Optimizing care for patients with symptomatic carotid disease Kolkert, Joe

Transcriptie

1 Optimizing care for patients with symptomatic carotid disease Kolkert, Joe IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2017 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Kolkert, J. (2017). Optimizing care for patients with symptomatic carotid disease [Groningen]: Rijksuniversiteit Groningen Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 CHAPTER Nederlandse samenvatting en discussie

3 Chapter SAMENVATTING, DISCUSSIE EN TOEKOMSTPERSPECTIEVEN Patiënten met een TIA (transient ischemic attack) of CVA (cerebrovasculair accident) op basis van stenoserend vaatlijden in de ipsilaterale arteria carotis hebben een hoge recidiefkans op het krijgen van een ischemisch cerebrovasculair event. De North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET), de European Carotid Surgery Study (ECST) en de Veterans Affairs trial (VA30) hebben in de jaren negentig van de vorige eeuw aangetoond dat een carotis endarteriectomie (CEA) de kans op een invaliderende beroerte of overlijden verlaagt bij bepaalde groepen patiënten die reeds een TIA of CVA hebben ondergaan. 1 In deze studies bleek de mate van stenosering de primaire risicofactor voor het ontwikkelen van een recidief invaliderend CVA of overlijden. De stenosegraad wordt sindsdien als primaire graadmeter gebruikt voor recidiefkans en indicatie voor interventie. Uit een subgroepanalyse van patiënten uit deze studies blijkt tevens het mannelijk geslacht, de leeftijd van de patiënt en de tijdsduur tussen het initiële event en de CEA van invloed op de recidiefkans. 2 Al deze factoren worden meegenomen bij de indicatiestelling tot een CEA en huidige richtlijnen zijn nog steeds gebaseerd op deze studies. Afgelopen decennia hebben zich echter vele ontwikkelingen voorgedaan op het gebied van de behandeling van patiënten met een symptomatische carotisstenose. Dit heeft geleid tot een daling van de 30-dagen recidief beroerte- en overlijdenskans van 7,1% in de gerandomiseerde studies begin jaren negentig tot 4,4% bij symptomatische patiënten die een CEA ondergingen in recentere trials (hoofdstuk 3). De ontwikkelingen hebben zich met name voorgedaan op het gebied van de medicamenteuze behandeling en beeldvorming. Daarnaast heeft de endovasculaire benadering zijn intrede gedaan bij de behandeling van deze problematiek. Deze ontwikkelingen roepen vragen op omtrent de toepasbaarheid van de resultaten van de trials ruim twee decennia geleden op de huidige patiëntenpopulatie. In de vorige hoofdstukken hebben we tot op zekere hoogte antwoorden op enkele van deze vragen proberen te vinden. De actuele onderwerpen omtrent de behandeling van patiënten met een symptomatische carotisstenose zullen hier verder besproken worden. VERBETERING MEDICAMENTEUZE BEHANDELING In ECST en NASCET varieerde de medicamenteuze behandeling tussen verschillende centra. Patiënten werd geadviseerd te stoppen met roken, kregen trombocytenaggregatieremmers, meestal ascal, en op indicatie antihypertensiva en cholesterolverlagers. De medicamenteuze behandeling met plaatjes aggregatieremmers, statines en antihypertensiva is sindsdien echter sterk verbeterd. 3 In hoofdstuk 2 van dit proefschrift komen de trials die afgelopen decennia verricht zijn naar de afzonderlijke componenten van de medicamenteuse behandeling uitvoerig aan bod. Het effect van de verandering in medicamenteuze therapie blijkt (indirect) uit verschillende studies, verricht bij met name patiënten met een asymptomatische stenose. ACAS (Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study) en ACST (Asymptomatic Carotid Surgery Trial) lieten over een tijdsspanne van 2 decennia een 60 tot 70% reductie zien in het jaarlijkse risico op het ontwikkelen van een cerebrovasculair event bij patiënten met een asymptomatische stenose. Het 5-jaars risico op een ipsilateraal event bij medicamenteus behandelde patiënten was 11% in ACAS (gepubliceerd in 15), 5,3% in de eerste periode van de ACSTstudie (gepubliceerd in 2004) en 3,6% gedurende de tweede studieperiode van ACST (gepubliceerd in 2010). 4 In lijn hiermee laten enkele meta-regressie analyses een daling zien van het jaarlijks risico op het ontwikkelen van een ipsilateraal event bij asymptomatische patiënten over de laatste 25 jaar. 5-7 Recenter heeft de SAMMPRIS trial (Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent stroke in Intracranial Stenosis, gepubliceerd in 2014) aangetoond dat bij patiënten met een symptomatische hooggradige intracraniale stenose, intensieve medicamenteuze therapie zelfs leidt tot een significant lagere recidiefkans dan intensieve medicamenteuze behandeling gecombineerd met stentplaatsing. 8 Het niet gebruiken van een statine ten tijde van inclusie in de studie bleek binnen de medicamenteuze groep onafhankelijk geassocieerd met een verhoogde kans op recidief event of overlijden binnen 30 dagen of een recidief event aan de ipsilaterale zijde na 30 dagen. De vraag blijft natuurlijk welk effect de huidige intensieve medicamenteuze behandeling, ofwel best medical treatment (BMT), heeft op de recidiefkans bij patiënten met een symptomatische carotisstenose. Het antwoord op deze vraag kan van invloed zijn op de indicatiestelling tot een CEA. Wellicht zal de European Carotid Surgery Trial 2 (ECST-2) daar in de toekomst antwoord op gaan geven. 10 ECST-2 is een internationaal gerandomiseerd onderzoek naar de optimale behandeling van patiënten met een symptomatische of asymptomatische matige/ ernstige met laag of gemiddeld risico van toekomstige beroerte. De studie vergelijkt de risico s en voordelen van de behandeling middels alleen moderne BMT alleen ten opzichte BMT gecombineerd met CEA of CAS. Momenteel worden patiënten geïncludeerd in de studie. De groep die alleen medicamenteus behandeld wordt zal het effect van moderne BMT t.o.v. begin jaren negentig weergeven. BEELDVORMING Met het verbeteren van de medicamenteuze behandeling is de absolute risicoreductie van chirurgisch interveniëren ten opzichte van conservatief beleid kleiner geworden. Hierdoor zijn de resultaten van NASCET en ECST niet meer direct te vertalen naar de huidige patiëntenpopulatie. De gevonden absolute risicoreducties in die studies tonen bovendien aan dat uiteindelijk 2% van de patiënten met een 50-6% stenose en 84% van de patiënten met een 70-% stenose onnodig een CEA ondergaat. Indien de peroperatieve kans op een beroerte of overlijden 0% zou zijn, zouden deze getallen slechts dalen tot respectievelijk 84% en 78%. Met andere woorden, een reductie van perioperatieve morbiditeit en mortaliteit door betere technieken alleen, heeft slechts een kleine invloed op de algehele effectiviteit van de behandeling. 1,11 Een andere selectiebeleid, meer gericht op een risico-inschatting van plaqueruptuur (in plaats van stenosegraad alleen) in de nabije toekomst zal de effectiviteit van een interventie wellicht wel kunnen verbeteren. Ook duplexonderzoek, de beeldvormende techniek waarmee de stenosegraad wordt vastgesteld, kent beperkingen. 12,13 In hoofdstuk 4 van dit proefschrift onderzochten we de invloed van een hooggradige stenose op de snelheden gemeten ter plaatse van een contralaterale stenose. Na het uitvoeren van een CEA aan de symptomatische zijde bij patiënten met een op preoperatieve duplex bilaterale significante stenose, daalden postoperatief de snelheden contralateraal dusdanig dat in 55% van de stenose aldaar een stenosegraad lager werd geherclassificeerd. Bij ruim een derde van de patiënten met een bilaterale significante stenose bleek de contralaterale stenose uiteindelijk toch niet significant te zijn

4 Chapter We moeten dus op zoek naar een andere voorspeller voor een verhoogd risico op een recidief ischemisch event. De afgelopen twee decennia heeft het concept van de vulnerabele plaque steeds meer aandacht gekregen: een instabiele plaque met een hoog risico op ruptuur met thrombusvorming en embolisatie tot gevolg. Histologisch onderzoek van symptomatische en asymptomatische plaques heeft morfologische kenmerken van vulnerabele plaques kunnen identificeren. 14,15 De uitdaging voor huidig en toekomstig onderzoek is nu om die kenmerken met beeldvormende technieken te kunnen visualiseren om zo de hoog risico plaque te kunnen identificeren. Eén van de technieken om histologische kenmerken van vulnerabele plaques in beeld te brengen is echografie. Zo kan de grijswaarde van een plaque op echobeeld informatie geven over de morfologie, gezien histologisch onderzoek heeft aangetoond dat een vulnerabele plaque onder andere een grotere lipidenkern heeft en minder calcificaties. Dit geeft echografisch een echolucenter beeld. De overall grijswaarde van de plaque kan computer-geassisteerd gekwantifeerd worden als de gray-scale median (GSM). In hoofdstuk 5 hebben we geprobeerd deze GSM te relateren aan klinisch objectiveerbare neurologische events. De GSM werd bepaald op echobeelden van 8 opeenvolgende patienten die een CEA hadden ondergaan. We vonden echter geen relatie tussen de GSM en objectiveerbare neurologische events (klinische presentatie, wel of geen infarct op preoperatieve beeldvorming van het brein en aantal emboliën gemeten op peroperatief transcraniale doppleronderzoek). Dit is opvallend, gezien in andere studies wel een relatie tussen GSM en (recidief) neurologische events hebben aangetoond. 16,17 In een recente studie werden naast de GSM nog andere echografische kenmerken van histologische vulnerabele plaques bestudeerd. Een associatie kon worden gevonden voor drie van de bestudeerde kenmerken, namelijk GSM, juxtaluminal black area (echolucent gebied aan de rand van de plaque) en plaque area (totale oppervlak van de plaque). Na multivariate analyse bleven echter alleen de laatste twee significant geassocieerd met een verhoogd risico op het hebben van een histologisch instabiele plaque. 18 Er zijn dus meerdere echografische kenmerken die geassocieerd worden met histologische kenmerken van een vulnerabele plaque. Bovendien zijn er ook andere modaliteiten die hebben aangetoond kenmerken van histologisch instabiele plaques te kunnen identificeren (o.a. MRI, CT, PET). Allen zijn in wisselende mate beter of minder goed in het identificeren van verschillende histologische kenmerken van vulnerabele plaques, echter geen modaliteit is tot op heden extern gevalideerd. 11,1 Het is aan toekomstige studies om op beeldvorming gebaseerde algoritmen te ontwikkelen voor het identificeren van cohorten patiënten met een verschillend risico op een toekomstig ischemisch event. In ECST-2 wordt reeds, daar waar mogelijk, aanvullende beeldvorming van de plaque middels bovengenoemde technieken en andere methoden van risico-inschatting (microemboliedetectie o.b.v. transcranieel doppleronderzoek) verricht. De resultaten zullen centraal worden geanalyseerd om de risico-inschatting op het ontwikkelen van een ischemisch event verder te verfijnen. 10 INVASIEVE BEHANDELINGSMOGELIJKHEDEN: TIMING EN BENADERING Timing Gepoolde data van de NASCET, ECST en VA30 hebben aangetoond dat patiënten die binnen 2 weken na hun ischemisch event gerandomiseerd waren een significante reductie hadden van het risico op een recidief binnen 5 jaar. De winst van een CEA neemt echter gestaag af naarmate de tijdsduur tussen het optreden van het ischemisch event en de CEA toeneemt. 2 Dit wordt gedreven door de hoge recidiefkans gedurende de periode kort na het primaire event. 20 Een optimale organisatie van de ketenzorg rondom patiënten met een symptomatische carotisstenose is dus van vitaal belang om patiënten binnen dit korte tijdbestek te kunnen opereren. Een decennium na het verschijnen van de eerdergenoemde gepoolde data in 2004 blijkt het nog altijd niet te lukken om alle patiënten binnen 2 weken geopereerd te hebben Met als doel de zorg voor deze patiënten te optimaliseren, analyseerden we in hoofdstuk 6 de betreffende ketenzorg in een groot perifeer ziekenhuis. Daartoe werd het zorgtraject van alle patiënten over een periode van 10 jaar in kaart gebracht. De analyse liet een duidelijke afname in tijdsduur tussen alle afzonderlijke onderdelen van de keten zien sinds Echter was er in 2011 nog altijd een totale mediane duur van 1 dagen. Daarmee had 35% van de patiënten een interventie binnen 2 weken na het event ondergaan. Het traject bleek significant langer bij patiënten die niet via de neuroloog maar een andere specialist (meestal oogarts) of via een ander ziekenhuis waren verwezen. Een vergelijkbare studie in een ander Nederlands ziekenhuis liet overeenkomende resultaten zien. 21 Een goede organisatie kan het traject verder verkorten. 25,26 Het belang hiervan wordt onderstreept door recente studies die hebben laten zien dat de recidiefkans direct na het event hoger is dan verwacht, tot zelfs 17,2% binnen 72 uur. 23,27,28 Dit roept de vraag op wat nu de optimale timing is voor het uitvoeren van een CEA. Moeten we streven naar een acute interventie in plaats van een semi-acute? Recente studies rapporteren uiteenlopende 30 dagen morbiditeit- en mortaliteitspercentages (2,4% - 11,5%) bij patiënten die binnen 48 uur zijn geopereerd. 24,25,2,30 Een logische vervolgvraag is welke perioperatieve uitkomst in termen van stroke of overlijden in deze groep acceptabel is. De huidige maatstaven vloeien namelijk voort uit studies waarin nauwelijks patiënten binnen die periode geincludeerd zijn. 11 Een volgende kwestie is of het logistiek wel haalbaar is om alle patiënten binnen zo n kort tijdsbestek te opereren, te meer omdat een aanzienlijk deel zich pas na die periode presenteert. Nadere analyse van de data van de studie beschreven in hoofdstuk 6 toont aan dat met name patiënten die zich presenteren met een amaurosis fugax een fors delay hebben (mediaan dagen in de periode ). Van deze groep is wel bekend dat zij een lagere recidiefkans heeft en stabiele plaque kenmerken bij histologisch onderzoek. 15,23 Zijn er dan wellicht subgroepen te onderscheiden die al dan niet baat hebben bij een vroege interventie? Toekomstige studies zullen antwoord moeten geven op bovengenoemde vragen. Eerst zal echter moeten blijken hoe hoog de vroege recidiefkans nu daadwerkelijk is met de huidige medicamenteuze therapie. Wellicht dat de medicamenteuze arm van ECST-2 ons hier ook meer duidelijkheid over kan verschaffen. Benadering In hoofdstuk 3 worden de resultaten van vier grote trials (EVA-3S, SPACE, ICSS en CREST) beschreven waarin CEA wordt vergeleken met carotid artery stenting (CAS). Het hoofdstuk richt zich alleen op de symptomatische patiënten en concludeert dat CEA de gouden standaard dient te blijven en CAS een alternatief kan bieden bij patiënten waar chirurgie geen optie is. De langetermijnresultaten laten echter zowel in ICSS als CREST geen verschil meer zien tussen beide technieken vanaf 30 dagen na de interventie. Het verschil zit hem dus alleen in de periprocedurele (tot 30 dagen) periode. Verbetering van de kortetermijnresultaten zou derhalve een toenemende rol voor CAS in de toekomst kunnen betekenen

5 Chapter Eenderde van de periprocedurele events bij CAS vindt plaats tijdens de procedure zelf. 31 Deze procedurele events kunnen het gevolg zijn van technisch handelen. In de vier eerdergenoemde trials werd, al dan niet, gebruik gemaakt van distale filter devices voor embolie protectie. Dit type protectie kent echter enkele beperkingen. De transfemorale benadering kan leiden tot luxatie van plaque debris bij manipulatie in de aortaboog en supra-aortale vaten. Dit werd aangetoond in de ICSS DW-MRI substudie, waarin een incidentie van 14,5% nieuwe ischemische laesies in de contralaterale hemisfeer werd gezien bij CAS tegen 0,0% bij CEA. 32 Ditzelfde probleem dient zich aan bij het doorvoeren van voerdraden en catheters ter hoogte van de vulnerable plaque. Bovendien hebben de filters een porie grootte van minimaal µm, waardoor kleinere partikels kunnen passeren. Van de CAS patiënten in de ICSS DW-MRI substudie had 50% één of meer nieuwe laesie op de postprocedurele MRI, tegenover slechts 17% van de patiënten die een CEA hadden ondergaan. Het aantal was zelfs het hoogst (73%) in de klinieken waar een protectie device (distale filter) standaard werd gebruikt. 32 Hoewel de klinische relevantie van stille infarcten gedetecteerd op postprocedurele MRI nog niet geheel duidelijk is, worden deze geassocieerd met cognitieve achteruitgang op de lange termijn. 33 Het gebruik van proximale embolic protectie devices waarin een omgekeerde stroomrichting van het bloed bewerkstelligd wordt zou een mogelijke oplossing kunnen bieden om het aantal procedurele events te verminderen. De literatuur is echter nog verdeeld ten aanzien van het voordeel van proximale ten opzichte van distale devices. Een tweetal recente meta-analyses laten tegenstrijdige resultaten zien, waarbij de geincludeerde studies in beide publicaties een hoge heterogeniciteit tonen. 34,35 Tweederde van de periprocedurele events treedt op na de interventie. 31,36 Het grootste deel daarvan geschiedt op de dag van de interventie zelf, maar een symptoomvrij interval na het beëindigen van de procedure maakt technisch handelen als oorzaak onwaarschijnlijk. Deze events worden toegeschreven aan protrusie van plaquemateriaal door de mazen van de stent, waardoor voorzien wordt in een mechanisme welke kan leiden tot cerebrale embolisatie, ofwel direct, danwel door additionele trombusvorming. Mazen van stents kunnen enkelvoudig zijn (zogenaamde closed cells ) of met meerdere mazen aaneengeschakeld (zgn. open cells ). Het aaneenschakelen van de mazen zorgt voor meer flexibiliteit, wat leidt tot een betere appositie bij groter diameterverschil ter hoogte van de bifurcatie en verminderd de kans op knikken van de stent bij meer tortueuze vaten. Doordat de mazen van een open cell design stent aaneengesloten zijn, is het open oppervlak tussen het geraamte van de stent, de zgn. struts, echter groter. Uit onderzoek blijkt dat bij symptomatische patiënten, postprocedurele events vaker voorkomen bij stents met grotere mazen en bij stents met een open cell design. 31,37-3 Alhoewel de ICSS DW-MRI substudie geen verschil in nieuwe laesies op de postprocedurele scan liet zien tussen open en closed cell design stents, werd gedurende langere follow up wel een mogelijk verhoogd risico gezien op een recidief klinisch cerebrovasculair event bij patiënten die waren behandeld met een open cell design stent vergeken met patiënten die waren behandeld met een closed cell design stent (HR: 3.0; 5% CI: ; p= 0.075). 40 Dit zou er op kunnen wijzen dat open cell stent design niet alleen het risico periprocedureel verhoogd, maar ook op de langere termijn. Onderzoek met behulp van optische coherentie tomografie heeft inmiddels aangetoond dat plaque protrusie en ruptuur van de fibreuze kap van de plaque inderdaad vaker voorkomen bij het gebruik van een open cell design stent (tot 61,5%). 41 Om dit probleem te ondervangen is er een nieuwe generatie stents in ontwikkeling. Deze stents zijn dubbel gelaagd en bestaan uit een open cell stent, bekleed met een fijnmazig membraan. Zodoende hebben zij de flexibiliteit van een open cell stent maar wordt de kans op emboliën verminderd door de fijnmazige bekleding. In een kleine studie werd bij 30 patienten (33,3 % symptomatisch) de haalbaarheid van de C-Guard TM (InspireMD, Boston, MA, USA) geëvalueerd. Er werden de eerste 30 dagen geen cerebrale events waargenomen. Bij slechts 37% van de patiënten werd 48 uur postprocedureel een nieuwe ipsilaterale laesie gezien op DW-MRI. 42 Een vervolgstudie bevestigde deze resultaten bij 101 patiënten (55% symptomatisch). 43 In een vergelijkbare studie werd een andere dubbel gelaagde stent, de Roadsaver TM (Terumo Corp, Tokyo, Japan), geëvalueerd in 100 patiënten (6% symptomatisch). Er trad periprocedureel slechts één cerebrovasculair event op. 44 Deze eerste data lijken veelbelovend maar zullen moeten worden bevestigd in grotere, multicentrische studies. Wellicht zal de combinatie van een membrane covered stent met een proximal flow reversal device een ommekeer brengen in het voordeel van CAS. KOSTENREDUCTIE EN OPTIMALISEREN VAN ZORG Het doel van een CEA is de kans op een invaliderende beroerte of overlijden te verkleinen. Gepoolde data van NASCET, ECST en VA30 tonen een 5-jaars absolute risicoreductie van 7% op het ontwikkelen van een ipsilateraal invaliderend recidief, perioperatieve beroerte of perioperatief overlijden. Alhoewel CEA daarmee leidt tot een significante daling van deze uitkomst, moeten er nog steeds 14 patiënten geopereerd worden om één event te voorkomen. Intensieve medicamenteuze zorg, een betere patiëntselectie en een goede ketenzorg rondom patiënten met een symptomatische carotisstenose zullen leiden tot minder recidieven en minder interventies. Dit kan forse besparingen in kosten opleveren. In een tijdperk waarin de kosten in de gezondheidszorg onbeheersbaar stijgen terwijl budgetten beperkt worden door bezuinigingen, is kostenreductie van belang voor herverdeling van de beschikbare bronnen naar die patiënten die deze het hardst nodig hebben. In die zin leidt kostenreductie ook tot optimalisering van zorg. De perfusie van het brein kan tijdens een CEA op verschillende manieren bewaakt worden. Allen hebben voor- en nadelen en geen van hen is bewezen beter met betrekking tot het aantal intraoperatieve beroertes. 45 Deze modaliteiten kunnen echter wel verschillen in arbeidsintensiviteit en daarmee ook in kosten. Het doel van hoofdstuk 7 was om de kosteneffectiviteit van twee verschillende intraoperatieve neuromonitoring modaliteiten, namelijk stompdrukmeting (SPM) en EEG gecombineerd met TCD, te beoordelen. De studie geeft inzicht in de opbouw van de kosten van een CEA en heeft aangetoond dat een CEA waarin SPM word gebruikt significant minder kosten met zich meebrengt dan wanneer EEG/ TCD wordt gebruikt. Er was geen significant verschil in aantal perioperatieve beroertes of overlijden, maar gezien het relatief kleine aantal bestudeerde patiënten en het retrospectieve ontwerp van de studie, dienen we voorzichtig te zijn uitspraken te doen over de ware kosteneffectiviteit van beide strategieën ten opzichte van elkaar

6 Chapter CONCLUSIE Er is veel veranderd op het gebied van de behandeling van patiënten met een symptomatische carotisstenose sinds het verschijnen van de landmark trials waarop de huidige indicatie tot behandeling nog steeds berust. De medicamenteuze therapie is sterk verbeterd waardoor de winst van een invasieve behandeling kleiner is geworden. Er zijn echter geen actuele data bij symptomatische patiënten om dit te bevestigen. Daarnaast is er inzicht verkregen in de histologische kenmerken van symptomatische plaques. Meerdere beeldvormingstechnieken kunnen reeds een of meerdere van deze kenmerken in kaart brengen, echter is tot op heden géén van deze technieken extern gevalideerd. Zodra de medicamenteuze armen van actuele trials het effect van de huidige medicamenteuze therapie bij symptomatische patiënten hebben aangetoond en beeldvormingstechnieken extern gevalideerd zijn voor het aantonen van hoog-risico plaques, zal er een betere patiëntselectie mogelijk zijn. Toekomstige studies kunnen dan, in die geselecteerde patiënten, bepalen hoe deze patiënten behandeld moeten worden en binnen wat voor een termijn. Alhoewel er veelbelovende ontwikkelingen gaande zijn op het gebied van CAS, blijft CEA vooralsnog de gouden standaard bij patiënten met een symptomatische carotisstenose. REFERENCES 1. Rothwell PM, Eliasziw M, Gutnikov SA, et al. Analysis of pooled data from the randomised controlled trials of endarterectomy for symptomatic carotid stenosis. Lancet 2003;361: Rothwell PM, Eliasziw M, Gutnikov SA, et al. Endarterectomy for symptomatic carotid stenosis in relation to clinical subgroups and timing of surgery. Lancet 2004;363: Chaturvedi S, Sacco RL. How recent data have impacted the treatment of internal carotid artery stenosis. J Am Coll Cardiol 2015;65: Naylor AR, Gaines PA, Rothwell PM. Who benefits most from intervention for asymptomatic carotid stenosis: patients or professionals? Eur J Vasc Endovasc Surg 200;37: Abbott AL. Medical (nonsurgical) intervention alone is now best for prevention of stroke associated with asymptomatic severe carotid stenosis: results of a systematic review and analysis. Stroke 200; 40(10):e Hadar N, Raman G, Moorthy D, et al. Asymptomatic carotid artery stenosis treated with medical therapy alone: temporal trends and implications for risk assessment and the design of future studies. Cerebrovasc Dis 2014;38: Raman G, Moorthy D, Hadar N, et al. Management strategies for asymptomatic carotid stenosis: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2013;158: Derdeyn CP, Chimowitz MI, Lynn MJ, et al. Aggressive medical treatment with or without stenting in high-risk patients with intracranial artery stenosis (SAMMPRIS): the final results of a randomised trial. Lancet 2014;383: Waters MF, Hoh BL, Lynn MJ, et al. Factors Associated With Recurrent Ischemic Stroke in the Medical Group of the SAMMPRIS Trial. JAMA Neurol 2016;73: website ECST-2. Available at: websitehome.co.uk/ecst2/index2.htm. 11. Naylor AR, Sillesen H, Schroeder TV. Clinical and imaging features associated with an increased risk of early and late stroke in patients with symptomatic carotid disease. Eur J Vasc Endovasc Surg 2015;4: Mead GE, Lewis SC, Wardlaw JM. Variability in Doppler ultrasound influences referral of patients for carotid surgery. Eur J Ultrasound 2000;12: Jahromi AS, Cina CS, Liu Y, et al. Sensitivity and specificity of color duplex ultrasound measurement in the estimation of internal carotid artery stenosis: a systematic review and metaanalysis. J Vasc Surg 2005;41: Golledge J, Greenhalgh RM, Davies AH. The symptomatic carotid plaque. Stroke 2000;31: Verhoeven B, Hellings WE, Moll FL, et al. Carotid atherosclerotic plaques in patients with transient ischemic attacks and stroke have unstable characteristics compared with plaques in asymptomatic and amaurosis fugax patients. J Vasc Surg 2005;42: Biasi GM, Froio A, Diethrich EB, et al. Carotid plaque echolucency increases the risk of stroke in carotid stenting: the Imaging in Carotid Angioplasty and Risk of Stroke (ICAROS) study. Circulation 2004;110: Salem MK, Sayers RD, Bown MJ, et al. Patients with recurrent ischaemic events from carotid artery disease have a large lipid core and low GSM. Eur J Vasc Endovasc Surg 2012; 43: Salem MK, Bown MJ, Sayers RD, et al. Identification of patients with a histologically unstable carotid plaque using ultrasonic plaque image analysis. Eur J Vasc Endovasc Surg 2014;48: Brinjikji W, Huston J, 3rd, Rabinstein AA, et al. Contemporary carotid imaging: from degree of stenosis to plaque vulnerability. J Neurosurg 2016;124: Giles MF, Rothwell PM. Risk of stroke early after transient ischaemic attack: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2007;6: den Hartog AG, Moll FL, van der Worp HB, et al. Delay to carotid endarterectomy in patients with symptomatic carotid artery stenosis. Eur J Vasc Endovasc Surg 2014;47: Jetty P, Husereau D, Kubelik D, et al. Wait times among patients with symptomatic carotid artery stenosis requiring carotid endarterectomy for stroke prevention. J Vasc Surg 2012;56:

7 Chapter 23. Johansson E, Cuadrado-Godia E, Hayden D, et al. Recurrent stroke in symptomatic carotid stenosis awaiting revascularization: A pooled analysis. Neurology 2016;86: Loftus IM, Paraskevas KI, Johal A, et al. Delays to Surgery and Procedural Risks Following Carotid Endarterectomy in the UK National Vascular Registry. Eur J Vasc Endovasc Surg Rantner B, Schmidauer C, Knoflach M, et al. Very urgent carotid endarterectomy does not increase the procedural risk. Eur J Vasc Endovasc Surg 2015;4: Salem MK, Sayers RD, Bown MJ, et al. Rapid access carotid endarterectomy can be performed in the hyperacute period without a significant increase in procedural risks. Eur J Vasc Endovasc Surg 2011; 41: Marnane M, Prendeville S, McDonnell C, et al. Plaque inflammation and unstable morphology are associated with early stroke recurrence in symptomatic carotid stenosis. Stroke 2014;45: Ois A, Cuadrado-Godia E, Rodriguez-Campello A, et al. High risk of early neurological recurrence in symptomatic carotid stenosis. Stroke 200;40: Sharpe R, Sayers RD, London NJ, et al. Procedural risk following carotid endarterectomy in the hyperacute period after onset of symptoms. Eur J Vasc Endovasc Surg 2013;46: Stromberg S, Gelin J, Osterberg T, et al. Very urgent carotid endarterectomy confers increased procedural risk. Stroke 2012;43: Bosiers M, de Donato G, Deloose K, et al. Does free cell area influence the outcome in carotid artery stenting? Eur J Vasc Endovasc Surg 2007;33: Bonati LH, Jongen LM, Haller S, et al. New ischaemic brain lesions on MRI after stenting or endarterectomy for symptomatic carotid stenosis: a substudy of the International Carotid Stenting Study (ICSS). Lancet Neurol 2010;: Capoccia L, Sbarigia E, Rizzo A, et al. Silent stroke and cognitive decline in asymptomatic carotid stenosis revascularization. Vascular 2012;20: Stabile E, Sannino A, Schiattarella GG, et al. Cerebral embolic lesions detected with diffusionweighted magnetic resonance imaging following carotid artery stenting: a meta-analysis of 8 studies comparing filter cerebral protection and proximal balloon occlusion. JACC Cardiovasc Interv 2014;7: Cassese S, Ndrepepa G, King LA, et al. Proximal occlusion versus distal filter for cerebral protection during carotid stenting: updated metaanalysis of randomised and observational MRI studies. EuroIntervention 2015;11: Huibers A, Calvet D, Kennedy F, et al. Mechanism of Procedural Stroke Following Carotid Endarterectomy or Carotid Artery Stenting Within the International Carotid Stenting Study (ICSS) Randomised Trial. Eur J Vasc Endovasc Surg 2015;50: Doig D, Turner EL, Dobson J, et al. Predictors of Stroke, Myocardial Infarction or Death within 30 Days of Carotid Artery Stenting: Results from the International Carotid Stenting Study. Eur J Vasc Endovasc Surg 2016;51: Jansen O, Fiehler J, Hartmann M, et al. Protection or nonprotection in carotid stent angioplasty: the influence of interventional techniques on outcome data from the SPACE Trial. Stroke 200;40: Stabile E, Giugliano G, Cremonesi A, et al. Impact on outcome of different types of carotid stent: results from the European Registry of Carotid Artery Stenting. EuroIntervention 2016;12:e Gensicke H, Bonati LH, Investigators I-MS. Reply: Stent Type and Risk of Late Cerebral Events After Carotid Artery Stenting. J Am Coll Cardiol 2015;66: de Donato G, Setacci F, Sirignano P, et al. Optical coherence tomography after carotid stenting: rate of stent malapposition, plaque prolapse and fibrous cap rupture according to stent design. Eur J Vasc Endovasc Surg 2013;45: Schofer J, Musialek P, Bijuklic K, et al. A Prospective, Multicenter Study of a Novel Mesh- Covered Carotid Stent: The CGuard CARENET Trial (Carotid Embolic Protection Using MicroNet). JACC Cardiovasc Interv 2015;8: Musialek P, Mazurek A, Trystula M, et al. Novel PARADIGM in carotid revascularisation: Prospective evaluation of All-comer percutaneous carotid revascularisation in symptomatic and Increased-risk asymptomatic carotid artery stenosis using CGuard MicroNet-covered embolic prevention stent system. EuroIntervention 2016;12;e Bosiers M, Deloose K, Torsello G, et al. The CLEAR- ROAD study: evaluation of a new dual layer micromesh stent system for the carotid artery. EuroIntervention 2016;12:e Chongruksut W, Vaniyapong T, Rerkasem K. Routine or selective carotid artery shunting for carotid endarterectomy (and different methods of monitoring in selective shunting). Cochrane Database Syst Rev 2014(6):CD