UvA-DARE (Digital Academic Repository) Pathogenesis of gallstones in Crohn's disease Brink, M.A. Link to publication

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Pathogenesis of gallstones in Crohn's disease Brink, M.A. Link to publication Citation for published version (APA): Brink, M. A. (1999). Pathogenesis of gallstones in Crohn's disease General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 11 jan. 2017

2 SAMENVATTING

3 144 Chapter i SAMENVATTING Patienten met de ziekte van Crohn, een chronische darmontsteking waarbij meestal het laatste deel van de dunne darm (het terminale ileum) is aangedaan, hebben een verhoogd risico op galstenen. In dit proefschrift werd de oorzaak van galsteenvorming bij deze patiënten onderzocht. In het bijzonder werd gekeken naar de belangrijkste bestanddelen van gal die bij galsteenvorming een rol spelen: cholesterol, bilirubine (gal pigment) en eiwitten. In hoofdstuk 2 wordt een algemene inleiding gegeven. Er bestaan drie typen galstenen: cholesterol, zwarte pigment en bruine pigment galstenen. De eerste bestaat voor minimaal 70% uit cholesterol, terwijl zwarte en bruine pigment galstenen voornamelijk uit gal pigmenten (bilirubine zouten) bestaan. Er zijn aanwijzingen dat bij de ziekte van Crohn zowel cholesterol als zwarte pigment galstenen vaak voorkomen. Bruine pigment galstenen komen in de westerse wereld minder vaak voor. Waarom patiënten met de ziekte van Crohn een verhoogd risico op galstenen hebben is onbekend. Verondersteld wordt dat een ontstoken of operatief verwijderd terminaal ileum het onstaan van galstenen bij deze patiënten bevordert. Het terminale ileum speelt een sleutelrol bij de heropname van galzouten in het lichaam. Galzouten zijn biologische zepen die vetten zoals cholesterol oplossen en vervullen een belangrijke rol bij de spijsvertering. Het lichaam beschikt over een efficient recycling mechanisme van galzouten. Nadat het voedsel verteerd is worden galzouten uit het terminale ileum opgenomen, vervolgens opgeslagen in de galblaas en bij een volgende maaltijd weer via gal in de darm uitgescheiden. In galblaasgal voorkomen galzouten dat cholesterol uitkristalliseert tot cholesterol galstenen. Als bij de ziekte van Crohn het terminale ileum ontstoken of chirurgisch verwijderd is, is de galzout opname uit de darm verstoord en gaan deze met de ontlasting verloren. Lange tijd werd verondersteld dat dit galzoutverlies zou leiden tot oververzadiging van galblaasgal met cholesterol en uiteindelijk tot cholesterol kristalvorming en galsteenvorming aanleiding zou geven. Het blijkt echter dat de meerderheid van de Crohn patiënten onverzadigde gal heeft omdat het lichaam het verlies van galzouten compenseert door verhoogde aanmaak van galzouten in de lever. Alleen bij excessief galzoutverlies faalt dit compensatie mechanisme en kan oververzadiging van gal met cholesterol ontstaan.

4 Samenvatting 145 Er zijn aanwijzingen dat galblaasgal van patiënten met de ziekte van Crohn verhoogde concentraties aan bilirubine bevat. Algemeen wordt verondersteld dat een overmaat aan bilirubine in gal leidt tot bilirubine neerslagvorming en uiteindelijk tot zwarte pigment galstenen. Bilirubine is een afbraakproduct van rode bloedcellen dat door de lever onschadelijk wordt gemaakt. Het wordt via gal in de darm uitgescheiden en verlaat met de ontlasting het lichaam. In dit proefschrift werd de hypothese onderzocht dat als gevolg van galzoutverlies bij de ziekte van Crohn, normale afbraak van bilirubine wordt voorkomen en wordt heropgenomen uit de darm en zich vervolgens ophoopt in gal. In hoofdstuk 3 werd dit veronderstelde mechanisme onderzocht in proefdieren. Bij ratten werd het terminale ileum operatief verwijderd en na enkele dagen werd een buisje in de galgang geplaatst. Vervolgens werd de uitscheiding van bilirubine in gal gemeten. Ratten waarbij het terminale ileum verwijderd was bleken een hoger bilirubine gehalte in gal te hebben dan ratten waarbij een ander darmdeel (niet betrokken bij galzout opname) verwijderd was. De darm van de dieren met verwijderd terminaal ileum bevatte meer bilirubine en galzouten, hetgeen in overeenstemming is met de hypothese. In hoofdstuk 4 werd in muizen en ratten galzoutverlies in de darm geinduceerd door aan het voer van deze dieren extra cholesterol of galzouten toe te voegen. Dit leidde eveneens tot verhoogde bilirubine opname uit de darm en hogere bilirubine uitscheiding in gal. Bij een aantal muizen die galzouten gevoerd kregen leidde dit tot bilirubine neerslag in de galblaas.in hoofdstuk 5 werd galblaasgal van een groot aantal patiënten met de ziekte van Crohn onderzocht en vergeleken met die van colitis ulcerosa patiënten. Deze patiënten lijden eveneens aan een chronische ontsteking van de darm, waarbij de dikke darm ontstoken en het terminale ileum meestal gezond is. Bilirubine spiegels waren beduidend hoger in galblaasgal van Crohn patiënten ten opzichte van gal verkregen van colitis ulcerosa patiënten. Het bilirubine gehalte was hoger naarmate een groter deel van het terminale ileum was aangedaan of verwijderd. Andere oorzaken die tot verhoging van bilirubine concentraties in gal kunnen leiden werden onwaarschijnlijk geacht. Daarom leek heropname van bilirubine uit de darm een belangrijk mechanisme dat tot verhoging van bilirubine in gal kan leiden bij de ziekte van Crohn. Bij het proces van cholesterol kristallisatie spelen ontstekingseiwitten een belangrijke rol. Niet alleen bevorderen deze eiwitten de kristallisatie van cholesterol, ook is gebleken dat in galblaasgal van galsteenpatienten opvallend veel van deze eiwitten aanwezig zijn.

5 146 Chapter 8 In hoofdstuk 6 is onderzocht of deze galeiwitten van betekenis zijn voor cholesterol kristalvorming in gal van Crohn patiënten. Er werd inderdaad een stimulatie van de kristalgroei geconstateerd bij de ziekte van Crohn welke afwezig was bij colitis ulcerosa. Bij een aantal patiënten met colitis ulcerosa werd een remming van de kristalgroei gevonden. De belangrijkste remmer van de kristal groei is het ontstekingseiwit IgA, maar dit eiwit bleek niet verantwoordelijk te zijn voor de remming van cholesterol kristallisatie bij deze patiënten. Het is niet duidelijk of de verhoging van bilirubine en cholesterol kristallisatie bevorderende activiteit in gal daadwerkelijk van betekenis zijn bij galsteenvorming. Het is tot dusver onmogelijk gebleken om galstenen in een reageerbuis te maken. Daarom is in hoofdstuk 7 gebruik gemaakt van een proefopstelling waarbij kleine cholesterol galstenen in galblaasgal van Crohn en colitis ulcerosa patiënten geplaatst werden om galsteengroei te kunnen bestuderen. Het bleek dat gal van beide patiëntengroepen de potentie had om galstenen te laten aangroeien. Galsteengroei was gecorreleerd met de bilirubine spiegels in gal van Crohn patiënten. Aan het galsteen oppervlak hechtten zich cholesterol kristallen en in mindere mate gal pigmenten. Het is bekend dat de kern van zowel cholesterol als zwarte pigment galstenen uit gal pigment (calcium bilirubinaat) wordt gevormd. Aangezien bij de ziekte van Crohn galstenen vaker voorkomen dan bij colitis ulcerosa, wordt in dit proefschrift gespeculeerd dat de hoge bilirubine spiegels in gal van Crohn patiënten tot vorming van de kern van galstenen leidt. Vervolgens zou de verdere uitgroei tot zwarte pigment of cholesterol galsteen bepaald kunnen worden door de mate van oververzadiging van gal met respectievelijk bilirubine of cholesterol. Andere factoren die betrokken zijn bij galsteenvorming, zoals verminderde galblaasontlediging en verhoogde slijmvorming in de galblaas, zouden het proces van bilirubine en cholesterol kristallisatie en de vorming van galstenen kunnen bevorderen. De steen op de voorpagina van dit proefschrift is verkregen uit de galblaas van een patient met de ziekte van Crohn en illustreert het veronderstelde mechanisme waarbij cholesterol kristallen zijn afgezet op een gepigmenteerde kern.