Depressie: anti-epileptica 5042

Transcriptie

1 Depressie: anti-epileptica 5042 HR: hazard ratio, OR: odds ratio, RR: relatief risico, SSRI: selectieve serotonineheropnameremmer, BI: betrouwbaarheidsinterval Bron Bewijs Effect ref. 1 Arana A et Suicide-related n=38642 Gegevens werden geanalyseerd van depressiepatiënten zonder zelfmoord in de familie of een eerdere zelfmoordpoging, waarvan patiënten carbamazepine, gabapentine, lamotrigine, levetiracetam, events in patients treated with antiepileptic drugs. N Engl J Med 2010;363: oxcarbazepine, pregabaline, tiagabine, topiramaat, valproïnezuur en/of zonisamide gebruikten (7.870 voor epilepsie en voor andere indicaties). De gemiddelde follow-up was 6 jaar. OR s werden berekend uit aparte casecontrol-analyses. In de case-control-analyses konden niet aan alle casus controles worden toegekend. De incidentie van het aantal zelfmoord(poging)en voor de depressiepatiënten zonder epilepsie was 129,1 per persoonsjaren voor niet-gebruikers van anti-epileptica en 177,3 per persoonsjaren voor gebruikers van antiepileptica. Gebruik van anti-epileptica verhoogde het risico op een zelfmoord(poging) bij patiënten met depressie (OR = 1,65, 95% BI: 1,24-2,19). Het is niet bekend of het gebruik van anti-epileptica of de indicatie voor het antiepilepticagebruik, de oorzaak is van het toegenomen risico. De incidentie van het aantal zelfmoord(poging)en voor de depressiepatiënten met epilepsie was 171,2 per persoonsjaren voor niet-gebruikers van anti-epileptica en 249,7 per persoonsjaren voor gebruikers van antiepileptica. Gebruik van anti-epileptica leidde niet tot een significante verhoging van het risico op een zelfmoord(poging) bij patiënten met depressie en ref. 2 Andersohn F et Use of antiepileptic drugs in epilepsy and the risk of selfharm or suicidal behavior. Neurology 2010;75: n=6762 epilepsie: OR = 1,24 (95% BI: 0,56-2,72). In een case-control- met epilepsiepatiënten werden 453 casus met zelfbeschadigend of suïcidaal gedrag vergeleken met controles zonder dit gedrag. 280 van de casus en van de controles gebruikten anti-epileptica. Vier groepen anti-epileptica werden onderscheiden: barbituraten, klassieke antiepileptica, nieuwe anti-epileptica met een laag risico op depressie (lamotrigine, gabapentine, pregabaline, oxcarbazepine) en nieuwe anti-epileptica met een hoog risico op depressie (levetiracetam, tiagabine, topiramaat, vigabatrine). Bij de berekening van de OR s werd onder andere gecorrigeerd voor psychiatrische comorbiditeit voorafgaand aan het anti-epilepticumgebruik. Nieuwe anti-epileptica met een hoog risico verhoogden het risico op zelfbeschadigend/suïcidaal gedrag (OR = 3,08, 95% BI: 1,22-7,77) bij analyse van alleen epilepsiemonotherapiegebruikers; OR = 1,89, 95% BI: 1,18-3,03 bij analyse van alle gebruikers). Het risico was alleen verhoogd voor patiënten met psychiatrische comorbiditeit voorafgaand aan het anti-epilepticumgebruik (OR = 8,48,95% BI: 1,86-38,58 voor monotherapiegebruikers; OR = 2,34, 95% BI: 1,02-5,38 voor alle gebruikers). Er werd echter geen statische significantie gevonden voor interactie tussen anti-epilepticagebruik en geschiedenis van psychiatrische comorbiditeit. Bij analyse van de afzonderlijke anti-epileptica werd alleen een significant verhoogd risico gevonden voor levetiracetam (OR = 6,42, 95% BI: 1,24-33,36). Gebruik van de andere drie groepen anti-epileptica in het voorafgaande jaar verhoogde het risico op zelfbeschadigend/suïcidaal gedrag niet, ook niet bij patiënten met psychiatrische comorbiditeit voorafgaand aan het antiepilepticum-gebruik. 1

2 ref. 3 Patorno E et Anticonvulsant medications and the risk of suicide, attempted suicide, or violent death. JAMA 2010;303: ref. 4 Mula M et The role of titration schedule of topiramate for the development of depression in patients with epilepsy. Epilepsia. 2009;50: ref. 5 Fakhoury TA et Effects of lamotrigine on mood in older adults with epilepsy and comorbid depressive symptoms. Drugs Aging 2008;25: n= n = 423 n=40 Gegevens over zelfmoord(pogingen) na starten van anti-epileptica (n= , mediane follow-up 60 dagen) werden geanalyseerd. Onderzochte antiepileptica waren carbamazepine, ethosuximide, felbamaat, fenobarbital, fenytoïne, gabapentine, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, pregabaline, primidon, topiramaat, valproïnezuur en zonisamide. Voor ethosuximide en felbamaat waren er geen gegevens. HR s werden gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, kalender-jaar, comorbiditeiten en indicaties. Vergeleken met topiramaat verhoogden oxcarbazepine (HR = 2,07, 95% BI 1,52-2,80), lamotrigine (HR = 1,84, 95% BI 1,43-2,37), valproïnezuur (HR = 1,65, 95% BI 1,25-2,19) en gabapentine (HR = 1,42, 95% BI 1,11-1,80) het risico op zelfmoord(pogingen). Geen van de anti-epileptica verlaagde het risico ten opzichte van topiramaat. Een analyse met een betere correctie voor risicofactoren (high-dimension propensity score matching) en een analyse van het risico gedurende de eerste 180 dagen na start van het anti-epilepticum bevestigden het verhoogde risico voor gabapentine (RR = 1,99 (95% BI 1,45-2,73); HR = 1,68 (95% BI 1,12-2,52)), oxcarbazepine (RR = 1,49 (95% BI 1,01-2,20); HR = 2,79 (95% BI 1,70-4,55)) en lamotrigine (RR niet vermeld; HR = 2,45 (95 % BI 1,60-3,76)), maar niet voor valproïnezuur. Gabapentine en oxcarbazepine verhoogden het risico ook in een subgroep van patiënten met stemmingsstoornissen. Vergeleken met carbamazepine, dat in tegenstelling tot topiramaat vaak als eerste middel wordt voorgeschreven bij epilepsie, verhoogden gabapentine, lamotrigine en oxcarbazepine het risico op zelfmoord(pogingen). Gabapentine verhoogde het risico bij patiënten met epilepsie of insulten (RR = 13,92, 95% BI 1,82-106,38) en patiënten met stemmingsstoornissen. Lamotrigine, oxcarbazepine en valproïnezuur werden vaker toegepast bij patiënten met depressie, bipolaire stoornis of angststoornis. Gabapentine werd vaker toegepast bij patiënten met neuropathische pijn en pijnmedicatie. Gegevens werden geanalyseerd van 423 patiënten die sinds 2001 topiramaat kregen in de epilepsiekliniek van een neurologisch ziekenhuis. Alle patiënten zijn tenminste 1 jaar gevolgd. Er werd gekeken naar de invloed van een snelle titratie van topiramaat op het ontwikkelen van depressie. Hierbij wordt rekening gehouden met andere factoren voor depressie, zoals eerdere depressies, koortsstuipen en hippocampale sclerose (HS). Bij 73,8% van de patiënten werd het standaard titratieschema gebruikt: startdosis 25 mg, waarbij de dosering elke 1-2 weken met 25 mg werd verhoogd. Bij 26,2% van de patiënten was de startdosis 50 mg met een verhoging van 50 mg elke 1-2 weken. Bij 10,4% van de patiënten werd depressie gediagnosticeerd na het starten van topiramaat. De depressie trad eerder op bij patiënten met een snelle titratie dan bij patiënten met een standaardtitratie (na respectievelijk 60 en 95 dagen, p = 0,018), hoewel er geen verschil was in gemiddelde topiramaatdosis en dosisspreiding. Snelle titratie werd in verband gebracht met een 5 keer verhoogd risico op depressie. Daarnaast werd ook een associatie gevonden tussen het ontwikkelen van een depressie tijdens het gebruik van topiramaat en koortsstuipen en eerdere depressies. Analyse van de data van een prospectieve open label naar de effecten van lamotrigine op de stemming van volwassenen van 50 jaar en ouder met epilepsie en lichte tot matige depressieve symptomen. Patiënten met ernstige depressie en patiënten die antidepressiva gebruikten werden uitgesloten van de. Alle patiënten werden behandeld voor epilepsie (basis). De 36 weken durende bestond uit een basisfase en 4 behandelfases: 2 weken basisfase, 7 weken opbouwfase lamotrigine, 12 weken onderhoudsfase lamotrigine, 5 weken afbouwfase anti-epileptische basistherapie en 12 weken monotherapie met lamotrigine. Van de 40 geïncludeerde patiënten hebben 24 patiënten de onderhoudsfase met lamotrigine afgemaakt, waarvan 18 patiënten ook de monotherapiefase afgemaakt hebben. De afname van de scores op de verschillende depressieschalen (BDI-II, CES-D, NDDI-E en POMS) was resp. gemiddeld -4,8, -10,7, -2,3, -27,1 na de onderhoudsfase en resp. gemiddeld - 2

3 ref. 5, vervolg 10,5, -13,4, -3,9, -41,6 na de monotherapiefase (basiswaarden resp. 15,8, 24,3, 13,8, 57,7). De verandering in depressiescore was in alle gevallen statistisch significant (p < 0.01) in vergelijking met de basisfase, met uitzondering van BDI- II- en NDDI-E-scores na de onderhoudsfase. Voor zowel de toevoeging van lamotrigine aan de basistherapie als monotherapie met lamotrigine correleert de afname in BDI-II significant met een afname in het bijwerkingenprofiel. Veranderingen in humeur waren niet significant geassocieerd met veranderingen in aanvalsactiviteit. Volgens de auteurs toont de analyse aan dat bij een subgroep van oudere patiënten met epilepsie en lichte tot matige depressieve symptomatologie het toevoegen van lamotrigine aan een antiepileptische therapie antidepressieve activiteit laat zien. Bovendien suggereert het resultaat dat het antidepressieve effect van lamotrigine niet secundair is aan het anti-epileptische effect, omdat de veranderingen in stemming niet significant geassocieerd waren met de aanvalsactiviteit. ref. 6 Mula M et Antiepileptic drugs and suicidality: An expert consensus statement from the Task Force on Therapeutic Strategies of the ILAE Commission on Neuropsychobiology. Epilepsia 2013;54: ref. 7 Vigo DV et Anti-convulsants in the treatment of major depressive disorder: an overview. Harv Rev Psychiatry 2009;17: review review De auteurs concluderen dat, hoewel sommige anti-epileptica worden geassocieerd met psychiatrische problemen die kunnen leiden tot zelfmoordgedachten, het (nog vast te stellen) daadwerkelijke risico op zelfmoord erg laag lijkt. De FDA waarschuwt voor een verhoogd risico op zelfmoord voor alle anti-epileptica, hoewel statistische significantie alleen voor topiramaat en lamotrigine gevonden werd. Bovendien leidde het toevoegen van nog 3 s tot verlies van significantie voor lamotrigine. Het risico van stoppen of niet starten met een anti-epilepticum is groter en kan resulteren in ernstige schade voor de patiënt. Ook patiënten met zelfmoordrisico moeten anti-epileptica niet onthouden worden. Wanneer een aniti-epilepticum gestart wordt of er overgestapt wordt op een ander anti-epilepticum, moet patiënten geadviseerd worden elke verandering in stemming en zelfmoordgedachten te melden aan de behandelaar. Deze review geeft een overzicht van 40 s (12x carbamazepine, waarvan 3 geblindeerd en gecontroleerd; 11x valproïnezuur; 9x lamotrigine, waarvan 3 geblindeerd en gecontroleerd; 3x gabapentine; 3x topiramaat, waarvan 1 geblindeerd en gecontroleerd; 2x fenytoïne, beide geblindeerd en gecontroleerd) naar de behandeling van acute episodes en terugkeer van depressie met anti-epileptica. Studies met sedatieve anti-epileptica werden niet meegenomen. Enkele van de geblindeerde en gecontroleerde s, evenals 7 s van mindere kwaliteit, suggereren effectiviteit van carbamazepine, lamotrigine en valproïnezuur, vooral als toevoeging aan antidepressiva. 20 casus of s met minder dan 10 patiënten suggereren dat deze anti-epileptica nuttig kunnen zijn als toevoeging aan antidepressiva, vooral bij de behandeling van prikkelbaarheid en agitatie. Voor gabapentine, fenytoïne en topiramaat werd geen bewijs voor antidepressieve werking gevonden. Carbamazepine Carbamazepine toonde als comedicatie in een randomized controlled trial (n=59, waarvan 41 met unipolaire depressie) en als primaire behandeling in een geblindeerde cross-over (n=28, waarvan 24 met unipolaire depressie) een respons die niet significant verschilde van die van lithium. Als primaire behandeling in een geblindeerde cross-over (n=35, waarvan 11 met unipolaire depressie) werd een niet-significant verhoogde respons ten opzichte van placebo gevonden. Daarnaast werden 2 patiënten bij wie antidepressiva geen effect hadden succesvol behandeld met carbamazepinemonotherapie, verbeterde carbamazepine de effectiviteit van elektroconvulsietherapie bij 1 patiënt en leidde toevoeging van carbamazepine aan clomipramine tot effectiviteit bij 1 patiënt. Van 15 patiënten met gemiddeld 2,1 depressieve periodes per jaar, had 47% geen depressieve periodes meer gedurende 2 jaar carbamazepine-therapie, terwijl het aantal ziekenhuisopnamen met 67% afnam. Bij 16 therapieresistente patiënten verbeterde carbamazepine (monotherapie of als toevoeging) de klinische symptomen, maar moest 71% van de responders 3

4 ref. 7, vervolg ref. 8 Bell GS et Suicide and epilepsy. Curr Opin Neurol 2009;22: review de therapie staken vanwege bijwerkingen. Bij 1 patiënt met terugkerende depressie verdwenen de depressieve episodes gedurende 10 jaar behandeling met carbamazepine, maar keerden terug als de carbamazepine werd stopgezet. Lamotrigine Lamotrigine is geregistreerd voor behandeling van bipolaire depressie en lijkt hierbij vooral effect te hebben op de depressieve perioden. In een geblindeerde cross-over (n=31, waarvan 6 met unipolaire depressie) had lamotrigine als primaire behandeling een positief effect op de Hamilton Depression Rating Scale, maar niet op de Clinical Global Impression. In twee randomized controlled trials (n=40, waarvan 28 met unipolaire depressie en n=23, waarvan 15 met unipolaire depressie) was de effectiviteit van lamotrigine hoger dan placebo op de Clinical Global Impression, maar was er geen significant verschil op de Hamilton Depression Rating Scale. In twee open trials met antidepressivumresistente patiënten met unipolaire depressie waarin lamotrigine werd toegevoegd aan antidepressiva werd een verbetering van depressieve symtomen met 57% gezien bij 14 patiënten en een responspercentage van 53% bij 19 patiënten (vergeleken met 41% voor lithium). Lamotrigine toegevoegd aan antidepressiva leidde tot een responspercentage van 40% en 67% bij respectievelijk 37 en 25 patiënten en verminderde depressie, desinteresse, angst en prikkelbaarheid bij 34 therapieresistente depressiepatiënten gedurende een jaar, waarbij 20% afviel vanwege bijwerkingen. Twee sterk therapieresistente patiënten vertoonden klinische respons na toevoeging van laaggedoseerd lamotrigine (25-75 mg/dag). Valproïnezuur Valproïnezuur is geregistreerd voor behandeling van acute manie en gemengde episodes van bipolaire depressie. Vijf ongecontroleerde s suggereerden effectiviteit van valproïnezuur als primaire behandeling voor acute depressie of als aanvulling op antidepressiva. In een van deze s werd een respons gevonden bij 66% van 32 patiënten met acute unipolaire depressie. In een andere vertoonde 54% van 35 patiënten een sterke verbetering op de Clinical Global Impression bij toevoeging van anti-epileptica (valproïnezuur in 74% van de gevallen). Van 5 casusbeschrijvingen wezen 2 op een mogelijk profylactisch effect op de lange termijn van toevoeging van valproïnezuur. Bij 2 patiënten nam de depressie af gedurende de follow-up van 6-12 maanden en bij 2 andere patiënten nam de agitatie af gedurende 3 jaar. Bij 7 in het ziekenhuis opgenomen adolescenten leidde toevoeging van valproïnezuur tot een duidelijke verbetering van depressie en agressie. Bij twee patiënten met unipolaire depressie en psychotische kenmerken werd geen respons gevonden op toevoeging van valproïnezuur. De auteurs geven aan dat er verschillende mogelijke oorzaken zijn voor de toename van het aantal zelfmoorden en zelfmoordgedachten bij epilepsiepatiënten. Studies hebben aangetoond dat een geschiedenis van psychiatrische ziekte het risico op zelfmoord bij epilepsiepatiënten verhoogt, maar hebben ook laten zien dat het risico op zelfmoord is toegenomen bij epilepsiepatiënten in afwezigheid van een psychiatrische geschiedenis. Bij epilepsiepatiënten zijn ongediagnosticeerde en onbehandelde psychiatrische aandoeningen, waaronder depressie, waargenomen. Studies suggereren dat epileptische insulten en depressie en zelfmoord elkaar beïnvloeden. Niet alleen lijkt epilepsie het risico op depressie en zelfmoord te verhogen, maar zowel depressie als zelfmoordpogingen verhogen het risico op de ontwikkeling van insulten. Psychotische episoden die bij sommige epilepsiepatiënten optreden als ze aanvalsvrij worden of die bij patiënten met chronische epilepsie na insulten kunnen optreden, kunnen het risico op zelfmoord verhogen. Tenslotte zijn er aanwijzingen dat anti-epileptica het risico op zelfmoord(gedachten) kunnen verhogen. Met betrekking tot het effect van anti-epileptica op het risico op zelfmoordgedachten vermelden de auteurs drie s. In de van Mula et, 2007 ontwikkelde van 108 patiënten die zowel topiramaat als levetiracetam gebruikt 4

5 ref. 8, vervolg ref. 9 Morishita S. Clonazepam as a therapeutic adjunct to improve the management of depression: a brief review. Hum Psychopharmacol 2009;24: ref. 10 FDA Alert Suicidal behaviour and ideation and antiepileptic drugs. Updated review Persbericht hadden 8,3% psychiatrische bijwerkingen op beide middelen, 26% op een van beide middelen en 66% op geen van beide middelen. Een (familie)geschiedenis van psychiatrische aandoeningen en een geschiedenis van koortsstuipen verhoogden het risico op psychiatrische bijwerkingen. Bij patiënten die ofwel topiramaat ofwel levetiracetam gebruikten, hadden degenen die psychiatrische bijwerkingen ontwikkelden vergelijkbare klinische variabelen. Veel patiënten die bijwerkingen ontwikkelden, waren volledig insultvrij gedurende de periode van psychopathologie. Mula et suggereren dat de ontwikkeling van psychiatrische bijwerkingen meer afhangt van de patiëntkenmerken dan van het anti-epilepticum. In een casusbeschrijving van Mula et, 2007 hadden alle 4 patiënten die zelfmoordgedachten en depressie ontwikkelden na starten met levetiracetam, een significante afname van insulten en een geschiedenis van psychiatrische aandoeningen (maar zonder zelfmoordpoging). Zelfmoordgedachten en depressie verdwenen na verminderen of stoppen van levetiracetam. De derde was de meta-analyse van de FDA (zie ook hieronder). In deze meta-analyse werd een toename van het risico op zelfmoord(gedachten) gevonden voor gebruikers van alle anti-epileptica samen (OR = 1,8, 95% BI 1,24-2,66), gebruikers van lamotrigine en gebruikers van topiramaat. De OR was significant verhoogd bij gebruik van anti-epileptica voor de indicatie epilepsie (OR = 3,53, 95% BI 1,28-12,1), maar niet bij gebruik voor psychiatrische aandoeningen of aandoeningen anders dan epilepsie. 4 antiepilepticagebruikers en 0 placebo-gebruikers pleegden zelfmoord. Het FDArapport bevat geen informatie over de mate van insultcontrole. De auteurs geven aan dat voor epilepsiepatiënten met een verhoogd zelfmoordrisico carbamazepine en valproïnezuur de meest geschikte antiepileptica zijn, terwijl er aanwijzingen zijn dat topiramaat en levetiracetam vermeden moeten worden. Clonazepam wordt in toenemende mate gebruikt voor behandeling van stemmingsstoornissen. Het is bruikbaar voor behandeling van behandelingsresistente of langdurige depressie en voor het versnellen van de respons op antidepressiva en is effectiever voor unipolaire dan voor bipolaire depressie. Momenteel wordt gebruik in een dosering van 2,5-6,0 mg/dag in combinatie met SSRI s aanbevolen. Als clonazepam effectief is, treedt een effect op binnen 2-4 weken. Langetermijnbehandeling met een lage dosis clonazepam vermindert de terugkeer van depressie. In 16 casus en s met in totaal 691 patiënten is een antidepressief effect van clonazepam gevonden. In de s leidde clonazepam tot een respons bij 43-84% van de patiënten. Veel van de patiënten hadden een depressie die niet of onvoldoende reageerde op conventionele antidepressiva. In 14 van de casus en s werd clonazepam toegevoegd aan bestaande medicatie. De FDA heeft de eis gesteld dat alle fabrikanten van anti-epileptica een waarschuwing opnemen om te informeren over het verhoogde risico op zelfmoordgedachten en/of pogingen. Er zijn 199 klinische s van 11 antiepileptica als monotherapie of als combinatietherapie geanalyseerd. Patiënten die een of meerdere anti-epileptica kregen hadden een bijna tweemaal verhoogd risico op zelfmoord (0,43% vs. 0,24% bij placebo). Het risico was vergelijkbaar bij de 11 anti-epileptica en is waargenomen bij patiënten die behandeld werden voor epilepsie, psychiatrische stoornissen en andere aandoeningen. Het verhoogde risico werd al 1 week na de start van het antiepilepticum waargenomen en hield gedurende de hele observatieperiode aan. De gemiddelde duur was 12 weken, waarbij de meeste s niet langer dan 24 weken waren. Het risico na 24 weken is daarom niet vastgesteld. Alle patiënten die behandeld worden met anti-epileptica moeten gemonitoord worden op een verergering van depressie, suïcidale gedachten en andere ongewone veranderingen in het gedrag. Symptomen zoals angst, agitatie, agressie, vijandigheid, manie en slapeloosheid kunnen voortekenen zijn voor zelfmoordgedachten. 5

6 ref. 11 SPC Diamox (acetazolamide) ref. 12 SPC Tegretol (carbamazepine) ea.* ref. 13 SPC Rivotril (clonazepam) ref. 14 SPC Fenobarbital PCH ea.** ref. 15 SPC Lamictal Dispers (lamotrigine) Bw: Behandeling met acetazolamide kan oa. aanleiding geven tot depressie. Waarschuwing: Het optreden van suïcidale ideevorming en -gedrag is gemeld bij patiënten die behandeld werden met anti-epileptica bij verschillende indicaties. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde s met anti-epileptica laat ook een kleine toename van het risico zien op suïcidale ideevorming en gedrag. Het mechanisme achter dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een toegenomen risico voor Tegretol niet uit. Patiënten moeten daarom nauwkeurig gecontroleerd worden op tekenen van suïcidale ideevorming en gedrag en een geschikte behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en hun verzorgers) moeten erop gewezen worden dat indien er zich tekenen van suïcidale ideevorming of -gedrag voordoen er medisch advies ingewonnen moet worden. Bw: Psychische stoornissen: Zelden: depressie Waarschuwing: Het optreden van suïcidale ideevorming en - gedrag is gemeld bij patiënten die behandeld werden met anti-epileptica bij verschillende indicaties. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde s met anti-epileptica laat ook een kleine toename van het risico op suïcidale ideevorming en - gedrag zien. Het mechanisme achter dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een toegenomen risico voor Rivotril niet uit. Patiënten moeten daarom nauwkeurig gecontroleerd worden op tekenen van suïcidale ideevorming en - gedrag en een geschikte behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en hun verzorgers) moeten erop gewezen worden dat indien er zich tekenen van suïcidale ideevorming of gedrag voordoen er medisch advies ingewonnen moet worden. Patiënten met een voorgeschiedenis van depressie en/of zelfmoordpogingen dienen onder nauw toezicht te staan. Bw: Depressie kan voorkomen bij patiënten die behandeld worden met Rivotril, maar het kan ook geassocieerd zijn met het onderliggend ziektebeeld. Preexistente depressie kan manifest worden gedurende het gebruik van benzodiazepinen. Waarschuwing: Terughoudendheid is oa geboden bij depressieve en suïcidale patiënten. Het optreden van suïcidale ideevorming en - gedrag is gemeld bij patiënten die behandeld werden met anti-epileptica bij verschillende indicaties. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde s met anti-epileptica laat ook een kleine toename van het risico op suïcidale ideevorming en - gedrag zien. Het mechanisme achter dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een toegenomen risico voor Rivotril niet uit. Patiënten moeten daarom nauwkeurig gecontroleerd worden op tekenen van suïcidale ideevorming en - gedrag en een geschikte behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en hun verzorgers) moeten erop gewezen worden dat indien er zich tekenen van suïcidale ideevorming of gedrag voordoen er medisch advies ingewonnen moet worden. Therapeutische toepassing: Bipolaire aandoening Volwassenen van 18 jaar en ouder: Preventie van depressieve episodes bij patiënten met een bipolaire I aandoening die voornamelijk depressieve episodes ervaren. Waarschuwing: Het optreden van suïcidale ideevorming en - gedrag is gemeld bij patiënten die behandeld werden met anti-epileptica bij verschillende indicaties. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde s met anti-epileptica laat ook een kleine toename van het risico zien op suïcidale ideevorming en gedrag. Het mechanisme achter dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een toegenomen risico voor lamotrigine niet uit. Patiënten moeten daarom nauwkeurig gecontroleerd worden op tekenen van suïcidale ideevorming en gedrag en een geschikte behandeling dient te worden 6

7 ref 15, vervolg ref. 16 SPC Zonegran (zonisamide) ref. 17 SPC Sabril (vigabatrine) Levetiracetam en topiramaat ref. 18 Mowla A et n = 26 Topiramate overwogen. Patiënten (en hun verzorgers) moeten erop gewezen worden dat indien er zich tekenen van suïcidale ideevorming of gedrag voordoen, er medisch advies ingewonnen moet worden. Patiënten met een bipolaire aandoening kunnen een verergering van hun symptomen van depressie en/of het optreden van zelfmoordneiging ervaren, of ze nu medicatie gebruiken voor de bipolaire aandoening (inclusief Lambipol) of niet. Daarom moeten patiënten die Lambipol voor bipolaire aandoening krijgen, nauwkeurig gecontroleerd worden op klinische verergering (waaronder het ontwikkelen van nieuwe symptomen) en zelfmoordneiging, vooral in het begin van een behandeling, of als de dosering wordt gewijzigd. Bepaalde patiënten, zoals diegenen met een voorgeschiedenis van suïcidaal gedrag of - gedachten, jong volwassenen, en die patiënten die een significante mate van suïcidale ideevorming hebben voordat zij met de behandeling beginnen, lijken een groter risico te hebben op suïcidale gedachten of zelfmoordpogingen. Zij dienen tijdens de behandeling nauwkeurig gecontroleerd te worden. Men dient te overwegen om het therapeutische behandelschema te veranderen, of misschien het gebruik van het geneesmiddel te staken, bij patiënten die klinische verergering ervaren (waaronder het ontwikkelen van nieuwe symptomen) en/of bij het optreden van suïcidale ideevorming/-gedrag. Dit geldt in het bijzonder als deze symptomen ernstig zijn, abrupt starten of als ze geen deel uitmaakten van de eerste symptomen van de patiënt. Waarschuwingen: Suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die in verschillende indicaties werden behandeld met anti-epileptica. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebo-gecontroleerde trials met antiepileptica heeft ook een licht verhoogd risico op suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag laten zien. Het mechanisme van dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een verhoogd risico voor Zonegran niet uit. Daarom dienen patiënten opgevolgd te worden voor tekenen van suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag en dient de aangepaste behandeling overwogen te worden. Deze patiënten (en verzorgers van deze patiënten) dienen de raad te krijgen om medisch advies te vragen indien er tekenen van suïcidale ideatie of suïcidaal gedrag optreden. Bw: Zeer vaak: depressie. Vaak: emotionele instabiliteit. Soms: suïcide-ideatie, zelfmoordpoging. Waarschuwing: Men dient terughoudend te zijn met het gebruik van vigabatrine in patiënten met een geschiedenis van psychose, depressie of gedragsproblemen. Psychiatrische problemen (opwinding, depressie, abnormale gedachten, paranoïde reacties) zijn gemeld tijdens het gebruik van vigabatrine. Dit kwam zowel voor bij patiënten met als zonder psychiatrische voorgeschiedenis en de symptomen waren meestal reversibel wanneer de vigabatrine doses werden verminderd of geleidelijk afgebouwd. Het optreden van suïcidale ideevorming en - gedrag is gemeld bij patiënten die behandeld werden met anti-epileptica bij verschillende indicaties. Een metaanalyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde s met antiepileptica laat ook een kleine toename van het risico zien op suïcidale ideevorming en gedrag. Het mechanisme achter dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een toegenomen risico voor vigabatrine niet uit. Patiënten moeten daarom nauwkeurig gecontroleerd worden op tekenen van suïcidale ideevorming en gedrag en een geschikte behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en hun verzorgers) moeten erop gewezen worden dat indien er zich tekenen van suïcidale ideevorming of gedrag voordoen, er medisch advies ingewonnen moet worden. Bw: Vaak: depressie. Depressie was een veel voorkomende reactie in klinische onderzoeken, maar het bleek zelden nodig de vigabatrine therapie om deze reden te beëindigen. Zelden: zelfmoordpoging. In een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde werden 26 patiënten met ernstige depressie gedurende 8 weken behandeld met topiramaat en 27 met placebo, naast de actuele antidepressieve medicatie. De 7

8 augmentation in patients with resistant major depressive disorder: a double-blind placebocontrolled clinical tri Neuropsychophar macol Biol Psychiatry 2011;35: ref. 19 Mula M et The role of titration schedule of topiramate for the development of depression in patients with epilepsy. Epilepsia. 2009;50: ref. 20 Nickel C et Topiramate in the treatment of depressive and anger symptoms in female depressive patients: a randomized, double-blind, placebocontrolled study. J Affect Disord 2005;87: ref. 21 Carpenter LL et Do obese depressed patients respond to topiramate? A retrospective chart review. J Affect Disord 2002;69: n = 423 n=32 n=12 geselecteerde patiënten hadden onvoldoende gereageerd op tenminste 8 weken behandeling met een SSRI en ten minste 1 eerdere episode van depressie gehad. Gestart werd met 25 mg topiramaat per dag. Dit werd in stappen van 25 mg per week verhoogd tot gemiddeld 173,15 mg per dag in 2 doses. De gemiddelde daling van de HAM-D-score (Hamilton Depression Rating Scale) was voor de topiramaatgroep 32,0% en voor de placebogroep 5,5% (niet significant). 12 patiënten in de topiramaatgroep werden gerekend tot de responders versus 0 in de placebogroep. De tekortkomingen van de zijn volgens de auteurs de korte duur en het kleine aantal patiënten. Gegevens werden geanalyseerd van 423 patiënten die sinds 2001 topiramaat kregen in de epilepsiekliniek van een neurologisch ziekenhuis. Alle patiënten zijn tenminste 1 jaar gevolgd. Er werd gekeken naar de invloed van een snelle titratie van topiramaat op het ontwikkelen van depressie. Hierbij wordt rekening gehouden met andere factoren voor depressie, zoals eerdere depressies, koortsstuipen en hippocampale sclerose (HS). Bij 73,8% van de patiënten werd het standaard titratieschema gebruikt: startdosis 25 mg, waarbij de dosering elke 1-2 weken met 25 mg werd verhoogd. Bij 26,2% van de patiënten was de startdosis 50 mg met een verhoging van 50 mg elke 1-2 weken. Bij 10,4% van de patiënten werd depressie gediagnosticeerd na het starten van topiramaat. De depressie trad eerder op bij patiënten met een snelle titratie dan bij patiënten met een standaardtitratie (na respectievelijk 60 en 95 dagen, p = 0,018), hoewel er geen verschil was in gemiddelde topiramaatdosis en dosisspreiding. Snelle titratie werd in verband gebracht met een 5 keer verhoogd risico op depressie. Daarnaast werd ook een associatie gevonden tussen het ontwikkelen van een depressie tijdens het gebruik van topiramaat en koortsstuipen en eerdere depressies. 64 vrouwen, ouder dan 18 jaar, met terugkerende milde of matige episodes van depressie werden geselecteerd voor een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde. De patiënten werden gedurende 10 weken behandeld met topiramaat of placebo. Gestart werd met 50 mg topiramaat per dag. Dit werd verhoogd tot 200 mg per dag in de 5 e week. De mate van verandering tussen uitgangswaarde en eindwaarde was voor de topiramaatgroep op bijna alle schalen groter dan voor de placebogroep. Het verschil in verandering in score op de Hamilton Depression Scale was -4,0 (95% BI: -6,1;-1,9). Er werden geen ernstige bijwerkingen, inclusief psychotische symptomen en zelfmoordpogingen, gezien. De auteurs zien de kleine groep patiënten, het ontbreken van mannen en patiënten met ernstige episodes van depressie en de korte duur als beperkingen van de. Ze concluderen dat topiramaat nuttig en veilig lijkt voor behandeling van depressieve symptomen en boosheid bij vrouwen met milde of matige episodes van terugkerende depressie. In een restrospectief statusonderzoek werden gegevens geïncludeerd van 16 vrouwelijke patiënten met depressie en obesitas die. waren behandeld met topiramaat. De initiële dosis was mg per dag. Dit werd verhoogd tot maximaal 400 mg per dag in meerdere doses (gemiddeld 277±101 mg per dag). De medicatie die daarnaast gebruikt werd, werd voortgezet. De behandelduur was 1-40 weken, gemiddeld 17,7±13,4 weken. De IDS-SR (Inventory for Depressive Symptomatology-Self Report) liet een daling van de totale score zien (beginscore 44±15, eindscore 33±13), hoewel slechts bij 2 van de 11 patiënten (18%) de score 50% was gedaald. Ook de CGI-score (Clinical Global Impressions) verbeterde significant voor de acute fase (beginscore 4,0±0,6, eindscore 3,5±0,9) en de verlengde fase (beginscore 3,9±0,6, eindscore 3,3±1,0). Uiteindelijk was 44% (7/16) van de patiënten responder. Van de nonresponders werden 4 patiënten gerekend tot minimally worse en 1 tot very much worse. 8

9 ref. 22 Schmidt do Prado-Lima PA et Topiramate in treatmentresistant depression and binge-eating disorder. Bipolar Disord 2002;4: ref. 23 Klufas A et Topiramateinduced depression. Am J Psychiatry 2001;158:1736. ref. 24 Hagemann A et Quality of life, anxiety and depression in adult patients after add-on of levetiracetam and conversion to levetiracetam monotherapy. Epilepsy Res 2013;104: ref. 25 Mazza M et Effect of levetiracetam on depression and anxiety in adult epileptic patients. Prog Neuropsychophar macol Biol Psychiatry 2008;32: ref. 26 Ciesielski AS et Neuropsychologic al and psychiatric casus n=1 casus n=3 n=140 n=25 n=10 Een 32-jarige vrouw met depressie, binge-eating disorder, obesitas en borderline-persoonlijkheidsstoornis werd behandeld met topiramaat. Topiramaat werd gestart nadat verschillende therapieën niet tot het gewenste resultaat hadden geleid. Gestart werd met 25 mg per dag. Dit werd langzaam verhoogd naar 300 mg per dag. Risperidon werd afgebouwd en venlafaxine werd verlaagd naar 150 mg per dag nadat verbetering van de depressie was opgetreden. Ondanks klachten van slapeloosheid, voelde ze zich goed en begon ze gewicht te verliezen. 3 maanden na starten van topiramaat berichtte de patiënt dat ze zich nog nooit zo goed had gevoeld. Ook methylfenidaat werd daarna langzaam afgebouwd. 15 maanden na starten met topiramaat voelde de patiënt zich nog steeds goed, daarnaast waren haar binge-eating episodes afgenomen en was haar BMI gedaald van 34 naar 20. Een 24-jarige vrouw met prikkelbaarheid en milde depressie werd behandeld met topiramaat. Ze gebruikte gabapentine en zolpidem. Gestart werd met 25 mg topiramaat per dag en dit werd verhoogd naar 50 mg per dag. Na 2 dagen 50 mg te hebben genomen meldde ze een ernstige depressie en suïcidale gedachten. Een week nadat met topiramaat was gestopt voelde de patiënt zich niet langer wanhopig en had geen zelfmoordneigingen meer. Een 40-jarige vrouw gebruikte valproinezuur, risperidon en cetirizine. Ze had last van gedachtenvlucht maar had geen depressieve symptomen. Topiramaat werd gestart en binnen een week verhoogd naar 50 mg per dag. Een week later meldde ze een ernstige depressie met anergie en anhedonie. Verlagen van de dosering topiramaat leidde tot verlichting van de depressieve symptomen. Een 34-jarige vrouw gebruikte fluoxetine, thyroxine en valproinezuur. Ze werd gezien met prikkelbaarheid, gedachtenvlucht, psychomotorische agitatie en angst. Topiramaat werd gestart en binnen een week verhoogd naar 50 mg per dag. 2 weken later meldde ze ernstige depressie, vage zelfmoordgedachten en anhedonie. 3 dagen nadat topiramaat werd gestopt was de patiënt niet meer depressief. In een prospectieve open-label multicenter werden bij 140 patiënten levetiracetam toegevoegd aan de bestaande therapie in een dosering van 1000 tot 4000 mg per dag (doel was ten minste 2000 mg per dag). De 65 patiënten met 50% vermindering in aanvalsfrequentie werden na 16 weken overgezet op levetiracetam-monotherapie. De HADS-depressiescore verbeterde na toevoeging van levetiracetam. De score was gemiddeld 5,3±3,2 bij start van de, 3,8±3,3 na toevoeging van levetiracetam en 4,1±3,3 na overzetting op monotherapie met levetiracetam. Het verschil met de score bij start was in beide gevallen significant. Er was een verschil in depressiescore tussen responders en non-responders. Responders: 4,4±3,9 na toevoeging levetiracetam t.o.v. 5,6±3,2 bij start van de. Non-responders: 6,1±4,4 na toevoeging van levetiracetam t.o.v. 5,0±4,0 bij start van de. In een werden 25 patiënten, met niet onder controle zijnde partiële epileptische aanvallen en daarnaast symptomen van depressie die de kwaliteit van leven beïnvloedden, behandeld met levetiracetam. Gestart werd met 500 mg/dag. Dit werd verhoogd naar de maximaal getolereerde dosis of 5000 mg/dag. De gemiddelde dosering was 1525±873 mg/dag na 5 weken en 2176 ±853 mg/dag na 3 maanden. Gemiddeld daalde de aanvalsfrequentie gedurende de duur van 3 maanden met 38%. De scores op de verschillende depressieschalen waren zowel na 5 weken als na 3 maanden significant lager dan de score voor aanvang van de therapie. MADRS: 22,6 (baseline), 12,8 (5 weken) en 13,1 (3 maanden); HDRS: 21,6, 15,6 en 14,5; Z- SDS: 54,3, 39,6 en 37,4. Een lagere score op deze depressieschalen houdt een verbetering in (afname in ernst). In een open, niet-gerandomiseerde, prospectieve werden 10 epliepsiepatiënten behandeld met pregabaline en 10 patiënten met levetiracetam. De dosis werd opgetitreerd naar respectievelijk 300 en 1000 mg per dag. Patiënten met andere neurologische of psychiatrische aandoeningen werden uitgesloten van het onderzoek. Er werden geen veranderingen in 9

10 impact of add-on titration of pregabalin versus levetiracetam: a comparative short-term study. Epilepsy Behav 2006;9: ref. 27 Vande Griend JP et Probable levetiracetamassociated depression in the elderly: two case reports. Am J Geriatr Pharmacother 2009;7: ref. 28 Tamarelle C et Levetiracetaminduced depression in a 5- year-old child with partial epilepsy. Seizure 2009;18: ref. 29 Wier LM et Levetiracetaminduced depression in a healthy adult. J Clin Psycyiatry 2006;67: ref. 30 SPC Topamax (topiramaat) casus n=2 casus n=1 casus n=1 aanvalsfrequentie gevonden in beide groepen. Voor levetiracetam was de verbetering van de depressiescore significant, hierbij werd de score voor start van de behandeling vergeleken met de score 1 week na het bereiken van een dosering van 1000mg per dag. Een 73-jarige man met verminderde nierfunctie kreeg tweemaal daags 500mg levetiracetam tegen epileptische aanvallen. Daarnaast gebruikte hij levodopa/carbidopa, wat 4 weken later weer werd gestopt, diltiazem, furosemide, lisinopril, docusinezuur,doxazosine, ferrosulfaat, simvastatine en oxybutynine. 5 maanden na start met levetiracetam werden depressieve symptomen gemeld. 4 weken nadat levetiracetam werd gestopt waren de depressieve symptomen verminderd. Er was geen gebeurtenis opgetreden die de depressieve symptomen zou kunnen verklaren. Levetiracetam werd gezien als de waarschijnlijke oorzaak, Naranjoscore 6. Een 92-jarige vrouw met verminderde nierfunctie kreeg met eenmaal daags 500mg levetiracetam tegen partiële epileptische aanvallen. Daarnaast gebruikte zij metoprolol, amlodipine, clopidogrel, acetylsalicylzuur, esomeprazol, fexofenadine, nortriptyline en vitamine B-complex. De patiënt had gedurende de 6 jaar gebruik van nortiptyline geen depressieve symptomen gemeld. 4 weken later werden depressieve symptomen opgemerkt. 8 dagen na stoppen met levetiracetam en metoprolol was de stemming van de patiënt verbeterd. Er was geen gebeurtenis opgetreden die de depressieve symptomen zou kunnen verklaren. Levetiracetam werd gezien als de waarschijnlijke oorzaak, Naranjo score 6. Bij een 5-jarige jongen met epilepsie werd levetiracetam toegevoegd aan lamotrigine, nadat hij eerder valproinezuur en oxcarbazepine had gehad. Een opvallende afname in aanvallen werd gezien. 3 weken na start met levetiracetam traden depressieve symptomen op. 4 weken na het optreden van deze symptomen werd levetiracetam vervangen door clobazam. De depressieve symptomen verdwenen volledig binnen 2 weken. Er was geen gebeurtenis opgetreden die de depressieve symptomen zou kunnen verklaren. Een 28-jarige Zuid-Amerikaanse vrouw zonder relevante medische historie was vrijwilliger voor een geneesmiddel. Gestart werd met 2 maal per dag 250 mg levetiracetam. Dit werd na 1 week verhoogd naar 2 maal per dag 500 mg en daarna naar 2 maal per dag 750 mg. Na de laatste verhoging van de dosering traden depressieve symptomen op die erger werden gedurende de week behandeling met 1500 mg per dag. Nadat de dosis werd verlaagd trad snelle verlichting op van de depressieve symptomen. Uiteindelijk verdwenen de symptomen volledig nadat de dosis was verlaagd naar 2 maal per dag 500 mg. Waarschuwingen: Tijdens behandeling met topiramaat is een verhoogde incidentie van stemmingsstoornissen en depressie waargenomen. Suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn gemeld bij patiënten die voor diverse indicaties met antiepileptica werden behandeld. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde s met antiepileptica heeft een licht verhoogd risico van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag getoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een verhoogd risico met topiramaat niet uit. Tijdens dubbelblinde klinische s kwamen suïcidegerelateerde gebeurtenissen (suïcidale gedachten, suïcidepogingen en suïcide) voor bij 0,5% van de patiënten die werden behandeld met topiramaat (46 van de 8652 behandelde patiënten). Deze incidentie is bijna driemaal zo hoog als in de placebogroep (0,2%; 8 van de 4045 behandelde patiënten). Patiënten dienen daarom te worden gecontroleerd op tekenen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag en geëigende behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en de verzorgers van patiënten) dient geadviseerd te 10

11 ref. 31 SPC Keppra (levetiracetam) worden medische hulp te vragen bij tekenen van suïcidale gedachten of suïcidaal gedrag. Bw: zeer vaak: depressie. Vaak: stemmingswisselingen, neerslachtige stemming. Soms: suïcidale gedachten, suïcidepoging. Waarschuwingen: Zelfmoord, zelfmoordpoging, zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met anti-epileptica (waaronder levetiracetam). Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft een klein toegenomen risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend. Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag voordoen. Bw: Vaak: depressie. Soms: zelfmoordpoging, zelfmoordgedachten, emotionele labiliteit / stemmingswisselingen. Zelden: zelfmoord, abnormaal denken. * SPC Ethymal (ethosuximide) , SPC Taloxa (felbamaat) , SPC Diphantoine-Z (fenytoine) , SPC Neurontin (gabapentine) , SPC Vimpat (lacosamide) , SPC Trileptal (oxcarbazepine) , SPC Lyrica (pregabaline) ** SPC Mysoline (primidon) , SPC Trobalt (retigabine) , SPC Inovelon (rufinamide) , SPC Depakine (valproïnezuur) Opmerkingen: - Alleen reviews en s met meer dan 250 patiënten van na 2008 zijn meegenomen, omdat de overige literatuur niet extra aan de informatie bijdraagt. Voor lamotrigine is ook een met minder patiënten opgenomen, omdat deze wel relevante extra informatie geeft (mogelijk antidepressief effect). - Gegevens over tiagabine zijn niet opgenomen in de samenvattingen, omdat dit middel niet meer wordt gebruikt in Nederland. - De SPC Fenobarbital injvlst en Diacomit (stiripentol) geeft geen informatie. - Werkgroep 22 mei 2015: het voordeel van anti-epileptica is duidelijk, het risico bij depressie onzeker. In de gevonden literatuur is sprake van confounding by indication. - Voor levetiracetam en topiramaat was in eerste instantie een aparte risicoanalyse opgesteld. De werkgroep heeft besloten dat ook voor deze middelen een nee/nee-bewaking geldt. Daarom heeft het GIC de risicoanalyses samengevoegd. Datum literatuursearch: Risicofactoren - Incidentie - Contra-indicatie Actie Datum Beslissing deskundigen Nee Nee