Experimental studies on signal transduction pathways in rheumatoid arthritis Bijl-Westra, Johanna
|
|
- Emmanuel Gert Vos
- 5 jaren geleden
- Aantal bezoeken:
Transcriptie
1 University of Groningen Experimental studies on signal transduction pathways in rheumatoid arthritis Bijl-Westra, Johanna IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2005 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Bijl-Westra, J. (2005). Experimental studies on signal transduction pathways in rheumatoid arthritis s.n. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:
2 10 Nederlandse samenvatting Johanna Westra
3 Chapter 10 SAMENVATTING (voor niet-ingewijden) Reumatoïde artritis (RA) is een chronische ontstekingsziekte, die met name gelocaliseerd is in de gewrichten. De ziekte komt voor bij 0.5-1% van de bevolking, en komt meer voor bij vrouwen dan bij mannen. Door de ontsteking in de gewrichten raken kraakbeen en bot beschadigd en dit kan leiden tot handicaps en verminderde kwaliteit van leven. De behandeling van RA is er ten eerste op gericht om de verschijnselen van ontsteking (pijn en koorts) te bestrijden en in de tweede plaats om de schade aan de gewrichten te beperken. Uit onderzoek is gebleken dat de zogenaamde cytokines tumor necrosis factor (TNF-α) en interleukine-1 (IL-1β) een centrale rol spelen in het ontstekingsproces. De laatste jaren is gebleken dat het blokkeren van deze cytokines met antilichamen een goede therapie is voor RA. Helaas reageren niet alle patiënten op deze therapie en komen ook incidenteel ernstige bijwerkingen van deze therapie voor. Een andere manier om de produktie en activiteit van deze cytokines te remmen is door het blokkeren van intracellulaire signaal transductieroutes. Deze routes zijn mechanismen waarbij een prikkel buiten de cel omgezet wordt in een reactie in de cel, meestal in de vorm van de produktie van ontstekingseiwitten. In deze signaal transductie routes spelen de zogenaamde kinases een belangrijke rol, doordat ze het signaal in de vorm van een fosfaatgroep aan elkaar doorgeven. In dit proefschrift is onderzocht of het remmen van een belangrijke intracellulaire signaal transductie route (de p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) route) een goede therapie zou kunnen zijn voor RA. In ons onderzoek is gekeken naar de gevolgen van remming met een specifieke p38 MAPK remmer (RWJ 67657) in cellen, die een rol spelen bij ontsteking. In hoofdstuk 2 is wordt een overzicht gegeven van de intracellulaire signaal transductie routes, die belangrijk zijn in ontsteking. Het is gebleken dat met name de zogenaamde p38 MAPK route van belang is bij RA. De p38 MAPK route wordt geactiveerd in verschillende cellen door cytokines, maar ook door andere stress factoren. Door de activatie van de p38 MAPK route gaan de cellen eiwitten produceren, die het ontstekingsproces in stand houden. Eiwitten die geproduceerd worden zijn bijvoorbeeld de eerdergenoemde TNF-α en IL-1β, maar ook andere cytokines en enzymen, die kraakbeen en bot kunnen beschadigen, de zogenaamde matrix-metalloproteinasen (MMPs). Verschillende p38 MAPK remmers zijn ontwikkeld, maar tot nu toe zijn nog maar twee remmers gebruikt in fase II klinisch onderzoek in RA. In dit hoofdstuk worden ook andere belangrijke routes, de NF-κB (nuclear factor -κb) en de JAK/STAT (Janus kinase/ signal transducer of activation and transcription) routes, besproken. 132
4 Nederlandse samenvatting De ontsteking bij RA komt voor in de gewrichten en wel in de weefsel bekleding, het synovium. Daar zijn met name drie soorten cellen actief in het ontstekingsproces, de fibroblasten, macrofagen en endotheel cellen. Door de ontsteking gaan de synoviale fibroblasten zich sterk vermeerderen en produceren cytokines zoals IL-6 en IL-8, maar ook de eerder genoemde MMPs. In hoofdstuk 3 is gekeken wat het effect is van behandeling met de p38 MAPK remmer op de eiwitproduktie door synoviale fibroblasten, die geïsoleerd zijn uit synovium van RA patiënten. Wij vonden dat behandeling met RWJ de productie van IL-6, IL-8 en MMP-3 significant deed afnemen en in mindere mate de productie van MMP-1. Aangezien het MMP-3 een zeer belangrijk enzym is, dat niet alleen in grote hoeveelheden voorkomt in de synoviale vloeistof van RA patiënten, maar ook andere MMPs kan activeren, is deze bevinding van groot belang. In dit onderzoek is niet alleen gekeken naar de eiwit productie door de cel, maar ook naar de voorloper van de eiwitproductie, het zogenaamde mrna in de cel. Gebleken is dat de p38 MAPK remmer het mrna van IL-6, IL-8 en MMP-3 remt, als ook de mrna expressie van cyclo-oxygenase-2 (COX-2). COX-2 is een belangrijke component in ontsteking en het gebruik van specifieke COX-2 remmers is een belangrijk onderdeel van therapie voor RA patiënten. In het bloed circuleren onder andere monocyten, die in weefsels uit kunnen rijpen tot macrofagen. Van deze cellen is bekend dat ze bij ontsteking TNF-α kunnen produceren. Om te onderzoeken wat het effect van p38 MAPK inhibitie is op deze cellen hebben we in hoofdstuk 4 monocyten uit het bloed van gezonde vrijwilligers en RA patiënten laten differentiëren tot macrofagen. Uit dit onderzoek bleek dat RWJ al bij lage concentraties effectief de productie van TNF-α kon remmen, terwijl ook IL-8 productie werd geremd. Het bleek ook dat de cellen wel veel MMP-9 konden produceren, maar dat deze productie niet geremd werd door p38 MAPK inhibitie. Op het gebied van mrna expressie bleek dat ook het COX-2 mrna in macrofagen sterk geremd werd door p38 MAPK inhibitie. In hoofdstuk 5 wordt nog wat dieper ingegaan op de verschillen tussen monocyten en macrofagen. Met name is gekeken naar de reactiviteit ten opzichte van p38 MAPK remming en ook naar de invloed van p38 MAPK inhibitie op differentiatie. We vonden dat monocyten in staat waren om meer cytokines (TNFα, IL-1β en IL-8) te produceren, terwijl de macrofagen meer MMP-9 konden produceren. Ook bleek dat de remming van cytokine productie door p38 MAPK inhibitie in monocyten veel effectiever was dan in macrofagen. Bij differentiatie van monocyt naar macrofaag in aanwezigheid van RWJ werd de productie van zowel cytokines als MMP-9 door macrofagen sterk gereduceerd. Om te bepalen of signaal transductie routes veranderen tijdens differentiatie werd de intracellulaire activiteit van kinases als maat voor de activiteit van signaal transductie routes, meten met en kinase array, uitgevoerd op gestimuleerde en 133
5 Chapter 10 ongestimuleerde monocyten en macrofagen. Een kinase array is een methode waarmee de activiteit van meerdere kinases tegelijkertijd in een monster gemeten kan worden. Uit de array bleek dat alle kinases uit de p38 MAPK route geactiveerd waren in de gestimuleerde monocyten en macrofagen. Ook waren een groot aantal kinases differentieel geactiveerd in monocyten vergeleken met macrofagen. Een andere groep cellen die een rol spelen in ontsteking zijn de endotheelcellen (EC). Dit zijn cellen die bloedvaten bekleden en die een actieve rol spelen bij de migratie van witte bloedcellen (leukocyten) naar een ontstekingplaats. Geactiveerde EC produceren chemokines, die leukocyten aantrekken en ze dragen cel adhesie moleculen (CAM) op hun oppervlak die een interactie aan kunnen gaan met de CAMs op de leukocyten. In hoofdstuk 6 is gekeken naar het effect van p38 MAPK remming op de productie van chemokines en de expressie van CAMs (E-selectin, VCAM-1 en ICAM-1). Wij vonden dat behandeling van deze cellen met de p38 MAPK remmer de productie en mrna expressie van de chemokines IL-8, MCP-1, maar ook van IL-6 sterk deed verminderen. Wat betreft de expressie van de CAMs bleek alleen E-selectin zwak te worden geremd door behandeling met RWJ Het feit dat de productie van de chemokines wel sterk wordt geremd is echter zeer belangrijk, omdat de chemokines een belangrijke rol spelen bij het in stand houden van de endotheel-leukocyte interactie. Omdat het effect van p38 MAPK remming op de CAM expressie in endotheelcellen zwak was, is de betrokkenheid van een andere signaal transductie route onderzocht in hoofdstuk 7. De stof MOL-294, waarvan bekend is dat het de NF-κB route remt, bleek de CAM expressie in endotheelcellen zeer sterk te verminderen. Gecombineerde behandeling van EC met zowel MOL-294 als RWJ bleek een sterker remmend effect te hebben op alle chemokines en CAMs die onderzocht waren dan wanneer ze apart gebruikt werden. Dit zou kunnen betekenen dat combinaties van geneesmiddelen, die verschillende routes als target hebben een beter effect hebben op ontsteking dan de geneesmiddelen apart. Tot nu toe zijn effecten van p38 MAPK inhibitie onderzocht op cellen die lokaal in het synovium voorkomen. In hoofdstuk 8 is onderzocht of p38 MAPK remming ook effecten heeft op een ander, systemisch, verschijnsel namelijk de acute fase reactie. Bij deze reactie worden onder invloed van cytokines (met name IL-6) die ontstaan door ontsteking in de lever, eiwitten geproduceerd die een maat zijn voor de ernst van de ontsteking. Deze acute fase eiwitten, met name CRP (Creactive protein) en fibrinogeen, worden gebruikt om de ziekteactiviteit van RA patiënten te bepalen. De signaaltransductie route die IL-6 gebruikt bij het tot stand komen van de acute fase reactie is de JAK/STAT route en uit literatuur is gebleken dat er interactie is tussen de p38 MAPK route en de JAK/STAT route. 134
6 Nederlandse samenvatting Het effect van p38 MAPK remming op de productie van diverse acute fase eiwitten door hepatoma cellijnen is bestudeerd en tevens de effecten op humane lever slices. De produktie en mrna expressie van CRP en fibrinogeen bleek sterk te worden geremd, maar niet die van een ander acute fase eiwit, het serum amyloïd A (SAA). De conclusie uit deze laatste studie was dat SAA daarom een betere marker voor ziekteactiviteit van RA is in het geval van p38 MAPK inhibitor therapie. CONCLUSIES In dit proefschrift is onderzocht wat de gevolgen zijn van het remmen van signaal transductie routes, die belangrijk zijn in het ontstekingsproces, zoals zich dat afspeelt bij reumatoïde artritis. We vonden dat in cellen, die een cruciale rol hebben in de ontsteking, het remmen van de p38 MAPK route belangrijke gevolgen had. In synoviale fibroblasten werd een significante remming gevonden van de productie en mrna expressie van IL-6, IL-8 en MMP-3. De mrna expressie van COX-2 werd sterk geremd bij zeer lage concentraties van de p38 MAPK remmer. Ook werd de productie van TNF-α, het centrale cytokine in RA, significant geremd in macrofagen door RWJ Endotheelcellen die actief betrokken zijn bij de aantrekking van leukocyten bleken onder invloed van verschillende routes te staan. De productie van chemokines werd effectief geremd door p38 MAPK inhibitie, terwijl de expressie van adhesie moleculen gereguleerd bleek te zijn door de NF-κB signaal transductie route. Tenslotte werd aangetoond dat er interactie is tussen de p38 MAPK route en de JAK/STAT route, aangezien CRP en fibrinogeen productie gereduceerd werd in hepatoma cellijnen door p38 MAPK remming. Samenvattend concluderen we dat de p38 MAPK route een belangrijke rol speelt in signaal transductie in RA en dat remming van de route belangrijke effecten heeft op ontstekingscellen. Aangezien de NF-κB route ook een belangrijke rol speelt in het ontstekingsproces, zou een combinatie van geneesmiddelen die beide routes remmen heel erg effectief kunnen zijn. TOEKOMSTPLANNEN Het onderzoek beschreven in dit proefschrift bevestigt de belangrijke rol van de p38 MAPK route in het ontstekingsproces. De p38 MAPK route is evenwel niet de enige route. Sterker nog, het lijkt erop dat vele kinases en transcriptiefactoren betrokken zijn bij ontsteking. Vooruitgang in dit onderzoeksveld wordt bemoeilijkt door de complexiteit van de diverse signaal transductie routes. De afgelopen jaren is de interesse voor het bestuderen van synoviaal weefsel toegenomen, aangezien de ontstekingsreactie zich afspeelt in het synovium van RA patiënten. Door het nemen van synoviale biopten is men in staat om het synovium te bestuderen voor diagnostische redenen, maar ook voor onderzoek naar bijvoorbeeld de effectiviteit van therapie. 135
7 Chapter 10 Een nieuwe benadering om synovium te bestuderen zou zijn door het in kaart brengen van intracellulaire signaal transductie systemen en te onderzoeken of er een verschil is tussen normale en ziekte-gerelateerde processen. Een belangrijke stap in de goede richting is ontstaan door het ontwikkelen van kinase arrays. Door een kinase array is het mogelijk geworden om de activiteit van meerdere kinases in een cel- of weefsellysaat te bestuderen. Deze techniek maakt het mogelijk om het intracellulair signaal transductie (IST) profiel van het synovium van een RApatiënt gedurende verschillende stadia van de ziekte en gedurende verschillende therapieën vast te stellen. Wij denken dat een dergelijk profiel een voorspellende waarde zou kunnen hebben voor individuele respons op een bepaalde therapie. De kinase array is al getest in cellen en diverse weefsels. Wij willen nu deze techniek toe gaan passen op synoviaal weefsel. Vervolgens zullen de bevindingen van de kinase array vergeleken worden met resultaten van reeds bestaande technieken. De verwachting is dat door het vaststellen van de betrokken IST routes in RA, we patiënten met de juiste therapie op het juiste moment kunnen gaan behandelen. Dit zou kunnen betekenen dat combinaties van signaal transductie remmers, maar ook combinaties van signaal transductie remmers met reeds bestaande geneesmiddelen effectieve therapieën zouden kunnen zijn voor RA. 136
Van 'gastarbeider' tot 'Nederlander' Prins, Karin Simone
Van 'gastarbeider' tot 'Nederlander' Prins, Karin Simone IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version
Nadere informatieCitation for published version (APA): Mazzola, P. (2016). Phenylketonuria: From body to brain [Groningen]: Rijksuniversiteit Groningen
University of Groningen Phenylketonuria Mazzola, Priscila IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version
Nadere informatieUniversity of Groningen. Living with Rheumatoid Arthritis Benka, Jozef
University of Groningen Living with Rheumatoid Arthritis Benka, Jozef IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the
Nadere informatieDe betrouwbaarheid van kleinschalige methoden voor waterzuivering Kaaij, Rachel van der
University of Groningen De betrouwbaarheid van kleinschalige methoden voor waterzuivering Kaaij, Rachel van der IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you
Nadere informatieThe role of camp-dependent protein kinase A in bile canalicular plasma membrane biogenesis in hepatocytes Wojtal, Kacper Andrze
University of Groningen The role of camp-dependent protein kinase A in bile canalicular plasma membrane biogenesis in hepatocytes Wojtal, Kacper Andrze IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's
Nadere informatieImproving the properties of polymer blends by reactive compounding van der Wal, Douwe Jurjen
University of Groningen Improving the properties of polymer blends by reactive compounding van der Wal, Douwe Jurjen IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF)
Nadere informatieEen model voor personeelsbesturing van Donk, Dirk
Een model voor personeelsbesturing van Donk, Dirk IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Nadere informatieLaat maar zitten Janssen, Janine Hubertina Lambertha Joseph
Laat maar zitten Janssen, Janine Hubertina Lambertha Joseph IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version
Nadere informatieNeuroanatomical changes in patients with loss of visual function Prins, Doety
Neuroanatomical changes in patients with loss of visual function Prins, Doety IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check
Nadere informatieUniversity of Groningen. Up2U Harder, Annemiek T.; Eenshuistra, Annika
University of Groningen Harder, Annemiek T.; Eenshuistra, Annika IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document
Nadere informatieQuantitative STIR MRI as prognostic imaging biomarker for nerve regeneration Viddeleer, Alain
University of Groningen Quantitative STIR MRI as prognostic imaging biomarker for nerve regeneration Viddeleer, Alain IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF)
Nadere informatieHypothalamus, pituitary and thyroid. The control system of thyroid hormone production. Sluiter, Wim J.
University of Groningen Hypothalamus, pituitary and thyroid. The control system of thyroid hormone production. Sluiter, Wim J. IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's
Nadere informatieCitation for published version (APA): Wagemakers, M. (2015). Angiogenesis and angiopoietins in human gliomas [Groningen]: University of Groningen
University of Groningen Angiogenesis and angiopoietins in human gliomas Wagemakers, Michiel IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from
Nadere informatieCitation for published version (APA): Verbakel, N. J. (2007). Het Chronische Vermoeidheidssyndroom, Fibromyalgie & Reuma.
University of Groningen Het Chronische Vermoeidheidssyndroom, Fibromyalgie & Reuma. Verbakel, N. J. IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite
Nadere informatieUniversity of Groningen
University of Groningen Opvoeding op school en in het gezin. Onderzoek naar de samenhang tussen opvoeding en de houding van jongeren ten opzichte van sociale grenzen Mooren, Francisca Catharina Theodora
Nadere informatieElectric double layer interactions in bacterial adhesion and detachment Poortinga, Albert Thijs
University of Groningen Electric double layer interactions in bacterial adhesion and detachment Poortinga, Albert Thijs IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF)
Nadere informatieMensen met een verstandelijke handicap en sexueel misbruik Kooij, D.G.
Mensen met een verstandelijke handicap en sexueel misbruik Kooij, D.G. IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the
Nadere informatieUniversity of Groningen. De afkoelingsperiode in faillissement Aa, Maria Josepha van der
University of Groningen De afkoelingsperiode in faillissement Aa, Maria Josepha van der IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it.
Nadere informatieInfections, inflammation and venous thrombosis; an epidemiological perspective Tichelaar, Ynse Ieuwe Gerardus Vladimir
University of Groningen Infections, inflammation and venous thrombosis; an epidemiological perspective Tichelaar, Ynse Ieuwe Gerardus Vladimir IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's
Nadere informatieUniversity of Groningen
University of Groningen STERK in het werk. Een kwalitatief onderzoek naar de adoptie van een programma gericht op het Stimuleren van Eigen Regie en Kwaliteit van leven (STERK) van nierpatiënten door zorgverleners
Nadere informatieUniversity of Groningen. Inferior or superior Carmona Rodriguez, Carmen
University of Groningen Inferior or superior Carmona Rodriguez, Carmen IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the
Nadere informatieUniversity of Groningen. Embryogenesis and neogenesis of the endocrine pancreas Gangaram-Panday, Shanti Tireshma
University of Groningen Embryogenesis and neogenesis of the endocrine pancreas Gangaram-Panday, Shanti Tireshma IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you
Nadere informatieUniversity of Groningen. Zorgvermijding en zorgverlamming Schout, Hendrik Gerrit
University of Groningen Zorgvermijding en zorgverlamming Schout, Hendrik Gerrit IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please
Nadere informatieUniversity of Groningen. De besmettelijkheid van de ftisis Groenhuis, Dirk Johan Jacob
University of Groningen De besmettelijkheid van de ftisis Groenhuis, Dirk Johan Jacob IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please
Nadere informatieMolecular aspects of HNPCC and identification of mutation carriers Niessen, Renee
Molecular aspects of HNPCC and identification of mutation carriers Niessen, Renee IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please
Nadere informatieIntrapersonal factors, social context and health-related behavior in adolescence Veselska, Zuzana
University of Groningen Intrapersonal factors, social context and health-related behavior in adolescence Veselska, Zuzana IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's
Nadere informatieCitation for published version (APA): Veeze, P. (1968). Rationale and methods of early detection in lung cancer. [S.n.].
University of Groningen Rationale and methods of early detection in lung cancer. Veeze, Piet IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from
Nadere informatieUniversity of Groningen. Sodium intake and therapy resistance to ACE inhibition Kocks, Menno Johan Adelbert
University of Groningen Sodium intake and therapy resistance to ACE inhibition Kocks, Menno Johan Adelbert IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish
Nadere informatieOvarian cancer gene therapy Mahasreshti, Parameshwar Janardhan
Ovarian cancer gene therapy Mahasreshti, Parameshwar Janardhan IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document
Nadere informatieDraagvlak migratiebeleid Postmes, Thomas; Gordijn, Ernestine; Kuppens, T.; Gootjes, Frank; Albada, Katja
University of Groningen Draagvlak migratiebeleid Postmes, Thomas; Gordijn, Ernestine; Kuppens, T.; Gootjes, Frank; Albada, Katja IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's
Nadere informatieUniversity of Groningen
University of Groningen Jongeren in de jeugdzorg en risicofactoren van zwerfgedrag. Een onderzoek naar de bijdrage van risicofactoren van zwerfgedrag op de duur van zorggebruik bij jongeren in de jeugdzorg.
Nadere informatieMultiple sclerose Zwanikken, Cornelis Petrus
Multiple sclerose Zwanikken, Cornelis Petrus IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document
Nadere informatieDynamics of inner ear pressure change with emphasis on the cochlear aqueduct Laurens-Thalen, Elisabeth Othilde
University of Groningen Dynamics of inner ear pressure change with emphasis on the cochlear aqueduct Laurens-Thalen, Elisabeth Othilde IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version
Nadere informatieBrain dead donor graft deterioration and attenuation with N-octanoyl dopamine preconditioning Hottenrott, Christina Maximilia Valentina
University of Groningen Brain dead donor graft deterioration and attenuation with N-octanoyl dopamine preconditioning Hottenrott, Christina Maximilia Valentina IMPORTANT NOTE: You are advised to consult
Nadere informatieUniversity of Groningen. Hulp op maat voor leerlingen met leerproblemen in het vmbo Mombarg, Remo
University of Groningen Hulp op maat voor leerlingen met leerproblemen in het vmbo Mombarg, Remo IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite
Nadere informatieMultiple sclerose Zwanikken, Cornelis Petrus
Multiple sclerose Zwanikken, Cornelis Petrus IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document
Nadere informatieUniversity of Groningen. Eerste Hulp vaker ter plaatse Verhage, Vera
University of Groningen Eerste Hulp vaker ter plaatse Verhage, Vera IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document
Nadere informatieThe significance of serum matrix metalloproteinase 3 in patients with early rheumatoid arthritis Posthumus, Marcel Desiderius
The significance of serum matrix metalloproteinase 3 in patients with early rheumatoid arthritis Posthumus, Marcel Desiderius IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's
Nadere informatieSchoolsucces van Friese leerlingen in het voortgezet onderwijs de Boer, Hester
Schoolsucces van Friese leerlingen in het voortgezet onderwijs de Boer, Hester IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check
Nadere informatieProcesevaluatie van het Navigator project Jager, John Mike
Procesevaluatie van het Navigator project Jager, John Mike IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version
Nadere informatieLamotrigine in bipolar depression Loos, Marcus Lambertus Maria van der
Lamotrigine in bipolar depression Loos, Marcus Lambertus Maria van der IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the
Nadere informatieCitation for published version (APA): Hendriks, H. G. D. (2004). Transfusion requirements in orthotopic liver transplantation Groningen: s.n.
University of Groningen Transfusion requirements in orthotopic liver transplantation Hendriks, Herman George Dirk IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if
Nadere informatieZorgen rondom IVF Boekaar, J.; Riemersma, M.
Zorgen rondom IVF Boekaar, J.; Riemersma, M. IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document
Nadere informatieCitation for published version (APA): Bovenkamp, M. V. D. (2006). Liver fibrosis in vitro: Liver slices as a promising alternative s.n.
University of Groningen Liver fibrosis in vitro Bovenkamp, Marja van den IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the
Nadere informatieBouwen op een gemeenschappelijk verleden aan een succesvolle toekomst Welling, Derk Theodoor
University of Groningen Bouwen op een gemeenschappelijk verleden aan een succesvolle toekomst Welling, Derk Theodoor IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF)
Nadere informatieInteractie als gereedschap Koole, Tom
Interactie als gereedschap Koole, Tom IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document
Nadere informatieCitation for published version (APA): Scheepstra, A. J. M. (1998). Leerlingen met Downs syndroom in de basisschool Groningen: s.n.
University of Groningen Leerlingen met Downs syndroom in de basisschool Scheepstra, Adriana IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from
Nadere informatieSTAT3 and STAT5 signaling in normal and leukemic hematopoietic cells Wierenga, Albertus Titus Johannes
University of Groningen STAT3 and STAT5 signaling in normal and leukemic hematopoietic cells Wierenga, Albertus Titus Johannes IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's
Nadere informatieImproving metabolic control in NIDDM patients referred for insulin therapy Goddijn, Patricia Petra Maria
Improving metabolic control in NIDDM patients referred for insulin therapy Goddijn, Patricia Petra Maria IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish
Nadere informatieUw mening over gaswinning uit het Groningen-gasveld: Onderzoeksresultaten fase 2 Hoekstra, Elisabeth; Perlaviciute, Goda; Steg, Emmalina
University of Groningen Uw mening over gaswinning uit het Groningen-gasveld: Onderzoeksresultaten fase 2 Hoekstra, Elisabeth; Perlaviciute, Goda; Steg, Emmalina IMPORTANT NOTE: You are advised to consult
Nadere informatieMan of vrouw? Een onderzoek naar sekseverschillen in reacties op chronische aandoeningen Roeke, M.
Man of vrouw? Een onderzoek naar sekseverschillen in reacties op chronische aandoeningen Roeke, M. IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite
Nadere informatieCitation for published version (APA): Weide, M. G. (1995). Effectief basisonderwijs voor allochtone leerlingen Groningen: s.n.
University of Groningen Effectief basisonderwijs voor allochtone leerlingen Weide, Marga Geerte IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite
Nadere informatieThe development of stable influenza vaccine powder formulations for new needle-free dosage forms Amorij, Jean-Pierre
University of Groningen The development of stable influenza vaccine powder formulations for new needle-free dosage forms Amorij, Jean-Pierre IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version
Nadere informatieUniversity of Groningen. BNP and NT-proBNP in heart failure Hogenhuis, Jochem
University of Groningen BNP and NT-proBNP in heart failure Hogenhuis, Jochem IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check
Nadere informatieCitation for published version (APA): Hoekstra, H. J. (1982). Fractures of the proximal femur in children and adolescents [S.n.]
University of Groningen Fractures of the proximal femur in children and adolescents Hoekstra, Harald IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to
Nadere informatieUniversity of Groningen. Vrije en reguliere scholen vergeleken Steenbergen, Hilligje
University of Groningen Vrije en reguliere scholen vergeleken Steenbergen, Hilligje IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please
Nadere informatieUniversity of Groningen
University of Groningen De ontwikkeling van prikkelverwerking bij mensen met een Autisme Spectrum Stoornis en de invloed van hulp en begeleiding gedurende het leven. Fortuin, Marret; Landsman-Dijkstra,
Nadere informatieUniversity of Groningen. Positron emission tomography in urologic oncology Jong, Igle Jan de
University of Groningen Positron emission tomography in urologic oncology Jong, Igle Jan de IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from
Nadere informatieUniversity of Groningen. Electron Holography of Nanoparticles Keimpema, Koenraad
University of Groningen Electron Holography of Nanoparticles Keimpema, Koenraad IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please
Nadere informatieCitation for published version (APA): Roodenburg, J. L. N. (1985). CO2-laserchirurgie van leukoplakie van het mondslijmvlies. [S.l.]: [S.n.].
University of Groningen CO2-laserchirurgie van leukoplakie van het mondslijmvlies Roodenburg, Johannes Leendert Nicolaas IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's
Nadere informatieCryosurgery in cervical intraepithelial neoplasia. A morphometric study Boonstra, Hendrik
University of Groningen Cryosurgery in cervical intraepithelial neoplasia. A morphometric study Boonstra, Hendrik IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if
Nadere informatieSphingolipids, rafts and multidrug resistance Hinrichs, Joann Wilhelm Jakob
Sphingolipids, rafts and multidrug resistance Hinrichs, Joann Wilhelm Jakob IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check
Nadere informatieImproving quality of care for patients with ovarian and endometrial cancer Eggink, Florine
University of Groningen Improving quality of care for patients with ovarian and endometrial cancer Eggink, Florine IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if
Nadere informatieOxidative dehydrogenation of ethylbenzene under industrially relevant conditions Zarubina, Valeriya
University of Groningen Oxidative dehydrogenation of ethylbenzene under industrially relevant conditions Zarubina, Valeriya IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's
Nadere informatieBehavioural consequences of selective activation of 5-HT receptor subtypes Berendsen, Hermanus Henricus Gerardus
Behavioural consequences of selective activation of 5-HT receptor subtypes Berendsen, Hermanus Henricus Gerardus IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if
Nadere informatieTranscriptome analysis to investigate the link between obesity and its metabolic complications Wolfs, Marcel Guillaume Maria
University of Groningen Transcriptome analysis to investigate the link between obesity and its metabolic complications Wolfs, Marcel Guillaume Maria IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's
Nadere informatieDe primaire frozen shoulder Stenvers, Jan Derek
De primaire frozen shoulder Stenvers, Jan Derek IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Nadere informatieThe importance of tactical skills in talent development Kannekens, Rianne
The importance of tactical skills in talent development Kannekens, Rianne IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check
Nadere informatieCitation for published version (APA): Droogh, J. (2014). Interhospital transport of the critically ill patient: Focus on the journey [S.l.]: [S.n.
University of Groningen Interhospital transport of the critically ill patient Droogh, J.M. IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from
Nadere informatieUnderstanding the role of health literacy in self-management and health behaviors among older adults Geboers, Bas
University of Groningen Understanding the role of health literacy in self-management and health behaviors among older adults Geboers, Bas IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version
Nadere informatieOn the elucidation of a tumour suppressor role of 3p in lung cancer ter Elst, Arja
On the elucidation of a tumour suppressor role of 3p in lung cancer ter Elst, Arja IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please
Nadere informatieUniversity of Groningen. Risk factors for injury in talented soccer and tennis players van der Sluis, Alien
University of Groningen Risk factors for injury in talented soccer and tennis players van der Sluis, Alien IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish
Nadere informatieThe diversity puzzle Mäs, Michael
The diversity puzzle Mäs, Michael IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version
Nadere informatieCitation for published version (APA): Jong, A-M. R. D. (2014). New insights in atrial remodeling Groningen: s.n.
University of Groningen New insights in atrial remodeling Jong, Anne-Margreet Rimke de IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it.
Nadere informatieUnderstanding the role of health literacy in self-management and health behaviors among older adults Geboers, Bas
University of Groningen Understanding the role of health literacy in self-management and health behaviors among older adults Geboers, Bas IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version
Nadere informatieUniversity of Groningen. Resultaat van pleegzorgplaatsingen Oijen, Simon van
University of Groningen Resultaat van pleegzorgplaatsingen Oijen, Simon van IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check
Nadere informatieUniversity of Groningen. Stormy clouds in seventh heaven Meijer, Judith Linda
University of Groningen Stormy clouds in seventh heaven Meijer, Judith Linda IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check
Nadere informatieCitation for published version (APA): Crane, L. M. A. (2011). Intraoperative fluorescence imaging in cancer Groningen: s.n.
University of Groningen Intraoperative fluorescence imaging in cancer Crane, Lucia Marie Albertine IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite
Nadere informatieEndothelial plasticity Moonen, Johannes Antonius Jacobus
Endothelial plasticity Moonen, Johannes Antonius Jacobus IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version
Nadere informatieHelping infants and toddlers in Foster family care van Andel, Hans
Helping infants and toddlers in Foster family care van Andel, Hans IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document
Nadere informatieUniversity of Groningen
University of Groningen Dysregulation of transcription and cytokine networks in Hodgkin lymphomas with a focus on nodular lymphocyte predominance type of Hodgkin lymphoma Atayar, Cigdem IMPORTANT NOTE:
Nadere informatieBalance between herpes viruses and immunosuppression after lung transplantation Verschuuren, Erik A.M.
University of Groningen Balance between herpes viruses and immunosuppression after lung transplantation Verschuuren, Erik A.M. IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's
Nadere informatieUniversity of Groningen. Enabling knowledge sharing Smit - Bakker, Marloes
University of Groningen Enabling knowledge sharing Smit - Bakker, Marloes IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check
Nadere informatieOn the mechanism of prokaryotic glutamate transporter homologues Groeneveld, Maarten
University of Groningen On the mechanism of prokaryotic glutamate transporter homologues Groeneveld, Maarten IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you
Nadere informatieComputer assisted decision support in acutely ill patients. Application in glucose management and quantification of myocardial reperfusion
Computer assisted decision support in acutely ill patients. Application in glucose management and quantification of myocardial reperfusion Vogelzang, Mathijs IMPORTANT NOTE: You are advised to consult
Nadere informatieKnowledge, chance, and change Kooi, Barteld
Knowledge, chance, and change Kooi, Barteld IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document
Nadere informatieCitation for published version (APA): Toes, G. J. (2002). Intimal hyperplasia, the obstacle in bypass grafts Groningen: s.n.
University of Groningen Intimal hyperplasia, the obstacle in bypass grafts Toes, Gerrit Jan IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from
Nadere informatieUniversity of Groningen
University of Groningen Heeft Talant het kaf of het koren?een onderzoek naar de werkzaamheid en implementatie van methodieken in de zorg en ondersteuning voor mensen met een verstandelijke beperking bij
Nadere informatieInfrastructure investment in Indonesia Mustajab, M.
Infrastructure investment in Indonesia Mustajab, M. IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Nadere informatieCitation for published version (APA): Sarkova, M. (2010). Psychological well-being and self-esteem in Slovak adolescents. Groningen: s.n.
University of Groningen Psychological well-being and self-esteem in Slovak adolescents Sarkova, Maria IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to
Nadere informatieCitation for published version (APA): Scheepstra, A. J. M. (1998). Leerlingen met Downs syndroom in de basisschool Groningen: s.n.
University of Groningen Leerlingen met Downs syndroom in de basisschool Scheepstra, Adriana IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from
Nadere informatieUniversity of Groningen. Symptom network models in depression research van Borkulo, Claudia
University of Groningen Symptom network models in depression research van Borkulo, Claudia IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from
Nadere informatieCervical cancer, proxies for HPV exposure, screening scare and use of proximal and distal defense behaviors in fear buffering Leckie, Glenn
Cervical cancer, proxies for HPV exposure, screening scare and use of proximal and distal defense behaviors in fear buffering Leckie, Glenn IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version
Nadere informatieCitation for published version (APA): Fodran, P. (2015). Stereoselective synthesis of glycerol-based lipids [S.l.]: [S.n.]
University of Groningen Stereoselective synthesis of glycerol-based lipids Fodran, Peter IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it.
Nadere informatieToday's talented youth field hockey players, the stars of tomorrow? Gemser, Marije
University of Groningen Today's talented youth field hockey players, the stars of tomorrow? Gemser, Marije IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish
Nadere informatieUniversity of Groningen. Left ventricular function after STEMI Vleuten, Pieter Adriaan van der
University of Groningen Left ventricular function after STEMI Vleuten, Pieter Adriaan van der IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from
Nadere informatieUniversity of Groningen. Ultrasound and microbubble targeted delivery Meijering, Bernadet Dagmar Marielle
University of Groningen Ultrasound and microbubble targeted delivery Meijering, Bernadet Dagmar Marielle IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish
Nadere informatieComputed tomography for the evaluation of the aortic valve and coronary arteries Piers, Lieuw Hendrik
Computed tomography for the evaluation of the aortic valve and coronary arteries Piers, Lieuw Hendrik IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to
Nadere informatie