Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Amisulprid Sandoz 50 mg tabletten Amisulprid Sandoz 100 mg tabletten Amisulprid Sandoz 200 mg tabletten Amisulprid Sandoz 400 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING <50 mg:> Elke tablet bevat 50 mg amisulpride <100 mg:> Elke tablet bevat 100 mg amisulpride <200 mg:> Elke tablet bevat 200 mg amisulpride <400 mg:> Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg amisulpride <50 mg:> Hulpstof: 23,75 mg lactose/tablet <100 mg:> Hulpstof: 47,50 mg lactose/tablet <200 mg:> Hulpstof: 95,00 mg lactose/tablet <400 mg:> Hulpstof: 190,00 mg lactose/filmomhulde tablet Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM <50 mg:> Tablet <100 mg:> Tablet <200 mg:> Tablet <400 mg:> Filmomhulde tablet <50 mg:> Witte, ronde (6 mm diameter), biconvexe tablet met een breukstreep. De tablet kan in gelijke helften worden verdeeld. <100 mg:> Witte, ronde (8 mm diameter), platte tablet met een breukstreep. De tablet kan in gelijke helften worden verdeeld. <200 mg:> Witte, ronde (11 mm diameter), platte tablet met een breukstreep. De tablet kan in gelijke helften worden verdeeld. <400 mg:> Witte tot gebroken witte, ovale (18 mm lengte en 8 mm breedte) filmomhulde tablet met een breukstreep. De filmomhulde tablet kan in twee gelijke helften worden verdeeld. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1. Therapeutische indicaties Amisulpride is geïndiceerd bij de behandeling van acute en chronische schizofrene stoornissen met: - positieve symptomen zoals wanen, hallucinaties, denkstoornissen, vijandigheid, achterdocht 1

2 - negatieve symptomen (deficitsyndroom) zoals afgestompte affecten, emotionele en sociale terugtrekking. Dat omvat patiënten met overwegend negatieve symptomen Dosering en wijze van toediening Dosering Bij acute psychotische episoden worden orale doses van 400 mg/dag tot 800 mg/dag aanbevolen. In individuele gevallen kan de dagdosering worden verhoogd tot mg. Doseringen hoger dan mg/dag werden niet grondig onderzocht op het vlak van de veiligheid en mogen dan ook niet worden gebruikt. Bij het starten van een behandeling met amisulpride is geen specifiek schema van verhoging van de dosering vereist. De dosering moet worden aangepast naargelang van de individuele respons. Bij patiënten met gemengde positieve en negatieve symptomen moet de dosering worden aangepast om een optimale controle van de positieve symptomen te verkrijgen, bijvoorbeeld tussen mg/dag. De onderhoudstherapie moet individueel worden bepaald met de minimale doeltreffende dosering. Bij patiënten met overwegend negatieve symptomen worden orale doseringen van 50 mg/dag tot 300 mg/dag aanbevolen. De dosering moet individueel worden aangepast. Amisulpride kan eenmaal per dag worden toegediend in een orale dosering tot 300 mg, hogere doseringen moeten 2x/d worden toegediend. De minimale doeltreffende dosering en tabletten met een geschikte sterkte moeten worden gebruikt. Speciale populaties Patiënten ouder dan 65 jaar: behandeling van oudere patiënten wordt niet aanbevolen bij gebrek aan voldoende klinische ervaring. Als een behandeling met amisulpride absoluut noodzakelijk is, is bijzondere voorzichtigheid geboden gezien een mogelijk risico op hypotensie en sedatie. Kinderen en adolescenten: de doeltreffendheid en de veiligheid van amisulpride werden niet onderzocht bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Er zijn maar beperkte gegevens over het gebruik van amisulpride bij adolescenten met schizofrenie. Daarom mag amisulpride niet worden gebruikt bij adolescenten van 15 tot 18 jaar tot er verdere gegevens beschikbaar zijn. Indien absoluut noodzakelijk, moet de behandeling bij adolescenten worden gestart en uitgevoerd door een arts die ervaring heeft met de behandeling van schizofrenie in die leeftijdsgroep. Het gebruik van amisulpride is gecontra-indiceerd bij kinderen en adolescenten jonger dan 15 jaar (zie rubriek 4.3). Nierinsufficiëntie: Amisulpride wordt door de nieren geëlimineerd. Bij nierinsufficiëntie moet de dosering met de helft worden verlaagd bij patiënten met een creatinineklaring (CR CL ) van ml/min en tot een derde bij patiënten met een CR CL van ml/min. Aangezien er geen ervaring is bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (CR CL < 10 ml/min) mag amisulpride bij die patiënten niet worden gebruikt (zie rubriek 4.4). 2

3 Leverinsufficiëntie: aangezien amisulpride weinig wordt gemetaboliseerd, is een verlaging van de dosering niet noodzakelijk. Duur van de behandeling Er bestaan gegevens van gecontroleerde klinische studies van 1 jaar. De duur van de behandeling moet door de behandelend arts worden bepaald. Wijze van toediening Amisulpride kan met of zonder voedsel worden toegediend. De tabletten moeten worden ingenomen zonder te kauwen met een voldoende hoeveelheid water Contra-indicaties - overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen van het geneesmiddel. - concomitante prolactinedependente tumor, bv. prolactinoom van de hypofyse en borstkanker - feochromocytoom - kinderen en adolescenten jonger dan 15 jaar - borstvoeding (zie rubriek 4.6) - combinatie met levodopa (zie rubriek 4.5) - combinatie met de volgende geneesmiddelen, die torsades de pointes zouden kunnen veroorzaken: - klasse I-antiaritmica zoals kinidine, disopyramide, procaïnamide, flecaïnide en propafenon - klasse III-antiaritmica zoals amiodaron en sotalol - andere geneesmiddelen zoals bepridil, cisapride, sultopride, thioridazine, methadon, iv erytromycine, iv vincamine, halofantrine, pentamidine, sparfloxacine, fungicide azolderivaten. (zie rubriek 4.5) 4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Zoals met andere antipsychotica kan een maligne neurolepticasyndroom optreden. Dat syndroom wordt gekenmerkt door hyperthermie, spierrigiditeit, autonome instabiliteit, bewustzijnsstoornissen en verhoogd CK-gehalte. In geval van hyperthermie, vooral bij gebruik van hoge dagdoseringen, moeten alle antipsychotica met inbegrip van amisulpride worden stopgezet. Hyperglykemie werd gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met bepaalde atypische antipsychotica zoals amisulpride. Bij patiënten met een bewezen diagnose van diabetes mellitus of risicofactoren van diabetes bij wie een behandeling met amisulpride wordt gestart, moet de glykemie dan ook op gepaste wijze gecontroleerd worden. Amisulpride wordt door de nieren uitgescheiden. In geval van nierinsufficiëntie moet de dosering worden verlaagd of moet een intermitterende behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.2). Amisulpride kan de epilepsiedrempel verlagen. Daarom moeten patiënten met een voorgeschiedenis van epilepsie van dichtbij worden gemonitord tijdens behandeling met amisulpride. 3

4 Bij oudere patiënten (ouder dan 65 jaar) is net zoals met andere antipsychotica bijzondere voorzichtigheid geboden bij gebruik van amisulpride gezien een mogelijk risico op hypotensie of sedatie. Zoals met andere antidopaminerge middelen is ook voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van amisulpride aan patiënten met de ziekte van Parkinson aangezien amisulpride de ziekte zou kunnen verergeren. Amisulpride mag alleen worden gebruikt als een antipsychotische behandeling niet kan worden vermeden. Acute ontwenningsverschijnselen, zoals nausea, braken en insomnia, werden zeer zelden beschreven na abrupte stopzetting van hoge doseringen van antipsychotica. Ook kan een recidief van psychotische symptomen optreden en werden er onwillekeurige bewegingsstoornissen (zoals akathisie, dystonie en dyskinesie) gerapporteerd. Daarom is het raadzaam de behandeling geleidelijk stop te zetten. Verlenging van het QT-interval Amisulpride veroorzaakt een dosisafhankelijke verlenging van het QT-interval (zie rubriek 4.8). Dat effect potentieert het risico op ernstige ventriculaire ritmestoornissen zoals torsades de pointes. Voor toediening en indien mogelijk afhankelijk van de klinische toestand van de patiënt wordt aanbevolen om de volgende factoren uit te sluiten die het optreden van die ritmestoornissen in de hand zouden kunnen werken: - bradycardie van minder dan 55/min - hartziekte of familiale voorgeschiedenis van plotselinge dood of verlengd QTinterval - elektrolytenstoornissen, vooral hypokaliëmie - congenitale verlenging van het QT-interval - lopende behandeling met een geneesmiddel dat waarschijnlijk een ernstige bradycardie (< 55/min), hypokaliëmie, intracardiale geleidingsstoornissen of een verlenging van het QT-interval zal veroorzaken (zie rubriek 4.5). Het wordt aanbevolen bij alle patiënten een ecg af te nemen voor de behandeling, vooral bij ouderen en patiënten met een positieve persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van hartziekte of abnormale bevindingen bij klinisch cardiologisch onderzoek. Tijdens de behandeling moet de noodzaak tot ecg-monitoring (bv. bij verhoging van de dosering) op individuele basis worden geëvalueerd. De dosering van amisulpride moet worden verlaagd als het QT verlengd is, en amisulpride moet worden stopgezet als het QTc > 500 msec is. Periodieke monitoring van de elektrolyten wordt aanbevolen, vooral als de patiënt diuretica inneemt, of bij een intercurrente ziekte. Concomitante antipsychotica moeten worden gemeden (zie rubriek 4.5). CVA In gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies uitgevoerd bij oudere patiënten met dementie die werden behandeld met bepaalde atypische antipsychotica, werd een verdrievoudiging van het risico op cerebrovasculaire evenementen waargenomen. Het mechanisme dat aan de basis ligt van dat verhoogde risico, is niet bekend. Een stijging van het risico met andere antipsychotica of bij andere patiëntenpopulaties kan niet worden uitgesloten. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van amisulpride bij patiënten met risicofactoren van CVA. Verhoogde mortaliteit bij oudere mensen met dementie 4

5 In twee grote observationele studies werd aangetoond dat oudere mensen met dementie die worden behandeld met antipsychotica, een iets hoger overlijdensrisico lopen dan ouderen die niet worden behandeld. Er zijn onvoldoende gegevens om de juiste omvang van het risico te kunnen ramen en de oorzaak van het verhoogde risico is niet bekend. Amisulpride is niet goedgekeurd voor de behandeling van aan dementie gerelateerde gedragsstoornissen. Veneuze trombo-embolie Er zijn gevallen van veneuze trombo-embolie (VTE) gerapporteerd met antipsychotica. Aangezien patiënten die worden behandeld met antipsychotica vaak verworven risicofactoren van VTE vertonen, moeten alle mogelijke risicofactoren van VTE worden opgespoord voor en tijdens behandeling met amisulpride en moeten preventieve maatregelen worden genomen. Lactose Amisulprid Sandoz tabletten/filmomhulde tabletten bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapplactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Combinaties die gecontra-indiceerd zijn (zie ook rubriek 4.3) Geneesmiddelen die torsades de pointes zouden kunnen veroorzaken: - klasse I-antiaritmica zoals kinidine, disopyramide, procaïnamide, flecaïnide en propafenon - klasse III-antiaritmica zoals amiodaron en sotalol - andere geneesmiddelen zoals bepridil, cisapride, sultopride, thioridazine, methadon, iv erytromycine, iv vincamine, halofantrine, pentamidine, sparfloxacine en fungicide azolderivaten Levodopa: wederzijds antagonisme van effecten tussen levodopa en antipsychotica. Combinaties die niet worden aanbevolen Geneesmiddelen die het risico op torsades de pointes verhogen of die het QTinterval zouden kunnen verlengen: - geneesmiddelen die bradycardie veroorzaken, zoals bètablokkers, calciumantagonisten die bradycardie veroorzaken, zoals diltiazem en verapamil, clonidine, guanfacine; en digitalis - geneesmiddelen die hypokaliëmie of elektrolytenstoornissen kunnen veroorzaken: diuretica die het kaliumgehalte verlagen, stimulerende laxeermiddelen, iv amfotericine B, glucocorticoïden en tetracosactiden. Hypokaliëmie moet worden gecorrigeerd. - antipsychotica zoals pimozide en haloperidol - imipramineantidepressiva - lithium - sommige antihistaminica zoals astemizol en terfenadine. Amisulpride kan de centrale effecten van alcohol versterken. Daarom mogen patiënten geen alcohol drinken tijdens de behandeling. Combinaties waarbij voorzorgsmaatregelen moeten worden genomen Concomitant gebruik van de volgende geneesmiddelen kan het effect potentiëren: 5

6 - geneesmiddelen die het CZS onderdrukken, zoals narcotica, anesthetica, pijnstillers, sedatieve H 1 -antihistaminica, barbituraten, benzodiazepines en andere anxiolytica, clonidine en derivaten - antihypertensiva en andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Uit dieronderzoek is geen reproductietoxiciteit gebleken. Wel werd een verminderde vruchtbaarheid waargenomen als gevolg van de farmacologische effecten van amisulpride (door prolactine gemedieerd effect). Er werden geen teratogene effecten met amisulpride waargenomen. Er zijn slechts zeer beperkte klinische gegevens over blootstelling tijdens de zwangerschap. De veiligheid van amisulpride tijdens een humane zwangerschap is dan ook niet bewezen. Gebruik van dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap tenzij de voordelen de mogelijke risico s wettigen. Als amisulpride tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, kunnen pasgeborenen bijwerkingen van amisulpride vertonen en daarom moet een geschikte monitoring worden overwogen. Pasgeborenen die tijdens het derde trimester van de zwangerschap werden blootgesteld aan antipsychotica (waaronder amisulpride), lopen een risico op bijwerkingen waaronder extrapiramidale en/of stopzettingssymptomen, waarvan de ernst en de duur na de bevalling kunnen variëren. Er zijn gevallen gemeld van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, somnolentie, respiratoire distress en voedingsproblemen. Bij vrouwen die kinderen kunnen krijgen, moet de arts voor de behandeling eerst een gesprek voeren over een doeltreffende contraceptie. Borstvoeding Het is niet bekend of amisulpride wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom is borstvoeding gecontra-indiceerd Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Dit geneesmiddel kan lichte tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken. Zelfs bij gebruik zoals aanbevolen kan amisulpride een invloed hebben op de reactietijd (bv. veroorzaakt door slaperigheid) zodat de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kunnen verstoord zijn (zie rubriek 4.8). Dat effect neemt toe bij consumptie van alcohol Bijwerkingen De volgende frequentieramingen worden gebruikt bij de evaluatie van de bijwerkingen: Zeer vaak: ( 1/10) Vaak: ( 1/100 tot <1/10) Soms: ( 1/1.000 tot <1/100) Zelden: ( 1/ tot <1/1.000) Zeer zelden: (<1/10.000) Niet bekend: (kan niet worden bepaald met de beschikbare gegevens) GEGEVENS VAN KLINISCHE STUDIES 6

7 De volgende bijwerkingen werden waargenomen in gecontroleerde klinische studies. In sommige gevallen kan het moeilijk zijn om bijwerkingen te onderscheiden van symptomen van de onderliggende ziekte. Immuunsysteemaandoeningen Soms: Allergische reactie Endocriene aandoeningen Vaak: Stijging van de plasmaprolactinespiegels, die reversibel is na stopzetting van amisulpride. Dat kan leiden tot galactorroe, amenorroe en menstruatiestoornissen, gynaecomastie, pijn in de borsten of vergrote borsten, een prolactinoma (zie rubriek 4.3) en erectiestoornissen. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Soms: Hyperglykemie (zie rubriek 4.4) Psychiatrische stoornissen Vaak: Insomnia, angst, agitatie, orgasmische disfunctie. Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Er kunnen extrapiramidale symptomen optreden: tremor, rigiditeit, hypokinesie, verhoogde speekselproductie, akathisie en dyskinesie. Die symptomen zijn doorgaans licht bij optimale doseringen en gedeeltelijk reversibel zonder stopzetting van amisulpride bij toediening van een antiparkinsonmiddel. De incidentie van extrapiramidale symptomen is dosisgebonden en blijft zeer laag bij de behandeling van patiënten met overwegend negatieve symptomen met een dosering van mg/dag. Vaak: Acute dystonie (spastische torticollis, oculogyre crisis, trismus) kan optreden. Die is reversibel zonder stopzetting van amisulpride bij behandeling met een antiparkinsonmiddel. Slaperigheid. Soms: Late dyskinesie gekenmerkt door ritmische, onwillekeurige bewegingen, vooral van de tong en/of het gezicht werd gerapporteerd, gewoonlijk na langdurige toediening. Antiparkinsonmedicatie mag niet worden gebruikt omdat die ondoeltreffend is of de symptomen kan verergeren. Epilepsieaanvallen Hartaandoeningen Soms: Bradycardie Bloedvataandoeningen Vaak: Hypotensie 7

8 Maag-darmstelselaandoeningen Vaak: Constipatie, nausea, braken, droge mond Algemene aandoeningen Zeer zelden: Acute ontwenningssymptomen zijn nausea, braken en insomnia na plotselinge stopzetting van hoge doseringen, ook recidief van psychotische symptomen, optreden van onwillekeurige bewegingen (zoals akathisie, dystonie en dyskinesie) (zie rubriek 4.4). Onderzoeken Vaak: Gewichtstoename Soms: Stijging van de leverenzymen, vooral transaminasen POSTMARKETINGGEGEVENS Bovendien werden bij spontane rapportering gevallen van de volgende bijwerkingen gemeld: Zenuwstelselaandoeningen Niet bekend: Maligne neurolepticasyndroom (zie rubriek 4.4) Hartaandoeningen Niet bekend: Verlengd QT-interval en ventriculaire ritmestoornissen zoals torsade de pointes, ventrikeltachycardie, die kan leiden tot ventrikelfibrillatie of hartstilstand, plotselinge dood (zie rubriek 4.4) Bloedvataandoeningen Niet bekend: Er werden gevallen van veneuze trombo-embolie gerapporteerd met antipsychotica waaronder gevallen van longembolie en gevallen van diepe veneuze trombose. Huid- en onderhuidaandoeningen Niet bekend: Angio-oedeem, urticaria Zwangerschap, perinatale periode en puerperium Niet bekend: Neonataal ontwenningssyndroom (zie rubriek 4.6) 4.9. Overdosering Symptomen 8

9 De ervaring met overdosering van amisulpride is beperkt. Een verergering van de bekende farmacologische effecten van amisulpride werd gerapporteerd. Die omvatten sufheid en sedatie, coma, hypotensie en extrapiramidale symptomen. Een fatale afloop werd gerapporteerd, vooral in combinatie met andere psychotrope farmaca. Behandeling In geval van een acute overdosering moet er rekening mee worden gehouden dat mogelijk meerdere geneesmiddelen werden ingenomen. Aangezien amisulpride weinig wordt uitgedialyseerd, is hemodialyse niet nuttig om het te elimineren. Er is geen specifiek antidotum voor amisulpride. Daarom moeten geschikte ondersteunende maatregelen worden genomen met een nauwgezet toezicht op de vitale functies waaronder continue cardiale monitoring gezien het risico op verlenging van het QT-interval tot de patiënt recupereert. Als er ernstige extrapiramidale symptomen optreden, moeten anticholinergica worden toegediend. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antipsychotica: benzamiden ATC-code: N05AL05 Amisulpride bindt zich selectief met een hoge affiniteit aan humane dopaminerge D 2 /D 3 -receptorsubtypes en heeft geen affiniteit voor D 1 -, D 4 - en D 5 -receptorsubtypes. In tegenstelling tot klassieke en atypische antipsychotica heeft amisulpride geen affiniteit voor serotonine, alfa-adrenerge, H 1 -histamine en cholinerge receptoren. Bovendien bindt amisulpride zich niet aan de sigmaplaatsen. In dierproeven blokkeert amisulpride in hoge dosering dopaminereceptoren in de limbische structuren, bij voorkeur die in het striatum. Bij lage doseringen blokkeert het preferentieel presynaptische D 2 /D 3 -receptoren, wat de dopaminerelease teweegbrengt die verantwoordelijk is voor zijn ontremmende effecten. Dat farmacologische profiel verklaart de klinische doeltreffendheid van amisulpride op zowel de negatieve als de positieve symptomen van schizofrenie Farmacokinetische eigenschappen Bij de mens vertoont amisulpride twee absorptiepieken: een piek die snel wordt bereikt, één uur na toediening, en een tweede 3 tot 4 uur na toediening. De overeenstemmende plasmaconcentraties zijn 39 ± 3 ng/ml en 54 ± 4 ng/ml na toediening van een dosis van 50 mg. Het distributievolume is 5,8 l/kg lichaamsgewicht, de plasma-eiwitbinding is laag (16%) en er worden geen medicamenteuze interacties verwacht. De absolute biologische beschikbaarheid is 48%. Amisulpride wordt weinig gemetaboliseerd: er werden twee inactieve metabolieten geïdentificeerd, die goed zijn voor ongeveer 4% van de dosis. Er is geen accumulatie van amisulpride en de farmacokinetiek van amisulpride verandert niet na toediening van herhaalde doses. De eliminatiehalfwaardetijd van amisulpride is ongeveer 12 uur na een orale dosis. 9

10 Amisulpride wordt in onveranderde vorm in de urine uitgescheiden. Vijftig percent van een intraveneuze dosis wordt via de urine uitgescheiden, waarvan 90% de eerste 24 uur. De renale klaring is van de grootteorde van 20 l/uur of 330 ml/min. Een koolhydraatrijke maaltijd (met 68% vloeistof) verlaagt de AUC, de T max en de C max van amisulpride significant, maar er werden geen veranderingen gezien na een vetrijke maaltijd. De significantie van die bevindingen bij routine klinisch gebruik is echter niet bekend. Leverinsufficiëntie Aangezien amisulpride weinig wordt gemetaboliseerd, is een verlaging van de dosering niet noodzakelijk bij patiënten met leverinsufficiëntie. Nierinsufficiëntie De eliminatiehalfwaardetijd neemt toe bij patiënten met nierinsufficiëntie, terwijl de systemische klaring daalt met factor 2,5 tot 3. De AUC van amisulpride stijgt met factor twee bij lichte nierinsufficiëntie en met bijna factor tien bij matige nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2). De ervaring is evenwel beperkt en er zijn geen gegevens met doseringen hoger dan 50 mg. Amisulpride wordt zeer weinig uitgedialyseerd. Patiënten ouder dan 65 jaar Beperkte farmacokinetische gegevens in die patiëntengroep wijzen op een stijging van de C max, de T ½ en de AUC met 10-30% na toediening van een enkele orale dosis van 50 mg. Er zijn geen gegevens beschikbaar na herhaalde toediening Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Een overzicht van de voltooide veiligheidsstudies geeft aan dat amisulpride geen algemeen, orgaanspecifiek, teratogeen, mutageen of carcinogeen risico inhoudt. De veranderingen die worden waargenomen bij ratten en honden bij toediening van doseringen die hoger zijn dan de maximale getolereerde doseringen, zijn farmacologische effecten of hebben geen belangrijke toxicologische betekenis onder die omstandigheden. In vergelijking met de maximale aanbevolen doseringen bij de mens zijn de maximale getolereerde doses 2- tot 7-maal hoger bij ratten (200 mg/kg/dag) en honden (120 mg/kg/dag) in termen van AUC. Bij ratten werd bij 1,5- tot 4,5-maal de verwachte humane AUC geen carcinogeen risico waargenomen dat relevant zou kunnen zijn voor de mens. Er werd een carcinogeniciteitsstudie uitgevoerd bij muizen (120 mg/kg/dag) en er werden reproductiestudies uitgevoerd bij ratten, konijnen en muizen (respectievelijk 160, 300 en 500 mg/kg/dag). De blootstelling van de dieren aan amisulpride werd in die laatste studies niet geëvalueerd. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1. Lijst van hulpstoffen <50 mg:> Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Methylcellulose Microkristallijne cellulose 10

11 Natriumzetmeelglycolaat (type A) <100 mg:> Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Methylcellulose Microkristallijne cellulose Natriumzetmeelglycolaat (type A) <200 mg:> Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Methylcellulose Microkristallijne cellulose Natriumzetmeelglycolaat (type A) <400 mg:> Kern van de tablet: Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat Methylcellulose Microkristallijne cellulose Natriumzetmeelglycolaat (type A) Filmomhulling: Macrogol 6000 Magnesiumstearaat Alkalisch gebutyleerd metacrylaatcopolymeer (Eudragit E 100) Talk Titaandioxide (E 171) 6.2. Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing Houdbaarheid <50 mg:> 3 jaar <100 mg:> 3 jaar <200 mg:> 3 jaar <400 mg:> 3 jaar 6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities Aard en inhoud van de verpakking pvc/aluminiumblisterverpakking Verpakkinggrootten van 10, 12, 14, 20, 21, 30, 42, 50, 60, 98, 100, 150, 198 en 200 tabletten/filmomhulde tabletten Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 11

12 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen speciale vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz NV, Telecom Gardens, Medialaan 40, B-1800 Vilvoorde 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 50 mg: BE mg: BE mg: BE mg: BE DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST GOEDKEURING VAN DE TEKST Goedkeuringsdatum van de tekst: 07/