Minder risico s, patiëntenongemak en kosten, maar niet minder zwangerschappen in de milde behandelstrategie voor ivf *

Transcriptie

1 oorspronkelijke stukken Minder risico s, patiëntenongemak en kosten, maar niet minder zwangerschappen in de milde behandelstrategie voor ivf * E.M.E.W.Heijnen, M.J.C.Eijkemans, C.de Klerk, S.Polinder, N.G.M.Beckers, E.R.Klinkert, F.J.Broekmans, J.Passchier, E.R.te Velde, N.S.Macklon en B.C.J.M.Fauser Doel. Vergelijken van een zogenaamde milde ivf-behandeling met de standaard-ivf-behandeling op de volgende punten: kans op een zwangerschap leidend tot een aterm levendgeboren kind binnen 1 jaar; patiëntenongemak; meerlingzwangerschappen; kosten. Opzet. Prospectieve, gerandomiseerde, ongeblindeerde studie ( nummer ISRCTN ). Methode. Er werden 44 patiënten gerandomiseerd voor de milde behandeling, die bestond uit ovariële stimulatie met gonadotropine- releasing -hormoon(gnrh)-antagonist in combinatie met het terugplaatsen van 1 embryo, of de standaardbehandeling volgens het protocol van langdurige stimulatie met GnRH-agonist en terugplaatsing van embryo s. De primaire uitkomstmaten waren het percentage cumulatieve zwangerschappen leidend tot een aterm levendgeboren kind binnen 1 jaar na randomisatie, totale kosten per paar tot 6 weken na de uitgerekende datum en totale patiëntenongemak. De analyse om aan te tonen dat de milde behandeling niet inferieur was aan de standaardbehandeling werd gedaan volgens het intention to treat -principe met een non-inferioriteitsdrempel van 1,5%. Resultaten. Het percentage doorgaande zwangerschappen binnen 1 jaar resulterend in een aterm levendgeboren kind was 43,4 in de mild behandelde groep en 44,7 in de standaardgroep. De ondergrens van het eenzijdige 95%-BI was 9,8%. Het percentage paren met een meerlingzwangerschap was,5 in de mild behandelde groep en 13,1 in de standaardgroep (p <,1); de gemiddelde totale kosten waren respectievelijk 8.333, en 1.745, (verschil.41, ; 95%-BI: ). Er waren geen statistisch significante verschillen tussen de groepen in angst, depressie, lichamelijke klachten en slaapkwaliteit van de vrouw. Conclusie. Na 1 jaar behandelen was het cumulatieve percentage zwangerschappen die leidden tot een aterm levendgeboren kind en het totale patiëntenongemak gelijk voor de milde behandeling (gemiddeld,3 ivf-cycli) en voor de standaardbehandeling (gemiddeld 1,7 ivf-cycli). De milde behandeling verlaagde het aantal meerlingzwangerschappen en de totale kosten aanzienlijk. Ned Tijdschr Geneeskd. 8;15:89-16 * Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd in The Lancet (7;369:743-9) met als titel A mild treatment strategy for in-vitro fertilisation: a randomised non-inferiority trial. Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Voortplantingsgeneeskunde en Gynaecologie, Heidelberglaan 1, 3584 CX Utrecht. Mw.dr.E.M.E.W.Heijnen (tevens: Erasmus MC, sector Voortplantingsgeneeskunde, Rotterdam), hr.dr.m.j.c.eijkemans (tevens: Erasmus MC, afd. Public Health, Rotterdam), mw.dr.e.r.klinkert, hr.dr.f.j.broekmans, hr.prof.dr.e.r.te Velde, hr.prof.dr.n.s.macklon en hr.prof.dr. B. C. J. M. Fauser, gynaecologen (beide laatstgenoemden tevens: Erasmus MC, sector Voortplantingsgeneeskunde, Rotterdam). Erasmus MC, Rotterdam. Afd. Medische Psychologie en Psychotherapie: mw.c.de Klerk en hr.prof. dr.j.passchier, medisch psychologen. Afd. Public Health: mw.s.polinder, gezondheidseconoom. Sector Voortplantingsgeneeskunde: mw.dr.n.g.m.beckers, fertiliteitsarts. Correspondentieadres: hr.prof.dr.b.c.j.m.fauser (b.c.fauser@umcutrecht.nl). In-vitrofertilisatie (ivf ) is een complexe behandeling waarin dure ovariëlestimulatieregimes gebruikt worden 1 met aanzienlijke bijwerkingen en substantiële risico s en complicaties. 3 4 De meerderheid van de huidige protocollen met ovariële stimulatie heeft als doel veel oöcyten te verkrijgen om meerdere embryo s voor terugplaatsing in de uterus te genereren, ter compensatie van de tekortkomingen in laboratoriumprocedures. Ovariële stimulatie volgens conventionele protocollen bestaat uit een behandeling met een gonadotropine- re leasing -hormoon(gnrh)-agonist, om de hypofyse te desensitiseren, 5 in combinatie met follikelstimulerend hormoon (FSH), met als doel meerdere follikels te laten rijpen. Een andere benadering is de behandeling met de combinatie van een GnRH-antagonist en FSH. De GnRH-antagonist hoeft alleen toegediend te worden gedurende de mid- tot laat-folliculaire fase van de menstruele cyclus, wanneer er een kans bestaat op een vroegtijdige stijging van het luteïniserend hormoon (LH). Bij deze laatstgenoemde vorm van stimulatie wordt er gebruikgemaakt van de endogene stijging in FSH in Ned Tijdschr Geneeskd. 8 5 april;15(14) 89

2 het begin van de cyclus, in plaats van het FSH te onderdrukken, zoals bij de conventionele behandeling het geval is. 6 In eerder onderzoek is aangetoond dat met zogenaamde milde stimulatie, waarin FSH alleen wordt gegeven in de mid- tot laat-folliculaire fase, er een kleiner aantal dominante follikels gaat groeien. 7 Een mogelijk nadeel van de GnRH-antagonist is een vermindering van de effectiviteit van ivf per cyclus, 8 9 maar voordelen ervan zijn dat de GnRHantagonist geen oestrogeen-deprivatiesymptomen opwekt, de stimulatie korter duurt en goedkoper is, waardoor mo gelijk het aantal uitvallers bij de behandeling lager is en er extra kansen gecreëerd worden in volgende ivf-cycli. 1 Meerlingzwangerschappen worden in verband gebracht met een toename in sterfte en morbiditeit van het kind en worden daarom gezien als de belangrijkste complicatie van een ivf-behandeling De financiële consequenties van meerlingzwangerschappen zijn groter dan de kosten van de ivf-behandeling Meerlingzwangerschappen als gevolg van een ivf-behandeling kunnen voorkomen worden door het terugplaatsen van 1 embryo De afname van de zwangerschapskans per cyclus na het terugplaatsen van 1 embryo kan gecompenseerd worden door het terugplaatsen van ingevroren restembryo s in volgende cycli 16 of door extra ivf-cycli. 17 Een groeiend aantal Noord-Europese ivf-centra plaatst bij jonge vrouwen bij voorkeur 1 embryo terug. 18 Toch gaat men niet op grote schaal over tot terugplaatsing van slechts één embryo, omdat velen nog steeds de succeskans per cyclus willen maximaliseren. 19 Door gebruik van korter durende, patiëntvriendelijkere ovariële stimulatie, bijvoorbeeld met de GnRH-antagonist, in combinatie met terugplaatsing van 1 embryo, zouden er meer ivf-cycli in dezelfde tijdsperiode uitgevoerd kunnen worden. Dit zou uiteindelijk kunnen resulteren in een gelijke kans op een aterm levendgeboren kind per behandeling (één behandeling bestaat uit meerdere cycli). Verder kunnen milde behandelingen patiëntenongemak reduceren en de kosten die samenhangen met meerlingzwangerschappen verlagen. In ons onderzoek hebben wij bovenstaande hypothese getoetst. patiënten en methoden Dit onderzoek was een gerandomiseerde, ongeblindeerde studie naar de doeltreffendheid van een milde ivf-behandeling, waarbij de hypothese luidde dat deze niet minder werkzaam was dan de standaardbehandeling ( non-inferiority trial ). Het onderzoeksprotocol was goedgekeurd door de lokale ethische commissies van het Erasmus MC, Rotterdam, en het Universitair Medisch Centrum Utrecht. Patiënten. Patiënten met een indicatie voor ivf of intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI) werden gerekruteerd in de twee academische ziekenhuizen in Rotterdam en Utrecht in de periode februari -februari 4. In aanmerking kwamen patiënten die nog niet eerder ivf-behandeling hadden ondergaan of die een kind hadden na een eerdere ivf-behandeling, jonger waren dan 38 jaar en een menstruele cyclusduur van 5-35 dagen hadden met een body-mass index (BMI) van 18-8 kg/m. Alle patiënten hadden het instemmingsformulier getekend voordat zij gerandomiseerd werden voor de milde behandeling of de standaardbehandeling. Ter compensatie van een mogelijk lagere kans op zwangerschap per ivf-cyclus in de mild behandelde groep kregen patiënten in deze groep een extra ivf-cyclus aangeboden naast de 3 ivf-cycli die gedurende de studieperiode standaard vergoed werden volgens het Nederlandse vergoedingssysteem. De schatting was dat de meerderheid van de patiënten de behandeling in één jaar zou kunnen afmaken (maximaal 3 cycli bij de standaardbehandeling en 4 cycli bij de milde behandeling). Behandelingen. Eén groep werd behandeld volgens de milde behandelstrategie: milde ovariële stimulatie met een GnRH-antagonist in combinatie met het terugplaatsen van 1 embryo. De andere groep kreeg de standaardbehandeling: standaard ovariële stimulatie met langdurende toediening (ongeveer weken) van GnRH-agonist gecombineerd met het terugplaatsen van embryo s. Restembryo s van goede kwaliteit werden ingevroren en in een volgende, ongestimuleerde cyclus ontdooid en teruggeplaatst, vóór de start van een volgende gestimuleerde cyclus. In de analyse werd terug plaatsing van ingevroren embryo s als onderdeel van de gestimuleerde cyclus beschouwd. De patiënt mocht zelf bepalen of 1 of embryo s werden teruggeplaatst tijdens deze cryocycli. Het tijdsinterval tussen ivf-cycli werd bepaald door de voorkeur van de patiënt en door logistieke mogelijkheden. Kosten van behandeling. De kosten van de twee ivf-strategieën werden verdeeld in twee delen: de kosten van de behandeling zelf tot het einde van de laatste ivf-behandeling, en de kosten van zwangerschap en bevalling tot 6 weken na de uitgerekende datum. Ook de kosten van abortussen en ectopische zwangerschappen zijn meegenomen. De directe kosten werden bepaald aan de hand van de gegevens over de behandeling, de indirecte kosten door middel van vragenlijsten die ingevuld werden door de patiënt. Kosten werden vanuit het maatschappelijk perspectief bepaald. Dit houdt in dat zowel de directe kosten binnen de gezondheidszorg als de directe en indirecte kosten buiten de gezondheidszorg in de analyse zijn meegenomen. Hierbij hanteerden wij een gedetailleerde kostenbepaling, waarbij alle verrichtingen en voorzieningen apart onderscheiden en vervolgens afzonderlijk gemeten en gewaardeerd zijn. 1 Meting van patiëntenongemak. De hospital anxiety and depression scale (score: -1), de somatische subschaal van de Hopkins symptom checklist (score: -4) en de subjectieve slaapkwaliteit schaal (score: 1-) werden gebruikt om bij de patiënten respectievelijk stress (angst en depres- 81 Ned Tijdschr Geneeskd. 8 5 april;15(14)

3 sie), lichamelijke klachten en slaapkwaliteit te meten. De vragenlijsten werden ingevuld door de vrouwen onmiddellijk na randomisatie, direct na de eerste embryoterugplaatsing 1 week na de uitkomst van iedere opeenvolgende cyclus. Voor het bepalen van het patiëntenongemak zijn de cumulatieve scores van beide groepen binnen 1 maanden vergeleken met covariantieanalyse, na het corrigeren van de scores met die vóór de start van de behandeling. Statistische analyse. De non-inferiority -grens werd vooraf gesteld op 1,5%, dat wil zeggen: de milde behandeling was niet minder werkzaam dan de standaardbehandeling als het percentage aterm levendgeborenen minder dan 1,5% onder het succes van de standaardbehandeling zou liggen. Aangenomen werd dat in de standaardbehandeling de cumulatieve kans op succes 45% was. Bij deze aanname waren patiënten per groep nodig om met een onderscheidend vermogen van 8% en een éénzijdig betrouwbaarheidsinterval van 95% te kunnen aantonen dat het verschil in succes kleiner dan 1,5% was. De data werden geanalyseerd volgens het intention to treat -principe. Alle zwangerschappen ontstaan binnen 1 jaar na randomisatie werden meegenomen in de analyse De kaplan-meiermethode werd gebruikt om het cumulatieve percentage zwangerschappen die leidden tot een aterm levendgeboren kind te berekenen. Patiënten die stopten met de ivf-behandeling werden anders dan gebruikelijk in deze berekening meegenomen als doorgaande follow-up zonder zwangerschap. Kosten per cyclus en totale kosten per patiënt in 1 jaar werden berekend. Voor patiënten die binnen een jaar gestopt waren met de behandeling werd aangenomen dat er geen verdere kosten zijn gemaakt. Het verschil in de gemiddelde kosten tussen de twee behandelingen werd vergeleken door middel van een t-toets voor twee steekproeven. resultaten In de studie werden 44 patiënten geïncludeerd en gerandomiseerd voor de milde of de gebruikelijke behandeling (figuur 1). In 1 jaar werden 769 ivf-cycli uitgevoerd (444 cycli bij de 5 patiënten behandeld met milde ivf en 35 cycli bij de 199 patiënten behandeld met de standaardmethode). Bij de milde behandeling waren er gemiddeld,3 cycli in 1 jaar (SD: 1,). Voor de standaardbehandeling was het gemiddelde 1,7 (SD: 1,; p <,1 volgens de t-toets). Tabel 1 geeft een overzicht van de karakteristieken van de ivf-cycli die afgerond waren binnen 1 jaar. Van de 96 doorgaande zwangerschappen (positieve hartslag op de echo 1 weken na terugplaatsing) ontstaan tijdens de milde behandeling gedurende 1 jaar waren er 11 spontane zwangerschappen, 78 zwangerschappen na terugplaatsing van een vers embryo, 6 na terugplaatsing van ingevroren embryo s en 1 na een intra-uteriene inseminatie na een cyclus die gestaakt was vanwege een te lage respons. Van de 1 doorgaande zwangerschappen ontstaan tijdens de standaardbehandeling waren er 4 spontaan, 93 na terugplaatsing van een vers embryo en 5 na terugplaatsing van ingevroren embryo s. In beide groepen waren er na een behandelperiode van 1 jaar 86 zwangerschappen die leidden tot 1 of meer aterm levendgeboren kinderen. randomisatie van patiënten (n = 44) reden voor uitval (n) vóór cyclus 1 relatieproblemen (1) anders (3) na cyclus 1 behandeling te belastend (4) relatieproblemen (3) onbekend (1) na cyclus adoptie () medische reden () behandeling te belastend (3) relatieproblemen () anders (1) onbekend () na cyclus 4 adoptie (1) medische reden (6) behandeling te belastend (3) onbekend () milde ivf-behandeling (n = 5) gestopt met behandeling (n = 36) 444 ivf-cycli in 1 jaar 193 eerste cycli 136 tweede cycli 78 derde cycli 31 vierde cycli 6 vijfde cycli standaard-ivf-behandeling (n = 199) gestopt met behandeling (n = 3) 35 ivf-cycli in 1 jaar 186 eerste cycli 98 tweede cycli 35 derde cycli 6 vierde cycli vijfde cycli reden voor uitval (n) vóór cyclus 1 behandeling te belastend (1) relatieproblemen () anders (3) na cyclus 1 behandeling te belastend (4) anders () onbekend (5) na cyclus adoptie (1) medische reden (3) behandeling te belastend (5) onbekend (6) figuur 1. Stroomschema met het aantal cycli in 1 jaar na randomisatie (geanalyseerd in de intention to treat -analyse), het aantal patiënten dat uitviel en de reden voor uitval. Ned Tijdschr Geneeskd. 8 5 april;15(14) 811

4 tabel 1. Cyclusspecifieke kenmerken van ivf-cycli afgerond in 1 jaar* milde behandeling standaardbehandeling p (n = 444) (n = 35) duur stimulatie; dagen (SD) 8,3 (,) 11,5 (3) <,1 duur injecties; dagen (SD) 8,5 (,7) 5,3 (6,8) <,1 totale dosis FSH; U (SD) 1 37 (59) 1 83 (758) <,1 cyclus gestaakt; % 18, 8,3 <,1 aantal oöcyten/punctie (SD) 6,9 (4,8) 8,5 (4,3) <,1 aantal embryo s /punctie (SD),8 (,7) 3,8 (,9) <,1 aantal cryo-embryo s per teruggeplaatst vers embryo (SD),9 (1,8),6 (1,4),4 doorgaande zwangerschap/gestarte cyclus (vers); % 17,6 8,6 <,1 doorgaande zwangerschap/gestarte cyclus (cryo); % 1,4 1,,8 aterm levendgeboren kind/gestarte cyclus (vers); % 15,8 4,,3 aterm levendgeboren kind/gestarte cyclus (cryo); % 1,1,9,8 OHSS; % 1,4 3,7,4 FSH = follikelstimulerend hormoon; OHSS = ovarieel hyperstimulatiesyndroom. *Waarden zijn gemiddelden. Pearson-χ -toets. t-toets. Embryo s geschikt voor terugplaatsing. Licht, gemiddeld en ernstig OHSS Figuur geeft een vergelijking van het cumulatieve percentage zwangerschappen die leidden tot één (of meer) aterm levendgeboren kind(eren): 43,4% na de milde ivf-behandeling en 44,7% na de gebruikelijke ivf-behandeling. De standaard-ivf-behandeling heeft geresulteerd in 1,3% zwangerschappen leidend tot één of meer aterm levendgeboren kinderen dan de milde behandeling; de ondergrens van het eenzijdige 95%-betrouwbaarheidsinterval was 9,8%. Het percentage meerlingzwangerschappen per paar na 1 jaar ivf-behandeling was,5% bij de milde strategie (95%-BI: -,7) en 13,1% bij de standaardstrategie (95%-BI: 8,7-18,6; p <,1 met χ -toets). Tabel geeft een overzicht van de karakteristieken van kinderen geboren na een zwangerschap ontstaan binnen 1 maanden na randomisatie. Het percentage miskramen was 15 na de milde behandeling en 17,1 na de standaardbehandeling. Het cumulatieve percentage zwangerschappen die leidden tot een aterm geboren eenling na 1 jaar was 43,3 in de mild behandelde groep en 35,7 in de standaardgroep. Er waren 36 en 3 paren die stopten met respectievelijk de milde strategie en de standaard-ivf-behandeling. De redenen voor het stoppen van de behandeling zijn weergegeven in figuur 1. De uitval per cyclus was statistisch significant lager na de milde behandeling vergeleken met de standaardbehandeling (oddsratio:,53; 95%-BI:,8-,98; p =,4, gecorrigeerd voor cyclusnummer). In de milde groep stapten 1 patiënten (6%) over op een ander stimulatieprotocol of een andere strategie voor het terugplaatsen van embryo s en in de standaardgroep 15 patiënten (8%). Na exclusie van deze patiënten uit de analyse percentage zwangerschappen tijd sinds start ivf (maanden) figuur. Kaplan-meier-curve van het cumulatieve percentage zwangerschappen die leidden tot aterme levendgeboorte binnen 1 maanden na de start van de ivf-behandeling bij 44 paren. De behandeling gebeurde volgens een protocol met zogenaamde milde ovariële stimulatie en terugplaatsing van 1 embryo ( ) of een met standaard ovariële stimulatie en terugplaatsing van embryo s ( ). Het percentage zwangerschappen leidend tot een levendgeboren eenling na 1 maanden in de groep met standaardbehandeling is ook in de grafiek weergegeven ( ). 81 Ned Tijdschr Geneeskd. 8 5 april;15(14)

5 tabel. Uitkomsten van de zwangerschappen na maximaal een jaar milde of standaard-ivf, bij in totaal 44 paren en 769 cycli milde behandeling standaardbehandeling eenling meerling* eenling meerling bevallingen van levendgeboren kinderen; n levendgeboren kind; n aterm levendgeboren kind; n ( 37 weken zwangerschap) laat preterm levendgeboren kind; n 6 6 (3-37 weken zwangerschap) vroeg preterm levendgeboren kind; n (< 3 weken zwangerschap) geboortegewicht; g (SD) 3339 (757) (757) 34 (76) *Een drieling ontstond in de mild behandelde groep na een intra-uteriene inseminatie in een gestaakte cyclus vanwege monofolliculaire groei. Eén tweelingzwangerschap resulteerde in een intra-uteriene vruchtdood en één levendgeboren kind. Van meerlingzwangerschappen is het gemiddelde geboortegewicht per geboorte gebruikt in de berekening van het gemiddelde geboortegewicht per behandelgroep. Het verschil tussen de standaard en de mild behandelde groep in de verdeling van aterm, laat preterm en vroeg preterm levendgeboren kinderen was statistisch significant (p =,4, χ -toets met continuïteitscorrectie). was het percentage zwangerschappen na een jaar resulterend in een aterm levendgeboren kind 43, in de milde groep en 44,6 in de standaardgroep. Na het afronden van 3 cycli van de standaardbehandeling had 5,3% van de zwangerschappen geleid tot een aterm levendgeboren kind; dit percentage was 5,4 na het afronden van 4 cycli van de milde behandeling. Het verschil was,1% in het voordeel van de milde strategie, ruim boven de ondergrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval ( 6,6%). Tabel 3 laat zien dat de kosten bij de milde strategie 41, lager waren dan bij de standaardbehandeling (95%-BI: ). Het verschil in succes tussen de milde strategie en de standaardbehandeling was zó klein (1,3%) dat pas na ongeveer 77 standaardbehandelingen in de standaardgroep 1 succesvolle zwangerschap méér zou zijn opgetreden dan na 77 milde behandelingen. Dat heeft dan wel ruim 185., (77 maal 41, ) extra gekost. Voor alle duidelijkheid: succesvolle zwangerschap betekent hier een zwangerschap leidend tot een aterm levendgeboren kind. Figuur 3 laat de verdeling zien van de scores voor de 4 psychologische variabelen gedurende het eerste jaar na randomisatie. Er was geen verschil in het percentage teruggestuurde vragenlijsten tussen de twee groepen (47% in beide groepen, p =,8). Er was geen verschil tussen de responders en de niet-responders in leeftijd (p =,7), infertiliteitsduur (p =,9) of de voorgeschiedenis van de zwangerschap (p =,7). beschouwing Onze studie toonde aan dat bij vrouwen jonger dan 38 jaar het succespercentage van een milde ivf-behandeling gelijk was aan dat van de standaardbehandeling. Nauwkeuriger gezegd: een combinatie van milde ovariële stimulatie en het terugplaatsen van 1 embryo leidde binnen 1 jaar tot evenveel aterme zwangerschappen resulterend in een levendgeboren kind als de combinatie van een standaardstimulatie met tabel 3. Gemiddelde totale kosten (in per paar) van een ivf-behandeling gedurende 1 maanden, inclusief kosten van zwangerschappen tot 6 weken na de uitgerekende datum* milde standaard- p behandeling behandeling (n = 5) (n = 199) gemiddelde (SD) gemiddelde (SD) ivf-behandeling technische procedures 1 83 (734) 991 (584),16 medicatie 1 66 (188) (169),3 monitoring 75 (561) 576 (693),6 indirecte kosten (8) 1 74 (1845),3 zwangerschap en neonatale periode medische kosten 547 (4553) (1 746),1 indirecte kosten 379 (1177) 8 (7),3 totale kosten (5418) (11 5),6 *De gemiddelde kosten voor zwangerschap zijn voor de gehele groep, inclusief de paren van wie de vrouw niet zwanger is geworden. t-toets voor twee steekproeven (veronderstelt ongelijke varianties). Ned Tijdschr Geneeskd. 8 5 april;15(14) 813

6 depressiescore a * 1 ** 3 4 cyclusnummer angstscore b * 1 ** 3 4 cyclusnummer lichamelijke klachten c * 1 ** 3 4 cyclusnummer subjectieve kwaliteit van slapen d * 1 ** 3 4 cyclusnummer figuur 3. Aangepaste gemiddelden en 95%-betrouwbaarheidsinterval voor de score van de 4 psychologische dimensies per ivf-cyclus uitgevoerd volgens het zogenaamde milde ( ) of het standaard-ivf-protocol ( ): (a) depressie (een hoge score betekent een ernstigere depressie); (b) angst (een hogere score betekent meer angst); (c) lichamelijke klachten (een hogere score betekent meer lichamelijke klachten); subjectieve slaapkwaliteit (een hogere score betekent hogere slaapkwaliteit). Alle cycli voltooid binnen 1 maanden na de start van de ivf-behandeling zijn meegerekend. De symbolen geven de aantallen patiënten in de verschillende groepen weer: *n = 1; n = 96; n = 65; n = 53; n = 44; n = ; **n = 19. het terugplaatsen van embryo s. Het totale ongemak voor de patiënt was gelijk, ondanks gemiddeld meer ivf- cycli in 1 jaar in de milde groep. Het percentage meerlingzwangerschappen per paar en de kosten per zwangerschap resulterend in een aterm levendgeboren kind waren duidelijk lager na de milde behandeling. Eerdere studies, met de focus op succes per ivf-cyclus, hebben aangetoond dat het terugplaatsen van 1 embryo bij vrouwen jonger dan 36 jaar het aantal meerlingzwangerschappen vermindert, maar ook een verlaging geeft van de kans op zwangerschap per cyclus In onze studie zagen wij ook een lagere kans op een aterme geboorte na milde ivf-behandeling. Desondanks zagen wij dat in 1 jaar het cumulatieve percentage zwangerschappen die leidden tot een aterm levendgeboren kind gelijk was (45 voor beide strategieën). De gereduceerde kans per cyclus moet daarom bekeken worden in de context van kortere en goedkopere ovariële stimulaties, verminderde kans op een hyperstimulatiesyndroom, minder uitval gedurende de behandeling en een toename van het aantal ivf-cycli in een jaar. Het verschil tussen de 1-jaaranalyse en de analyse per behandelingsgroep was klein. Hieruit kunnen wij concluderen dat het voor het merendeel van de vrouwen mogelijk is de behandeling binnen 1 jaar af te ronden (3 standaardcycli of 4 milde cycli). Voor het berekenen van de kans op een aterm levendgeboren kind werd iedere zwangerschap die leidde tot 1 of meer aterm geboren kinderen als één kind gerekend, dus een tweeling werd als één levendgeboren kind in de berekening meegenomen. Aterm geboren tweelingen kunnen gezien worden als een positieve uitkomst, bijvoorbeeld voor ouders die meer dan één kind willen. Door een tweeling is de kinderwens vervuld en hoeft een paar geen volgende reeks ivf-cycli meer te ondergaan. Desondanks is er bij tweelingen een toename in perinatale morbiditeit en mortaliteit en een toename van de gezondheidsrisico s op lange termijn. Verder hebben ouders van meerlingzwangerschappen een groter risico op een depressie of angststoornis. 3 Bovendien kan men ook met de milde strategie twee kinderen verkrijgen, namelijk door na de geboorte van het eerste kind de eventuele ingevroren embryo s terug te plaatsen. De kaplan-meiermethode werd in ons onderzoek gebruikt voor het berekenen van het percentage zwangerschappen die binnen 1 jaar leidden tot een aterm levendgeboren kind. Er werd geen censurering toegepast. Dit betekent dat wij er vanuit gingen dat patiënten die uitvielen niet dezelfde kans op zwangerschap hadden als patiënten die doorgegaan zijn met de behandeling. 4 Van patiënten die uitvielen werd aangenomen dat zij geen kans meer hadden om zwanger te worden. Alle informatie over de zwangerschappen ontstaan binnen 1 jaar was bekend. Hierdoor konden wij een intention-to-treat-analyse uitvoeren om het werkelijke aantal aterm levendgeboren kinderen te berekenen zonder aannamen te doen over de kans op zwangerschap. Het percentage aterm levendgeboren kinderen in ons onderzoek was lager dan over het algemeen gerapporteerd wordt in de literatuur, omdat in veel andere onderzoeken censurering is toegepast, wat het aantal patiënten maskeert die stoppen gedurende de behandeling, bijvoorbeeld als gevolg van patiëntenongemak. Hoewel in de milde groep meer cycli in 1 jaar werden uitgevoerd, was het totale patiëntenongemak binnen 1 jaar in beide groepen gelijk. De vragenlijsten die werden ingevuld na iedere ivf-cyclus werden gebruikt om het cumulatieve 814 Ned Tijdschr Geneeskd. 8 5 april;15(14)

7 patiëntenongemak gedurende de tijd te berekenen. Het patiëntenongemak waarmee de milde strategie gepaard ging bleef stabiel gedurende de tijd, terwijl er tijdens de standaardstrategie een toename was gedurende opeenvolgende cycli. In beide groepen stuurde bijna 5% van de vrouwen de vragenlijsten terug. Dit is een normaal percentage voor dit type psychologische vragenlijsten. 5 Vrouwen die geen oöcytenpunctie of geen embryotransfer hadden ondergaan, stuurden de vragenlijsten minder vaak terug. Dit leidde waarschijnlijk tot een onderschatting van de klachten in beide groepen, maar niet tot een bias in het voordeel van een van de twee behandelingsgroepen. De kosteneffectiviteit van het terugplaatsen van 1 embryo is in slechts enkele studies onderzocht. 6 7 Ons gerandomiseerde onderzoek suggereerde dat het terugplaatsen van 1 embryo goedkoper is dan het terugplaatsen van embryo s als gevolg van het verlagen van de kans op een meerlingzwangerschap, in overeenstemming met de literatuur. 13 Ondanks de toename van het aantal cycli in de milde strategie en de daarbij horende hogere monitoringkosten en indirecte kosten waren de totale kosten lager dan in de standaardstrategie. Kosten zijn berekend tot 6 weken na de uitgerekende datum; dit is een onderschatting, omdat prematuriteit samenhangt met langdurige gezondheidsproblemen. 8 Onze bevindingen benadrukken de medische, economische en psychologische voordelen van de milde behandeling bij vrouwen jonger dan 38 jaar. Vele gegevens die middels dit onderzoek zijn verkregen, zullen in vervolgpublicaties nader worden uitgewerkt. Om deze milde strategie op grote schaal te kunnen implementeren zal de definitie van succes in ivf aangepast moeten worden. Door de definitie van succes van ivf-behandeling te veranderen en niet langer uit te gaan van het succes per cyclus kan men de ivf verder ontwikkelen. 9 De belangen van het paar, het kind en de clinici vragen om een bredere definitie van succes van ivf. De Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group heeft voorgesteld dat succes van behandeling niet per cyclus, maar per be handelingsperiode gedefinieerd zou moeten worden. 3 De definitie zou nog verder verfijnd kunnen worden door succes te omschrijven als een aterm levendgeboren kind (of gezond kind) per behandeling (die uit meerdere cycli kan bestaan) en rekening te houden met patiëntenongemak, kosten, risico s en complicaties. In andere specialismen, zoals de oncologie, is het gebruikelijk succes te definiëren als de overlevingskans per tijdsperiode. 31 De kans dat ivf zal leiden tot gezonde kinderen moet afgewogen worden tegen patiëntenongemak, risico s, complicaties en kosten die de behandeling met zich brengt. Met andere woorden: enige inspanning en belasting vóór de zwangerschap zijn de moeite waard als men daarmee de kans verkleint op langdurige, mogelijk levenslange gezondheidsachterstand bij de geboorte na ivf. Hierbij is een belangrijke verantwoordelijkheid voor de overheid en de zorgverzekeraars weggelegd. 3 Vergoeding van ivf per cyclus stimuleert immers een benadering die niet in het belang van het kind is. Het zou daarom beter zijn om per behandeltraject (eventueel bestaand uit meerdere ivf-cycli) te vergoeden. Het hanteren van de uitkomstmaat aterm geboren kind per tijdsperiode (bestaande uit meerdere ivf- cycli) is gunstig voor de verdere ontwikkeling van protocollen met milde stimulatie en het terugplaatsen van 1 embryo. Patiënten moeten goed voorgelicht worden over de risico s van meerlingzwangerschappen. Het vergoedingssysteem zou erop ingericht moeten zijn om het terugplaatsen van 1 embryo te stimuleren, in plaats van dit te benadelen. 33 In Nederland worden op dit moment 3 ivf-cycli per paar vergoed, waarbij klinieken en patiënten vrij zijn om 1 of embryo s terug te plaatsen. Het vergoeden van meer cycli met de verplichting om 1 embryo terug te plaatsen is uiteindelijk goedkoper doordat de kans op een meerlingzwangerschap afneemt. Deze trial is geregistreerd bij onder nummer ISRCTN Belangenconflict: dr.e.m.e.w.heijnen is na het afronden van dit onderzoek gaan werken bij NV Organon, Oss. Financiële ondersteuning: dit onderzoek werd financieel gesteund door een subsidie uit het ZonMwprogramma Doelmatigheidsonderzoek. Aanvaard op 31 mei 7 Literatuur 1 Macklon NS, Stouffer RL, Giudice LC, Fauser BCJM. The science behind 5 years of ovarian stimulation for in vitro fertilization. Endocr Rev. 6;7:17-7. Fauser BCJM, Devroey P, Yen SS, Gosden R, Crowley jr WF, Baird DT, et al. Minimal ovarian stimulation for IVF: appraisal of potential benefits and drawbacks. Hum Reprod. 1999;14: Delvigne A, Rozenberg S. Review of clinical course and treatment of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). Hum Reprod Update. 3;9: Fauser BCJM, Devroey P, Macklon NS. Multiple birth resulting from ovarian stimulation for subfertility treatment. Lancet. 5;365: Huirne JA, Lambalk CB, Loenen AC van, Schats R, Hompes PG, Fauser BCJM, et al. Contemporary pharmacological manipulation in assisted reproduction. Drugs. 4;64: Fauser BCJM, Heusden AM van. Manipulation of human ovarian function: physiological concepts and clinical consequences. Endocr Rev. 1997;18: Hohmann FP, Macklon NS, Fauser BCJM. A randomized comparison of two ovarian stimulation protocols with gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist cotreatment for in vitro fertilization commencing recombinant follicle-stimulating hormone on cycle day or 5 with the standard long GnRH agonist protocol. J Clin Endocrinol Metab. 3;88: Ned Tijdschr Geneeskd. 8 5 april;15(14) 815

8 8 Al-Inany H, Aboulghar M. GnRH antagonist in assisted reproduction: a Cochrane review. Hum Reprod. ;17: Kolibianakis EM, Collins J, Tarlatzis BC, Devroey P, Diedrich K, Griesinger G. Among patients treated for IVF with gonadotrophins and GnRH analogues, is the probability of live birth dependent on the type of analogue used? A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 6;1: Olivius C, Friden B, Borg G, Bergh C. Why do couples discontinue in vitro fertilization treatment? A cohort study. Fertil Steril. 4;81: Braat DDM, Schönbeck Y, Kremer JAM. Meerlingzwangerschappen; epidemiologie en beleid. Ned Tijdschr Geneeskd. 3;147: Collins J. An international survey of the health economics of IVF and ICSI. Hum Reprod Update. ;8: Kjellberg AT, Carlsson P, Bergh C. Randomized single versus double embryo transfer: obstetric and paediatric outcome and a cost-effectiveness analysis. Hum Reprod. 6;1: Macklon NS, Fauser BCJM. Terugplaatsing van slechts één embryo bij in-vitrofertilisatie. Ned Tijdschr Geneeskd. 3;147: Pandian Z, Templeton A, Serour G, Bhattacharya S. Number of embryos for transfer after IVF and ICSI: a Cochrane review. Hum Reprod. 5;: Thurin A, Hausken J, Hillensjö T, Jablonowska B, Pinborg A, Strandell A, et al. Elective single-embryo transfer versus double-embryo transfer in in vitro fertilization. N Engl J Med. 4;351: Lukassen HG, Braat DDM, Wetzels AM, Zielhuis GA, Adang EM, Scheenjes E, et al. Two cycles with single embryo transfer versus one cycle with double embryo transfer: a randomized controlled trial. Hum Reprod. 5;: Gerris JM. Single embryo transfer and IVF/ICSI outcome: a balanced appraisal. Hum Reprod Update. 5;11: Heijnen EMEW, Macklon NS, Fauser BCJM. What is the most relevant standard of success in assisted reproduction? The next step to improving outcomes of IVF: consider the whole treatment. Hum Reprod. 4;19: Eijkemans MJ, Heijnen EMEW, Klerk C de, Habbema JD, Fauser BCJM. Comparison of different treatment strategies in IVF with cumulative live birth over a given period of time as the primary endpoint: methodological considerations on a randomized controlled non-inferiority trial. Hum Reprod. 6;1: Gold M, Siegel J, Russell L, Weinstein M, editors. Cost-effectiveness in health and medicine. New York: Oxford University Press; Gerris J, de Neubourg D, Mangelschots K, van Royen E, van de Meerssche M, Valkenburg M. Prevention of twin pregnancy after in-vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection based on strict embryo criteria: a prospective randomized clinical trial. Hum Reprod. 1999;14: Leonard LG. Depression and anxiety disorders during multiple pregnancy and parenthood. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs. 1998;7: Stolwijk AM, Wetzels AM, Braat DDM. Cumulative probability of achieving an ongoing pregnancy after in-vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection according to a woman s age, subfertility diagnosis and primary or secondary subfertility. Hum Reprod. ; 15: Klerk C de, Heijnen EMEW, Macklon NS, Duivenvoorden HJ, Fauser BCJM, Passchier J, et al. The psychological impact of mild ovarian stimulation combined with single embryo transfer compared with conventional IVF. Hum Reprod. 6;1: Wølner-Hanssen P, Rydhstroem H. Cost-effectiveness analysis of in-vitro fertilization: estimated costs per successful pregnancy after transfer of one or two embryos. Hum Reprod. 1998;13: Sutter P de, Gerris J, Dhont M. A health-economic decision-analytic model comparing double with single embryo transfer in IVF/ICSI. Hum Reprod. ;17: Petrou S, Sach T, Davidson L. The long-term costs of preterm birth and low birth weight: results of a systematic review. Child Care Health Dev. 1;7: Vail A, Gardener E. Common statistical errors in the design and analy sis of subfertility trials. Hum Reprod. 3;18: Johnson NP, Proctor M, Farquhar CM. Gaps in the evidence for fertility treatment an analysis of the Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group database. Hum Reprod. 3;18: Romond EH, Perez EA, Bryant J, Suman VJ, Geyer jr CE, Davidson NE, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER- positive breast cancer. N Engl J Med. 5;353: Saldeen P, Sundström P. Would legislation imposing single embryo transfer be a feasible way to reduce the rate of multiple pregnancies after IVF treatment? Hum Reprod. 5;: Jain T, Harlow BL, Hornstein MD. Insurance coverage and outcomes of in vitro fertilization. N Engl J Med. ;347: Abstract Reduction of patient discomfort, risks and costs, but not pregnancies, by a mild strategy for in-vitro fertilisation Objective. To compare a so-called mild in-vitro fertilisation (IVF) treatment strategy with the standard IVF treatment on the following aspects: the chance of a pregnancy resulting in full-term live birth within 1 year, patient discomfort, multiple pregnancies, and costs. Design. Randomised, open-label, prospective trial ( number ISRCTN ). Method. 44 patients were assigned to undergo either a mild treatment, consisting of ovarian stimulation with a gonadotrophin releasing hormone (GnRH) antagonist combined with single embryo transfer, or the standard treatment consisting of prolonged stimulation with a GnRH agonist combined with the transfer of two embryos. The primary outcome measures were: (1) the percentage of cumulative pregnancies within one year after randomisation leading to full-term live birth; () total costs per couple and child up to 6 weeks after expected delivery; and (3) overall patient discomfort. Analysis was done according to the intention-to-treat principle and was intended to show that the mild treatment was not inferi or to the standard treatment; the non-inferiority threshold was 1.5%. Results. The proportion of cumulative pregnancies resulting in full-term live birth after 1 year was 43.4% in the mild and 44.7% in the standard treatment group. The lower limit of the one-sided 95% confidence interval was equal to 9.8%. The respective proportion of couples with multiple pregnancies was.5% versus 13.1% (p <.1), and the average total costs were 8,333. versus 1,745. (difference:,41., 95% CI: 73-4,131). There were no statistically significant differences between the groups with regard to anxiety, depression, physical discomfort, and sleep quality. Conclusion. After 1 year of treatment, the cumulative percentage of pregnancies leading to full-term live birth and the total patient discomfort were the same for the mild treatment (average.3 IVF-cycles) and the standard treatment (average 1.7 IVF-cycles). The mild treatment significantly reduced the number of multiple pregnancies and the overall costs. Ned Tijdschr Geneeskd. 8;15: Ned Tijdschr Geneeskd. 8 5 april;15(14)