Behandeling van reumatoïde artritis door blokkade van tumornecrosisfactor met infliximab of etanercept

Transcriptie

1 16 Commander M, Dean C. Symptomatic trans-sexualism. Br J Psychiatry 1990;156: Faulk M. Psychosis in a transsexual [letter; comment]. Br J Psychiatry 1990;156: Caldwell C, Keshavan MS. Schizophrenia with secondary transsexualism. Can J Psychiatry 1991;36: Puri BK, Singh I. The successful treatment of a gender dysphoric patient with pimozide. Aust N Z J Psychiatry 1996;30: Chapman LJ, Chapman JP, Raulin ML. Body-image aberration in schizophrenia. J Abnorm Psychol 1978;87: Further examination of extreme haircutting and psychosis [letter]. Am J Psychiatry 1988;145: Campo J à, Frederikx M, Nijman H, Merckelbach H. Schizophrenia and changes in physical appearance [letter]. J Clin Psychiatry 1998; 59: Strawn K, Ryken T, Black DW. Extreme haircutting and psychosis [letter]. Am J Psychiatry 1987;144: Campo J à, Merckelbach H. Schizofrene patiënten en haardracht. Tijdschr Psychiatrie 1996;38: Campo J à, Nijman H, Merckelbach H. Changes in appearance and psychosis. Psychiatry. Interpersonal and Biological Processes 2001; 64: Ishigooka J, Iwao M, Suzuki M, Fukuyama Y, Murasaki M, Miura S. Demographic features of patients seeking cosmetic surgery. Psychiatry Clin Neurosci 1998;52: Martin T, Gattaz WF. Psychiatric aspects of male genital self-mutilation. Psychopathology 1991;24: Gittleson NL, Levine S. Subjective ideas of sexual change in male schizophrenics. Br J Psychiatry 1966;112: Gittleson NL, Dawson-Butterworth K. Subjective ideas of sexual change in female schizophrenics. Br J Psychiatry 1967;113: Hunt DD, Hampson JL. Transsexualism: a standardized psychosocial rating format for the evaluation of results of sex reassignment surgery. Arch Sex Behav 1980;9: Ross MW, Need JA. Effects of adequacy of gender reassignment surgery on psychological adjustment: a follow-up of fourteen maleto-female patients. Arch Sex Behav 1989;18: McHugh PR. Witches, multiple personalities, and other psychiatric artifacts. Nat Med 1995;1: Stein M, Tiefer L, Melman A. Followup observations of operated male-to-female transsexuals. J Urol 1990;143: Aanvaard op 18 april 2001 Farmacotherapie Behandeling van reumatoïde artritis door blokkade van tumornecrosisfactor met infliximab of etanercept g.j.tijhuis, l.b.van de putte en f.c.breedveld Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Reumatologie, Postbus 9600, 2300 RC Leiden. G.J.Tijhuis (tevens: Agentschap ten behoeve van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, Den Haag) en prof.dr.f.c.breedveld, reumatologen. Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Reumatologie, Nijmegen. Prof.dr.L.B.van de Putte, reumatoloog. Correspondentieadres: G.J.Tijhuis (gjtijhuis@lumc.nl). samenvatting De huidige farmacotherapie van reumatoïde artritis (RA) bestaat uit niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID s) en zogenaamde disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD s) waaronder sulfasalazine, leflunomide en methotrexaat. DMARD s kunnen gegeven worden als monotherapie of in combinatie. Echter, niet alle patiënten verdragen deze geneesmiddelen of tonen voldoende respons. Dierexperimenteel onderzoek en klinische onderzoeken bij RA-patiënten toonden de directe betrokkenheid van tumornecrosisfactor (TNF) bij artritis. Twee vormen van TNF-blokkadebehandeling zijn uitgebreid onderzocht bij RA: monoklonale anti-tnf-antistoffen (infliximab) en TNF-receptor-Fc-fusie-eiwit (etanercept). Beide vormen van TNF-blokkade leiden tot een snelle verbetering van klinische graadmeters van ziekteactiviteit en persoonlijk functioneren van de betrokken patiënt. Er treedt een verminderde progressie op van gewrichtsschade. Etanercept en de combinatie infliximab-methotrexaat worden gewoonlijk goed verdragen. Reumatoïde artritis (RA) is een auto-immuunziekte die bij ongeveer 1% van de volwassen bevolking voorkomt en vaak gepaard gaat met progressieve gewrichtsschade, functionele beperkingen en verminderde levensverwachting. 12 De huidige farmacotherapie van RA bestaat uit niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID s) en zogenaamde disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD s), waaronder sulfasalazine, leflunomide en methotrexaat. 3 4 DMARD s kunnen gegeven worden als monotherapie of in combinatie. 5 Echter, niet alle patiënten verdragen deze geneesmiddelen of tonen voldoende respons. 6 De laesies in de gewrichten worden gekenmerkt door infiltratie van het synovium door geactiveerde T-cellen, plasmacellen en macrofagen alsmede door proliferatieve invasie van fibroblasten in kraakbeen en bot. In de synoviale vloeistof van het ontstoken gewricht worden veel granulocyten aangetroffen. Ofschoon het mechanisme waarmee deze auto-immuun gemedieerde ontstekingsreactie geïnitieerd wordt en de aard van het autoantigeen nog moeten worden opgehelderd, zijn verschillende mediatoren die zorgen voor de instandhouding van deze ontstekingsreactie inmiddels bekend geworden. Op basis van deze kennis zijn er nieuwe therapeutische principes ontwikkeld met biologische middelen die op een specifiekere wijze aangrijpen in het ontstekingsproces dan de bestaande antirheumatica. In dit artikel gaan wij in op tumornecrosisfactor- (TNF)-blokkade als therapie bij de behandeling van RA 1880 Ned Tijdschr Geneeskd september;145(39)

2 omdat hiermee de laatste jaren een enorme klinische vooruitgang is geboekt. tumornecrosisfactor TNF is een pleiotroop cytokine dat in de pathofysiologie van RA een belangrijke rol lijkt te spelen omdat de productie van dit cytokine in het synovium van RA-patiënten hoog is en omdat in preklinische onderzoeken is aangetoond dat binding van TNF aan het celoppervlak leidt tot voor het reumatische synovium karakteristieke genactivering en inflammatoire effectorfuncties. TNF induceert onder andere: (a) de productie door macrofagen van ontstekingsmediatoren die het ontstekingsproces versterken; (b) expressie van adhesiemoleculen op het endotheel die het ontstekingsgebied meer toegankelijk maken voor andere ontstekingscellen; (c) de productie door fibroblasten van proteasen, die kraakbeen, bot en ligamenten kunnen beschadigen (figuur). 7 De directe betrokkenheid van TNF bij artritis wordt verder ondersteund door de bevinding dat zich bij muizen die transgeen waren voor TNF (de 3 -regio van het humane TNF-gen werd vervangen door het humane β- globulinegen) spontaan artritis ontwikkelde. 8 Toediening van monoklonale anti-tnf-antistoffen die binden aan TNF en het TNF inactiveren, beschermden tegen deze vorm van artritis. Dat TNF een centrale rol lijkt te spelen bij de productie van andere pro-inflammatoire cytokinen bleek uit aanvullend onderzoek: culturen van synoviale cellen waarin TNF werd geblokkeerd met anti-tnf-antistoffen resulteerden in een afname van productie van interleukine(il)-1, IL-6, granulocyt--koloniestimulerende factor (GM-CSF) en IL werkzaamheid van tnf-blokkade De resultaten van de onderzoeken die werden uitgevoerd met infliximab en etanercept zijn weergegeven in tabel 1. Infliximab. In het begin van de jaren negentig van de vorige eeuw leverden de eerste klinische onderzoeken waarin chimere (humaan-muis) of gehumaniseerde monoklonale anti-tnf-antistoffen werden toegediend aan patiënten met RA aanwijzingen op dat TNF-blokkade van therapeutisch belang zou kunnen zijn (zie de figuur). In een open onderzoek naar intraveneuze toediening van monoklonale anti-tnf-antistoffen (infliximab) werd bij alle RA-patiënten een significante verbetering gevonden van het aantal gezwollen gewrichten en de serumwaarde van C-reactieve proteïne (CRP). 12 In een Europees dubbelblind multicentrisch onderzoek werden 4 weken na behandeling significant hogere responspercentages op de criteria van de American College of Rheumatology (ACR-20; tabel 2) gevonden voor patiënten die werden behandeld met een lage of een hoge dosis infliximab in vergelijking met placebo. 13 De duur van de repons was gerelateerd aan het persisteren van seruminfliximabspiegels. In aanvulling op deze kortetermijnonderzoeken werd bij 8 RA-patiënten uit het open onderzoek infliximab herhaaldelijk toegediend. 14 Hieruit bleek dat het middel mogelijk ook geschikt was voor behandeling van RA op langere termijn, hoewel bij een aantal patiënten antistoffen tegen infliximab werden gevonden. In 2 placebogecontroleerde onderzoeken werd nagegaan of TNF-blokkerende therapie met monoklonale antistoffen (infliximab) ook werkzaam was over de lan- infliximab etanercept monoklonale anti-tnf-antistoffen TNF-receptor- Fc-fusie-eiwitten T-cel of TNFα T-cel of T-cel of mediatoren TNF receptor doelwitcel (endotheelcel, of fibroblast) TNF receptor doelwitcel (endotheelcel, a b of fibroblast) c TNF receptor doelwitcel (endotheelcel, of fibroblast) Schematische weergave van (a) de activering door tumornecrosisfactor (TNF) van doelwitcellen, en van blokkade van de TNFwerking door wegvangen van TNF met (b) infliximab (antistoffen tegen TNF), en (c) etanercept (artificiële receptoren voor TNF). Ned Tijdschr Geneeskd september;145(39) 1881

3 TABEL 1. Onderzoeken uitgevoerd met infliximab en etanercept bij patiënten (n) met actieve reumatoïde artritis refe- onderzoeks- onderzoeks- n doseringsschema resultaten rentie opzet* duur infliximab 12 O,OC 8 weken mg/kg (dag 0 en 14) of verbetering gewrichtsscores en serum-crp-waarden 5 mg/kg (dag 0, 4, 8, 12) (p < 0,001) 13 DB,P,C,R 4 weken 73 éénmalig 1 of 10 mg/kg ACR-20: P: 8%; 1 mg/kg: 44%; 10 mg/kg: 79% ACR-50: P: 8%; 1 mg/kg: 28%; 10 mg/kg: 58% 14 O,OC weken 8 20 mg/kg in 2 of 4 keer, daarna > 80%, verbetering van gezwollen gewrichten en CRP 10 mg/kg/5 weken 15 DB,P,C,R 26 weken 101 1, 3 of 10 mg/kg onderzoeksweek 0, 2, 6, ACR-20: 3 of 10 mg/kg met of zonder MTX: 60% 10, 14 +/ MTX 7,5 mg/wk 16 DB,P,C,R 30 weken of 10 mg/kg onderzoeksweek 0, 2, 6, ACR-20: MTX alleen (P): 20%; 3 mg/kg/4 wk: 53%; daarna per 4 of 8 weken MTX 3 mg/kg/8 wk: 50%; 10 mg/kg/4 wk: 58%; 10 mg/kg/8 wk: 52%; ACR-50: MTX alleen (P): 5%; 3 mg/kg/4 wk: 29%; 3 mg/kg/8 wk: 27%; 10 mg/kg/4 wk: 26%; 10 mg/kg/8 wk: 31%; 17 DB,P,C,R 54 weken of 10 mg/kg onderzoeksweek 0, 2, 6, ACR-20: MTX alleen (P) 17%; 3 mg/kg/4 wk 48%; daarna per 4 of 8 weken MTX 3 mg/kg/8 wk: 42%; 10 mg/kg/4 wk: 59%; 10 mg/kg/ 8 wk: 59%; ACR-50: MTX alleen (P): 8%; 3 mg/kg/4 wk: 34%; 3 mg/kg/8 wk: 21%; 10 mg/kg/4 wk: 38%; 10 mg/kg/8 wk: 39% etanercept 18 DB,P,C 31 dagen 22 4, 8, 16 of 32 mg/m 2, daarna 2, 4, 8 of verbetering in gewrichtsscores, ochtendstijfheid, 16 mg/m 2 ;2 /wk, respectievelijk BSE en CRP P: 13-25%; etanercept: 22-58%; geen dosis-responseffect 19 DB,P,C,R 12 weken 180 0,25, 2 of 16 mg/m 2 ;2 /wk ACR-20: P: 14%; 0,25 mg/m 2 : 33%; 2 mg/m 2 : 46%; 16 mg/m 2 : 75% ACR-50: P: 7%; 0,25 mg/m 2 : 9%; 2 mg/m 2 : 22%; 16 mg/m 2 : 57% 20 DB,P,C,R 26 weken mg of 25 mg; 2 /wk ACR-20: P: 11%; 10 mg: 51%; 25 mg: 59% ACR-50: P: 5%; 10 mg: 24%; 25 mg: 40% 21 DB,P,C,R 24 weken mg; 2 /wk; MTX (15-25 mg/wk) ACR-20: P (+MTX): 27%; 25 mg: 71% ACR-50: P (+MTX): 3%; 25 mg: 39% 23 DB,P,C,R 72 weken mg; 2 /wk; MTX (15-25 mg/wk) ACR-20: 25 mg: 71%; (vs P + MTX: p < 0,001) ACR-50: 25 mg: 52% (vs P + MTX: p < 0,001) 24 DB,P,C,R 52 weken mg, 25 mg; 2 /wk of MTX ACR area under the curve : 25 mg vs MTX: p < 0,05 (gemiddeld 19 mg/wk) MTX = methotrexaat. *Onderzoeksopzet: O = open (ongeblindeerd); OC = ongecontroleerd; C = gecontroleerd; R = gerandomiseerd; DB = dubbelblind; P = met placebogroep. Resultaten ten opzichte van het begin van het onderzoek; percentages zijn van het aantal patiënten; ACR = American College of Rheumatology (de ACR-20- en ACR-50-criteria staan in tabel 2); CRP = C-reactieve proteïne; BSE = bloedbezinkingssnelheid. gere termijn en of het de ziekteactiviteit kon reduceren bij RA-patiënten die onvoldoende reageerden op methotrexaat De resultaten van het eerste onderzoek toonden dat TNF-antistoffen in combinatie met methotrexaat de ziekteactiviteit duidelijk onderdrukten en dat de beste resultaten werden gevonden met de doseringen TNFantistoffen van 3 en 10 mg/kg. 15 Combinatietherapie verhoogde de mate en de duur van werkzaamheid en bevorderde immunologische tolerantie voor infliximab door een reductie van het ontstaan van antistoffen tegen infliximab. In het tweede onderzoek werd het effect onderzocht van placebo-injecties, en van infliximabinfusies van 3 en 10 mg/kg die elke 4 of 8 weken werden toegediend bij patiënten met actieve RA die hun methotrexaattherapie voortzetten. 16 Tijdens een behandelperiode van 30 weken werd voor alle doses en voor beide doseringsschema s infliximab een respons van 50-58% (ACR-20-drempel) gevonden in vergelijking met 20% voor placebo. Ook na 54 weken werd een duidelijk klinisch effect waargenomen bij patiënten die werden behandeld met infliximab in combinatie met methotrexaat, in vergelijking met patiënten die methotrexaat en placebo kregen. 17 Er was een tendens tot hogere respons in de groep met de hogere infliximabdosis, echter, de verschillen waren niet statistisch significant. Het klinische effect werd binnen een week waargenomen. Ook voor de afzonderlijke componenten van de ACR-responscriteria zoals functionele status en voor kwaliteit van leven traden er significante verbeteringen op. Ongeveer 25% van de patiënten toonde geen klinische respons volgens de gehanteerde criteria. Verklaringen hiervoor konden niet worden gevonden Ned Tijdschr Geneeskd september;145(39)

4 Naast klinische effecten toonde de combinatie infliximab en methotrexaat een gunstig effect op progressie van röntgenologisch gemeten gewrichtsschade. 17 Bij aanvang van het onderzoek werden geen significante verschillen in erosiescores en gewrichtsspleetversmallingscores gevonden tussen de infliximab-methotrexaatgroep en de methotrexaat-placebogroep. Na 54 weken toonde de methotrexaat-placebogroep duidelijk meer progressie dan de infliximab-methotrexaatgroep. Bij de patiënten die infliximab-methotrexaat kregen, werd geen statistisch significant verschil in röntgenscores gevonden tussen de waarden gemeten aan het begin van de behandeling en 54 weken erna. Bij de patiënten uit de infliximab-methotrexaatgroep die een duidelijk klinische respons toonden, trad zelfs een reductie op van röntgenologisch gemeten gewrichtsschade. Dit betrof ruim de helft van het totale aantal patiënten. Deze resultaten worden verder onderbouwd door de 2-jaar-follow-upgegevens. Etanercept. Toediening van TNF-receptoren is een andere behandelingsstrategie voor TNF-blokkade. De biologische activiteiten van TNF worden gemedieerd door membraangebonden receptoren die tot expressie komen op celoppervlakken van verschillende cellen. Dankzij biotechnologische ontwikkelingen werd het mogelijk monomere receptoren te produceren zonder het membraanbindende deel, waardoor TNF-moleculen kunnen worden gebonden vóór ze de receptoren op de synoviale cellen bereiken, met als gevolg een TNF-inhiberend effect in vivo. Door fusie van deze artificiële receptoren aan het kristalliseerbare fragment (Fc-deel) van een humaan IgG 1 -molecuul werd een toename van de halfwaardetijd en de affiniteit van de receptoren verkregen. Het meest onderzochte TNF-receptor-Fc-fusie-eiwit tot nu toe is etanercept (zie de figuur). In een dosis-responsonderzoek bij patiënten met een refractaire RA werd gevonden dat subcutane toediening 2 keer per week van etanercept goed verdragen werd en leidde tot zowel een sterke afname van het aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten als van de CRP-waarde. 18 Deze eerste klinische resultaten werden bevestigd in een multicentrisch dubbelblind gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek bij RA-patiënten. 19 Patiënten die de hoogste dosis etanercerpt kregen, toonden de sterkste respons volgens de ACR-20- en ACR-50-criteria. In een ander multicentrisch onderzoek werden RApatiënten gedurende 6 maanden tweewekelijks behandeld met placebo, 10 mg etanercept of 25 mg etanercept subcutaan. 20 De ACR-responspercentages waren significant hoger in de beide etanerceptgroepen dan in de placebogroep. Om na te gaan of etanercept toegevoegd aan een behandeling met methotrexaat additionele waarde heeft bij patiënten met een persisterende actieve RA ondanks methotrexaattherapie (15 tot 25 mg per week), werden patiënten 2 keer per week behandeld met 25 mg etanercept subcutaan of met placebo, terwijl de methotrexaatbehandeling werd voortgezet. 21 Na 24 weken voldeed 71% van de patiënten uit de etanerceptgroep en 27% van die uit de placebogroep aan de ACR- TABEL 2. Responscriteria van de American College of Rheumatology (ACR) 1. pijnlijke gewrichten 2. gezwollen gewrichten 3. globale ziekteactiviteit gemeten door de patiënt (gemeten op een visuele analoge schaal (VAS) lopend van 0-10 cm) 4. pijn gemeten door de patiënt op een VAS 5. globale ziekteactiviteit gemeten door de arts op een VAS 6. gezondheidsvragenlijst ( Health assessment questionaire ), een maat voor het dagelijks functioneren 7. BSE of C-reactief proteïne ACR-20 Patiënten voldoen aan de zogenaamde ACR-20 indien er 20% verbetering optreedt op het punt van pijnlijke én gezwollen gewrichten én 20% verbetering in 3 van de daaropvolgende 5 uitkomstmaten 1. globale ziekteactiviteit gemeten door de patiënt 2. pijn gemeten door de patiënt 3. globale ziekteactiviteit gemeten door de arts 4. gezondheidsvragenlijst, en 5. BSE of C-reactief proteïne ACR-50 Patiënten voldoen aan de ACR-50 indien er 50% in plaats van 20% verbetering optreedt, gemeten met de voornoemde uitkomstmaten 20-responscriteria. Lange-termijnonderzoeken toonden aan dat etanercept zowel als monotherapie als in combinatie met methotrexaat, gedurende meer dan 24 maanden toegediend, een blijvend gunstig effect sorteerde en goed werd verdragen Bij 62% van de patiënten die de combinatiebehandeling kregen, was het mogelijk de methotrexaatdosis te verminderen en bij 10% van de patiënten kon methotrexaat worden gestaakt. In een 1 jaar durend onderzoek werd bij RA-patiënten met een ziekteduur korter dan 3 jaar etanercept vergeleken met methotrexaat. 24 Etanercept gaf een snellere respons en toonde gedurende de behandelperiode een grotere werkzaamheid dan methotrexaat. Na 1 jaar was er minder radiologische ziekteprogressie in de etanercept- dan in de methotrexaatgroep. TNF-blokkade met etanercept bleek ook werkzaam bij patiënten met polyarticulaire juveniele chronische artritis. 25 veiligheid van tnf-blokkade Experimentele onderzoeksgegevens lieten zien dat TNF een belangrijke mediator is van ontstekingen en cellulaire immuunreacties. Op deze gronden zou TNF, theoretisch gezien, mogelijk een effect kunnen hebben op de natuurlijke afweer tegen infecties en maligniteiten. Op basis van de in het voorgaande beschreven onderzoeken kan worden vastgesteld dat zowel infliximab als etanercept over het algemeen goed werden verdragen. Sporadisch werden gevallen van maligniteiten en ernstige infecties gedocumenteerd, maar het optreden hiervan was niet statistisch significant verschillend van dat in de controlegroepen. In de genoemde klinische onderzoeken werden bij Ned Tijdschr Geneeskd september;145(39) 1883

5 ongeveer een kwart van het totale aantal met infliximab behandelde patiënten die daarnaast een behandeling met immunosuppressiva kregen, antilichamen tegen infliximab waargenomen. Dit percentage was enigszins hoger bij patiënten die geen behandeling met immunosuppressiva kregen. Bij circa 17% van al deze met infliximab behandelde patiënten ontwikkelden zich antidubbelstrengs(ds)-dna-antilichamen. Sinds de introductie van infliximab zijn er wereldwijd ongeveer patiënten mee behandeld. Sindsdien was er een aantal meldingen van miliaire tuberculose bij deze patiënten. Deze meldingen hebben inmiddels geleid tot wijziging van de samenvatting van productkenmerken voor infliximab ( html). In klinische onderzoeken met etanercept was het percentage patiënten bij wie zich antilichamen tegen etanercept ontwikkelden 5 en bij ongeveer 15% van de patiënten werden anti-dsdna-antilichamen gevonden. Bij geen van de patiënten ontstonden lupusachtige symptomen. Sinds de introductie is etanercept wereldwijd bij ongeveer patiënten toegepast en is er een aantal meldingen van ernstige beenmergdepressie en demyelinisatie. Deze meldingen hebben geleid tot wijziging van de samenvatting van productkenmerken voor etanercept ( Langetermijnonderzoeken zullen een duidelijker beeld moeten geven omtrent het veiligheidsprofiel van beide middelen. beschouwing Infliximab (Remicade) en etanercept (Enbrel) werden in de VS in 1998 en in Europa in 2000 geregistreerd voor RA-patiënten met een actieve ziekte die onvoldoende reageert op geneesmiddelen die het ziektebeeld wijzigen, waaronder methotrexaat. Etanercept is tevens geregistreerd voor actieve juveniele polyarticulaire chronische artritis. Behandeling met infliximab en met etanercept blijken beide werkzaam te zijn voor patiënten met ernstige vormen van RA. Beide behandelingen leiden in gelijke mate tot een snelle verbetering van klinische graadmeters voor ziekteactiviteit en de functie blijft behouden. De follow-upgegevens van infliximab over 2 jaar tonen een verminderde progressie van gewrichtsschade. Dit lijkt ook het geval voor etanercept, maar hiervan zijn momenteel slechts de follow-upgegevens over 1 jaar bekend. Beide middelen werden goed verdragen, echter, infliximab is alleen onderzocht in combinatie met methotrexaat en is ook geregistreerd om alleen in combinatie met methotrexaat te worden voorgeschreven. Met de noodzakelijke toevoeging van methotrexaat aan infliximab blijft het bijwerkingenprofiel van methotrexaat bestaan. Daarentegen kon bij een groot aantal patiënten die met de combinatie etanercept-methotrexaat werden behandeld, de methotrexaatdosering worden verlaagd en bij een klein aantal patiënten kon behandeling met dat middel zelfs worden gestaakt. Tijdens infliximabgebruik was er een aantal meldingen van miliaire tuberculose. Het is dan ook noodzakelijk dat actieve en latente tuberculose worden uitgesloten voordat er gestart wordt met deze behandeling. In geval van latente tuberculose dienen de noodzakelijke maatregelen te worden genomen om activatie daarvan te voorkomen. Sinds de introductie van etanercept is er een aantal meldingen van ernstige beenmergdepressie en demyelinisatie. De gevolgen van de waargenomen anti-dsdnaantilichamen voor de veiligheid op lange termijn bij patiënten die deze middelen gebruiken, zijn onbekend en waakzaamheid blijft geboden. Infliximab behoeft slechts één keer per 4 of 8 weken te worden toegediend, etanercept wordt 2 keer per week gebruikt. Een nadeel van infliximab is de intraveneuze toediening; etanercept kan subcutaan worden toegediend. conclusie De werkzaamheid van infliximab en etanercept is vergelijkbaar; het bijwerkingenprofiel van etanercept lijkt wat gunstiger dan dat van de infliximab-methotrexaatcombinatie. De huidige behandelingen voor RA hebben een incompleet effect op de progressie van röntgenologisch gemeten gewrichtsschade. Echter, met de komst van TNF-blokkadebehandeling lijkt een duidelijke stap vooruit te zijn gemaakt in de behandeling van patiënten met ernstige vormen van RA: met deze biologische middelen is het nu mogelijk geworden om bij de meeste patiënten de ziekteactiviteit en de progressie van gewrichtsschade aanzienlijk te reduceren. De resultaten van de tot nu toe uitgevoerde onderzoeken tonen dat gebruik van TNF-blokkade in een periode van één jaar leidt tot duidelijke verbetering van het functioneren van de patiënt. De behandeling heeft hoge kosten (ongeveer , per jaar); een kosteneffectiviteitsonderzoek met een lange follow-upduur kan meer inzicht geven in hoeverre de functionele gezondheidswinst opweegt tegen de hoge kosten. Door in een dergelijk onderzoek ook patiënten te betrekken met een relatief korte ziekteduur zal er tevens meer duidelijkheid ontstaan over de werkzaamheid van TNF-blokkade bij patiënten met kort tevoren ontstane RA. Verder zal door vaker toepassen van deze behandelingen het bijwerkingenprofiel beter in beeld gebracht worden. Dr.S.Simonian en dr.p.p.koopmans, beoordelaars bij het Agentschap ten behoeve van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, gaven commentaar op het manuscript. Dit artikel werd op persoonlijke titel geschreven en daarbij werden geen vertrouwelijke gegevens gebruikt. abstract Treatment of rheumatoid arthritis through inhibition of tumour necrosis factor using infliximab or etanercept The current pharmacotherapy of rheumatoid arthritis (RA) consists of non-steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDs) and disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) such as sulphasalazine, leflunomide and methotrexate Ned Tijdschr Geneeskd september;145(39)

6 DMARDs can be given as monotherapy or in combination. However, not all patients show an adequate response due to toxicity or lack of efficacy. From animal studies and clinical studies in patients with RA, we know that tumour necrosis factor (TNF) is directly involved in the pathogenesis of RA. Two forms of TNF inhibition therapy have been extensively investigated in RA: anti-tnf monoclonal antibodies (infliximab) and TNF receptor-fc fusion protein (etanercept). Both types of TNF inhibition induce a rapid improvement in multiple clinical measures of disease activity and patient functional status. Furthermore, a beneficial effect was demonstrated on radiographic progression of joint damage. Etanercept and the combination infliximab-methotrexate are generally well tolerated. literatuur 1 Vandenbroucke JP, Hazevoet HM, Cats A. Survival and cause of death in rheumatoid arthritis: a 25-year prospective follow-up. J Rheumatol 1984;11: Hazes JMW, Silman AJ. Review of UK data on the rheumatic diseases 2. Rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1990;29: Kremer JM, Lee JK. The safety and efficacy of the use of methotrexate in long-term therapy for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986;29: Weinblatt ME, Coblyn JS, Fox DA, Fraser PA, Holdsworth DE, Glass DN, et al. Efficacy of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1985;312: Fries JF, Williams CA, Morfeld D, Singh G, Sibley J. Reduction in long-term disability in patients with rheumatoid arthritis by diseasemodifying antirheumatic drug-based treatment strategies. Arthritis Rheum 1996;39: Cash JM, Klippel JH. Second-line drug therapy for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1994;330: Feldmann M, Elliott MJ, Woody JN, Maini RN. Anti-tumor necrosis factor-alpha therapy of rheumatoid arthritis. Adv Immunol 1997;64: Keffer J, Probert L, Cazlaris H, Georgopoulos S, Kaslaris E, Kioussis D, et al. Transgenic mice expressing human tumour necrosis factor: a predictive genetic model of arthritis. EMBO J 1991;10: Brennan FM, Chantry D, Jackson A, Maini R, Feldmann M. Inhibitory effect of TNF alpha antibodies on synovial cell interleukin-1 production in rheumatoid arthritis. Lancet 1989;ii: Haworth C, Brennan FM, Chantry D, Turner M, Maini RN, Feldmann M. Expression of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in rheumatoid arthritis: regulation by tumor necrosis factor-alpha. Eur J Immunol 1991;21: Butler DM, Feldmann M, Di Padova F, Brennan FM. p55 and p75 tumor necrosis factor receptors are expressed and mediate common functions in synovial fibroblasts and other fibroblasts. Eur Cytokine Netw 1994;5: Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, Long-Fox A, Charles P, Katsikis P, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor alpha. Arthritis Rheum 1993;36: Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, Kalden JR, Antoni C, Smolen JS, et al. Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (ca2) versus placebo in rheumatoid arthritis. Lancet 1994;344: Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, Long-Fox A, Charles P, Bijl H, et al. Repeated therapy with monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (ca2) in patients with rheumatoid arthritis. Lancet 1994;344: Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Davis D, Macfarlane JD, et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998;41: Maini R, St Clair EW, Breedveld F, Furst D, Kalden J, Weisman M, et al. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet 1999;354: Lipsky PE, Heijde DMFM van der, St Clair EW, Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343: Moreland LW, Margolies G, Heck jr LW, Saway A, Blosch C, Hanna R, et al. Recombinant soluble tumor necrosis factor receptor (p80) fusion protein: toxicity and dose finding trial in refractory rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1996;23: Moreland LW, Baumgartner SW, Schiff MH, Tindall EA, Fleischmann RM, Weaver AL, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-fc fusion protein. N Engl J Med 1997;337: Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW, Tindall EA, Fleischmann RM, Bulpitt KJ, et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;130: Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, Bulpitt KJ, Fleischmann RM, Fox RI, et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor:fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med 1999;340: Moreland LW, Cohen SB, Baumgartner M, Schiff MH, Tindall EA, Burge DJ, et al. Long-term use of etanercept in patients with DMARD-refractory rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999;42 (Suppl 9):S Weinblatt ME, Kremer JM, Lange M, Burge DJ. Long-term safety and efficacy of combination therapy with methotrexate (MTX) and etanercept (Enbrel). Arthritis Rheum 1999;42(Suppl):S Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff MH, Keystone EC, et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343: Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, Cawkwell GD, Silverman ED, Nocton JJ, et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. N Engl J Med 2000;342: Aanvaard op 2 augustus 2001 Bladvulling Pestboekjes Wanneer men in een medische bibliotheek over zeldzame boeken spreekt, komen al heel spoedig de pestboekjes, als een van de kostbaarste en meest begeerde zaken, ter sprake. Ik kocht er ditmaal twee. (Ned Tijdschr Geneeskd 1901;45I:1199.) Spoorwegverkeer van geneeskundigen Berlijn. De Pruisische Minister van openbare werken heeft te kennen gegeven, dat hij geen bezwaar er tegen heeft, dat artsen, veeartsen en vroedvrouwen zoo noodig gebruik maken van goederentreinen. (Berichten Buitenland. Ned Tijdschr Geneeskd 1901;45II:1164.) Ned Tijdschr Geneeskd september;145(39) 1885