UvA-DARE (Digital Academic Repository) (Anti-)TNF alpha matters in rheumatoid arthritis Wijbrandts, C.A. Link to publication

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) (Anti-)TNF alpha matters in rheumatoid arthritis Wijbrandts, C.A. Link to publication Citation for published version (APA): Wijbrandts, C. A. (2009). (Anti-)TNF alpha matters in rheumatoid arthritis General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 07 Oct 2017

2 Nederlandse samenvatting

3

4 Nederlandse samenvatting 195 Achtergrond Dit proefschrift is opgebouwd uit gepubliceerde artikelen met als hoofdonderwerp de verschillende aspecten van anti-tnf therapie bij patiënten met reumatoïde artritis (RA). Anti-TNF therapie, ook wel TNF blokkade genoemd, is een relatief nieuwe medicamenteuze behandeling voor onder andere RA die rond de jaren negentig zijn intrede in de reumatologie wereld heeft gedaan. In de hieronder volgende paragrafen zal na een inleiding in de ziekte RA meer uitleg over deze TNF blokkerende therapie volgen met aansluitend een korte bespreking van de inhoud van de verschillende hoofdstukken in dit proefschrift. RA is een chronische ontstekingsziekte van de gewrichten en treft ongeveer 1% van de Nederlandse bevolking. De ziekte komt 3 keer zo vaak voor bij vrouwen als bij mannen en presenteert zich vaak voor het eerst rond de leeftijd van jaar, hoewel het ook op jongvolwassen leeftijd kan beginnen. De gewrichtsontsteking kenmerkt zich door de symmetrische aanwezigheid van gezwollen kleine hand- en voetgewrichten. Verder is er vaak ochtendstijfheid en pijn. Bij een aanzienlijk deel van de patiënten met RA zijn ook auto-antistoffen meetbaar in het bloed. Antistoffen zijn eiwitten die normaliter worden gevormd als afweer tegen ziekteverwekkers (bijvoorbeeld bacteriën). Bij RA zijn de antistoffen gericht tegen lichaamseigen eiwitten, daarom ook wel auto-antistoffen genoemd. De belangrijkste zijn reumafactor en anti-ccp (cyclische gecitrullineerde peptiden) antistoffen. Deze laatste antistof is vrij specifiek voor RA en de aanwezigheid hiervan karakteriseert een agressiever beloop van de ziekte. Zonder behandeling lijdt deze chronische ontsteking tot verlies van kraakbeen en schade aan het bot (erosies) met beperking van de gewrichtsfunctie en dus invaliditeit als gevolg. Naast de gewrichten kunnen ook organen betrokken raken bij de ontsteking waaronder de longen (pleuritis), het hartzakje (pericarditis), de bloedvaten (vasculitis), de ogen (uveitis/ episcleritis) en de huid in de vorm van onderhuidse zwellingen (reuma-noduli). Dit worden ook wel extra-articulaire manifestaties genoemd, die vooral voorkomen bij zeer actieve ziekte. Doordat de behandelingmogelijkheden voor RA sterk zijn verbeterd komt deze orgaanbetrokkenheid minder vaak voor. Helaas weten we dat chronisch actieve RA ook gevolgen heeft voor een aantal andere orgaansystemen op de lange termijn. Het blijkt namelijk dat RA patiënten een 2x verhoogde kans hebben op hart- en vaatziekten ten gevolge van aderverkalking (atherosclerose). Verder is het proces van botontkalking (osteoporose) ook versneld waardoor een verhoogde kans op botbreuken ontstaat op oudere leeftijd. Naast deze fysieke factoren heeft de ziekte een behoorlijke impact op het leven van de patiënten die hieraan lijden; zij voelen zich door de pijn en stijfheid vaak 20 jaar ouder dan ze in werkelijkheid zijn, zijn veel moe, hebben veel hulp nodig van hun partner voor het runnen van

5 Nederlandse samenvatting 196 het dagelijkse gezinsleven, maar ook goed functioneren op het werk is soms moeilijk. Een deel van de patiënten met actieve ziekte is dan ook arbeidsongeschikt. De oorzaak van RA is nog grotendeels onbekend. Gedacht wordt dat het ontstaan van de ziekte multi-factorieel bepaald is wat betekent dat meerdere factoren tezamen kunnen leiden tot het ontstaan hiervan. Zo kun je denken aan een aangeboren genetische aanleg in combinatie met omgevingsfactoren zoals roken of misschien een doorgemaakte infectie. Er is dus nog geen eenduidig of eenvoudig antwoord op de vraag: hoe kom je eraan?. In de onderzoekswereld van de reumatologie zijn er dan ook net zoveel onderzoeken gericht op het vinden van een antwoord op de vraag hoe kom je eraan? als op de vraag: hoe kom je er vanaf?. Wat is TNF en welke rol speelt het bij de ziekte reumatoïde artritis? Tumor necrosis factor alfa (TNF) is een ontstekingsfactor (cytokine) die in verhoogde concentraties aanwezig is in een ontstoken gewricht. Deze ontstekingsfactor wordt geproduceerd door verschillende cellen, maar twee soorten witte bloedcellen, namelijk de macrofaag en de T-cel zijn hoofdproducent van TNF. TNF zorgt voor activatie en verhoogde doorlaatbaarheid van lokale bloedvaten waardoor nog meer witte bloedcellen naar de plaats van ontsteking worden aangetrokken die op hun beurt nog meer TNF, andere cytokinen en lokstoffen (chemokinen) produceren. In dit proces worden ook andere nabijgelegen cellen geactiveerd. Dit zijn onder andere de cellen die het gewrichtskapsel bekleden (fibroblasten), maar ook kraakbeen (chondrocyten) en botcellen (osteocyten) worden geprikkeld. Deze cellen veroorzaken op hun beurt kraakbeenafbraak en botschade (erosies). Dit ontstekingsproces wordt door o.a. TNF in stand gehouden tot er met medicatie een remming van dit proces teweeg wordt gebracht. Dit is dan ook het werkingsprincipe van TNF blokkerende therapie. Voordat we de diepte ingaan over het principe van TNF blokkade, allereerst een korte introductie in de algemene anti-reumatische therapie, daarna gevolgd door een meer gedetailleerde uitleg over anti-tnf therapie. TNF blokkerende therapie De huidige behandeling van reumatoïde artritis is onder te verdelen in medicatie in tabletvorm die het beloop van de ziekte gunstig beïnvloed, ook wel DMARD s (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs) genoemd. Sinds de jaren 90 is een nieuwe therapievorm namelijk anti-tnf therapie geïntroduceerd. Hiervan zijn momenteel drie verschillende vormen beschikbaar (infliximab, adalimumab en etanercept) die ofwel via een infuus of via injecties onder de huid kunnen worden toegediend. Infliximab en adalimumab zijn antistoffen tegen TNF (Figuur 1A). Etanercept is een samengesteld eiwit met een TNF receptor hoofd en een antistofstaart (Figuur 1B). Deze nieuwe medicamenten, ook wel biologicals genoemd, hebben een enorme verbetering van de behandeling teweeggebracht.

6 Nederlandse samenvatting 197 Antistofkop TNFreceptor 2 Antistofstaart A Antistofstaart Figuur 1 A&B. TNF blokkerende antistof zoals adalimumab of infliximab (A) en TNF receptor fusie eiwit zoals etanercept (B). De werking van anti-tnf therapie is gebaseerd op het principe dat de ontstekingsfactor TNF wordt geblokkeerd (Figuur 2). Hierdoor kan dit cytokine zich niet meer aan een ontstekingscel binden om deze te activeren zoals normaal wel het geval is. Het gevolg is dat het chronische ontstekingsproces met activatie van ontstekingscellen en uitscheiding van cytokinen aangedreven door TNF nu onderbroken wordt. De remming van deze ontsteking resulteert in minder pijn, zwelling, stijfheid, remming van kraakbeen en botschade en waarschijnlijk zelfs in afname van het risico op aderverkalking en botontkalking op de lange termijn. receptor TNF Signaal Cel B Geen signaal TNF-blokker Figuur TNF-blokkade op celniveau. Links een voorbeeld waar TNF wel kan binden aan de ontstekingscel door binding aan de receptor waardoor een activatiesignaal de cel in gaat. Rechts is TNF gebonden aan een TNF blokkerende antistof waardoor TNF niet langer aan de receptor kan binden en er dus géén activatiesignaal de cel in gaat. Als er geen activatiesignalen meer zijn, dooft de ontsteking uit.

7 Nederlandse samenvatting 198 Wat waren de onderzoeksvragen? Samenvattend is RA een chronische gewrichtsontstekingziekte waarvoor TNF blokkerende therapie een relatief nieuwe behandelvorm is die het ontstekingsproces remt. Maar als deze medicijnen al lang geregistreerd zijn wat valt er dan nog te onderzoeken? Het antwoord op die vraag is dat er ondanks toepassing in de praktijk toch nog veel vragen bleven bestaan over deze behandeling. Dit waren vragen zoals: waarom reageert niet iedereen op deze behandelvorm en kunnen we misschien voorspellen voor wie de therapie wel of niet aanslaat? Maken patiënten zelf antistoffen tegen deze medicijnen waardoor ze na verloop van tijd minder goed werken? Is het veroorzaken van celdood door TNF blokkerende therapie een belangrijk werkingsmechanisme waardoor de ontsteking afneemt of is blokkeren van TNF voldoende? Heeft TNF blokkade wellicht ook een gunstig effect op de met RA geassocieerde aandoeningen zoals aderverkalking (en dan vooral de invloed op het cholesterolgehalte en andere vetten in het bloed, die een risicofactor vormen voor hart en vaatziekten). Is er wellicht ook een effect op de botdichtheid waardoor het ontstaan van osteoporose kan worden geremd? Dit zijn slechts enkele van de vragen die in deze artikelen worden besproken. Omdat dit proefschrift een grote verscheidenheid aan onderzoeken bevat die betrekking hebben op verschillende onderzoeksvlakken van de reumatologie is een verdeling gemaakt in 3 delen. Deel I heeft vooral betrekking op het voorspellen van respons op anti-tnf therapie, antistofvorming tegen TNF blokkers en de invloed van anti-tnf therapie op ziekte-geassocieerde fenomenen zoals risicofactoren voor atherosclerose en osteoporose. Deel II beschrijft onderzoek naar subgroepen van RA en Deel III beschrijft 2 studies naar uitkomstmaten in de reumatologie. Hieronder volgt de inhoudelijke beschrijving van de hoofdstukken. Deel I Anti-TNF therapie; het werkingsmechanisme en factoren van invloed op het succes van therapie Het is bekend uit eerdere studies dat slechts 60-70% van de RA patiënten goed reageren op anti-tnf therapie (responders) en 30-40% dus niet (non-responders). Bij wie de behandeling wel aanslaat en bij wie niet blijkt pas in de loop van de behandeling. Het onderzoek in hoofdstuk 2 beschrijft een onderzoek naar factoren in het weefsel van de ontstoken gewrichten (synovium) die mogelijk voorspellend zouden kunnen zijn voor de kans op succes (respons) van therapie. Voor onderzoek van dit weefsel zijn kleine stukjes (biopten) uit een fors ontstoken gewricht verwijderd voor de start van infliximab therapie. Dit gebeurde door middel van een mini-kijkoperatie onder lokale verdoving. Hiermee kon aangetoond worden dat hoe meer TNF aanwezig was in het gewricht voor start van de behandeling, hoe groter de kans was dat de behandeling zou aanslaan. Zo bleek ook dat als er veel macrofagen en T-cellen (witte bloedcellen die ook veel TNF produceren) aanwezig waren vooraf, de kans op aanslaan van de behandeling relatief groot was. Deze factoren waren wel voorspellend op groepsniveau, wat een belangrijke bijdrage is aan het wetenschappelijke onderzoek, maar dit onderzoek laat

8 Nederlandse samenvatting 199 zich nog niet vertalen naar biomarkers die op individueel niveau kunnen voorspellen wie gaat reageren op anti-tnf therapie en wie niet. In hoofdstuk 3 werd een speciale onderzoeksmethode gebruikt (micro-array) die de expressie van genen (die coderen voor bepaalde eiwitten) in het ontstekingsweefsel kan meten. De bevindingen van dit onderzoek komen overeen met de resultaten uit hoofdstuk 2: responders brengen meer genen tot expressie die coderen voor de productie van ontstekingseiwitten dan non-responders. Dus hoe meer ontstekingsactiviteit voor behandeling, des te groter de kans op klinische verbetering na therapie. Van de TNF blokker infliximab was al in verschillende studies beschreven dat de eigen immunologische afweer van patiënten kan zorgen voor antistofvorming tegen het medicijn. Ook bleek uit eerder onderzoek dat hierdoor de werkzaamheid afneemt en de kans op allergische reacties vergroot is. Dat de eigen immunologische afweer deze antistoffen zou vormen was deels verwacht omdat infliximab uit een combinatie van menselijk- en muizeneiwit bestaat (chimeer), waardoor het lichaam een afweerreactie tegen het muizeneiwit vormt. Of er ook antistofvorming op zou treden tegen een andere TNF blokker, adalimumab, was nog niet uitgebreid bestudeerd. In hoofdstuk 4 wordt beschreven dat een deel van de patiënten ook antistoffen vormt tegen adalimumab, ook al is dit een volledig menselijk eiwit. De resultaten van deze studie laten ook zien dat patiënten met antistoffen minder verbetering van de gewrichtsklachten hadden dan patiënten zonder deze antistoffen. De patiënten die geen methotrexaat gebruikten in combinatie met adalimumab hadden vaker antistoffen dan de patiënten die dit wel in combinatie gebruikten. Verder was opvallend dat er lagere tot afwezige concentraties van het medicijn werden gemeten in het bloed bij patiënten die hoge concentraties antistoffen vormden in vergelijking met degenen zonder antistoffen. Er is vanaf het begin veel discussie geweest in de onderzoekswereld of de werking van TNF blokkers vooral berust op blokkade van de ontstekingfactor TNF (neutralisatie) waardoor de ontsteking afneemt of dat binding van het medicijn zelf aan de cel ook kan leiden tot celdood. Deze bijzondere vorm van celdood heet apoptose. In hoofdstuk 5 beschrijven we de bestudering van apoptose in het gewrichtsweefsel en het bloed gedurende de eerste 24 uur na het starten van behandeling met infliximab. De conclusie van deze studie is dat apoptose niet optreedt binnen 24 uur na start van de therapie, maar dat neutralisatie van TNF door binding aan infliximab waarschijnlijk toch het belangrijkste werkingsmechanisme van anti-tnf therapie is. Zoals al genoemd, hebben RA patiënten een verhoogde kans op hart- en vaatziekten. Onderdrukking van de ziekteactiviteit reduceert dit risico mogelijk. Om deze reden is het onderzoek in hoofdstuk 6 gericht op bestudering van het effect van de TNF blokker adalimumab op de

9 Nederlandse samenvatting 200 cholesterolspiegel (en andere vetten) in het bloed na 16 en 52 weken behandeling. Aanvullend werden spiegels van macrophage migration inhibitory factor (MIF) gemeten, een ontstekingsfactor die in verschillende studies geassocieerd bleek met het proces van atherosclerose. De resultaten laten zien dat het cholesterolprofiel in gunstige zin verbeterde. Ook de spiegels van MIF namen af zowel op de korte als op de lange termijn. Deze bevindingen zijn veelbelovend, maar of dit ook daadwerkelijk leidt tot afname van meetbare atherosclerose of minder hartinfarcten zal in vervolgonderzoek moeten worden aangetoond. In hoofdstuk 7 bestudeerden wij de botdichtheid als maat voor botontkalking (osteoporose) voor en na 1 jaar anti-tnf therapie met adalimumab bij 50 RA patiënten. In plaats van de jaarlijkse afname van de botdichtheid zagen wij op groepsniveau de botdichtheid gemiddeld gelijk blijven. De afname van botdichtheid bleek dus geremd te worden door adalimumabtherapie en bleek het meest geremd bij patiënten die ook prednison in lage dosering gebruikten. Dit laatste was opvallend omdat prednison bekend staat om een osteoporose-inducerend in plaats van een beschermend effect. Mogelijk wordt dit verklaard doordat de prednison laag gedoseerd was en het ontstekingsremmende effect van groter belang was voor het remmen van de botontkalking dan het botafbraak-inducerende effect. De reden van niet-aanslaan van TNF blokkerende therapie of afname van effect na aanvankelijk goede respons kan soms verklaard worden door antistofvorming zoals bleek in hoofdstuk Als de behandeling met één TNF blokker faalt, wordt vaak overgestapt naar een andere TNF blokker. Bij sommige patiënten slaat deze TNF blokker dan alsnog aan, bij andere patiënten is ook het volgende TNF blokkerende medicijn niet succesvol. In hoofdstuk 8 beschrijven we de klinische respons van 183 patiënten die voor het eerst de TNF blokker adalimumab gebruikten en vergelijken dit met 52 patiënten die switchten van infliximab naar adalimumab. Opvallend was dat de klinische respons beter was bij patiënten die voor het eerst adalimumab gebruikten dan bij de switchers. In totaal maakten 46 (20%) van de 235 patiënten antistoffen tegen adalimumab. De patiënten die eerder antistoffen tegen infliximab maakten hadden ook significant vaker antistoffen tegen adalimumab dan de patiënten die voor het eerst adalimumab kregen. In overeenstemming met de resultaten uit hoofdstuk 4 vonden we een verminderde klinische verbetering in aanwezigheid van antistoffen tegen adalimumab. Deel II Het ondezoeken van subgroepen binnen reumatoïde artritis RA kan zich klinisch op zeer verschillende manieren presenteren, en zoals hierboven beschreven is ook de reactie op therapie verschillend tussen patiënten. Het is dan ook voor de hand liggend te denken aan een onderverdeling in pathogenetische subgroepen, dat wil zeggen in vormen van RA waarbij verschillende moleculaire mechanismen betrokken zijn. In hoofdstuk 9 wordt daarom een onderzoek beschreven waarin we de genexpressie van bloedcellen hebben bestudeerd bij 35 RA patiënten in vergelijking met 15 gezonde mensen. We vonden een

10 Nederlandse samenvatting 201 duidelijk onderscheid tussen de gezonde controles en de RA patiënten en ook in de RA groep was een onderverdeling zichtbaar op basis van bepaalde genen (type I interferon (IFN)) die verhoogd tot expressie kwamen. Deze IFN-geassocieerde genen waren weer gerelateerd aan de expressie van andere genen die een rol spelen in de niet-specifieke afweer. In hoofdstuk 10 hebben we op microscopisch niveau gekeken in het gewrichtsweefsel naar het voorkomen van gelokaliseerde groepen witte bloedcellen. Sommige groepen witte bloedcellen hebben overeenkomsten met lymfklierachtige structuren (lymfocytaire aggregaten). De vraag was of de aanwezigheid van grote lymfocytaire aggregaten een groep RA patiënten vertegenwoordigt met speciefieke klinische kenmerken. Deze aggregaten werden gevonden bij 32% van de patiënten en waren geassocieerd met een ernstiger ontsteking in het weefsel, met meer witte bloedcellen en TNF; ook de onstekingsfactoren in het bloed (CRP en bezinking) waren verhoogd. De aanwezigheid van deze lymfoide structuren kon echter niet gerelateed worden aan een specifieke klinische verschijningsvorm van RA, zoals de aan of afwezigheid van reuma-antistoffen (IgMRF en anti-ccp). Deel III Uitkomstmaten in reuma-onderzoek Bij de evaluatie van nieuwe therapieën zijn moleculaire en klinische uitkomstmaten van groot belang. In een eerder onderzoek werd gesuggereerd dat de aantallen macrofagen in het gewricht afnemen bij patiënten die worden behandeld met een effectieve antireumatische therapie, maar niet bij behandeling met placebo (niet werkzaam medicijn). In Hoofdstuk 11 bestudeerden wij of de verandering van het aantal macrofagen in het ontstoken gewricht na behandeling op groepsniveau gebruikt kan worden om een betrouwbaar onderscheid te maken tussen effectieve en niet effectieve antireumatische therapieën. Bij de effectieve therapieën nam het aantal macrofagen op groepsniveau af na behandeling, terwijl het aantal macrofagen bij de niet effectieve therapieën gelijk bleef of zelfs toenam; wat vergelijkbaar was met de bevindingen in de placebogroep. Het bleek dus mogelijk om op basis van de verandering in macrofagen een duidelijk onderscheid tussen een effectieve en niet effectieve antireumatische therapie te maken. Het fysieke functioneren van RA patiënten, de invaliditeit ten gevolge van de ernst van de gewrichtsontsteking en de verbetering na medicatie worden vaak bestudeerd door het invullen van ziekte-specifieke vragenlijsten. In hoofdstuk 12 onderzochten wij bij 129 RA patiënten die werden behandeld met infliximab het gebruik van een nieuw ontwikkelde vragenlijst; de ALDS (the Amsterdam Medical Center Linear Disability Scale) en vergeleken de meeteigenschappen en gevoeligheid van deze nieuwe schaal met de tegenwoordig meest frequent gebruikte en gevalideerde vragenlijst de HAQ-DI ( Index). Een voorbeeld van een vraag uit de ALDS is: kun je douchen en je haren wassen, of kun je een T-shirt aan- en uittrekken?

11 Nederlandse samenvatting 202 Beide vragenlijsten bleken goed gevoelig te zijn voor het meten van verandering in invaliditeit in relatie tot de verandering in ziekteactiviteit, dus een afname van de ziekte activiteit was geassocieerd met het kunnen verrichten van moeilijkere activiteiten uit de vragenlijst. Voordelen van de ALDS item bank in vergelijking met de HAQ-DI zijn de lineariteit (loopt van 0-100) en het feit dat de itembank gebruikt kan worden voor computer adaptive testing (CAT) waarbij de computer moeilijkere activiteiten voorlegt als het goed gaat en makkelijkere activiteiten als het slecht gaat. Een belangrijk voordeel van de ALDS is dat deze niet beperk is tot een specifieke ziekte, wat een vergelijking van verschillende ziekten mogelijk maakt. Al met al lijkt de ALDS een interessante aanwinst voor het meten van invaliditeit in de reumatologie. Samenvattend was de introductie van TNF blokkerende therapie het begin van een grote omslag in de behandeling van de ziekte RA. TNF blokkers waren de eerste targeted of wel gerichte antireumatische medicijnen. Sinds die tijd zijn er vele nieuwe gerichte therapieën geïntroduceerd en nog veel meer in ontwikkeling. Al zijn de TNF blokkers geïntroduceerd in de jaren 90, diverse aspecten van het werkingsmechanisme en de effecten op co-morbiditeit zijn pas onderwerp van studie geworden na de officiële registratie van deze medicijnen. Dit proefschrift bevat enkele studies die de verschillende effecten van TNF blokkerende therapie nader bestudeerden zoals de voorspelling van klinische respons op therapie, de effecten op osteoporose, atherosclerose, anti-drug antistofvorming en de relevantie van apoptose inductie door TNF blokkers. Deze studies hebben als doel bij te dragen aan de verbetering van patiëntenzorg, maar dragen ook bij aan een beter begrip van het ziektemechanisme en de impact van behandeling op de verschillende processen betrokken bij de chronische ontsteking in RA.