Biologicals. Een klasse apart. Henk Visser

Transcriptie

1 Biologicals Een klasse apart Henk Visser

2 Biologicals: Revolutie in behandeling van reuma - Werkingsmechanisme - Hoge effectiviteit - Snelheid waarmee nieuwe middelen beschikbaar komen - Hoge kosten

3 Biologisch? - Biologicals - Biologische DMARD s - Biologic response modifiers Gemodificeerde eiwitten geproduceerd door eukaryote cellen en toegepast als geneesmiddel.

4 Hoe geproduceerd? : etanercept Recombinant DNA techniek Chinese hamster ovarium cellen DNA Hamster DNA mens Specifiek eiwit Recombinant DNA

5 Hoe werken biologicals? Reumatoide artritis

6 Erosieve afwijkingen bij RA

7 Normale situatie bot bedekt met kraakbeen In het gewricht bevindt zich het synoviaal vocht Het synoviaal membraan sluit deze ruimte Daaromheen liggen de kapsels, spieren en pezen

8 Reumatoide artritis: persisterende artritis 1 Synoviale membraan ontstoken; toont daarbij verdikking en woekering waarbij ingroei in bot Ontstekingscellen en cytokinen verschijnen in het gewricht, forse toename synoviaal vocht. 3 Aantasting bot en kraakbeen; beschadiging gewricht en deformatie

9 Immuno-pathogenese RA Antigen presenting cell (APC) CD80/86 Major Histocompatibility Complex (MHC) Co-stimulatory pathway T-cell receptor (TCR) CD28 Activated T cell Macrophage Cytokine release including TNF-α, IL-1, & IL-6 Inflammation and destruction B cell

10 Cytokinen - Communicatie molekulen - Verzorgen de signaal overdracht tussen cellen betrokken bij onstekingsreacties - Induceren productie van andere cytokinen - Werken door binding aan celoppervlakte receptoren van doelwitcellen waardoor activatie (of remming) - B.v. interferonen, interleukines, TNF-α,

11 RA: blijvend verstoorde balans Pro-inflammatoire signalen TNF-alpha Il-6, Il-1, Il-8, IFNγ Anti-inflammatoire signalen CTLA4 Soluble TNF-α receptor Il-1 receptor antagonist Il-10 Destructie Transformatie. synoviale cellen Metalloproteinasen Osteoclasten Homeostase en herstel Weefsel remmers metalloproteinasen Osteoprotegrine Groeifactoren

12 Herstel balans door biologicals Pro-inflammatoire signalen TNF-alpha anti-tnf Mab s Il-6 Tocilizumab Il-1, Il-8, IFNγ, Anti-inflammatoire signalen CTLA4 Abatacept sol.tnf-α receptor Etanercept Il-1 receptor antagonist Il-10 Destructie Transformatie. synoviale cellen Metalloproteinasen Osteoclasten Homeostase en herstel Weefsel remmers metalloproteinasen Osteoprotegrine Groeifactoren

13 Cytokine remming Strategie van de brief en de brievenbus Wegvangen van cytokine Monoclonaal antilichaam Blokkeren van receptor Monoclonaal antilichaam Oplosbare receptor

14 Remming cytokine produktie T-cel remming B-cel remming

15 Nomenclatuur -cept : receptor+ FC deel humaan Ig -mab : monoclonaal antibody (mab) mab ximab zumab mumab

16 Aangrijpingspunten biologicals Antigen presenting cell (APC) CD80/86 Major Histocompatibility Complex (MHC) Co-stimulatory pathway T- cel remmer CD28 T-cell receptor (TCR) Activated T cell TNF-α remmer Macrophage Cytokine release including TNF-α, IL-1, & IL-6 Inflammation and destruction B cell B-cel remmer Il-6 remmer

17 TNF-α inhibitor s Receptor Fab IgG1 Fc IgG 1Fc PEG receptor fusie eiwit mab fragment mab

18 Infliximab; Adalimumab; Golimumab; Certolizumabpegol Activated Mφ Target cell Signal TNFR TNF mab = monoclonal anti-body

19 Eigenschappen TNF remmers Etanercept Infliximab Adalimumab Certolizumab Golimumab ENBREL REMICADE HUMIRA CIMZIA SIMPONI Toediening Subcutaan Pen Infuus Subcutaan Pen Subcutaan Spuit Subcutaan Pen Interval 1week 8 weken 2 weken 2 weken 4 weken

20 Indicatie/ Effectiviteit - TNF blokkers zijn geïndiceerd voor: actieve RA die gefaald heeft op DMARD behandeling (bij voorkeur MTX) - 5 TNF-blokkers vergelijkbaar effectief. - Snelle en belangrijke daling ziekte activiteit (ACR20 response 66% vs 15% placebo). - Voorkomen ziekte progressie / radiologische schade. - Goed effect bij 2/3 van de patiënten die niet op MTX reageren. - Combinatie MTX + TNF blokker beter dan MTX of TNF blokker monotherapie.

21 Overige indicaties m Bechterew Artritis psoriatica JIA Psoriasis Infliximab, Adalumimab, Etanercept, Golimumab Infliximab, Adalumimab, Etanercept, Golimumab Adalumimab, Etanercept Infliximab, Adalimumab, Etanercept m Crohn Colitis Ulcerosa Infliximab, Adalimumab Infliximab

22 2) Il-6 remming Antigen presenting cell (APC) CD80/86 Major Histocompatibility Complex (MHC) Co-stimulatory pathway T-cell receptor (TCR) CD28 Activated T cell Macrophage Cytokine release including TNF-α, IL-1, & IL-6 Inflammation and destruction B cell Tocilizumab (Roactemra)

23 Tocilizumab, anti-il6-receptor mab Gehumaniseerd monoklonaal a.l.tegen IL-6 receptor remt IL-6 effect

24 Indicaties/toediening Tocilizumab is geïndiceerd voor: actieve RA die gefaald heeft op DMARD behandeling (bij voorkeur MTX) Maandelijks infuus; 8 mgr/kg (Overige indicaties: systemische JIA)

25 Effectiviteit Snelle en belangrijke daling ziekte activiteit Remt ziekte progressie / radiologische schade. Effectief bij falers op MTX Beter dan MTX monotherapie: (ACR20: 70% versus 52 %) Ook effectief bij falers op MTX én TNF-blokkers: (ACR20: 50%, versus 10% placebo).

26 3) T cel remming Antigen presenting cell (APC) CD80/86 Major Histocompatibility Complex (MHC) Co-stimulatory pathway Abatacept (Orencia) CD28 T-cell receptor (TCR) Activated T cell Macrophage Cytokine release including TNF-α, IL-1, & IL-6 Inflammation and destruction B cell

27 T-cel activatie Twee signalen zijn nodig voor volledige activatie van de T-lymfocyt. APC Signaal 2 (co-stimulatie) Signaal 1 Activated T cell Chambers CA et al. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1999; 64:

28

29 Abatacept Selectieve Co-stimulatie Modulator 1 Linsley et al. J Exp Med 1991; 174(3):

30 Indicatie/toediening Abatacept is geïndiceerd voor: actieve RA die gefaald heeft op DMARD behandeling (bij voorkeur MTX) Maandelijks infuus, 10 mg/kg ( In VS inmiddels een sc vorm geregistreerd) (Overige indicaties: JIA)

31 Effectiviteit Belangrijke daling ziekte activiteit Belangrijke remming ziekteprogressie en gewrichtsschade. Effectief bij falers op MTX Effectief bij falers op MTX en TNF blokkers (ACR20 respons: 50% versus 19% placebo) Effect treedt op binnen weken.

32 4) B-cel remming Antigen presenting cell (APC) CD80/86 Major Histocompatibility Complex (MHC) Co-stimulatory pathway T-cell receptor (TCR) CD28 Activated T cell Rituximab (MabThera) Macrophage Cytokine release including TNF-α, IL-1, & IL-6 B cell Autoantibody production RF, anti-ccp Inflammation and destruction

33 Werking Rituximab Chimeer monoklonaal antilichaam gericht tegen het CD20-molekuul op B cellen

34 Maturatie van B-cellen: CD20 slechts tot expressie gebracht in subset van B-cellen

35 Indicatie / Effectiviteit Geindiceerd voor actieve RA die gefaald heeft op DMARD behandeling (bij voorkeur MTX) en tenminste één TNF-α blokker 2 infusies met rituximab (t = 0 en t = 2 wk) à 500 mgr Effect treedt op na 8-10 weken; duur effect 6-12 mnd Belangrijke daling van ziekte activiteit (ACR 20 na 24 wk: 51% vs 18% placebo) Belangrijke remming van radiologische progressie van gewrichtsschade

36 Mediaan aantal B-cellen (cellen/ µl) Placebo + MTX (n=201) Rituximab 1000 mg x 2 + MTX (n=298) Mediaan aantal CD19-positieve cellen (cellen cellen/µl) Weeks Last observation carried forward for missing values

37 Behandelstrategie RA Doel is: snelle en blijvende remissie van ziekteactiviteit Vroege diagnose Treat to Target - Starten met Methotrexaat evt in combinatie met ander DMARD - Prednison ter overbrugging - Intensieve monitoring ziekteactiviteit (per 4-6 weken) - Bij onvoldoende resultaat in vroeg stadium inzetten biologicals Biological wordt ip gecombineerd met MTX of leflunomide Eerste biological ip TNF-blokker..

38 Bijwerkingen (I) Worden over algemeen zeer goed verdragen. Toename infectierisico; bacterieel / viraal LWI, UWI, huid en weke delen, herpes zoster verergering hepatitis B infectie reactivatie latente tuberculose (TNF-α blokkers) Bij infecties: therapie onderbreken tot herstel, op gebruikelijke wijze behandelen, zorgvuldige controle. Bedacht zijn op ongebruikelijke manifestaties van gewone infecties en op opportunistische infecties.

39 Bijwerkingen (II) Lokale irritatie op de plek van de sc injectie/ infusiereacties (mn infliximab en rituximab) Mogelijk toename hartfalen bij NYHA klasse III/IV (TNF blokkers) Toename kans op non-melanoma huidtumoren (basaalcel/plaveiselcelcarcinoom) (TNF blokkers; <0,7%) Mogelijk ontstaan/exacerbatie demyeliniserende ziekte (MS) (TNF blokkers); geen bewijs Psoriatiforme huidafwijkingen (TNF blokkers)

40 Contra-indicaties Actieve ernstige infecties - Bacterieel - Viraal ( herpes zoster, hepatitis B) - Schimmel Geïnfecteerde, niet genezende huidulcera Onbehandelde latente TBC Ernstig hartfalen NYHA III/IV (TNF blokkers) Demyeliniserende ziekte (TNF blokkers)

41 Voorzorgsmaatregelen Instructies - Bij serieuze infectie/koorts snel contact opnemen met arts en biological niet spuiten. - Voedingsadvies (vermijden producten van ongepast. melk (listeriosis), rauwe eieren (salmonella), etc Screening op - Latente tuberculose - hepatitis B/C - op indicatie: strongyloides Vaccinaties - jaarlijks influenza - geen levende vaccins tijdens gebruik! (gele koorts) - bij plannen voor verre reizen verwijzing travel clinic

42 Operaties TNF blokkers kunnen waarschijnlijk bij electieve operaties worden doorgebruikt In individuele gevallen (hoog infectierisico) peri-operatief staken Ervaringen met overige biologicals te beperkt voor gefundeerd advies: evt. infusie uitstellen Na tocilizumab infusie ontbreekt acute fase respons!

43 Zwangerschap TNF blokkers lijken veilig maar de ervaring is te gering om dit te kunnen claimen. TNF blokkers in principe stoppen; evt. in individuele gevallen continueren. Overige biologicals stoppen. Bij man kunnen TNF blokkers worden doorgegeven.

44 Biologicals zijn duur Medicament Kostprijs per jaar Sulfasalazine Methotrexaat Infliximab Adalumimab Etanercept Abatacept Rituximab 263,- 282, , , , , ,- Jaarlijkse geneesmiddelkosten: vijf miljard euro Jaarlijkse kosten biologicals: één miljard euro Jaarlijkse kosten TNF-alfa-remmers: 353 miljoen euro

45 Toekomst/uitdagingen? Nieuwe middelen Bio-similars Voor welk type patiënt is welk biological geschikt?; biomarkers Optimaliseren strategieën voor doelmatig gebruik / kostenbeheersing (kunnen TNF blokkers ook gestopt worden?)

46 RA patiënten (n=1000); > half jaar in remissie met TNF blokker Randomisatie: 2/3 stopt; 1/3 gaat door 1 jaar vervolg Primaire uitkomst: ziekteactiviteit

47 Goed dat ze er zijn! Biologicals