1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL. Claforan, poeder voor oplossing voor injectie 250 mg Claforan, poeder voor oplossing voor injectie 1000 mg

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Claforan, poeder voor oplossing voor injectie 250 mg Claforan, poeder voor oplossing voor injectie 1000 mg 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Claforan bevat als werkzaam bestanddeel cefotaxim. Claforan, poeder voor oplossing voor injectie 250 mg bevat per flacon 262 mg cefotaxim natrium, overeenkomend met 250 mg cefotaxim. Claforan, poeder voor oplossing voor injectie 1000 mg bevat per flacon 1048 mg cefotaxim natrium, overeenkomend met 1000 mg cefotaxim. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor oplossing voor injectie 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Voor de behandeling van onderstaande ernstige infecties, veroorzaakt of zeer waarschijnlijk veroorzaakt door voor cefotaxim gevoelige micro-organismen (zie rubriek 5.1): - Bacteriële pneumonie: cefotaxim is niet actief tegen bacteriën die atypische pneumonie veroorzaken of tegen verschillende andere bacteriestammen die pneumonie kunnen veroorzaken, waaronder P. aeruginosa (zie rubriek 5.1). - Gecompliceerde infecties van de nieren en hoge urinewegen. - Ernstige infecties van de huid en weke delen. - Infecties van de geslachtsorganen, veroorzaakt door gonokokken, met name wanneer penicilline gefaald heeft of niet geschikt is. - Intra-abdominale infecties (waaronder peritonitis); bij de behandeling van intra-abdominale infecties dient cefotaxim gebruikt te worden in combinatie met een antibioticum dat actief is tegen anaëroben. - Acute bacteriële meningitis (met name wanneer veroorzaakt door H. influenzae, N. meningitis, S. pneumonie, E. coli, Klebsiella spp.). - Lyme-borreliosis (met name stadium II en III); - Bacteriëmie geassocieerd met of vermoedelijk geassocieerd met een van bovengenoemde infecties (in geval van Gram-negatieve bacteriën dient een combinatie met een ander geschikt antibioticum overwogen te worden); - Endocarditis (in geval van Gram-negatieve bacteriën is een combinatie met een ander antibioticum vereist). Peri-operatieve profylaxe bij chirurgische ingrepen, zoals colorectale, gastro-intestinale, prostaat-, urogenitale, verloskundige en gynaecologische chirurgie bij patiënten met een uitgesproken risico op post-operatieve infecties. Aandacht dient te worden gegeven aan de officiële richtlijnen over het juiste gebruik van antibacteriële middelen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Claforan kan op verschillende manieren worden toegediend: intraveneuze bolusinjectie, intraveneuze infusie of intramusculaire injectie na reconstitutie van de oplossing volgens de onderstaande 1

2 richtlijnen. De behandeling mag worden ingesteld voordat het resultaat van het antibiogram bekend is. Claforan heeft synergistische effecten met aminoglycosiden. Dosering Dosering en wijze van toediening is afhankelijk van de ernst van de infectie, de gevoeligheid van het micro-organisme en de toestand van de patiënt. De duur van de behandeling is afhankelijk van het verloop van de ziekte. Doorgaans wordt cefotaxim nog 3 tot 4 dagen na verbetering/vermindering van de symptomen toegediend. Volwassenen en jongvolwassenen (12 jaar tot jaar) Gewoonlijk 1 g cefotaxim iedere 12 uur. Bij ernstige infecties kan de dagdosering verhoogd worden tot 12 g. Dagelijkse doses tot 6 g kunnen verdeeld worden over ten minste twee afzonderlijke toedieningen met een interval van 12 uur. Hogere dagelijkse doses dienen te worden verdeeld over ten minste 3 of 4 afzonderlijke toedieningen met een interval van respectievelijk 8 of 6 uur. Onderstaande tabel kan als richtlijn voor de doseringen dienen: Type infectie Enkele dosis cefotaxim Doseringsinterval Dagelijkse dosis cefotaxim Typische infecties waarbij een gevoelig micro-organisme is aangetoond of wordt verwacht Infecties waarbij van verscheidene micro-organismen hoge of matige gevoeligheid aangetoond is of wordt verwacht Onduidelijke bacteriële ziekten, die niet gelokaliseerd kunnen worden en waar de toestand van de patiënt kritiek is 1 g 12 uur 2 g 2 g 12 uur 4 g 2-3 g 8 uur 6 uur 6-9 g 8-12 g Zuigelingen en kinderen (28 dagen tot 11 jaar) Gewoonlijk mg/kg/dag afhankelijk van de ernst van de infectie (tot 150 mg), verdeeld over 2 tot 4 gelijke doses (elke 12-6 uur). Onderstaande tabel kan als richtlijn voor de doseringen dienen: Type infectie Doseringsinterval Dagelijkse dosis cefotaxim Typische infecties waarbij een 6-12 uur 50 mg/kg gevoelig micro-organisme is aangetoond of wordt verwacht Infecties waarbij van 6-12 uur 100 mg/kg verscheidene micro-organismen hoge of matige gevoeligheid aangetoond is of wordt verwacht Onduidelijke bacteriële ziekten, die niet gelokaliseerd kunnen worden en waar de toestand van de patiënt kritiek is 6-8 uur 150 mg/kg* * In individuele gevallen, met name bij levensbedreigende situaties, kan het noodzakelijk zijn de dagelijkse dosis te verhogen tot 200 mg/kg/dag. De maximale dagdosis van 12 gram dient echter niet te worden overschreden. 2

3 Premature en voldragen neonaten (0-27 dagen) Gewoonlijk 50 mg/kg/dag verdeeld over 2 tot 4 gelijke doses (elke 12-6 uur). In geval van levensbedreigende situaties kan het noodzakelijk zijn de dagelijkse dosis te verhogen. Bij ernstige infecties is 150 mg/kg/dag gegeven. Onderstaande tabel kan als richtlijn voor de doseringen dienen: Type infectie Leeftijd Doseringsinterval Dagelijkse dosis cefotaxim Typische infecties door 0-7 dagen 6-12 uur 50 mg/kg gevoelige micro-organismen of in gevallen waarbij hoge of matige gevoeligheid aangetoond is of wordt verwacht 8 dagen 1 maand Onduidelijke bacteriële ziekten, die niet gelokaliseerd kunnen worden en waar de toestand van de patiënt kritiek is 0-7 dagen 8 dagen 1 maand 6-12 uur 100 mg/kg* 150 mg/kg* * In individuele gevallen, met name bij levensbedreigende situaties, kan het noodzakelijk zijn de dagelijkse dosis te verhogen tot 200 mg/kg/dag. Deze dosis mag niet worden overschreven in verband met een niet volledig ontwikkelde nierklaring. Ouderen: Bij een normale nier- en leverfunctie is dosisaanpassing niet nodig. Dosis bij nierinsufficiëntie: Bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 10 ml/minuut dienen, na een initiële normale dosis, de onderhoudsdoses te worden gereduceerd tot de helft van de standaarddosis, zonder wijziging van het doseringsinterval. Bij patiënten die hemodialyse ondergaan: dagelijks 1 tot 2 g, afhankelijk van de ernst van de infectie. Op de dag van hemodialyse dient cefotaxim te worden toegediend na afloop van de dialysesessie. Bij patiënten die peritoneaal dialyse ondergaan: dagelijks 1 tot 2 g, afhankelijk van de ernst van de infectie. Cefotaxim wordt niet verwijderd door peritoneaal dialyse. Andere aanbevelingen: Gonorroe: Een éénmalige injectie (intramusculair of intraveneus) van 0,5 g tot 1 g cefotaxim. In geval van gecompliceerde infecties dient rekening gehouden te worden met de beschikbare officiële richtlijnen. Syfilis dient uitgesloten te worden voor de behandeling wordt gestart. Urineweginfecties: Bij niet-gecompliceerde urineweginfecties: 1 g iedere 12 uur. Bacteriële meningitis: Bij volwassenen worden dagdoseringen van 6 tot 12 g/dag aanbevolen, verdeeld in gelijke doses iedere 6 tot 8 uur. Bij kinderen worden dagdoseringen van 150 tot 200 mg/kg/dag aanbevolen, verdeeld in gelijke doses iedere 6 tot 8 uur. Pasgeborenen van 0 tot 7 dagen kunnen elke 12 uur 50 mg/kg cefotaxim toegediend krijgen en pasgeborenen van 7 tot 28 dagen 50 mg/kg elke 8 uur. Intra-abdominale infecties: Intra-abdominale infecties dienen behandeld te worden met cefotaxim in combinatie met andere geschikte antibiotica. 3

4 Peri-operatieve profylaxe: Bij peri-operatieve infectieprofylaxe wordt toediening van één enkele dosis van 1 tot 2 g cefotaxim 30 tot 60 minuten vóór aanvang van de operatie aanbevolen. Een ander antibioticum om anaërobe microorganismen te dekken is noodzakelijk. Een extra dosis is vereist wanneer de operatie langer dan 90 minuten duurt. Lyme-borreliosis: Een dagelijkse dosis van 6 g cefotaxim (gedurende dagen). De dagdosis wordt in het algemeen verdeeld over drie deeldoseringen (2 g cefotaxim driemaal daags). Overige adviezen: Aangezien cefotaxim beschikbaar is als het natriumzout, dient rekening gehouden te worden met het natriumgehalte per dosis in het kader van de totale behandeling en met speciale balanscontroles. Basis voor berekening: 1 g cefotaxim (equivalent aan 1,048 g cefotaxim natrium) komt overeen met 48 mg natrium, equivalent aan 2,1 mmol natrium. Duur van de behandeling De duur van de behandeling met Claforan hangt af van de klinische conditie van de patiënt en varieert naargelang het verloop van de ziekte. Toediening van Claforan moet worden voortgezet tot de patiënt symptoomvrij is of bacteriële eradicatie aangetoond is. Een behandeling van minimaal 10 dagen is nodig indien de infectie veroorzaakt wordt door Streptococcus pyogenes (parenterale therapie kan vervangen worden door orale therapie voor het einde van 10 dagen). Toedieningswijze Om enig risico op infecties te voorkomen, dient de bereiding van het infuus onder aseptische condities plaats te vinden. Na bereiding direct toedienen. Cefotaxim en aminoglycosiden moeten nooit worden gemengd in dezelfde injectiespuit of infusievloeistof. Intraveneuze injectie Voor intraveneuze injectie wordt Claforan 0,25 g poeder voor oplossing voor injectie opgelost in tenminste 2 ml water voor injecties; Claforan 1,0 g poeder voor oplossing voor injectie in minimaal 4 ml en wordt vervolgens direct in de ader geïnjecteerd over 3-5 minuten of, na het vastklemmen van de infuusslang, in het distale eind van de slang. Bij intermitterende intraveneuze injectie moet de oplossing over een periode van 3 tot 5 minuten worden toegediend. In post-marketing surveillance is een potentieel levensbedreigende aritmie gerapporteerd bij een zeer gering aantal patiënten die cefotaxim ontvingen via een snelle intraveneuze toediening door een centrale veneuze katheter. Intraveneuze infusie Voor kortdurende intraveneuze infusie wordt 1 tot 2 g Claforan opgelost in ml water voor injectie of een andere geschikte vloeistof (zie rubriek 6.2). Na de bereiding wordt de oplossing als een intraveneus infuus toegediend in ongeveer 20 minuten. Voor een langdurende intraveneuze infusie wordt 2 g Claforan opgelost in 100 ml isotone natriumchloride- of glucoseoplossing en wordt vervolgens als een intraveneus infuus in minuten toegediend. Een andere verenigbare infuusoplossing kan ook gebruikt worden als oplossing. Intramusculaire injectie Voor intramusculaire injectie wordt 0,25 g of 0,5 g Claforan opgelost in 2 ml water voor injectie of 1,0 g Claforan wordt opgelost in 4 ml water voor injectie. Vervolgens dient de injectie diep in de gluteusspier plaats te vinden. 4

5 Pijn bij de intramusculaire injectie kan vermeden worden door 0,25 of 0,5 g Claforan in 2 ml of 1 g Claforan in 4 ml 1% lidocaïne-oplossing op te lossen. Oplossingen met lidocaïne mogen niet intraveneus worden toegediend omdat dit kan leiden tot onrust, tachycardie, verstoring van hartgeleiding, braken en krampen. Claforan, gereconstitueerd met lidocaïne, mag niet worden toegediend aan kinderen jonger dan 30 maanden. Het wordt aanbevolen niet meer dan 4 ml unilateraal te injecteren. Als de dagelijkse dosering groter is dan 2 g cefotaxim of als Claforan vaker dan twee keer per dag wordt geïnjecteerd, dan wordt de intraveneuze route aanbevolen. In geval van ernstige infecties wordt intramusculaire injectie niet aangeraden. De volgende tabel geeft het oplosvolume voor verschillende hoeveelheden Claforan: Wijze van toediening Inhoud flacon Kortdurend Langdurend i.v. injectie i.m. injectie i.v. infusie i.v. infusie 0,25 g ml 2 ml 0, 5 g ml 2 ml 1 g ml - 4 ml 4 ml 2 g ml 100 ml 10 ml Contra-indicaties - Overgevoeligheid voor cefalosporinen. - Bekende overgevoeligheid voor cefotaxim of voor één van de hulpstoffen van Claforan - Het gebruik van Claforan gemengd met lidocaïne voor intramusculaire injectie is gecontraïndiceerd voor kinderen in hun eerste levensjaar. - Contra-indicaties voor lidocaïne dienen uitgesloten te worden vóór de intramusculaire injectie van Claforan wanneer lidocaïne als oplosmiddel gebruikt wordt (zie rubriek 4.4). Zie SmPC van lidocaïne rubriek 4.3 contra-indicaties. Kruisallergie tussen penicillines en cefalosporinen kan voorkomen (zie rubriek 4.4). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zoals met andere antibiotica kan gebruik van cefotaxim, vooral bij langdurige toediening, resulteren in overgroei van niet-gevoelige micro-organismen. Het is essentieel dat de conditie van de patiënt regelmatig wordt gecontroleerd. Indien superinfectie optreedt tijdens de behandeling, moeten passende maatregelen genomen worden. De lever- en nierfunctie dienen te worden bewaakt in het geval van verlengd gebruik. Anafylactische reacties Ernstige, inclusief fatale, overgevoeligheidsreacties zijn gemeld bij patiënten die met cefotaxim werden behandeld (zie rubriek 4.3 en 4.8). Als er een allergische reactie optreedt, dient de behandeling te worden beëindigd. Het gebruik van cefotaxim is strikt gecontraïndiceerd bij personen met een geschiedenis van immediate-type overgevoeligheidsreacties op cefalosporinen. Omdat er kruisallergie bestaat tussen penicillines en cefalosporinen in 5-10 % van de gevallen, moeten deze laatste met extreme voorzichtigheid worden gebruikt bij personen die overgevoelig zijn voor penicilline. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Claforan aan patiënten met een allergische diathese of astma. 5

6 Ernstige blaarvormende reacties Er zijn ernstige blaarvormende reacties, zoals het syndroom van Stevens-Johnson of toxische epidermale necrolyse, gerapporteerd bij gebruik van cefotaxim (zie rubriek 4.8). Patiënten dient te worden geadviseerd om, voordat zij de behandeling voortzetten, onmiddellijk contact op te nemen met hun arts als reacties van de huid en/of slijmvliezen optreden. Clostridium difficile gerelateerde aandoeningen (bijvoorbeeld pseudomembraneuze colitis) Het optreden van diarree, zeker wanneer het ernstig en/of persistent is, tijdens de behandeling of in de eerste weken na de behandeling, kan symptomatisch zijn voor Clostridium difficile gerelateerde aandoeningen. Clostridium difficile gerelateerde aandoeningen kunnen variëren in ernst van mild tot levensbedreigend, met pseudomembraneuze colitis als meest ernstige vorm. De diagnose van deze zeldzame, maar mogelijk fatale, aandoening kan worden bevestigd door het aantonen van toxinen, door endoscopie en/of histologisch onderzoek. Het is belangrijk deze diagnose in overweging te nemen bij patiënten die zich tijdens of na behandeling met cefotaxim presenteren met diarree. Als pseudomembraneuze colitis wordt vermoed, dient de behandeling met cefotaxim onmiddellijk te worden beëindigd en dient direct te worden gestart met een passende, specifieke behandeling met antibiotica. Fecale stasis kan het ontstaan van Clostridium difficile gerelateerde aandoeningen bevorderen. Geneesmiddelen die de peristaltiek van de darmen remmen moeten worden vermeden. Hematologische reacties Bij behandeling met cefotaxim kunnen leukopenie, neutropenie en, zeldzamer beenmergdepressie, pancytopenia en agranulocytose ontstaan, met name bij langdurige behandeling. Als de behandeling langer duurt dan 7-10 dagen, moet het aantal bloedcellen worden gecontroleerd. De behandeling dient te worden gestopt in geval van een afwijkend bloedbeeld. Er zijn enkele gevallen van eosinofilie en trombocytopenie gemeld, welke snel verdwenen na beëindiging van de behandeling. Er zijn ook gevallen van hemolytische anemie gemeld (zie rubriek 4.8). Patiënten met nierinsufficiëntie De dosering moet worden aangepast op basis van de berekende creatinineklaring (zie rubriek 4.2). Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van cefotaxim en aminoglycosiden, furosemide, probenecide of andere nefrotoxische geneesmiddelen (zie rubriek 4.5). Bij deze patiënten, bij oudere patiënten en bij patiënten met al bestaande nierinsufficiëntie moet de nierfunctie geregeld worden gecontroleerd. Neurotoxiciteit (encefalopathie) Vooral bij patiënten met nierinsufficiëntie en bij hoge doseringen kunnen beta-lactam antibiotica, waaronder cefotaxim, leiden tot encefalopathie (zoals bewustzijnsvermindering, abnormale bewegingen, verwarring en convulsies, zie rubriek 4.8). Patiënten dient te worden geadviseerd om, voordat zij de behandeling voortzetten, onmiddellijk contact op te nemen met hun arts als dergelijke reacties optreden. Voorzorgsmaatregelen voor toediening In post-marketing surveillance is een potentieel levensbedreigende aritmie gerapporteerd bij een zeer gering aantal patiënten die cefotaxim ontvingen via een snelle intraveneuze toediening door een centrale veneuze katheter. Daarom dient de aanbevolen injectie- of infusietijd te worden opgevolgd (zie rubriek 4.2). Effecten op laboratoriumtesten Zoals met andere cefalosporinen werd een positieve Coombs-test vastgesteld bij sommige patiënten die werden behandeld met cefotaxim. Dit verschijnsel kan interfereren met de kruisproef voor bloed. Het op glucose testen van urine met niet-specifieke reducerende middelen kan vals-positieve resultaten opleveren. Dit verschijnsel treedt niet op wanneer een glucose-oxidase specifieke methode wordt gebruikt. 6

7 Opname van natrium Er moet rekening worden gehouden met het natriumgehalte van cefotaxim natrium (48,2 mg/g). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Uricosurica: Probenecide interfereert met de tubulaire uitscheiding van cefotaxim. Hierdoor wordt de blootstelling aan cefotaxim ongeveer twee keer verhoogd en de renale-klaring verminderd tot ongeveer de helft bij therapeutische doses. Als gevolg van de grote therapeutische breedte van cefotaxim, is er geen aanpassing van de dosering nodig bij patiënten met een normale nierfunctie. Bij patiënten met nierfunctiestoornis zou een aanpassing van de dosering nodig kunnen zijn (zie rubrieken 4.4 en 4.2). Aminoglycoside antibiotica en diuretica: Evenals andere cefalosporinen kan cefotaxim de nefrotoxische effecten van nefrotoxische geneesmiddelen zoals aminoglycosiden en krachtige diuretica (zoals furosemide) versterken. De nierfunctie moet worden gecontroleerd bij deze patiënten (zie rubriek 4.4). Claforan mag niet gecombineerd worden met bacteriostatische antibiotica (bijvoorbeeld tetracyclinen, erytromycine en chlooramfenicol), omdat een antagonistisch effect mogelijk is. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Het is niet bekend of cefotaxim veilig is in de zwangerschap bij de mens. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Er zijn echter geen adequate, goed gecontroleerde studies in zwangere vrouwen. Cefotaxim passeert de placenta. Daarom dient cefotaxim niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij het verwachte voordeel zwaarder weegt dan de mogelijke risico s. Borstvoeding Cefotaxim wordt uitgescheiden in humane moedermelk. Effecten op de fysiologische darmflora van de zuigeling die kunnen leiden tot diarree, kolonisatie door gistachtige schimmels of sensitisatie van het kind, kunnen niet worden uitgesloten. Er moet daarom worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat de behandeling moet worden beëindigd, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de moeder in overweging moeten worden genomen. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen In het geval van bijwerkingen, zoals duizeligheid of encefalopathie (bijvoorbeeld bewustzijnsvermindering, abnormale bewegingen, verwarring en convulsies, zie rubriek 4.8) dienen patiënten af te zien van autorijden en het gebruik van machines. 4.8 Bijwerkingen Orgaansysteem klasse Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak ( 1/10) Vaak ( 1/100, < 1/10) Soms ( 1/1.000, < 1/100) Zelden ( 1/ , < 1/ 1.000) Zeer zelden (< 1/ ) Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)* Superinfectie (zie rubriek 4.4) 7

8 Orgaansysteem klasse Bloed- en lymfestelsel aandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Hartaandoeningen Maagdarmstelsel aandoeningen Lever- en galaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Zeer vaak ( 1/10) Vaak ( 1/100, < 1/10) Soms ( 1/1.000, < 1/100) Leukopenie; Eosinofilie; Thrombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen Jarisch- Herxheimer reactie Convulsies (zie rubriek 4.4) Diarree Toename in leverenzymen (ALAT, ASAT, LDH, GT en/of alkalische fosfatase) en/of bilirubine Rash; Pruritis; Urticaria Afname van nierfunctie / toename van creatinine (vooral bij gelijktijdig gebruik van aminoglycosiden) Zelden ( 1/ , < 1/ 1.000) Zeer zelden (< 1/ ) Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)* Beenmergdepressie; Pancytopenie; Neutropenie; Agranulocytose (zie rubriek 4.4); Hemolytische anemie Anafylactische reacties; Angioedeem; Bronchospasme; Malaise; Anafylactische shock Hoofdpijn; Duizeligheid; Encefalopathie (zie rubriek 4.4) Aritmie na een snelle bolus infusie via een centraal veneus katheter Misselijkheid; Braken; Buikpijn; Pseudomembraneuze colitis (zie rubriek 4.4) Hepatitis* (soms met geelzucht). Erythema multiforme; Stevens-Johnsonsyndroom; Toxische epidermale necrolyse (zie rubriek 4.4); Acuut gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP) Acuut nierfalen; Interstitiële nefritis 8

9 Orgaansysteem klasse Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak ( 1/10) Pijn op de injectieplaats (bij intramusculaire toediening) * post-marketing ervaring Vaak ( 1/100, < 1/10) Soms ( 1/1.000, < 1/100) Koorts; Ontstekingsreacties op de toedieningsplaats, zoals flebitis/tromboflebitis Zelden ( 1/ , < 1/ 1.000) Zeer zelden (< 1/ ) Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)* Jarisch-Herxheimer reactie: Bij de behandeling van borreliose kan een Jarisch-Herxheimer reactie optreden tijdens de eerste dagen van de behandeling. Het optreden van één of meer van de volgende symptomen zijn gemeld na enkele weken behandeling van borreliose: huiduitslag, jeuk, koorts, leukopenie, verhoogde leverenzymen, moeilijkheden met ademen, gewrichtspijn. Encefalopathie: Vooral bij patiënten met nierinsufficiëntie en bij hoge doseringen kunnen beta-lactam antibiotica, waaronder cefotaxim, leiden tot encefalopathie (zoals bewustzijnsvermindering, abnormale bewegingen, verwarring en convulsies). Lever- en galaandoeningen: Een toename in leverenzymen (ALAT, ASAT, LDH, gamma-gt en/of alkalisch fosfatase) en/of bilirubine is waargenomen. Deze afwijkende laboratoriumwaarden kunnen in zeldzame gevallen tweemaal de bovengrens van de normale waarden overstijgen en een patroon van leverschade veroorzaken, gewoonlijk cholestatisch en meestal asymptomatisch. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden aan het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb via de website Overdosering De symptomen van overdosering stemmen in grote mate overeen met het bijwerkingenprofiel. Vooral bij patiënten met nierinsufficiëntie en bij hoge doseringen beta-lactam antibiotica, waaronder cefotaxim, is er een risico op encefalopathie. In geval van overdosering moet de behandeling met cefotaxim worden gestaakt. Er moet worden gestart met een ondersteunende behandeling, waaronder maatregelen om de eliminatie te versnellen, en met een symptomatische behandeling van de bijwerkingen (bijvoorbeeld convulsies). Er bestaat geen specifiek antidotum. Hemodialyse kan de concentratie van cefotaxim in het serum verlagen. Peritoneale dialyse is ineffectief. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Antibioticum voor systemisch gebruik; ATC-Code: J01DD01 9

10 Werkingsmechanisme Cefotaxim is een breed-spectrum 'derde generatie' cefalosporine voor parenterale toepassing met een bactericide werkingsmechanisme. Cefotaxim remt de enzymen die verantwoordelijk zijn voor de bacteriële celwandsynthese. Dit resulteert in lysis van de bacteriële cel. Resistentiemechanismen Bacteriële resistentie voor cefotaxim kan het gevolg zijn van één of meer van onderstaande mechanismen: Hydrolyse door beta-lactamase. Cefotaxim kan worden gehydrolyseerd door veel zogenaamde "breedspectrum" beta-lactamases. Het wordt ook gehydrolyseerd door chromosomaal gecodeerde (Amp C) beta-lactamases. Resistentie gebaseerd op ondoorlaatbaarheid. Mechanisme van de efflux pomp. Meerdere van deze mechanismen kunnen naast elkaar voorkomen in één enkele bacterie. Cefotaxim-resistente bacteriën kunnen in verschillende mate kruisresistentie vertonen met andere betalactam antibiotica. Cefotaxim-resistente Gram-negatieve bacteriën vertonen kruisresistentie met andere breedspectrum derde generatie cefalosporinen (ceftazidim, ceftriaxon). Breekpunten De door EUCAST aanbevolen MIC breekpunten voor cefotaxim, die de gevoelige van de resistente micro-organismen onderscheidt, worden aangegeven in onderstaande tabel: EUCAST klinische breekpunten voor cefotaxim: Pathogenen Gevoelig Resistent Enterobacteriaceae 1 mg/l > 2 mg/l S. pneumoniae 0,5 mg/l > 2 mg/l Other Streptococci 0,5 mg/l > 0,5 mg/l H. influenzae 0,12 mg/l > 0,12 mg/l M. cattarhalis 1 mg/l > 2 mg/l N. gonorrhoea 0,12 mg/l > 0,12 mg/l N. meningitides 0,12 mg/l > 0,12 mg/l Non-species related 1 mg/l > 2 mg/l De gevoeligheid van Staphylococcus voor cefalosporines kan worden afgeleid van hun gevoeligheid voor methicilline. De gevoeligheid van Streptococcus A,B,C,G kan worden afgeleid van hun gevoeligheid voor benzylpenicilline. Antibacteriëel spectrum De prevalentie van resistentie kan verschillen per regio en per tijdstip voor geselecteerde species. Wanneer ernstige infecties moeten worden behandeld is lokale informatie over resistentie dan ook wenselijk. Wanneer de lokale prevalentie van resistentie zodanig is, dat de effectiviteit van de werkzame stof twijfelachtig is, dient indien nodig het advies van een expert te worden ingewonnen. Gewoonlijk gevoelige species Aërobe Gram-positieve bacteriën Methicilline-gevoelige Staphylococcus aureus Methicilline-gevoelige coagulase-negatieve stafylococcen Methicilline-gevoelige Staphylococcus epidermis Methicilline-gevoelige Staphylococcus haemolyticus Groep A streptococcen (waaronder Streptococcus pyogenes) Groep B streptococcen Streptococcus pneumoniae Viridans groep streptococcen 10

11 Aërobe Gram-negatieve bacteriën Citrobacter spp.(geen Citrobacter freundii) Escherichia coli Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Klebsiella spp. Proteus mirabilis Serratia spp. Yersinia enterocolitica Overige Borrelia spp. Species voor welke verworven resistentie een probleem kan vormen Bacteroides fragilis Enterobacter spp. Aërobe Gram-positieve bacteriën Methicilline-resistente Staphylococcus aureus Methicilline-resistent coagulase-negatieve stafylococcen Aërobe Gram-negatieve bacteriën Acinetobacter spp. Citrobacter freundii Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Intrinsiek resistente micro-organismen Aërobe Gram-positieve bacteriën Enterococcus spp. Overige Chlamydia spp. Legionella pneumophila Listeria spp. Mycoplasma spp. Treponema pallidum 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Cefotaxim wordt parenteraal toegediend. Na intraveneuze injectie van 1 g cefotaxim bedroegen de serumconcentraties na 5 minuten ongeveer mg/l en na 15 minuten 46 mg/l. Na intraveneuze injectie van 2 g cefotaxim werden na 8 minuten serumconcentraties gemeten van mg/l. Na intramusculaire toediening werden maximum serumconcentraties (ongeveer 20 mg/l na 1 g) binnen 30 minuten bereikt. Verdeling Cefotaxim dringt snel door in de weefsels, passeert de placentabarrière en bereikt hoge concentraties in foetale weefsels (tot 6 mg/kg). Het wordt slechts in een laag percentage teruggevonden in de moedermelk (concentratie in de moedermelk 0,4 mg/l na 2 g). 11

12 Bij ontstoken meningen dringen cefotaxim en desacetylcefotaxim door in de liquor en bereiken daar therapeutisch effectieve concentraties (bijvoorbeeld bij infecties veroorzaakt door Gram-negatieve bacteriën en pneumococcen). Het schijnbare verdelingsvolume is l. De binding aan serumeiwitten bedraagt ongeveer 25-40%. Metabolisme Cefotaxim wordt in aanzienlijke mate bij de mens gemetaboliseerd. Ongeveer 15-25% van een parenterale dosis wordt uitgescheiden als O-desacetylcefotaxim. De metaboliet bezit antibacteriële activiteit. Naast desacetylcefotaxim worden twee andere inactieve lactonen gevormd. Uit desacetylcefotaxim wordt een lacton geproduceerd als efemeer intermediair product, dat nog steeds niet kan worden aangetoond in urine of in plasma, omdat het snel wordt omgezet in stereo-isomeren van het geopende ring ( -lactamring) lacton. Deze worden eveneens in de urine uitgescheiden. Uitscheiding De uitscheiding van cefotaxim en desacetylcefotaxim vindt voornamelijk plaats via de renale weg. Een klein percentage (ongeveer 2%) wordt uitgescheiden met de gal. In over 6 uur verzamelde urine werd % van een dosis in onveranderde vorm teruggevonden en ongeveer 20% als desacetylcefotaxim. Na intraveneuze toediening van radioactief gemerkt cefotaxim werd iets meer dan 80% teruggevonden in de urine, waarvan 50-60% als onveranderd molecuul en de rest als 3 metabolieten. De totale klaring van cefotaxim bedraagt ml/min en de renale klaring ml/min. De halfwaardetijd van cefotaxim en de actieve metaboliet in het serum zijn respectievelijk en 125 minuten. Bij geriatrische patiënten (> 80 jaar) bedroeg de halfwaardetijd minuten en 5 uur voor het actieve metaboliet. Bij ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring 3-10 ml/min) kan de halfwaardetijd van cefotaxim verlengd zijn tot 2,5-10 uur. Cefotaxim accumuleert onder deze omstandigheden slechts in geringe mate, in tegenstelling tot de actieve en inactieve metabolieten. Zowel cefotaxim als desacetylcefotaxim worden in hoge mate uit het bloed verwijderd door hemodialyse. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek De toxiciteit van cefotaxim na enkelvoudige doses is zeer laag. De micronucleus test gaf geen aanwijzingen dat cefotaxim mutagene potentie heeft. Studies bij de muis en rat gaven geen aanwijzingen dat cefotaxim teratogene eigenschappen had. De vruchtbaarheid werd niet beïnvloed. Bij perinatale en postnatale studies in ratten, was het geboortegewicht van de jongen van de hoge doseringsgroep significant lager en bleven deze kleiner dan de controle jongen tijdens de zoogperiode van 21 dagen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Dit geneesmiddel heeft geen hulpstoffen. 12

13 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Cefotaxim mag niet in dezelfde injectiespuit of infuusvloeistof met andere antibiotica worden gemengd. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar Voor de houdbaarheid van de bereide oplossingen, zie rubriek Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Verpakkingen à 1 en 10 flacons van kleurloos glas met rubber stop Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Na oplossen ontstaan de volgende concentraties: Cefotaxime natrium Oplossen in Volume na oplossen Concentratie Claforan mg, overeenkomend 2,0 ml water voor 2,2 ml 114,0 mg/ml IV/IM Claforan 1000 IV/IM met 250 mg cefotaxime 1048 mg, overeenkomend met 1000 mg cefotaxime injectie. 4,0 ml water voor injectie 4,5 ml 222,0 mg/ml De oplossingen voor infusie met concentraties van 0,2 tot 5% in NaCl 0,9%, glucose 5%, Ringer en geconcentreerde oplossingen voor injectie in water voor injectie zijn gedurende 24 uur in de koelkast en 12 uur bij kamertemperatuur chemisch en fysisch stabiel in zowel glazen als plastic verpakkingsmaterialen. De geconcentreerde oplossing van Claforan in lidocaïnehydrochloride is gedurende 24 uur in de koelkast en 8 uur bij kamertemperatuur chemisch en fysisch stabiel. Als de oplossing niet direct gebruikt wordt, is de gebruiker / toediener verantwoordelijk voor de aan te houden bewaartermijn en condities van de oplossing voordat deze wordt toegediend. Normaliter is de termijn in dit geval niet langer dan 24 uur bij 2-8 C, tenzij de bereiding heeft plaatsgevonden onder gevalideerde omstandigheden Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN sanofi-aventis Netherlands B.V. Kampenringweg 45 D-E 2803 PE Gouda 13

14 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Claforan, poeder voor oplossing voor injectie 250 mg RVG Claforan, poeder voor oplossing voor injectie 1000 mg RVG DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum eerste verlening van de vergunning: 28 januari 1981 Datum van de laatste hernieuwing van de vergunning: 28 januari DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke herziening betreft rubrieken 4.2 en 4.9: 04 september