Vroege opsporing van melanoom met sequentiële digitale dermatoscopie

Transcriptie

1 Vroege opsporing van melanoom met sequentiële digitale dermatoscopie S.C. (Seia) van Meerten Externe begeleider: dr. G.N. Relyveld, dermatoloog Antoni van Leeuwenhoek Facultair begeleider: dr. R.H. Houwing, dermatoloog Deventer Ziekenhuis Locatie: Nederlands Kanker Instituut Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam. Afdeling Dermatologie

2 Inhoudsopgave 1. Samenvatting Abstract Afkortingen Inleiding... 6 Incidentie en sterfte de afgelopen decennia... 6 Vroege opsporing van melanoom... 6 Hoog risico patiënten... 7 Vroege opsporing van melanoom met behulp van dermatoscopie... 8 Sequentiële digitale dermatoscopie (SDD) bij hoog risico patiënten... 8 Doel van studie Patiënten en Methoden Onderzoeksopzet Procedure SDD Dataverzameling Inclusiecriteria Exclusiecriteria Histologie Uitkomsten Statistische analyse Resultaten Patiëntkarakteristieken Ontbrekende data Follow-up frequentie Geëxcideerd laesies Ratio (pre)maligne/benigne laesie Histopathologie Patiëntkarakteristieken gerelateerd aan het krijgen van een melanoom Primaire opgespoorde melanomen Discussie Verbeterde diagnostische accuratesse met SDD hypothese Vroege opsporing van melanoom met SDD hypothese Identificatie van een subgroep op basis van het risicoprofiel hypothese Opvallende bevindingen Tekortkomingen van het onderzoek Klinische relevantie Vervolg onderzoek Conclusie Dankwoord Literatuur

3 1. Samenvatting Achtergrond en doelstelling van de studie: De prognose van melanoom, een agressieve en potentieel levensbedreigende melanocytaire tumor, is voornamelijk afhankelijk van vroegtijdige opsporing en excisie van de tumor. Een dunnere tumordikte (Breslow-dikte) bij excisie wordt geassocieerd met een betere prognose. Naast diagnostiek van gepigmenteerde laesies met het blote oog en conventionele dermatoscopie (CD), geeft sequentiële digitale dermatoscopie (SDD) informatie over de dynamische verandering van gepigmenteerde laesies in gedefinieerde tijdsintervallen. SDD zorgt voor opslag van de dermatoscopische foto s en de vergelijking ervan in de tijd. Optimaal gezien wordt SDD bij hoog risico patiënten aangevuld met overzichtsfoto s van het gehele lichaam om zo nieuw ontwikkelde gepigmenteerde laesies te detecteren. Het doel van deze studie is om aan te tonen dat bij patiënten met een verhoogd risico SDD zorgt voor een betere diagnostische accuratesse bij het opsporen van melanoom in een vroeg stadium in vergelijk met CD. Patiënten en methoden: Deze retrospectieve studie evalueerde 238 patiënten die gecontroleerd waren met SSD in het Antoni van Leeuwenhoek in 2013 en Alle geëxcideerde laesies die preoperatief met SDD verdacht waren voor een melanoom werden geïncludeerd in de analyse. Risicofactoren voor het krijgen van een melanoom werden verkregen uit de patiëntendossiers. De primaire uitkomstmaat was een klinisch met SDD opgespoord melanoom en bevestigd met histologisch onderzoek als een (pre)maligniteit (melanoom, melanoma in situ (Mis) of een tumor met onzekere maligne potentie (TOMP)). De secundaire uitkomstmaten waren (1) de ratio (pre)maligne/benigne als maat voor onnodige excisies, (2) niet-invasieve/invasieve melanoom ratio en Breslow-dikte als maat voor vroege opsporing en (3) de patiëntkarakteristieken om een subgroep te identificeren op basis van hun risicoprofiel. Resultaten: Gedurende de studieperiode werden 13 (pre)maligniteiten gediagnosticeerd met SDD bij 12 patiënten. De (pre)maligne/benigne laesie ratio was 1/4,08. In verhouding werden meer niet-invasieve melanomen opgespoord dan invasieve melanomen bij patiënten gecontroleerd met SDD in vergelijk met patiënten die gescreend werden met CD, 1/1-1/3,2 respectievelijk. Een voorgeschiedenis met melanoom en met multipele melanomen kwam significant vaker voor bij patiënten gediagnosticeerd met een (pre)maligniteit tijdens de follow-up. Bovendien hadden deze patiënten significant vaker een zonbeschadigde huid en meer dan 10 atypische naevi. Slechts 141 (59,2%) van de 238 patiënten kwamen in aanmerking om te worden gescreend met SDD op basis van hun risico factoren. Conclusie: SDD aangevuld met overzichtsfoto s van het gehele lichaam, in een geselecteerde hoog risico populatie, laat een goede diagnostische accuratesse zien met een laag aantal onnodige benigne excisies

4 2. Abstract Background and aim of the study: The prognosis of malignant melanoma (MM), an aggressive and potentially life-shortening melanocytic tumor, primarily depends on early recognition and excision of the tumor. A smaller tumor thickness (Breslow depth) at excision is associated with a better prognosis. Besides the investigation of pigmented lesions with the unaided eye and conventional dermatoscopy (CD), sequential digital dermatoscopy (SDD) provides information of the dynamic changes of pigmented lesions by imaging in defined time intervals. SDD allows storage of the dermatoscopic pictures and their comparison over time. Optimally, SDD of patients at high risk is supplemented by total body photography, to detect newly developed pigmented lesion. The aim of this study is to prove that the follow-up with SDD of patients at high risk, leads to increased detection of MM at an earlier stage compared to CD. Patients and methods: This retrospective study evaluated 238 patients screened with SDD in the Antoni van Leeuwenhoek from 2013 up to and including All excised lesions preoperatively diagnosed as MM with SDD were included in the analysis. Risk factors for the development of MM were obtained using patient files. The primary outcome was a clinical detected MM with SDD and histopathologically confirmed as a (pre)malignancy (MM, melanoma in situ (Mis) or tumor with uncertain malignant potential (TOMP)). Secondary outcomes were (1) the MM/benign lesion ratio to identify the number of unnecessary excisions, (2) non-invasive/invasive melanoma ratio and Breslow thickness to assess early recognition and (3) patient characteristics to identify a subgroup based on their risk. Results: During the study period 13 (pre)malignancies were diagnosed in 12 patients with SDD. The (pre)malignant/benign lesion ratio was 1/4.08. In proportion more non-invasive melanomas than invasive melanomas were detected in patients screened with SDD compared to patients screened with CD, 1/1 1/3.2 respectively. Among patients diagnosed with a (pre)malignancy, history of previous MM and multiple MM were significantly more frequent. Furthermore, they significantly more often had chronically sun exposed skin and more than 10 atypical nevi. However, only 141 (59.2%) of the 238 patients were eligible to be screened with SDD based on their risk factors. Conclusions: SDD supplemented with total body photography in a selected high-risk population provides better detection of melanomas with a low rate of unnecessary excisions of benign lesions

5 3. Afkortingen AK AVL BCC CD DNS FAMMM LM LMM MELTUMP Mis NKR PCC SAMPUS SD SDD SNIP STUMP TOMP UV Aktinische keratose Antoni van Leeuwenhoek Basaalcelcarcinoom Conventionele dermatoscopie Dysplastisch naevus syndroom Familial Atypical Multiple Mole-Melanoma syndrome Lentigo maligna Lentigo maligna melanoom Melanocytic tumors of uncertain malignant potential Melanoma in situ Nederlandse Kankerregistratie Plaveiselcelcarcinoom Superficial atypical melanocytic proliferations of uncertain significance Standaard deviatie Sequentiële digitale dermatoscopie Sectie Nederlands Instituut voor Pigmentstoornissen Spitzoïd tumor of uncertain malignant potential Tumoren met onzekere maligne potentie Ultraviolette straling - 5 -

6 4. Inleiding Het melanoom is een vorm van huidkanker, die ontstaat door abnormale groei van melanocyten. Melanocyten zijn melanine producerende cellen in de basale laag van de epidermis. Het melanine wordt getransporteerd naar keratinocyten, waar het de nucleus van de keratinocyten beschermt tegen ultraviolette straling (UV). Zowel milieu als omgevingsfactoren kunnen de melanogenese beïnvloeden en de snelheid verhogen, waardoor een ongecontroleerde proliferatie van melanocyten ontstaat wat kan resulteren in een melanoom. 1 Melanomen kunnen ontstaan uit een reeds bestaande naevus (die bestaat uit melanocyt gelijkende cellen), maar ontstaan vaker de novo (uit een nieuw gevormde afwijking). 2 Het melanoom is de meest agressieve vorm van huidkanker en heeft bij een geringe tumorload al een sterke neiging tot metastaseren naar de bloedbaan en lymfeklieren. De afgelopen decennia is de incidentie van het melanoom in de meeste Europese landen gestegen. 3 Mede doordat het melanoom tegenwoordig in een relatief vroeg stadium wordt gediagnosticeerd en verwijderd, is de sterfte minder toegenomen dan de incidentie. 4 Sterfte treedt op als gevolg van gemetastaseerde ziekte, omdat de behandelingsmogelijkheden in dit stadium beperkt zijn. Vroege opsporing en behandeling is van groot belang: een dunnere tumordikte (Breslow-dikte) van het melanoom ten tijde van excisie zorgt voor een betere prognose. 5 Incidentie en sterfte de afgelopen decennia De incidentie van huidkanker is de laatste 40 jaar voortdurend gestegen. Het melanoom veroorzaakt het overgrote deel van de huidkanker gerelateerde sterfte in Nederland. De incidentie van melanoom stijgt jaarlijks met 4%. In de meeste andere Europese geïndustrialiseerde landen worden vergelijkbare trends gezien, terwijl in Australië en de Verenigde Staten stabiele of dalende trends worden gezien. Ook de sterfte aan melanoom neemt toe in Nederland, maar minder dan de incidentie zoals eerder genoemd. Deze trend geldt niet voor heel Europa, waar in sommige landen zelfs een dalende trend in sterfte wordt gezien. 6 Volgens cijfers van de Nederlandse Kankerregistratie (NKR), die van start ging in 1989, werd dat jaar bij 1699 Nederlanders, waarvan 660 mannen en 1039 vrouwen, een nieuw invasief melanoom ontdekt. In 2012 is dit aantal opgelopen naar 5291, respectievelijk 2559 mannen en 2732 vrouwen. Daarmee staat het melanoom in de top 10 van meest voorkomende kankersoorten in Nederland. 7 De toename van de incidentie hangt voor een groot deel samen met overdadige en intermitterende blootstelling aan zonlicht in de jeugd bij mensen met een blanke huid. 8,9 Tevens wordt er een toename gezien door de opkomst van andere bronnen van UV zoals de zonnebank. 10 Door toenemende welvaart is er een grotere blootstelling aan zonlicht onder andere door opkomst van zontoerisme en reizen naar zonnige streken. Stabiele of dalende incidentie trends in Australië en de Verenigde Staten, hoog risico landen wat betreft zonexpositie, kunnen mogelijk verklaard worden door veranderde UV blootstelling door een groeiend besef van huidkanker en de risicofactoren. Een toename in incidentie wordt gezien tot het einde van de jaren 40, waarna een afname wordt gezien voornamelijk onder de jongere bevolking. Gedacht wordt dat verminderde UV blootstelling op de kinderleeftijd een belangrijke bijdrage heeft aan de veelbelovende veranderingen in de incidentietrends bij deze hoog risico populatie. 11 Vroege opsporing van melanoom Omdat duidelijk is dat bij vroege opsporing de patiënt een betere prognose heeft, lijkt screenen op populatie niveau wenselijk. Echter heeft een overheidsinstantie in de VS die de wenselijkheid van bevolkingsonderzoek onderzoekt, in een systematische review in 2001 en in een update in 2009 geconcludeerd dat onderzoeksresultaten een onvoldoende basis vormen - 6 -

7 om bevolkingsonderzoek op melanoom aan te bevelen. 12 Onderzoekresultaten lieten zien dat screenen op populatieniveau voornamelijk zorgde voor een daling van incidentie van melanomen met een Breslow-dikte van > 0,75 mm, maar niet voor een afname in mortaliteit. 13,14 Het risico van screenen brengt met zich mee dat potentieel vals-positieve bevindingen leiden tot onnodige excisies en dat mogelijk biologische indolente vormen van melanoom overbehandeld zullen worden. Tevens moet aangemerkt worden dat de overgrote meerderheid van de melanomen opgespoord wordt door patiënten zelf, hoewel blijkt dat melanomen die opgespoord worden door artsen een significant dunnere Breslow-dikte hebben. 15 Een pilotstudie in de deelstaat Sleeswijk-Holstein in Duitsland pleit voor bevolkingsonderzoek. De grote ziektelast en het blijvende gebrek aan bewijs voor effectiviteit van screenen waren belangrijke redenen voor het starten van dit project. Een gerandomiseerd studie kon niet worden uitgevoerd wegens organisatorische redenen. Wel werd een screeningsprogramma aangeboden voor 1 jaar (2003 tot 2004) aan mensen van 20 jaar met een zorgverzekering die woonde in Sleeswijk-Holstein, mensen participeerden. Deze studie liet een mortaliteit reductie zien in 2008 van bijna 50% ten opzichte van de rest van de bevolking in Duitsland. Waarna in Duitsland een landelijk screeningsprogramma is opgezet voor volwassen van 35 jaar om elke 2 jaar te worden gescreend. 16 Een alternatief voor bevolkingsonderzoek is het screenen van personen met een verhoogd risico op grond van risicofactoren. Een dergelijk screeningsprogramma zou theoretisch gezien leiden tot een hogere effectiviteit, terwijl de maatschappelijke kosten lager zijn. Deze vorm van screenen is door verschillende instituten onderzocht en laat positieve resultaten zien. 17 Hoewel geen gerandomiseerde studies zijn verricht naar screenen in hoog risicogroepen, wordt aanbevolen hoog risico patiënten jaarlijks te screenen en tevens uitleg te geven over zelfonderzoek en voorlichting over zonexpositie. 18 Hoog risico patiënten Personen met een verhoogd risico op melanoom kunnen op grond van een aantal fenotypische en een aantal genotypische kenmerken worden geïdentificeerd. Er is een sterke associatie tussen een groot aantal banale naevi (> 100) en melanoom. Tevens geeft een groot aantal naevi op benen en romp een verhoogd risico. 19 Patiënten met atypische naevi hebben een 3 tot 20 maal verhoogd risico op het ontwikkelen van een melanoom. 20 Een atypische naevus ziet er anders uit dan een gewone naevus en kan klinisch gekenmerkt worden door een diameter groter dan 5 mm, een vage begrenzing, een onregelmatige vorm en pigmentatie of de aanwezigheid van erytheem. De uiteindelijke diagnose wordt gesteld op het histopathologisch onderzoek. Dysplastische naevi en atypische naevi zorgen voor verwarring in de literatuur. Wij zullen spreken over een atypische naevus als dit een klinische diagnose betreft. Dysplastische naevus is de histopathologische beschrijving van de patholoog. De naamgeving is verschillend maar het betreft een zelfde naevus, duidelijk mag zijn dat het een naevus is en geen melanoom of melanoma in situ (Mis). Ongeveer 10 tot 20% van gediagnosticeerde melanomen ontstaat wel uit een klinisch atypische naevus. 21 Daarnaast is een licht huidtype, sproeten, rode of blonde haarkleur en blauwe ogen tevens geassocieerd met een verhoogde kans op het krijgen van een melanoom. 22 Herhaaldelijke, overmatige blootstelling aan zonlicht geeft ook een verhoogd risico. Een systematische review liet de sterkste associatie zien voor intermitterende zonexpositie en zonverbranding tijdens de jeugd. 8,9 Het melanoom risico is eveneens verhoogd door blootstelling aan UV van zonnebanken, voornamelijk bij het gebruik voor het 35 ste levensjaar. 10 In de literatuur wordt vaak gesproken over patiënten met Dysplastisch naevus syndroom (DNS) als risicofactor voor het krijgen van een melanoom. Ook over deze term bestaat onduidelijkheid in de literatuur. DNS wordt gekenmerkt door het familiair voorkomen van melanomen, met of zonder dysplastische naevi. Daarnaast is er een sporadische vorm: een - 7 -

8 voorgeschiedenis met melanoom en tenminste 5 dysplastische naevi bij een patiënt met een negatieve familieanamnese. 23 Ongeveer 10% van de melanomen zijn familiair. 24 De definitie voor familiair DNS (Familial Atypical Multiple Mole-Melanoma syndroom, afgekort FAMMM syndroom) wordt in Nederland volgens de landelijke richtlijn melanoom gedefinieerd als: drie of meer melanomen in de familie, waarvan twee bij eerstegraads verwanten, waarbij twee tumoren mogen voorkomen bij één individu (de aangedane personen moeten dan ook eerstegraads verwanten zijn). Er zijn verschillende gendefecten beschreven met vele verschillende mutaties. In 40% van de families die op klinische gronden voldoen aan de criteria worden mutaties gevonden, echter zullen er waarschijnlijk nog andere onbekende mutaties van invloed zijn. 25 Ook voor families zonder melanoomgeassocieerde mutaties geldt dat er sprake is van FAMMM. Een mutatie in het CDKN2A of CDK4 gen geeft een verhoogd risico op melanoom, daarnaast is er voor bepaalde families ook sprake van een verhoogd risico op pancreascarcinoom. In deze families is sprake van één bepaalde mutatie in het CDKN2A gen, deze mutatie komt in Nederland veel vaker voor en wordt ook wel p16-leiden-mutatie genoemd. CDK4 mutaties zijn nog niet ontdekt in Nederland. Het melanoom risico van gendragers van CDKN2A mutaties is sterk verhoogd, het life time risico loopt op tot 70% op 80-jarige leeftijd. 26 De p16-leiden mutatie heeft daarnaast een verhoogde kans van ongeveer 15-20% op het krijgen van pancreascarcinoom. 27 Naast de bovengenoemde hoogrisico-genen worden momenteel laagrisico-genen opgespoord bij sporadische patiënten met melanoom. Melanoom geassocieerde mutaties treden vaak op in pigmentgenen. Deze laagrisico-genen hebben op dit moment nog geen consequenties voor de praktijk. Bekend is dat het hebben van een of twee varianten in het melanocortine 1 receptor gen (MC1R) een verhoogd risico geeft op melanoom. 28 Vroege opsporing van melanoom met behulp van dermatoscopie Twee meta-analyses toonden aan dat dermatoscopie een significante verbetering liet zien in de sensitiviteit voor het opsporen van melanoom ten opzichte van diagnostiek met het blote oog. 29,30 Dermatoscopie bevordert de diagnostische accuratesse met name wanneer de dermatoscoop in handen is van een getrainde gebruiker. Het verbetert niet alleen de sensitiviteit maar ook de specificiteit, het blijkt dat bij systematische toepassing door ervaren dermatologen het aantal onnodige verwijderde benigne gepigmenteerde huidafwijkingen aanzienlijk vermindert. 31 Dermatoscopie is een niet-invasieve, in vivo techniek, die gebruikt wordt om gepigmenteerde huidafwijkingen te onderzoeken. Met behulp van de dermatoscoop kan eenvoudig gedifferentieerd worden tussen een benigne naevus en een suspecte naevus. Dermatoscopie is een techniek die gebruikt maakt van een apparaat van zakformaat, waarmee een tien maal vergroot beeld kan worden verkregen. Er wordt een heldere gel of vloeistof tussen de huid en het glaasje van de dermatoscoop aangebracht om reflectie van het licht te verminderen, waardoor het stratum corneum doorzichtiger wordt en diepere structuren in de epidermis zichtbaar worden, die normaal met het blote oog niet zichtbaar zijn Naast het feit dat er gebruikt wordt gemaakt van diagnostiek met conventionele dermatoscopie (CD), is het tegenwoordig ook mogelijk om dermatoscopische beelden digitaal op te slaan. Zo kunnen gepigmenteerde laesies vervolgd worden in de tijd en kunnen dynamische veranderingen opgemerkt worden. Deze sequentiële digitale dermatoscopie (SDD) techniek wordt voornamelijk gebruikt bij patiënten met vele banale en atypische naevi. 35 SDD bij hoog risico patiënten Soms kunnen karakteristieke kenmerken ontbreken bij een melanoom, vooral bij melanomen in een vroeg stadium of juist in een vergevorderd stadium, zodat het stellen van de diagnose wordt bemoeilijkt. 36 SDD geeft juist de informatie over de dynamische veranderingen van de - 8 -

9 gepigmenteerde huidafwijkingen weer. Bepaalde morfologische veranderingen zoals asymmetrische groei kunnen wijzen op de aanwezigheid van een melanoom, in de verdere afwezigheid van dermatoscopische of klinische criteria Er kan een onderscheid gemaakt worden tussen twee strategieën van SDD. Korte termijn follow-up is controle na 3 maanden van een individuele laesie met verschijnselen van atypie (asymmetrische vorm, inhomogene kleur of pigment intensiteit, onregelmatige rand); in het geval van dynamische veranderingen gedurende die maanden zal de laesie geëxcideerd moeten worden. 40,41 Lange termijn followup daarentegen dient voor monitoring van meerdere naevi bij hoog risico patiënten. 35,42,43 Optimaal wordt SDD van patiënten met een hoog risico aangevuld met overzichtsfoto s van het gehele lichaam, om nieuw ontwikkelde gepigmenteerde laesies ook op te kunnen sporen. 38,44 In vergelijking met CD vergt SDD meer tijd. Om een acceptabele kosten batenverhouding te bereiken, moeten alleen patiënten met een verhoogd risico op melanoom systematisch geselecteerd worden voor SDD. Daarnaast moeten dit patiënten zijn die moeilijk te vervolgen zijn met het blote oog in combinatie met CD. 35 Doel van studie Uit de literatuur blijkt dat SDD van toegevoegde diagnostische waarde is voor het opsporen van melanoom bij patiënten met een verhoogd risico door genetisch en/of fenotypische kenmerken. Wij willen nagaan in hoeverre deze bevindingen overeenkomen in het Antoni van Leeuwenhoek (AVL) in Amsterdam. Het AVL is een tertiair centrum met een internationaal erkend melanoomcentrum en behandelt van alle ziekenhuizen in Nederland verreweg het grootste aantal melanoompatiënten. In 2000 is de digitale dermatoscoop en de software aangeschaft in het AVL. Bij deze aanschaf zijn alle patiënten die eerder bij het Nederlands Instituut voor Pigmentstoornissen (SNIP) werden gecontroleerd met SDD overgekomen naar het AVL. Deze groep is niet geselecteerd aan de hand van duidelijke criteria en verschillen erg in het risico wat zij lopen op het krijgen van een melanoom. Het doel van onze retrospectieve studie is om aan te tonen dat bij patiënten met een verhoogd risico SDD zorgt voor een betere diagnostische accuratesse bij het opsporen van een melanoom in een vroeg stadium in vergelijk met CD. Hypothese 1: We verwachten een betere diagnostische specificiteit met SDD in vergelijking met CD en verwachten een afname te zien van onnodige excisies van benigne gepigmenteerde afwijkingen. We zullen onze uitkomsten vergelijken met de literatuur. Hypothese 2: We verwachten in de groep gecontroleerd met SDD een groter aantal nietinvasieve melanomen in verhouding tot invasieve melanomen te vinden en een gemiddeld dunnere Breslow-dikte onder de invasieve melanomen, in vergelijk met melanomen primair opgespoord in het AVL. Hypothese 3: Wij verwachten een subgroep te identificeren op basis van hun risicoprofiel die niet voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen om gecontroleerd te worden met SDD

10 5. Patiënten en Methoden Onderzoeksopzet Het betrof een retrospectief onderzoek naar alle 252 patiënten die gecontroleerd zijn met SDD in de periode van 1 januari 2013 tot en met 31 december 2014 in het AVL. Alle gegevens zijn anoniem verzameld uit de patiëntendossiers zodoende was er geen toestemming vereist vanuit de Medisch Ethische Toetsingscommissie. Procedure SDD Middels een computerprogramma, een digitale camera en digitale dermatoscoop kunnen naevi systematisch in kaart worden gebracht. Met behulp van de digitale dermatoscoop kunnen twintig keer vergrote detailopnames van atypische naevi gemaakt worden. Door deze opnames herhaaldelijk te maken en met elkaar te vergelijken, kunnen veranderingen (in een vroeg stadium) opgemerkt worden. Patiënten worden gezien op het zogenoemde molemap spreekuur. Dit spreekuur wordt uitgevoerd door verpleegkundig specialisten die getraind zijn om te werken met de digitale dermatoscoop door een dermatoloog met veel ervaring op het gebied van de dermatoscopie en onder supervisie van deze dermatoloog. Aan de hand van de literatuur is een protocol opgesteld in het AVL om te beslissen of een patiënt in aanmerking komt voor controle met SDD. De volgende criteria zijn opgesteld: (1) wanneer er sprake is van FAMMM, genetisch aangetoond dan wel de klinische verdenking erop; (2) wanneer een melanoom in de voorgeschiedenis voorkomt in combinatie met veel atypische naevi (minimaal 5); (3) wanneer er sprake is van een blanco voorgeschiedenis voor melanoom in combinatie met veel atypische naevi (minimaal 10). Daarnaast moet het aantal naevi dusdanig groot zijn dat het vervolgen ervan in de tijd door de specialist met CD moeilijk blijkt en vastleggen van de naevi met behulp van een fotocamera en CD niet mogelijk is. In het AVL wordt gebruikt gemaakt van de Vivacam. Bij een eerste bezoek bestaat het onderzoek uit twee stappen: als eerste wordt de patiënt met het blote oog geïnspecteerd en markeert de verpleegkundig specialist in overleg met de supervisor de naevi die door atypische kenmerken in aanmerking komen om te vervolgen met de digitale dermatoscoop. Vervolgens worden overzichtsfoto s met een digitale camera gemaakt van alle lichaamsdelen waar zich naevi bevinden. Deze overzichtsfoto s worden geladen in een computerprogramma, waar de naevi die vervolgd moeten worden, omcirkeld worden, zie Figuur 1. De tweede stap is om de gemarkeerde naevi vast te leggen met de digitale dermatoscoop. Deze beelden worden opgeslagen en kunnen bij een volgend bezoek naast de nieuwe beelden worden gezet. Bij een volgend consult vindt eerst weer inspectie plaats met het blote oog en worden eventueel opvallende naevi die eerder niet gemarkeerd waren alsnog gemarkeerd in de overzichtsfoto s. Wanneer zich nieuwe naevi hebben ontwikkeld, wordt de overzichtsfoto van dat specifieke lichaamsdeel herhaald. Op de nieuwe foto wordt de nieuwe laesie gemarkeerd. Vervolgens worden alle, gemarkeerde naevi bekeken met de digitale dermatoscoop. De verpleegkundig specialist beoordeeld de foto s ter plekke, bij deze evaluatie kan gebruik worden gemaakt van één van de vele diagnostische algoritmes zoals bijvoorbeeld de 3- puntschecklist. Dit algoritme is geschikt voor het detecteren van iedere vorm van huidkanker en heeft een hoge sensitiviteit voor melanoom. Als een gepigmenteerde laesie twee van de volgende drie criteria heeft, is er een hoge verdenking op een maligniteit (melanoom of basaalcelcarcinoom (BCC)); (1) asymmetrie van kleur en structuur in één of twee loodrechte

11 assen, (2) atypisch netwerk, een onregelmatig pigment netwerk met gaten en dikke lijnen, (3) blauw- wit structuren: een combinatie van blauw en witte kleuren en regressie structuren. Wanneer een naevus bij digitale dermatoscopie is veranderd in de tijd beoordeeld aan de hand van één van de algoritmes, vindt in overleg met de supervisor een excisie plaats, het liefst dezelfde dag. Wanneer ondanks de verandering in de tijd een naevus toch niet duidelijk suspect wordt bevonden, kan gekozen worden om de follow-up afspraak te vervroegen naar een periode van 6 weken. In deze weken kan duidelijk worden of de naevus verder veranderd is en of er sprake kan zijn van een melanoom of dat het bijvoorbeeld een ontstekingsreactie betreft die in deze periode tot rust komt. Een melanoma in situ zal gemiddeld enkele honderdste millimeters (0,04) per maand groeien en een invasief melanoom gemiddeld een tiende millimeter (0,11). 45 Deze periode zal over het algemeen niet leiden tot onacceptabele groei en kan als veilige periode gehandhaafd worden. Figuur 1. Het computerprogramma waarop de overzichtsfoto te zien is met gemarkeerde naevi die vervolgd worden met digitale dermatoscopie. De follow-up met SDD van patiënten met in hun voorgeschiedenis een melanoom is volgens de follow-up frequentie zoals de landelijke richtlijn melanoom aanbeveelt. In het eerste jaar drie maandelijks, het tweede jaar halfjaarlijks en daarna jaarlijks. Bij FAMMM, genetisch aangetoond dan wel op klinische gronden, worden patiënten ieder half jaar gezien. De overige groep patiënten worden jaarlijks gezien tenzij anders bepaald per patiënt. Dataverzameling Database 1. Aan de hand van de spreekuurcode is een lijst opgesteld van alle patiënten die op het molemap spreekuur gezien zijn in 2013 en Daarnaast is aan de hand van de spreekuurcode excisie een lijst opgesteld met alle excisies die gedaan zijn in in het AVL; dit zijn de excisies die gedaan zijn door de dermatologie maar ook de excisies van de (hoofdhals-)chirurgie en plastische chirurgie vallen hieronder. De lijsten zijn gekoppeld, zodoende ontstond een lijst van alle patiënten vervolgd met SDD in en de excisies die binnen deze groep hebben plaatsgevonden gedurende deze twee jaar. Aan de hand van de patiëntennummers zijn de dossiers geraadpleegd en de gegevens verzameld. Het anonimiseren van de patiënten vond plaats door codering op basis van een rangnummer gebaseerd op hun eerste afspraak in 2013, oplopend in de tijd. Gegevens zijn verzameld betreffende leeftijd, geslacht en dermatologische oncologische voorgeschiedenis. Daarnaast zijn risicofactoren voor het krijgen van een melanoom gebaseerd op de literatuur van deze patiënten in kaart gebracht. We hebben de familieanamnese van iedere patiënt overgenomen uit het dossier en aan de hand van de definitie uit de landelijke melanoom richtlijn gekeken of klinisch gezien sprake was van FAMMM. Vervolgens is gekeken of genetisch onderzoek is verricht en zo ja, indien er een mutatie aangetoond was, welke het betrof: (1) de CDKN2a; (2)

12 of de variant de p16-leiden deletie; (3) of één van de overige mutaties zoals het Li-Fraumeni syndroom of een MC1R-genmutatie. Ook is gekeken naar het fenotypische uiterlijk van de patiënt, te vinden in de status, dan wel af te leiden van de overzichtsfoto s gemaakt voor SDD. We hebben van iedere patiënt de haarkleur (rood, blond, donker blond en bruin), oogkleur (blauw, groen, bruin) en het huidtype (volgens de indeling van FitzPatrick, type I - VI) genoteerd. Daarnaast is een schatting gemaakt van het aantal naevi dat een patiënt heeft (< 50, , , > 200) en hoeveel daarvan atypisch zijn (< 5, 5-10, 10-15, > 15) op basis van de overzichtsfoto s. De klinische diagnose van een atypische naevus kon gesteld worden bij voldoen aan tenminste 3 van de volgende 5 criteria: (1) diameter > 5 mm, (2) onregelmatige begrenzing, (3) onregelmatige vorm, (4) onregelmatige pigmentatie, (5) erytheem. 23 De mate van zonexpositie is op de volgende manier gekwantificeerd: een voorgeschiedenis met óf een BCC en/óf plaveiselcelcarcinoom (PCC) en/óf actinische keratose (AK) histopathologisch bewezen. Tevens is in de status opgezocht of de patiënt de verdachte naevus zelf heeft opgespoord. Dit was op twee manieren mogelijk: (1) de patiënt had de controle afspraak vervroegd, (2) wanneer het een reguliere SDD controle betrof hebben we onderzocht of de patiënt de laesie aangaf bij de anamnese, zo ja dan werd deze ook gerekend tot opgespoord door de patiënt zelf. Op twee manieren kan een naevus door de verpleegkundig specialist tijdens een reguliere SDD controle zijn vastgesteld: (1a) een nieuw ontstane naevus opgemerkt op een overzichtsfoto, (1b) een bestaande naevus die wel op de overzichtsfoto s staat en die hierop veranderd lijkt, maar waarvan geen digitale dermatoscopische beelden aanwezig zijn, (2) verandering van de naevus in de tijd opgemerkt met digitale dermatoscopie. Database 2. Naast de bovenstaande beschreven gegevens is een tweede database opgesteld met daarin alle primair opgespoorde melanomen in het AVL in het jaar Deze lijst werd opgesteld vanuit de afdeling pathologie aan de hand van de histopathologische diagnose melanoom, met daarin alle invasieve en niet-invasieve melanomen. Inclusiecriteria Database 1. - Alle suspecte laesies verdacht voor melanoom, opgespoord met SDD en waarvoor de keuze is gemaakt deze te excideren vanwege een hoge mate van atypie. - Alle dermatoscopisch melanocytaire laesies (dit om inclusie van niet-melanocytaire laesies te voorkomen). Database 2. - Alle histopathologisch bewezen, invasieve en niet-invasieve melanomen die zijn opgespoord en geëxcideerd door de dermatoloog, of geëxcideerd in opdracht van een dermatoloog in Exclusiecriteria Database 1. - Patiënten die voor het eerst onderzocht werden met SDD en waarbij op basis van dit eerste bezoek naevi geëxcideerd zijn. - Alle laesies die geëxcideerd zijn vanwege cosmetische redenen of op verzoek van patiënt, bijvoorbeeld wegens angst (zoals genoteerd in de status). Database 2. - Alle melanomen die niet door een dermatoloog zijn opgespoord en melanomen opgespoord met SDD. - Melanomen waarvan de diagnose al bewezen was voorafgaand aan de excisie met een incisiebiopsie (zoals bijvoorbeeld bij een lentigo maligne melanoom (LMM) wel eens het geval is)

13 Histologie De geëxcideerde laesies zijn beoordeeld door een patholoog in het AVL. Wanneer de patholoog neigde naar een diagnose van melanocytic tumors of uncertain malignant potential (MELTUMP), spitzoïd tumor of uncertain malignant potential (STUMP) of superficial atypical melanocytic proliferations of uncertain significance (SAMPUS), werd een tweede beoordeling door een collega patholoog uit eigen ziekenhuis aangevraagd. Eventueel gevolgd door consultatie van het melanoompannel met daarin externe expert pathologen op het gebied van melanocytaire tumoren. Zoals de namen van deze tumoren al zeggen zijn ze van onzekere kwaadaardige potentie en een melanoom kan niet met zekerheid worden uitgesloten. Volledige verwijdering is dus essentieel. MELTUMP, STUMP en SAMPUS zijn geen echte entiteiten en de inschatting van het risico en daarmee de te kiezen marge, moet beoordeeld worden van geval tot geval. Het opsporen van deze tumoren met onzekere maligne potentie (vanaf nu TOMP genoemd) is zeker van belang, daarom werd besloten deze mee te nemen in onze analyse. In deze thesis hebben we de term (pre)maligniteit gebruikt om de gehele groep van invasieve melanomen, Mis en TOMP te beschrijven. Uitkomsten De primaire uitkomstmaat was een klinisch opgespoord melanoom met SDD en bevestigd met histologisch onderzoek als melanoom, Mis of TOMP. Als secundaire uitkomstmaten zijn gebruikt: (1) de ratio (pre)maligne/benigne laesie als maat voor diagnostische specificiteit van SDD in vergelijk met cijfers uit de literatuur, (2) niet-invasieve melanomen in verhouding tot invasieve melanomen en Breslow-dikte als maat voor vroege opsporing met SDD in vergelijking met primair opgespoorde melanomen met CD en blote oog diagnostiek, (3) de patiëntkarakteristieken om een subgroep te identificeren op basis van hun risicoprofiel en verschil aan te tonen tussen de patiënten die zijn gediagnosticeerd met een melanoom tijdens de follow-up en patiënten die geen melanoom ontwikkelden. Daarnaast is gekeken of mogelijke predictoren voor het krijgen van een melanoom konden worden geïdentificeerd. Statistische analyse De statistische analyses zijn uitgevoerd met SPSS 22.0 voor Windows. Beschrijvende statistiek is gebruikt om een overzicht te geven van de patiëntkarakteristieken. Continue variabelen zijn uitgedrukt in gemiddelde en standaard deviatie (SD). Verschillen tussen groepen zijn geanalyseerd voor continue normaal verdeelde variabelen met een ongepaarde t- toets. Vanwege een kleine steekproefgrootte had een non-parametrische toets de voorkeur en hebben we de variabelen geanalyseerd met de Mann-Whitney U toets. Discrete variabelen zijn uitgedrukt in frequentie en percentage. Verschillen tussen groepen van discrete variabelen zijn geanalyseerd met de Chi-kwadraat toets. We hebben getest of er voldaan kon worden aan de assumpties van de Chi-kwadraat toets (niet meer dan 20% van de cellen mag een verwachte waarde hebben kleiner dan 5 en geen van de verwachte celfrequentie mag kleiner zijn dan 1), zo niet dan werd de Fishers exacte toets uitgevoerd die geschikt is voor kleinere steekproeven. Predictoren gerelateerd aan het krijgen van een melanoom zijn geïdentificeerd met een univariabele logistische regressie. Voor de multivariabele logistische regressie zijn alleen de variabelen met een p-waarde < 0.2 bij de univariabele logistische regressie gebruikt. We hebben eerst getest of voldaan kon worden aan alle assumpties. Bij een logistische regressie heb je per variabele minimaal 10 patiënten nodig, maar het liefst tenminste 20 tot 30. Bij minder grote aantallen kunnen de schattingen van de parameters misleidend zijn. 46 Alle statistische analyses werden significant beschouwd bij p <

14 6. Resultaten Patiëntkarakteristieken De studiepopulatie bestond uit 252 patiënten. Er werden 12 patiënten geëxcludeerd omdat zij voor de eerste keer waren gezien met SDD. Daarnaast werden 2 patiënten geëxcludeerd omdat zij niet vervolgd zijn met SDD, maar onder de verkeerde spreekuurcode stonden gepland. Uiteindelijk werden er 238 patiënten geïncludeerd in deze retrospectieve studie met een gemiddelde leeftijd van 43 jaar (±SD 12,53 jaren) gemeten bij hun eerste bezoek tijdens de studieperiode. Meer dan de helft van de studiepopulatie was vrouw (60,5%). In Tabel 1 is de beschrijvende statistiek te zien van de algemene patiëntkarakteristieken. Tabel 1. Algemene patiëntkarakteristieken van studiepopulatie Kenmerk n (%) Totaal [n=238] Hoog risico groep [n=141] Laag risico groep [n=97] Leeftijd* 43,06 (12,53; 15-75) 44,45 (12,81;18-71) 41,05 (11,90; 15-75) Geslacht Man Vrouw 94 (39,5) 144 (60,5) 60 (42,6) 81 (57,4) 34 (35,1) 63 (64,9) Voorgeschiedenis Melanoom Melanoma in situ MELTUMP Basaalcelcarcinoom Plaveiselcelcarcinoom 0 1 Aktinische keratose Dysplastische naevi (39,5) 107 (45,0) 24 (10,1) 6 (2,5) 7 (2,9) 208 (87,4) 26 (10,9) 4 (1,7) 232 (97,5) 5 (2,1) 1 (0,4) 205 (86,1) 13 (5,5) 8 (3,4) 12 (5,0) 236 (99,2) 2 (0,8) 224 (94,1) 12 (5,0) 2 (0,8) 174 (73,1) 41 (17,2) 13 (5,5) 10 (4,2) 28 (19,9) 78 (55,3) 23 (16,3) 5 (3,5) 7 (4,9) 125 (88,7) 12 (8,5) 4 (2,8) 138 (97,9) 2 (1,4) 1 (0,7) 118 (83,7) 11 (7,8) 3 (2,1) 9 (6,3) 139 (98,6) 2 (1,4) 131 (92,9) 9 (6,4) 1 (0,7) 104 (73,8) 25 (17,7) 7 (5,0) 5 (3,5) 66 (68,0) 29 (29,9) 1 (1,0) 1 (1,0) 83 (85,6) 14 (14,4) 94 (96,9) 3 (3,1) 87 (89,7) 2 (2,1) 5 (5,2) 3 (3,0) 97 (100) 93 (95,9) 3 (3,1) 1 (1,0) 70 (72,2) 16 (16,5) 6 (6,2) 5 (5,1) Familie anamnese** Positief Klinisch FAMMM 103 (47,5) 34 (15,7) [n=217] [n=216] 64 (45,4) 34 (24,1) [n=131] [n=131] 39 (45,3) [n=86] [n=85] Genetisch onderzoek Geen mutatie CDKN2A mutatie P-16-Leiden mutatie Overige mutaties*** Geen onderzoek**** Onbekend 18 (7,6) 5 (2,1) 7 (2,9) 3 (1,2) 8 (3,4) 197 (82,8) 16 (11,3) 5 (3,5) 7 (5,0) 3 (2,1) 7 (5,0) 103 (73,0) 2 (2,1) 1 (1,0) 94 (96,9) n= aantal patiënten, SD= standaard deviatie, *Waarden uitgedrukt in gemiddelde (SD; min-max), **Ontbrekende waarden, ***Li-Fraumeni syndroom of MC1R mutatie, ****Op verzoek van patiënt geen genetisch onderzoek laten verrichten

15 Voorafgaande aan de start van de studie hadden 144 (60,5%) patiënten een voorgeschiedenis met melanoom waarvan 37 (15,5%) patiënten multipele melanomen. Van onze studiepopulatie hadden 9 patiënten gemetastaseerde ziekte uiteenlopend van een enkele kliermetastase tot uitgebreide hersenmetastasen, waarvoor zij werden behandeld in het AVL. Bijna de helft van de patiënten (n=103, 47,4%) had een positieve familie anamnese. Echter waren er maar 34 patiënten die op klinische gronden voldeden aan de definitie FAMMM volgens de landelijke richtlijn melanoom. In de gehele studiepopulatie (niet specifiek bij de patiënten met klinisch FAMMM) werd bij 15 (6,3%) patiënten een mutatie aangetoond die een verhoogde kans geeft op het krijgen van een melanoom. Bij 18 (7,6%) patiënten werd geen mutatie aangetoond, bij 3 van hen is wel sprake van klinisch FAMMM. Door 8 (3,4%) patiënten werd gekozen om geen genetisch onderzoek te laten verrichten, bij 7 van hen is op klinisch gronden sprake van FAMMM. In Tabel 2 staan de fenotypische kenmerken van de patiëntenpopulatie vermeld. Daarnaast hebben we twee groepen binnen de totale studiepopulatie onderscheiden op basis van criteria die gesteld zijn in het AVL om in aanmerking te komen voor follow-up met SDD. Op basis van de criteria in het protocol (zie procedure SDD) kwamen 141 (59,2%) patiënten officieel in aanmerking (hoog risico groep). Tabel 2. Fenotypische patiëntkarakteristieken van studiepopulatie Kenmerk n (%) Totaal [n=238] Hoog risico groep [n=141] Laag risico groep [n=97] Aantal gecontroleerde naevi * (11,39; 6-102) 29,04 (12,27; 8-102) 21,87 (8,35; 6-52) Aantal naevi totaal < > (7,1) 88 (37,0) 133 (55,9) 6 (4,3) 51 (36,2) 84 (59,6) 11 (11,3) 37 (38,1) 49 (50,5) Aantal atypische naevi < > (26,1) 126 (52,9) 46 (19,3) 4 (1,7) 9 (6,4) 82 (58,2) 46 (32,6) 4 (2,8) 53 (54,6) 44 (45,4) Huidtype I I/II II II/III III IV 23 (9,7) 36 (15,1) 137 (57,6) 25 (10,5) 17 (7,1) 15 (10,6) 15 (10,6) 87 (61,7) 16 (11,3) 8 (5,7) 8 (8,2) 21 (21,6) 50 (51,5) 9 (9,3) 9 (9,3) Haar kleur ** rood blond donker blond bruin 7 (3,4) 98 (47,3) 32 (15,5) 70 (33,8) [n=207] 4 (3,5) 58 (50,4) 19 (16,5) 34 (29,6) [n=115] 3 (3,3) 40 (43,5) 13 (14,1) 36 (39,1) [n=92] Oog kleur ** blauw bruin groen 57 (67,1) 19 (22,3) 9 (10,6) [n=85] 31 (70,5) 9 (20,5) 4 (9,1) [n=44] 26 (63,4) 10 (24,4) 5 (12,2) [n=41] n= aantal patiënten, SD= standaard deviatie, *Waarden uitgedrukt in gemiddelde (SD; min-max), **Ontbrekende waarden

16 Van onze studiepopulatie werd van 233 (97,9%) patiënten de follow-up gecontinueerd, 2 patiënten overleden ten gevolge van gemetastaseerde ziekte en van 3 patiënten werd de follow-up beëindigd omdat er geen indicatie bestond voor controle met SDD. Ontbrekende data Ontbrekende gegevens waren er betreffende familie anamnese, de voornaamste reden betrof het niet weten van het soort huidkanker familieleden hebben doorgemaakt. Bij 197 (82.8%) patiënten ontbraken gegevens over genetisch onderzoek, 14 patiënten zouden hiervoor wel in aanmerking komen, aangezien zij klinisch gezien kenmerken van FAMMM hadden, maar zijn nooit bij de klinisch geneticus geweest. Gegevens betreffende oogkleur ontbraken omdat dit vaak niet genoteerd stond in het patiëntendossier. Wij konden dit niet altijd herleiden van de overzichtsfoto s die gemaakt zijn voor SDD. Vaak werd patiënten gevraagd tijdens het maken van deze foto s hun ogen te sluiten vanwege het flitsen van de camera. Follow-up frequentie In 2013 waren 449 controles gepland, 26 (5,8%) patiënten kwamen niet op hun afspraak. De he1ft van de patiënten (n=126, 52,9%) werd 2 keer gecontroleerd per jaar, 73 (30,7%) patiënten hadden maar 1 controle, 32 (13,4%) patiënten werden 3 keer gecontroleerd en 7 (2,9%) patiënten hadden 4 controles. Patiënten die gecontroleerd werden met SDD werden niet buiten dit spreekuur gezien. Eén uitzondering daargelaten, deze patiënt werd iedere 3 maanden gezien om en om met SDD en het reguliere spreekuur bij een dermatoloog, dit vanwege het hebben van veel non-melanoma huidkanker naast het hebben van een voorgeschiedenis met multipele melanomen. Geëxcideerd laesies In totaal werden 6216 naevi gecontroleerd met een gemiddelde van 26,12 (±SD 11,39) per patiënt. Er vonden excisies plaats bij gecontroleerde naevi en bij nieuw ontstane naevi. In Figuur 2 staat het aantal geëxcideerd laesies vermeld per groep. In het totaal werden 112 laesies geëxcideerd, bij 72 patiënten, gedurende 2 jaar. Sommige patiënten ondergingen meerdere excisies, in één sessie dan wel in meerdere sessies. Geëxcludeerd werden 5 laesies, omdat deze waren opgespoord bij patiënten hun eerste controle met SDD. Er werd een onderverdeling gemaakt tussen geëxcideerde laesies opgespoord tijdens reguliere SDD controle en laesies opgemerkt door de patiënt zelf (zie dataverzameling). In Figuur 2 is te zien dat 25 laesies verdacht waren voor BCC, deze laesies werden opgespoord met het blote oog en CD. Bij 3 laesies bleek dit niet de correcte verdenking en werd door de patholoog op basis van het incisiebiopt een diagnostische excisie aanbevolen, vanwege een atypische melanocytaire proliferatie in het incisiebiopt. Het bleken 2 superficieel spreidende melanomen te zijn (Breslow-dikte 0,4 mm en 0.9 mm) en een MELTUMP, waarna een re-excisie plaats vond. Bij deze 3 laesies werd vooraf geen duidelijk pigmentnetwerk gezien en het betroffen dan ook amelanotische melanomen. Bij reguliere SDD controle werden naast de bovengenoemde 25 laesies, 61 suspecte naevi met SDD opgespoord. Hiervan werden 8 laesies opgespoord aan de hand van de overzichtsfoto s en 53 laesies met de digitale dermatoscoop. In Figuur 3 zijn afbeeldingen te zien van een veranderde naevus in de tijd opgespoord met digitale dermatoscopie. Naast 86 laesies opgespoord bij reguliere SDD controle werden er 21 laesies door patiënten zelf opgemerkt. Er bleken hiervan 5 daadwerkelijk verdacht te zijn met de SDD. Ook werden 16 niet suspecte naevi geëxcideerd vanwege cosmetische redenen en angst van de patiënt, deze bleken allemaal terecht niet suspect bevonden te zijn na histologisch onderzoek

17 Figuur 2. (Pre)maligne/ benigne ratio van geëxcideerde laesies bij patiënten gecontroleerd met SDD tijdens follow-up in 2013 en BCC: basaalcelcarcinoom, PCC: plaveiscelcarcinoom, SAMPUS: superficial atypical melanocytic proliferations of uncertain significance, MELTUMP: Melanocytic tumors of uncertain malignant potential

18 Ratio (pre)maligne/benigne laesie In 2 jaar tijd werden 66 naevi geëxcideerd met verdenking op melanoom opgespoord met SDD. Er werden daarmee 5 (7,6%) invasieve melanomen opgespoord, 5 (7,6%) niet-invasieve melanomen en 3 (4,5%) TOMP. Dit resulteerde in een melanoom/benigne laesie ratio van 1/12,2. Gekeken naar het totaal van alle premaligne en maligne laesies die na SDD geëxcideerd werden (13 (19,7%) (pre)maligniteiten), kwam het resultaat voor uit op een (pre)maligne/benigne laesie ratio van 1/4,08. In Figuur 2 zijn de (pre)maligne/benigne laesie ratio s voor de afzonderlijke groepen vermeld. Histopathologie De 5 invasieve melanomen hadden een Breslow-dikte tussen 0,4 mm en 0,8 mm zonder ulceratie of dermale mitosen, daarmee vielen ze met een Breslow-dikte kleiner dan 1,0 mm binnen het stadiëringssysteem van het American Joint Committee on Cancer (AJCC) uit 2009 in stadium IA (T1a, N0, M0). Naast de diagnostische excisie vond bij alle patiënten een therapeutische re-excisie plaats met een marge van 1 cm voor de melanomen met een Breslow-dikte < 1,0 mm en voor de niet-invasieve melanomen met een marge van 0,5 cm. Voor de TOMP is in deze drie gevallen een marge van 0,5 cm aangehouden. Van de 66 geëxcideerde naevi waren er 10 met dysplastische kenmerken. Patiëntkarakteristieken gerelateerd aan het krijgen van een melanoom In twee jaar tijd werden bij 12 (5,04%) patiënten van het cohort, 13 (pre)maligniteiten gediagnosticeerd met behulp van SDD. Van deze 12 patiënten vielen 11 binnen de terecht gecontroleerde groep volgens het protocol opgesteld in het AVL. Door de kleine aantallen kon niet voldaan worden aan de assumpties van de Chi-kwadraat toets en werd de Fishers exacte toetst gebruikt om het verschil aan te tonen tussen de patiënten die wel of niet een melanoom ontwikkelden tijdens de follow-up met SDD. Deze test is echter alleen geschikt voor 2x2 tabellen, zodoende hebben we alle variabelen gedichotomiseerd. Tabel 3 toont ons dat er geen significante verschil werd gevonden voor leeftijd en geslacht. Een voorgeschiedenis met melanoom en met multipele melanomen kwam significant vaker voor bij patiënten gediagnosticeerd met een melanoom tijdens de follow-up. Patiënten met meer dan 10 atypische naevi werden significant vaker gediagnosticeerd met een melanoom net als patiënten met een zonbeschadigde huid. Overige berekeningen lieten geen significante verschillen zien. Aan de assumptie van een multivariabele logistische regressie kon ook niet worden voldaan door de kleine aantallen, waardoor de schattingen van de parameters misleidend zouden kunnen zij. Zodoende hebben we deze analyse niet opgenomen in deze thesis. Figuur 3 Een superficieel spreidend maligne melanoom met een Breslow-dikte van 0,55 mm opgespoord met digitale dermatoscopie bij een patiënt met in zijn voorgeschiedenis twee melanomen en bekend met een MC1R mutatie. In bovenstaande dermatoscopische afbeeldingen is (van links naar rechts) een verandering in de tijd waarneembaar met een interval van 3 maanden tussen iedere foto.

19 Tabel 3. Het verschil tussen patiënten die wel of niet een melanoom ontwikkelden tijdens de follow-up met SDD in 2013 en 2014 Kenmerk n (%) Geen melanoom [n= 226] Wel melanoom [n=12] P-waarde Leeftijd* 42,69 (12,39; 15-75) (13.48;34-69) 0,095 Geslacht Man Vrouw 92 (40,7) 134 (59,3) 2 (16,7) 10 (83,3) 0,132 Voorgeschiedenis Melanoom Nee Ja Multipele melanomen Nee Ja Dysplastische naevi Nee Ja 94 (41,6) 132 (58,4) 197 (87,2) 29 (12,8) 168 (74,3) 58 (25,7) 12 (100) 4 (33,3) 8 (66,7) 6 (50,0) 6 (50,0) 0,004*** <0,001*** 0,091 Klinisch FAMMM** Nee Ja 103 (47,5) 34 (15,7) [n=205] 7 (63,6) 4 (36,4) [n=11] 0,075 Genetisch mutatie** Nee Ja 15 (55,6) 12 (44,4) [n=27] 3 (50,0) 3 (50,0) [n=6] 1,000 Aantal gecontroleerde naevi * 25,75 (11,17; 6-102) 33,00 (13,81; 15-61) 0,051 Totaal aantal naevi <200 > (45,1) 124 (54,9) 3 (25,0) 9 (75,0) 0,236 Atypische naevi <10 > (80,5) 44 (19,5) 6 (50,0) 6 (50,0) 0,021*** Huidtype I - II III IV 185 (81,9) 41 (18,1) 11 (91,7) 1 (8,3) 0,698 Zonbeschadigde huid Nee Ja 194 (85,8) 32 (14,2) 7 (58,3) 5 (41,7) 0,024*** n= aantal patiënten, SD= standaard deviatie, *Waarden uitgedrukt in gemiddelde (SD; min-max), **Ontbrekende waarden, ** *Significant verschillend (p< 0.05) Primaire opgespoorde melanomen In Tabel 4 zijn alle primair opgespoorde (pre)maligniteiten met CD of SDD in 2013 te vinden. In totaal werden door de dermatologie 27 primaire (pre)maligniteiten opgespoord, waarvan 19 invasieve melanomen met een gemiddelde Breslow-dikte van 1,24 mm (±SD 1,16)

20 Tabel 4. Primair opgespoord (pre)maligniteiten in Kenmerk Totaal [n=27] Opgespoord met CD* [n=21] Opgespoord met SDD [n=6] TOMP** Niet-invasieve melanomen Invasieve melanomen *CD = conventionele dermatoscopie, **TOMP = tumoren van onzekere maligne potentie Uit Tabel 4 kan opgemaakt worden dat de verhouding niet-invasieve/invasieve melanomen, als we TOMP tot de niet-invasieve melanomen rekenen, uitkomt op 1/3,2 opgespoord met CD en de verhouding opgespoord met SDD uitkomt op 1/1. Figuur 4 toont ons de verdeling van de Breslow-dikte van alle 19 invasieve melanomen. Het 25 ste percentiel ligt bij 0,5 mm, de mediaan bij 0,8 mm en het 75 ste percentiel bij 1,7 mm. Daarnaast werd een uitschieter gezien met een Breslow-dikte van 4,5 mm. In Tabel 4 is te zien dat van de 27 primaire opgespoorde maligniteiten, 6 met SDD werden opgespoord, waarvan 3 invasieve melanomen met respectievelijk een Breslow-dikte van 0,4 mm, 0,55 mm en nogmaals 0,55 mm. Vanwege de kleine aantallen konden we geen uitspraken doen of deze 3 melanomen significant dunner waren dan de melanomen opgespoord met het blote oog en CD. We hebben uitgezocht binnen de totale groep op welke percentielen de melanomen opgespoord met SDD lagen: het melanoom met Breslow-dikte 0,4 mm lag op het 18 de percentiel en de twee melanomen met een Breslow-dikte van 0,55 mm lagen op het 32 ste percentiel. Figuur 4. De verdeling van de Breslow-dikte van melanomen opgespoord in