Endothelial plasticity Moonen, Johannes Antonius Jacobus

Transcriptie

1 Endothelial plasticity Moonen, Johannes Antonius Jacobus IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 20 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Moonen, J. A. J. (20). Endothelial plasticity: shaping health & disease Groningen: s.n. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 CHAPTER NEDERLANDSE SAMENVATTING VOOR NIET INGEWIJDEN

3 NEDERLANDSE SAMENVATTING VOOR NIET INGEWIJDEN Endotheelcellen vormen de binnenste laag van onze bloedvaten, het zogenaamde endotheel. De bloedvatwand bestaat voornamelijk uit spiercellen en bindweefsel, welke flexibiliteit, structuur en stevigheid bieden. Het endotheel speelt een cruciale rol bij de regulatie van onder andere vaatvernauwing en -verwijding, bloedstolling en ontsteking. Daarnaast speelt het een belangrijke rol bij de vorming van nieuwe bloedvaten. Het endotheel is daarbij onderhevig aan verschillende krachten die uitgeoefend worden door de (pulserende) stroming van het bloed. Endotheelcellen zijn multifunctionele cellen die plastische eigenschappen bezitten, dat wil zeggen van vorm en functie kunnen veranderen. Voor een goede functie van het endotheel is het belangrijk dat deze uit een aaneengesloten monolaag van endotheelcellen bestaat. Als een endotheelcel afsterft zal het endotheel onder normale omstandigheden hersteld worden door deling van de aangrenzende endotheelcellen of door aanhechting van endotheel voorlopercellen (EPC) die vanuit het beenmerg in het bloed circuleren. Er is de laatste 15 jaar veel onderzoek gedaan naar het gebruik van deze endotheelvoorlopercellen in regeneratieve geneeskunde. Hierbij beoogt men beschadigde weefsels functioneel te herstellen door gebruik te maken van lichaamseigen (voorloper)cellen of factoren. EPC kunnen uit het bloed van de patiënt zelf geïsoleerd worden, waarna zij in het laboratorium doorgekweekt worden en in grotere aantallen kunnen worden teruggegeven. Helaas is het succes van dergelijke therapieën beperkt en is er meer basaal en toegepast onderzoek nodig naar de plasticiteit van endotheel(voorloper) cellen. Voortgaande schade aan het endotheel zal veelal leiden tot atherosclerose, ook wel slagaderverkalking genoemd, wat gekenmerkt wordt door verdikking van de vaatwand en vernauwing van bloedvaten waardoor de doorbloeding van organen als het hart in gevaar komt. Dit wordt onder andere veroorzaakt door versnelde deling van spiercellen in de vaatwand wat het gevolg kan zijn van nadelige plasticiteit van endotheelcellen waardoor zij hun normale functie verliezen. Om dit tegen te gaan, is het noodzakelijk om te weten welke factoren de plasticiteit van endotheelcellen beïnvloeden en hoe dit gereguleerd wordt. In dit proefschrift hebben wij aangetoond dat de plasticiteit van endotheel (voorloper)cellen bepaald wordt door omgevingsfactoren. Hierbij spelen zowel (ontstekings)factoren in het bloed, als de krachten veroorzaakt door de bloedstroom een rol. Wij hebben aangetoond welke factoren hierbij een belangrijke rol spelen en via welke mechanismen in de endotheelcellen hun plasticiteit en functionaliteit beïnvloed wordt. 201

4 CHAPTER In Hoofdstuk 2 bespreken we hoe de lokale micro-omgeving de plasticiteit van voorlopercellen kan beïnvloeden. Dit wordt ook geïllustreerd in Hoofdstuk 3 waarin wij laten zien dat bij patiënten met een chronische systemische auto-immuunziekte (Systemische Lupus Erythematosus, SLE), de bloedvatherstellende functie van voorlopercellen door omgevingsfactoren duidelijk verminderd wordt. Vervolgens hebben wij in Hoofdstuk 4 en 5 laten zien hoe de plasticiteit van endotheel(voorloper)cellen kan leiden tot de differentiatie naar spiercelachtige cellen middels een proces dat endotheel-naar-mesenchym transitie (EndMT) wordt genoemd. Dit kan worden toegepast bij vasculaire tissue engineering, oftewel het maken van kunstbloedvaten, zoals wij in Hoofdstuk 6 beschreven hebben. Plasticiteit van endotheelcellen in het lichaam kan zoals gezegd ook bijdragen aan het ontstaan en de progressie van hart- en vaatziekten. In Hoofdstuk 7 hebben wij aangetoond dat ontstekingsfactoren die verhoogd aanwezig zijn bij weefselschade, EndMT kunnen stimuleren. Dit kan bijdragen aan atherosclerose, zoals wij in vaatweefsel van patiënten en experimentele diermodellen in Hoofdstuk 8 hebben aangetoond. Wij hebben hierbij ook achterhaald dat de plasticiteit van endotheelcellen in het lichaam beïnvloed wordt door de wrijvende kracht veroorzaakt door de stroming van het bloed. Hoge ongestoorde bloedstroming voorkwam dat endotheelcellen spiercelachtige kenmerken aannamen, terwijl verstoorde bloedstroming zoals aanwezig bij vaatsplitsingen, dit proces juist versnelde. Dit kan bijdragen aan atherosclerose dat met name plaatsvindt in gebieden waar de bloedstroming verstoord is, zoals bij vaatsplitsingen. Van groot belang hierbij is dat wij hebben ontdekt dat de remmende effecten van hoge bloedstroming op de verandering naar spiercelachtige cellen het gevolg is van activatie van extracellular signal-regulated kinase 5 (ERK5) signalering. Dit kan gebruikt worden als aanknopingspunt voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën welke hart- en vaatziekten tegen gaan. De effecten van verschillende krachten veroorzaakt door de pulserende stroming van bloed op de plasticiteit van endotheelcellen hebben wij in Hoofdstuk 9 verder bediscussieerd. Samengevat, hebben wij in dit proefschrift aangetoond dat de plasticiteit van endotheelcellen enerzijds van belang is voor behoud van gezondheid en regeneratie van beschadigde bloedvaten, en anderzijds kan bijdragen aan vaatlijden. Wij hebben verschillende mechanismen laten zien die de verandering van endotheelcellen naar spiercelachtige cellen veroorzaken en zo bijdragen aan vaatvernauwing, maar ook welke mechanismen dit tegen kunnen gaan. Deze kennis kan gebruikt worden in regeneratieve geneeskunde om therapieën te ontwikkelen die het ontstaan en de progressie van hart- en vaatfalen tegengaan. 202

5 NEDERLANDSE SAMENVATTING VOOR NIET INGEWIJDEN A C B Verstoorde bloedstroming Hoge laminaire bloed bloedstroming Ontstekings- en groeifactoren e.g. TGF-ß & IL-1ß Ontstekings- en groeifactoren e.g. TGF-ß & IL-1ß Celdood * Verlies van de endotheel monolaag * Endotheel-naar-mesenchym transitie Remming van deling en migratie van gladde spiercellen Stimulatie van migratie en deling van gladde spiercellen * Bescherming tegen celdood * Bescherming van de endotheel monolaag * Stimulering vaatbeschermende eigenschappen * Inhibitie van endotheel-naar-mesenchym transitie * Migratie van endotheelcellen naar onderliggende laag * Verlies van endotheel eigenschappen * Verkrijgen van spiercel eigenschappen * Verhoogde celdeling De plasticiteit van endotheel(voorloper)cellen wordt bepaald door omgevingsfactoren. A, Atherosclerose ontwikkelt zich vooral in gebieden met lage en verstoorde bloedstroming en wordt gekenmerkt door verdikking van de vaatwand waardoor vernauwing van het bloedvat optreedt. B, Samen met (ontstekings)factoren als interleukine 1 beta (IL1 ) en transforming growth factor beta (TGF ) leidt verstoorde bloedstroming tot endotheel-naar-mesenchym transitie (EndMT). Hierbij verliezen endotheelcellen hun typische vaatbeschermende endotheel kenmerken en krijgen spiercelachtige eigenschappen. Deze cellen kunnen bijdragen aan de verdikking van de vaatwand en vernauwing van de bloedvaten. C, Hoge ongestoorde bloedstroming resulteert in activatie van extracellular signal-regulated kinase 5 (ERK5) wat beschermt tegen de nadelige effecten van (onstekings)factoren. Hierdoor wordt de integriteit van het endotheel in stand gehouden en worden zowel EndMT als de deling van spiercellen geremd. 203