden na bariatrische chirurgie. Exclusiecriteria waren een voorgeschiedenis van type 1 of auto-immuun diabetes en eerdere bariatrische chirurgie in de voorgeschiedenis. Cohort 2 betrof alle patiënten met DM 2 die in de periode van januari 2012 tot en met december 2012 bariatrische chirurgie ondergingen in het CON. Dit cohort werd geselecteerd op basis van een lijst van het CON waarop alle patiënten stonden waarbij tijdens de preoperatieve screening door de internist DM2 was vastgesteld. Patiënten die voorafgaand aan de operatie geen orale antidiabetica gebruikten, die een voorgeschiedenis van auto-immuun of type 1 diabetes hadden of die eerdere vormen van bariatrische chirurgie hadden ondergaan werden geëxcludeerd. Het onderzoek werd ter kennisgeving als retrospectief onderzoek aangemeld bij de Regionale commissie Toetsing Patiëntgebonden Onderzoek (RTPO) en de Commissie Onderzoeksverklaring (COV) van het Medisch Centrum Leeuwarden. Studieparameters/eindpunten Het primaire eindpunt van de studie was de afname in het percentage gebruikers van orale antidiabetica en insuline(-analoga) 12 maanden na bariatrische chirurgie. Secundaire eindpunten waren het percentage patiënten dat complete remissie van diabetes bereikte, het percentage patiënten dat partiële remissie bereikte, het percentage patiënten dat een goede diabetesregulatie bereikte, de verandering in de dagelijkse dosering van diabetesmedicatie van de patiënten die niet gestopt waren met medicatie, veranderingen in de percentages patiënten die thiazidediuretica, calciumantagonisten, bètablokkers, middelen die aangrijpen op het RAAS-systeem en lipiden verlagende middelen gebruikten en de resultaten op al deze eindpunten na 36 maanden. Definitie van diabetesremissie Voor remissie van diabetes werden definities gehanteerd zoals geformuleerd door Buse et al. in 2009.(14) Complete remissie werd gedefinieerd als het bereiken van normoglycemie, in de afwezigheid van actieve farmacologische behandeling of voortdurende chirurgische procedures. Buse et al. hanteren voor normoglycemie een HbA1c <42 mmol/mol (6,0%) en een nuchter glucose <5,6 mmol/l. Nuchtere glucosewaarden waren in dit onderzoek echter niet beschikbaar en werden om die reden buiten beschouwing gelaten. Partiële remissie werd gedefinieerd als het bereiken van sub-diabetische hyperglycemie (HbA1c <48 mmol/mol, nuchter glucose 5,6-6,9 mmol/l), in de afwezigheid van actieve farmacologische behandeling of voortdurende chirurgische procedures. Ook hiervoor geldt dat nuchtere glucosewaarden niet beschikbaar waren en buiten beschouwing werden gelaten. Een HbA1c >48 is geassocieerd met het voorkomen van diabetische retinopathie, daarom werd een HbA1c <48 gedefinieerd als goede regulatie van diabetes. 10

11 Studieopzet De benodigde data werden verkregen vanuit medische statussen van het CON, vanuit gegevens van de apotheek en via huisartsen. Van de patiënten uit cohort 1 waren voor het eerdere onderzoek reeds schriftelijke toestemmingsverklaringen verkregen voor het opvragen van medicatielijsten en HbA1cwaarden, die ook op deze studie van toepassing waren. Een database met HbA1c- en medicatiegegevens voorafgaand aan de operatie en na 12 maanden was beschikbaar. Aan de huisartsen van de patiënten werd een brief gestuurd, waarin gevraagd werd naar alle HbA1cen nuchtere glucosewaarden uit de periode van 12 tot 36 maanden na de operatiedatum. Waar mogelijk werden deze gegevens aangevuld met gegevens uit de statussen van het CON. Via de apotheken van de patiënten werden lijsten opgevraagd van de verstrekte medicatie in de periode van 12 tot 36 maanden na de operatie. Hierbij werd hulp verkregen van een student Farmacie. De verkregen data werden toegevoegd aan de bestaande database. De patiënten in cohort 2 kregen een brief toegestuurd met informatie over het onderzoek en een toestemmingsformulier. Als zij na twee weken de toestemmingsverklaring niet geretourneerd hadden, werden zij telefonisch benaderd. Wanneer toestemming schriftelijk dan wel telefonisch verkregen was, werden de huisartsen van de patiënten benaderd. Er werd om gegevens gevraagd over duur en type van diabetes en over nuchter glucose en HbA1c 6 maanden voor de ingreep en 12 maanden erna. Waar mogelijk werden deze gegevens aangevuld met data uit de medische statussen van het CON. Via de apotheken van de patiënten werden lijsten opgevraagd van de verstrekte medicatie in de periode van 12 maanden voor tot 12 maanden na de operatie. Hierbij werd hulp verkregen van een student Farmacie. De verkregen data werden toegevoegd aan de database met gegevens van cohort 1. Verwerking van de gegevens In de onderzoekspopulatie werden alle patiënten geïncludeerd waarvan op de operatiedatum en 12 maanden daarna het medicatiegebruik bekend was. Voor het bepalen van de remissiestatus werd uit deze populatie de groep geselecteerd waarvan zowel een HbA1c als de gebruikte medicatie bekend was op de operatiedatum en 12 maanden daarna. Voor de populatie 36 maanden na bariatrische chirurgie werden alle patiënten uit de onderzoekspopulatie geselecteerd waarvan 36 maanden na de operatiedatum een medicatielijst óf een HbA1c bekend was. Bij het selecteren van de bruikbare HbA1c-waarden uit de data die via de huisarts verkregen waren, werden marges gehanteerd. Voor het preoperatief HbA1c werden waarden bepaald tussen 2 en 12 maanden voor de operatiedatum geaccepteerd. Voor de HbA1c-waarden 12 en 36 maanden na de operatiedatum werd een marge van 6 maanden voor of na de datum van het meetmoment geaccepteerd. De medicatiegegevens werden verwerkt in een reeds bestaande Access database (Microsoft ), die ontwikkeld was voor het eerdere onderzoek naar remissie van DM 2 na bariatrische chirurgie. Hierin werden de medicijnen gelinkt aan hun code in het WHO Anatomical Therapeutic Chemical Classification System (ATC)(32). Op deze manier kon het medicatiegebruik per ATC-klasse geanalyseerd worden. De ATC-klassen die in de database verwerkt werden, zijn: A10 middelen gebruikt bij diabetes, C03A thiazidediuretica, C07 bètablokkers, C08 calciumantagonisten, C09 middelen die werken op het renineangiotensinesysteem en C10 lipiden verlagende middelen. Voor het beantwoorden van de onderzoeksvragen werd het gebruik van deze ATC-klassen op de datum van bariatrische 11

12 chirurgie, op de datum van bariatrische chirurgie plus 12 maanden en op de datum van bariatrische chirurgie plus 36 maanden uit de database geëxtraheerd. In het ATC-systeem is ook de Daily Defined Dose (DDD) verwerkt. Dit is de aangenomen gemiddelde dagelijkse dosering van een medicijn, wanneer het gebruikt wordt voor de belangrijkste indicatie bij een volwassen patiënt.(32) Door voor iedere patiënt de gebruikte dosis van de medicatie om te rekenen naar DDD s, konden doseringen gemakkelijk met elkaar vergeleken worden. Analyse en statistiek Statistische analyses werden gedaan met het Statistical Package for the Social Sciences (SPSS version 16.0; SPSS Inc., Chicago, Ill., USA). De baselinekarakteristieken werden wanneer het nominale variabelen betrof, gepresenteerd als aantallen en percentages. De numerieke variabelen werden getest op normale verdeling en bleken allemaal normaal verdeeld te zijn. Ze werden daarom weergegeven als gemiddelde en standaarddeviatie. Om aan te tonen dat de patiënten waarvan na 12 maanden een remissiestatus bepaald kon worden een random sample uit de totale onderzoekspopulatie vormden, waarbij er geen sprake was van een selectiebias, werden de baselinekarakteristieken van deze groep vergeleken met de groep waarvan geen remissiestatus bepaald kon worden. Hiervoor werden toetsen voor onafhankelijke waarnemingen gebruikt. Een P-waarde <0,05 werd als significant beschouwd. Voor binaire variabelen werd Fisher s Exact toets gebruikt, voor categorische variabelen met meer dan twee groepen de Chi-kwadraat toets. Voor numerieke variabelen werd de ongepaarde t-toets gebruikt. Het verloop van BMI en HbA1c na de operatie werd weergegeven als gemiddelde afname per patiënt ten opzichte van T0 met een 95% betrouwbaarheidsinterval (95%BI). De antwoorden op de deelvragen over de afname van de percentages gebruikers van de verschillende soorten medicatie, remissie van DM 2 en het aantal patiënten dat een goede diabetescontrole bereikte, werden weergegeven als percentage met 95%BI. Wanneer het gepaarde waarnemingen betroffen, werd McNemar s toets gebruikt om de percentages te vergelijken. Afname van de dagelijkse dosering van diabetesmedicatie werd weergegeven in gemiddeld aantal DDD s per patiënt, de waarden werden vergeleken door middel van gepaarde T-toetsen. Van de remissiepercentages werd een worst- en best case scenario voor de totale populatie berekend, om de impact van een eventuele selectiebias op de resultaten te kunnen inschatten. Om aan te tonen dat de patiënten waarvan na 36 maanden gegevens beschikbaar waren een random sample vormden uit de totale populatie, werden de baselinekarakteristieken van deze groep vergeleken met de groep waarvan na 36 maanden geen gegevens beschikbaar waren. Dit werd gedaan met toetsen voor onafhankelijke waarnemingen, zoals hierboven beschreven. 12

13 Resultaten Inclusieproces In totaal werden 210 patiënten geselecteerd voor deelname aan het onderzoek. 129 patiënten werden uiteindelijk geïncludeerd in de studie (zie bijlage 1 voor een stroomdiagram van het inclusieproces). Van 96 van hen kon de remissiestatus na 12 maanden bepaald worden. 78 patiënten werden geïncludeerd in de populatie op T=36. Van 59 van hen was op baseline en na 36 maanden een HbA1c bekend, van 64 patiënten was de gebruikte medicatie bekend op baseline en na 36 maanden. Van 45 patiënten was zowel het HbA1c als de gebruikte medicatie bekend en kon de remissiestatus bepaald worden. Baselinekarakteristieken In tabel 1 zijn de baselinekarakteristieken van de totale populatie, de populatie waarvan een remissiestatus na 12 maanden bepaald kon worden en de populatie waarvan dat niet kon weergegeven. De groep waarvan een remissiestatus bepaald kan worden, had een significant hogere leeftijd, langere duur van DM 2 en hoger BMI op baseline. Tabel 1: Baselinekarakteristieken Karakteristiek Totale populatie Populatie waarvan remissiestatus bekend op T=12 Populatie waarvan geen remissiestatus bekend op T=12 Ontbrekend N No. (%) N No. (%) N No. (%) N Leeftijd op OK-datum ,8 (8,5) 96 52,6 (7,9) 33 45,8 (8,1) 0 <0,01 (jaren)* Vrouwelijk geslacht (66) (63) (76) 0 0,20 Ingreep Gastric Bypass Gastric Sleeve Anders (laparoscopic gastric banding, mini-gastric bypass, scopinaro) Duur diabetes (jaren)* (76) 22 (17) 9 (7) (77) 15 (16) 7 (7) (73) 7 (21) 2 (6) P** 0 0, (6) (6) 25 7 (5) 23 0,03 BMI op T=0* ,0 (6,6) 91 43,7 (6,8) 32 40,8 (5,5) 6 0,03 HbA1c op T=0* (14) (14) (13) 22 0,30 DDD orale antidiabetica op T=0* Insulinegebruikers op T= ,15 (0,87) 92 1,18 (0,78) 33 1,08 (1,08) 4 0, (33) (37) 33 7 (21) 0 0,09 *: Data gepresenteerd als gemiddelde (standaarddeviatie). **: P-waarde voor het verschil tussen de populatie waarvan de remissiestatus bekend was op T=12 en de populatie waarvan geen remissiestatus bekend was op T=12. 13

14 Verloop van BMI en HbA1c Tabel 2 geeft de gemiddelde verandering van BMI en HbA1c per patiënt weer op T=12 ten opzichte van baseline. Te zien is dat er een significante afname van zowel BMI als HbA1c was 12 maanden na bariatrische chirurgie. In tabel 3 wordt de gemiddelde afname van BMI van de populatie waarvan een remissiestatus bepaald kon worden op T=12 vergeleken met die van de populatie waarvan geen remissiestatus bepaald kon worden. Er is geen significant verschil tussen de beide groepen. Tabel 2: Gemiddelde verandering van BMI en HbA1c per patiënt op T=12 ten opzichte van baseline. Karakteristiek N No (95%BI) BMI (kg/m 2 ) ( ) HbA1c (mmol/mol) ( ) Tabel 3: Gemiddelde verandering van BMI per patiënt van de populatie waarvan de remissiestatus bekend was op T=12 vergeleken met de populatie waarvan geen remissiestatus bekend was op T=12. Karakteristiek Populatie waarvan remissiestatus bekend op T=12 Populatie waarvan geen remissiestatus bekend op T=12 Ontbrekend P N No. (95%BI) N No. (95%BI) N BMI (kg/m 2 ) ( ) ( ) 23 0,15 Percentages gebruikers van orale antidiabetica en insuline(-analoga) Op baseline gebruikten alle patiënten in de basispopulatie orale antidiabetica. 33% (95%BI 24-41%) gebruikte tevens insuline(-analoga). Na 12 maanden gebruikte 29% (95%BI 21-37%) van de patiënten nog medicatie voor diabetes. 28% (95%BI 20-36%) gebruikte orale antidiabetica, 9% (95%BI 4-13%) gebruikte insuline(-analoga). De afname van het percentage insulinegebruikers is statistisch significant met een P-waarde <0,01. Het verschil mag volledig geduid worden als afname van het aantal insulinegebruikers, er waren geen nieuwe insulinegebruikers tussen baseline en T=12. (zie bijlage 2, tabel a). Remissie van DM 2 41% (95%BI 31-51%) van de populatie waarvan de remissiestatus bepaald kon worden, bereikte een complete remissie van DM 2 na 12 maanden. 56% (95%BI 46-66%) van de patiënten bereikte minimaal een partiële remissie, dat wil zeggen een HbA1c<48 zonder gebruik van medicatie. Wanneer wordt uitgegaan van een best case scenario, waarbij wordt aangenomen dat alle patiënten waarvan geen remissiestatus bepaald kon worden, complete remissie van DM 2 bereikten, bereikte 56% van de totale populatie complete remissie van DM 2. In een worst case scenario, waarbij wordt aangenomen dat al deze patiënten geen remissie van DM 2 bereikten, bereikte 30% van de totale populatie remissie van DM 2. Voor partiële remissie zijn deze percentages 67% respectievelijk 42%. Goede diabetesregulatie 21% van de patiënten waarvan een remissiestatus bepaald kon worden, had een HbA1c<48 op baseline. 12 maanden na de operatie had 69% een HbA1c<48. (tabel 4) Dit verschil is statistisch significant met een P-waarde <0,01. Tabel 4: De percentages patiënten met een HbA1c<48 op baseline en op T=12. Meetmoment N % 95%CI Baseline T=

15 Afname van de dagelijkse dosering van diabetesmedicatie De patiënten die 12 maanden na bariatrische chirurgie nog medicatie voor diabetes gebruikten, gebruikten op baseline gemiddeld 1,13 DDD aan orale antidiabetica per patiënt. Op T=12 gebruikten zij gemiddeld nog 0,65 DDD. De afname is statistisch significant met een P-waarde <0,01. De afname in de dagelijkse dosering van insuline(-analoga) was niet te bepalen, omdat het aantal gebruikte eenheden per patiënt in de meeste gevallen niet vermeld werd in de afleverhistorie van de apotheek. Percentages gebruikers van antihypertensiva en lipiden verlagende middelen Tabel 5 geeft de percentages gebruikers van thiazidediuretica, calciumantagonisten, bètablokkers, middelen aangrijpend op het RAAS-systeem en lipiden verlagende middelen op baseline en T=12 weer. De percentages gebruikers van al deze medicatiegroepen waren significant afgenomen op T=12 ten opzichte baseline. Tabel 5: De percentages gebruikers van antihypertensiva en lipiden verlagende middelen op baseline en T=12 (N=129) ATC-groep Baseline T=12 P % 95%BI % 95%BI Thiazidediuretica <0,01 Calciumantagonisten ,01 Bètablokkers ,01 Middelen <0,01 aangrijpend op het RAAS-systeem Lipiden verlagers <0,01 In bijlage 2, tabel b t/m f zijn kruistabellen te zien van de verandering van de aantallen gebruikers per geneesmiddelgroep. Hierin is te zien hoeveel patiënten daadwerkelijk gestopt waren met de medicatie en hoeveel patiënten er waren die een bepaald middel op baseline nog niet gebruikten, maar wel op T=12. Uitkomsten 36 maanden na bariatrische chirurgie De baselinekarakteristieken van de 78 patiënten waarvan gegevens van 36 maanden na de operatie bekend waren, zijn weergegeven in bijlage 3. Ze werden vergeleken met de baselinekarakteristieken van de patiënten waarvan geen gegevens bekend waren na 36 maanden. De populatie op T=36 had op baseline een significant hoger BMI dan de populatie waarvan geen gegevens bekend waren op T=36. Voor alle andere baselinekarakteristieken waren er geen significante verschillen tussen de beide groepen. Reden voor uitval van de 51 patiënten waarvan geen gegevens op T=36 beschikbaar waren, was voor 41 patiënten dat op het moment van dataverzameling de 36 maanden nog niet voorbij waren. In de andere 10 gevallen kwam er geen respons van de huisarts, had de huisarts geen HbA1c bepaald in de gevraagde periode of was de apotheek niet in staat om de juiste medicatiegegevens aan te leveren. Op T=36 was van 64 patiënten het medicatiegebruik bekend. Op baseline gebruikten zij allen orale antidiabetica, 34% (95%BI 22-46%) van hen gebruikte tevens insuline(-analoga). Op T=36 gebruikte 31% (95%BI 20-43%) nog medicatie voor diabetes. 28% (95%BI 17-39%) gebruikte orale antidiabetica, 8% (95%BI 1-15%) gebruikte insuline(-analoga). De afname in het percentage insulinegebruikers is statistisch significant met een P-waarde <0,01. Het 15

16 verschil kan volledig geduid worden als een afname van het aantal insulinegebruikers, er waren geen nieuwe insulinegebruikers tussen baseline en t=36 (zie bijlage 2, tabel a). Van de patiënten waarvan een remissiestatus na 36 maanden bepaald kon worden, bereikte 47% (95%BI 32-62%) een complete remissie van DM 2 na 36 maanden. 58% (95%BI 43-73%) bereikte minimaal een partiële remissie. Van de patiënten waarvan zowel op baseline als op T=36 een HbA1c bekend was, had op baseline 25%(95%BI 14-37%) een HbA1c <48. Op T=36 had 66% (95%BI 54-79%) een HbA1c<48. Dit verschil is statistisch significant met een P-waarde <0,01. Van 17 van de 44 patiënten die op T=12 complete remissie van diabetes hadden bereikt, waren ook gegevens na 36 maanden bekend. 16 van hen waren na 36 maanden nog steeds in remissie. De patiënten die op T=36 nog medicatie voor diabetes gebruikten, gebruikten op baseline gemiddeld 1,20 DDD aan orale antidiabetica per patiënt. Op T=36 gebruikten zij gemiddeld nog 0,69 DDD per patiënt. Dit verschil is statistisch significant met een P-waarde <0,01. Tabel 6 geeft de percentages gebruikers van verschillende soorten antihypertensiva en lipiden verlagende middelen weer op baseline en op T=36. De percentages gebruikers van al deze medicatiegroepen waren significant afgenomen op T=36. Tabel 6: De percentages gebruikers van antihypertensiva en lipiden verlagende middelen op baseline en T=36 (N=64) ATC-groep Baseline T=12 P % 95%BI % 95%BI Thiazidediuretica <0,01 Calciumantagonisten ,02 Bètablokkers ,02 Middelen <0,01 aangrijpend op het RAAS-systeem Lipiden verlagers <0,01 In bijlage 2, tabel b t/m f zijn kruistabellen te zien van de verandering van de aantallen gebruikers per geneesmiddelgroep. Hierin is te zien hoeveel patiënten daadwerkelijk gestopt waren met de medicatie en hoeveel patiënten er waren die een bepaald middel op baseline nog niet gebruikten, maar wel op T=36. 16

17 Discussie DM 2 gaat gepaard met veel medicatiegebruik en een toegenomen risico op vasculaire ziekten. Bariatrische chirurgie kan leiden tot een afname van het medicatiegebruik en in een aantal gevallen tot remissie van diabetes. In de huidige literatuur lopen de remissiepercentages echter uiteen.(15) Het belangrijkste doel van deze studie was om te onderzoeken in welke mate het gebruik van diabetesmedicatie afneemt na bariatrische chirurgie en welk percentage van de patiënten remissie van DM 2 bereikt bij het hanteren van strikte criteria. Afname van medicatiegebruik Het gebruik van medicatie voor DM 2 was 12 maanden na bariatrische chirurgie afgenomen van 100% naar 29%. Dit komt overeen met eerdere onderzoeken, waarin percentages van 25-48% gerapporteerd worden.(33-35) 28% gebruikte nog orale antidiabetica, het percentage insulinegebruikers nam af van 33% naar 9%. Dit komt ongeveer overeen met de resultaten van een eerder gepubliceerde studie waarin bariatrische chirurgie vergeleken werd met intensieve medicamenteuze behandeling.(36) In die studie gebruikte 4% van de patiënten die een gastric bypassoperatie hadden ondergaan een jaar na de operatie nog insuline en 8% van de patiënten met een gastric sleeve. Het percentage insulinegebruikers op baseline was hoger dan in onze studie: 46% van de patiënten met een gastric bypass en 45% van de patiënten met een gastric sleeve gebruikte insuline. Uit eerder onderzoek is gebleken dat de kosten voor medicatie bij DM 2 ook significant afnemen na bariatrische chirurgie.(37) Het zou interessant zijn om in een vervolgonderzoek de kosteneffectiviteit van bariatrische chirurgie te onderzoeken, waarbij bariatrische chirurgie vergeleken wordt met intensieve medicamenteuze behandeling. Remissie van DM 2 41% van de populatie waarvan de remissiestatus bepaald kon worden, bereikte een complete remissie van diabetes na 12 maanden. 15% bereikte een partiële remissie, zodat het totaal aantal patiënten dat een HbA1c <48 mmol/mol zonder gebruik van medicatie had, 56% was. Deze percentages zijn opvallend lager dan de percentages die in eerdere onderzoeken beschreven worden.(11-13) Een mogelijke verklaring hiervoor is dat in eerdere onderzoeken verschillende definities voor diabetes remissie worden gehanteerd, die minder strikt zijn dan de definitie die in deze studie werd aangehouden.(15) Daarnaast is in dit onderzoek mogelijk een onderschatting van het daadwerkelijke remissiepercentage ontstaan, doordat de groep patiënten waarvan de remissiestatus bepaald kon worden op baseline niet gelijk was aan de totale populatie. Zij hadden een significant hogere leeftijd, hoger BMI en langere duur van diabetes. Ze lijken ook een hoger HbA1c, DDD van orale antidiabetica en percentage insulinegebruikers te hebben, maar deze verschillen zijn niet significant. In de literatuur is aangetoond dat een lagere leeftijd, minder ernstige diabetes (bepaald door duur van diabetes, intensiteit van medicatiegebruik en insulinedosering) en een lagere BMI geassocieerd zijn met een grotere kans op remissie van diabetes na bariatrische chirurgie.(38) Mogelijk is er in ons onderzoek een selectiebias ontstaan, waarbij een groep patiënten is geselecteerd met ernstiger DM 2 op baseline dan de totale populatie. De uitval van patiënten waarvan geen remissiestatus bepaald kon worden is veroorzaakt doordat de huisarts geen (bruikbare) HbA1c-waarden voor analyse heeft kunnen aanleveren. Eén van de redenen dat de gegevens niet aangeleverd werden, was dat het HbA1c in de gevraagde periode niet bepaald was, omdat de patiënt al in remissie was. De uitval van de patiënten waarbij dit het geval was, is mogelijk de oorzaak van de selectiebias. 17

18 Wanneer de baselinekarakteristieken van de populatie waarvan een remissiestatus bepaald kon worden, vergeleken wordt met de baselinekarakteristieken van de onderzoekspopulaties in de eerdere publicaties die hogere remissiepercentages rapporteerden, valt op dat de populaties in de andere onderzoeken gemiddeld genomen een lagere leeftijd, een hoger BMI en een langere duur van diabetes hebben.(12,13). De lagere leeftijd zou kunnen bijdragen aan het hogere remissiepercentage, maar een hoger BMI en langere duur van diabetes zijn juist geassocieerd met minder kans op remissie.(38) Wanneer gebruik wordt gemaakt van een worst- en best case scenario om een inschatting te kunnen maken van hoe groot de invloed van de selectiebias op onze resultaten is, blijkt dat 30-56% van de totale populatie complete remissie van DM 2 bereikte. Dit is nog steeds relatief laag in vergelijking met de eerdere studies. Een eerdere studie waarin bij 150 patiënten intensieve medicamenteuze behandeling vergeleken werd met bariatrische chirurgie en waarin dezelfde definitie voor complete remissie van DM 2 werd aangehouden als in dit onderzoek, rapporteert een remissiepercentage dat dichtbij het gevonden percentage in deze studie ligt.(36) 42% van de patiënten bereikte 12 maanden na een gastric bypassoperatie een HbA1c <42 mmol/mol zonder gebruik van medicatie. Na een gastric sleeve bereikte 37% van de patiënten een HbA1c <42 mmol/mol, maar 28% gebruikte hierbij nog medicatie voor DM 2. Omdat het aantal patiënten in onze onderzoekspopulatie dat een andere operatie dan een rouxen-y gastric bypass (gastric sleeve, laparoscopic adjustable gastric banding, mini-gastric bypass of scopinaro) onderging klein is, zijn de verschillen tussen de resultaten bij de verschillende ingrepen in dit onderzoek niet vergeleken. Dit zou interessant zijn voor een vervolgonderzoek, omdat een roux-en-y gastric bypass mogelijk tot een hoger remissiepercentage leidt dan andere ingrepen. Goede diabetesregulatie Het percentage patiënten dat een goede regulatie van DM 2 bereikt, nam 12 maanden na bariatrische chirurgie significant toe. 69% van de patiënten had een jaar na de operatie een HbA1c<48, op baseline was dit 21%. In eerder onderzoek is ook aangetoond dat patiënten een jaar na bariatrische chirurgie betere glycemische controle bereiken dan patiënten die intensief medicamenteus behandeld worden.(36) De hoogte van het HbA1c is de beste voorspeller voor het ontstaan van complicaties van diabetes.(39) Ook de patiënten die geen remissie van DM 2 bereiken, maar wel een goede regulatie van diabetes, hebben dus op de lange termijn baat bij bariatrische chirurgie, in de zin van een kleinere kans op micro- en macrovasculaire complicaties. Afname van de dagelijkse dosering van diabetesmedicatie Van de patiënten die 12 maanden na bariatrische chirurgie nog medicatie voor diabetes gebruikten, was de dagelijkse dosering van orale antidiabetica aanzienlijk gedaald. Hoewel deze patiënten dus geen remissie van diabetes bereikten, mag aangenomen worden dat er wel degelijk verbetering van de diabetes is bereikt. Omdat de populatie die bariatrische chirurgie ondergaat relatief jong is, kan dit met het oog op de kans op complicaties in de toekomst toch een waardevol resultaat zijn. Percentages gebruikers van antihypertensiva en lipiden verlagende middelen De percentages gebruikers van thiazidediuretica, calciumantagonisten, bètablokkers, middelen die aangrijpen op het RAAS-systeem en lipiden verlagende middelen zijn 12 maanden na bariatrische chirurgie significant afgenomen. In eerdere onderzoeken werd na bariatrische 18

19 chirurgie ook een significante afname in het gebruik van diuretica, middelen aangrijpend op het RAAS-systeem en lipiden verlagende middelen beschreven, met name na een gastric bypass. Opvallend is dat in de eerdere studies het gebruik van bètablokkers niet significant afnam, terwijl dat in onze populatie wel het geval is. Over de afname van het gebruik van calciumantagonisten verschillen de resultaten van de eerdere onderzoeken onderling. (33,35,36) De huidige behandeling van DM 2 is naast glycemische controle ook gericht op de aanpak van cardiovasculaire risicofactoren. De daling in het gebruik van antihypertensiva en lipiden verlagende middelen is een aanwijzing dat ook het cardiovasculaire risicoprofiel van patiënten die bariatrische chirurgie ondergaan 12 maanden na de operatie verbeterd is. Wel moet er rekening mee gehouden worden dat de medicatiegroepen die hier als antihypertensiva beschreven zijn ook voor andere indicaties voorgeschreven worden. De daling in het gebruik hoeft dus niet alleen een teken van een verbetering van het cardiovasculaire risicoprofiel te zijn. Ook zijn de bloeddruk en het lipidenspectrum zelf niet gemeten, dus weten we niet of met de afname in het gebruik van medicatie, de bloeddruk en het lipidenspectrum van de patiënten goed gereguleerd zijn gebleven. Om erachter komen hoe het cardiovasculaire risicoprofiel daadwerkelijk verandert na bariatrische chirurgie, zou een onderzoek nodig zijn waarin gekeken wordt naar harde eindpunten, zoals bloeddruk en lipidenspectrum in het bloed, in combinatie met de afname van het medicatiegebruik. Uitkomsten 36 maanden na bariatrische chirurgie Eerdere studies waarin remissie van DM 2 na bariatrische chirurgie werd onderzocht, hanteerden bijna allemaal een follow-up termijn van 1 tot 2 jaar. Er zijn weinig gegevens bekend over de langere termijn. Uit dit onderzoek blijkt dat 36 maanden na bariatrische chirurgie 31% van de patiënten nog medicatie voor DM 2 gebruikte. 28% gebruikte orale antidiabetica, 8% gebruikte insuline(-analoga). 47% had een complete remissie van DM 2 bereikt, 58% minimaal een partiële remissie. Het percentage patiënten met een HbA1c<48 was 66%, significant hoger dan op baseline. Ook was het gebruik van thiazidediuretica, calciumantagonisten, bètablokkers, middelen die aangrijpen op het RAAS-systeem en lipiden verlagende middelen 36 maanden na bariatrische chirurgie significant afgenomen. De populatie waarvan gegevens bekend waren na 36 maanden, had een significant hoger BMI op baseline dan de populatie waarvan geen gegevens bekend waren. Dit kan een confounding factor voor de resultaten geweest zijn, leidend tot een onderschatting van het medicatiegebruik en remissiepercentage na 36 maanden. De groepen kwamen op baseline wel overeen wat betreft leeftijd, duur van diabetes, gemiddeld HbA1c, DDD van orale antidiabetica en percentage insulinegebruikers. Op basis hiervan mag worden aangenomen dat er op baseline geen verschil was in de ernst van diabetes tussen de voor analyse beschikbare en de niet voor analyse beschikbare groep. In een vervolgstudie op de eerder genoemde studie waarin intensieve medicamenteuze behandeling vergeleken werd met bariatrische chirurgie gebruikte 6% van de patiënten 36 maanden na een gastric bypassoperatie nog insuline.(40) 35% van de patiënten bereikte complete remissie na een gastric bypass, 46% bereikte partiële remissie. Deze waarden liggen binnen de 95% betrouwbaarheidsintervallen van ons onderzoek, waarin ook het grootste deel van de populatie een gastric bypassoperatie onderging. Voor een gastric sleeve waren de remissiepercentages na 36 maanden significant lager. Het zou interessant zijn om in een vervolgstudie uit te zoeken of dat ook voor de populatie in dit onderzoek het geval is. 19