Citation for published version (APA): Tjon-Kon-Fat, R. I. (2017). Unexplained subfertility: Illuminating the path to treatment

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Unexplained subfertility Tjon-Kon-Fat, R.I. Link to publication Citation for published version (APA): Tjon-Kon-Fat, R. I. (2017). Unexplained subfertility: Illuminating the path to treatment General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 03 Dec 2018

2 Chapter 11 Nederlandse samenvatting Implicaties voor klinische praktijk en toekomstig onderzoek

3 SAMENVATTING In dit proefschrift wordt het pad belicht dat paren met onverklaarde subfertiliteit bewandelen, van diagnose tot behandeling. Bij het begeleiden van paren met onverklaarde subfertiliteit zijn de cruciale vragen: welke paren komen voor behandeling in aanmerking, wanneer beginnen we met behandeling en welke behandeling is optimaal. Elke beslissing om te beginnen met een behandeling moet afgewogen worden aan de hand van de vier dimensies van behandeling: dat zijn de belasting, de effectiviteit, de veiligheid en de kosten van een behandeling ten opzichte van geen behandeling. Intrauteriene inseminatie (IUI) en in vitro fertilisatie (IVF) zijn frequent toegepaste eerstelijnsbehandelingen in paren met onverklaarde subfertiliteit (Dutch Society of Obstetrics and Gynaecology (NVOG), 2010; National Institute for Health and Care Excellence, 2013). Recente ontwikkelingen in IVF hebben geleid tot een aanzienlijke stijging van de zwangerschapspercentages. Mildere stimulatie protocollen en verbeterde laboratorium procedures hebben er voor gezorgd dat met electieve terugplaatsing van één embryo het aantal meerlingzwangerschappen wordt verminderd (Pandian et al., 2013). IVF wordt daarom naar voren geschoven als mogelijk kosten-effectiever en veiligere optie dan IUI. De procedures rondom IUI zijn echter ook doorontwikkeld in de laatste jaren en minder agressieve stimulatie protocollen hebben geleid tot minder meerlingzwangerschappen zonder afname van het aantal doorgaande zwangerschappen (van Rumste et al., 2008). Gezien deze nieuwe ontwikkelingen is het onduidelijk wat de beste eerstelijnsbehandeling is voor paren met onverklaarde subfertiliteit. In hoofdstuk 1 geven we een algemene introductie en beschrijving van de doelstellingen van dit proefschrift. In hoofdstuk 2 beschouwen we kritisch de effectiviteit en veiligheid van IUI en IVF als eerstelijnsbehandeling voor paren met onverklaarde subfertiliteit. We presenteren de resultaten uit Cochrane reviews over de effectiviteit en veiligheid van IUI en IVF. Deze suggereren dat er te weinig bewijs is om te concluderen dat IUI of IVF effectief zijn in vergelijking met het niet behandelen van paren met onverklaarde subfertiliteit. We beweren dat het tijd is om de effectiviteit van IUI, of het tegendeel, wetenschappelijk te bewijzen, en we nodigen de medische gemeenschap uit om gerandomiseerde studies te doen waarbij IUI met geen behandeling wordt vergeleken. 174

4 In hoofdstuk 3 beschrijven we de resultaten van een gerandomiseerde noninferioriteitsonderzoek waarin we de effectiviteit van drie cycli IVF met het terugplaatsen van een embryo plus de daarbij behorende cryocycli en zes cycli van IVF in een gemodificeerde natuurlijke cyclus (MNC) vergelijken met zes cycli van IUI met ovariele stimulatie (COH) binnen 12 maanden na randomisatie. Paren met onverklaarde of milde mannelijke subfertiliteit, een vrouwelijke partner tussen de 18 en 38 jaar en een slechte prognose voor natuurlijke conceptie, dat wil zeggen een berekende kans van minder dan 30% in de komende 12 maanden, kwamen in aanmerking voor deelname. De primaire uitkomstmaat was de geboorte van een gezond kind uit een eenling zwangerschap waarbij de conceptie plaatsvond binnen 12 maanden na randomisatie. 602 paren werden gerandomiseerd voor IVF-SET (N=201), IVF=MNC (N=194) of IUI-COH (N=207). 104 (52%) paren kregen een gezond kind in de IVF-SET groep, 84 (43%) in de IVF-MNC groep en 97 (47%) in de IUI-COH groep. Het relatief risico voor IVF-SET in vergelijking met IUI was 1.10 (95% BI: 0.91 tot 1.34) en voor IVF-MNC in vergelijking met IUI was 0.91 (95% BI: 0.73 tot 1.14). Meerlingzwangerschapspercentages waren 6% na IVF-SET, 5% na IVF- MNC en 7% na IUI-COH. Dit heeft geleid tot de conclusie dat IVF-SET en IVF-MNC niet inferieur zijn ten opzichte van IUI-COH met betrekking tot de geboorte van een gezond kind. Onze aanbeveling is dat IUI-COH eerstelijns behandeling blijft voor deze paren. In hoofdstuk 4 beschrijven we een kosteneffectiviteitsanalyse van de studie beschreven in hoofdstuk 3. We verzamelden data over gebruik van middelen gerelateerd aan de behandeling, medicatie en zwangerschap uit de case report forms. We gebruikten verschillende bronnen om de kosten te berekenen. Voor elk van de drie strategieën berekenden we de gemiddelde kosten en effectiviteit. Incremental cost-effectiveness ratio (ICER) werd berekend voor IVF-SET in vergelijking met IUI-COH en voor IVF-MNC in vergelijking met IUI-COH. De gemiddelde kosten per paar was 7187 voor IVF-SET, 8206 voor IVF-MNC en 5070 voor IUI-COH. In vergelijking met IUI-COH waren de kosten voor IVF-SET en IVF-MNC significant hoger (gemiddelde verschillen 2117; 95%BI: en 3136, 95%BI: , respectievelijk). De ICER voor IVF-SET in vergelijking met IUI- COH was voor de geboorte van een additioneel gezond kind. In de vergelijking van IVF-MNC en IUI-COH was de laatste de dominante strategie, met andere woorden effectiever met minder kosten. Deze data versterken de aanbeveling van hoofdstuk 3 dat IUI-COH de eerstelijnsbehandeling moet blijven voor deze paren. 11 In hoofdstuk 5 was het doel om paren te identificeren die voordeel zouden hebben bij direct behandelen met IVF in plaats van starten met IUI-COH. We evalueerden of Nederlandse samenvatting 175

5 leeftijd van de vrouwelijke partner, duur van de subfertiliteit of prewash total motile count (TMC) kunnen helpen om paren te identificeren die voordeel zouden hebben bij het behandelen met IVF in plaats van IUI-COH. We deden een secundaire analyse van een multicenter open-label gerandomiseerde studie, waarin 116 paren met onverklaarde of milde mannelijke subfertiliteit gerandomiseerd zijn naar een cyclus van IVF met electieve terugplaatsing van een embryo met daarbij behorende cryocyli of drie cycli van IUI- COH. De primaire uitkomst was een doorgaande zwangerschap binnen 4 maanden na randomisatie. Voor elke prognostische factor hebben we een logistisch regressie model ontwikkeld om een doorgaande zwangerschap te voorspellen met die prognostische factor, behandeling en een interactie variabele voor deze factor en behandeling. Leeftijd van de vrouwelijke partner en duur van de subfertiliteit waren niet geassocieerd met hogere zwangerschapskansen na IVF in vergelijking met IUI-COH (p-waarde voor interactie =0.65 en 0.26, respectievelijk). Wanneer TMC lager was dan 110 (x10 6 spermatozoa/ml) was de kans op een doorgaande zwangerschap hoger in vrouwen die die direct gestart waren met IVF (p-waarde voor interactie=0.06). Deze resultaten suggereren dat bij paren met onverklaarde of milde mannelijke subfertiliteit een lage TMC kan leiden tot hogere zwangerschapspercentages na behandeling met IVF dan na behandeling met IUI-COH. Dit moet gevalideerd worden in grotere studies voordat een TMC-gerichte selectiestrategie voor behandeling toegepast kan worden in de klinische praktijk. In hoofdstuk 6 bespreken we een studie over potentieel onderscheidende variabelen voor behandelingsbeslissingen in paren met onverklaarde of milde mannelijke subfertiliteit en een slechte prognose voor natuurlijke conceptie. We hebben data gebruikt van de INeS studie, waar paren gerandomiseerd zijn voor IVF-SET, IVF in een gemodificeerde natuurlijke cyclus en IUI-COH. Gezien het doel van deze studie hebben we alleen data gebruikt van de vergelijking tussen IVF-SET (201 paren) en IUI-COH (207 paren). We hebben vooraf prognostische factoren gedefinieerd als potentiele onderscheidende variabelen voor behandelingsbeslissingen: leeftijd van de vrouwelijke partner, etniciteit, rook-status, type subfertiliteit (primair/secundair), duur subfertiliteit, body mass index, pre-wash total motile count (TMC) en Hunault predictie score. Voor elke potentiele onderscheidende variabele voor behandelingsbeslissingen hebben we de associatie met de kans op een gezond kind na IVF-SET en IUI-COH onderzocht en hebben we getest of er een interactie was met de behandeling. Gezien dit een explorerend onderzoek was, hebben we een p-waarde van 0.1 gebruikt. Geen van de potentieel onderscheidende variabelen waren geassocieerd met hogere kansen op een gezond kind na IVF-SET in 176

6 vergelijking met IUI-COH (p-waarde voor interactie > 0.10). Concluderend konden wij geen paren met onverklaarde of milde mannelijke subfertiliteit identificeren die hogere kansen op een gezond kind zouden hebben gehad als ze direct behandeld waren met IVF-SET in plaats van IUI-COH. In hoofdstuk 7 evalueren we de natuurlijke conceptie kansen in paren met onverklaarde of milde mannelijke subfertiliteit en een slechte prognose voor natuurlijke conceptie na het afronden van het oriënterend fertiliteitsonderzoek. We verrichtten een secundaire analyse van een gerandomiseerd onderzoek waarbij paren met onverklaarde of milde mannelijke subfertilteit en een slechte prognose voor natuurlijke conceptie zijn geïncludeerd. De gedetailleerde data collectie van deze studie heeft het mogelijk gemaakt om de exacte periodes dat de paren niet werden behandeld te bestuderen. Paren ondergingen gedurende drie cycli IVF met het terugplaatsen van een embryo (SET, n=201), zes cycli van IVF in een gemodificeerde natuurlijke cyclus (MNC, n=194) of zes cycli van IUI (n=207). We hebben de data gesplitst in periodes dat paren behandeling kregen (IVF-SET, IVF-MNC of IUI-COH) en periodes wanneer ze geen behandeling kregen. Paren hadden risico op een natuurlijke conceptie in de periodes voor, gedurende en na behandeling. De primaire uitkomst voor deze analyse was een doorgaande zwangerschap door een natuurlijk conceptie. We hebben een Cox proportional hazards analyse verricht met een tijdsafhankelijke variabele met vier categorieën: IVF-SET, IVF-MNC, IUI-COH en geen behandeling. We maakten een schatting van de verwachte 12 maanden doorgaande zwangerschapskansen voor paren als zij geen behandeling zouden hebben gehad. In de 602 geïncludeerde paren is de gemiddelde leeftijd van de vrouwelijke partner 33.6 jaar en de gemiddelde duur van de subfertiliteit 3.6 jaar. Er waren 342 doorgaande zwangerschappen, waarvan 77 (23%) door natuurlijke conceptie. De gemiddelde geobserveerde fractie van doorgaande zwangerschappen door natuurlijke conceptie was 4.1% per maand in het eerste trimester van het jaar, 1.2% in het tweede, 1.7% in het derde en 1.2% in het vierde trimester van het jaar. Het geschatte cumulatieve natuurlijke conceptie percentage na 12 maanden was 24.5% (95%BI: 19.4% tot 29.2%). We kwamen tot de conclusie dat paren met onverklaarde subfertiliteit met een laag berekende kans op natuurlijke conceptie nog steeds een één op vier kans hebben om zwanger te worden zonder behandeling. We hopen dat deze bevinding zal bijdragen aan het ontwikkelen van een wetenschappelijk onderbouwd, gedeeld besluitvormingsproces in paren die gaan beginnen met een fertiliteitsbehandeling. 11 Nederlandse samenvatting 177

7 In hoofdstuk 8 evalueren we of er verschillen zijn tussen klinieken in de natuurlijke conceptiekansen van paren. We verrichtten een secundaire data analyse van een prospectief cohort onderzoek onder 2916 subfertiele paren gerekruteerd uit 21 klinieken. We excludeerden paren die een evidente vruchtbaarheidsstoornis hadden, zoals één of tweezijdige tubapathologie, anovulatie en een VCM <3 x Na afronding van het oriënterend fertiliteitsonderzoek werden paren gecounseld voor een afwachtend beleid voor minimaal zes maanden of gevolgd tot de eerste dag van het starten van hun behandeling. We maakten een schatting van de Kaplan-Meier overlevingscurves en een log rank statistic. We bepaalden de ruwe en gecorrigeerde hazard ratio s, gecorrigeerd voor patientkarakteristieken en type kliniek en we bepaalden ook de hazard ratio s met Empirische Bayes schattingen. We hebben het predictie model gevalideerd voor elke kliniek met behulp van kalibratie. We hebben significante verschillen gevonden tussen de klinieken in de kansen op een doorgaande zwangerschap (p<0.001); zelfs nadat we gecorrigeerd hadden voor leeftijd van de vrouwelijke partner, duur subfertiliteit, percentage progressief motiele sperma, primaire/secundaire subfertiltieit en post-coïtum test (p<0.001). Gecorrigeerde hazard ratio s en Empirische Bayes schattingen varieerden tussen respectievelijk 0.50 tot 2.21 en 0.58 tot In de multivariabele analyse was het type van de kliniek niet significant (p=0.11). Kalibratie gaf een gemiddeld intercept van (95% range: ) en een gemiddelde richtingscoëfficiënt van 0.81 (95% range: ). Onze bevindingen suggereren dat het synthesemodel om natuurlijke conceptie kansen te berekenen te gebruiken is in de klinische praktijk, maar dat in een minderheid van de klinieken het model niet goed gekalibreerd is. Het updaten van het synthesemodel met een centrum specifieke basiskans op natuurlijke conceptie zou het model kunnen verbeteren voor sommige klinieken. In hoofdstuk 9 beschrijven we een protocol voor een systematisch review en netwerk meta-analyse voor behandelingsstrategieën bij paren met onverklaarde subfertiliteit. Bestaande systematische reviews kunnen alleen vergelijkingen van twee interventies evalueren. Maar aangezien er een breed spectrum van mogelijke behandelingen is, kunnen deze reviews niet alle beschikbare gegevens samenvatten. Netwerk meta-analyse is een methode om de meest effectieve en veilige eerstelijns behandeling te evalueren, door niet alleen een vergelijking met twee interventies te gebruiken, maar ook het indirect vergelijken van interventies die nog niet zijn vergeleken in gerandomiseerde onderzoeken. Deze resultaten zullen clinici helpen bij het geven van de beste eerstelijnsbehandeling voor paren met onverklaarde subfertiliteit. 178

8 IMPLICATIES VOOR DE PRAKTIJK Gebaseerd op het onderzoek in dit proefschrift hebben we de volgende aanbevelingen voor de klinische praktijk. Ten eerste adviseren we dat paren gecounseld dienen te worden over hun kansen zonder behandeling. Om de kansen op natuurlijke conceptie voor het komend jaar te berekenen geeft het Hunault model de meest betrouwbare schatting (van der Steeg et al., 2006). Paren kunnen dan een weloverwogen beslissing nemen om behandeling te starten danwel uit te stellen gebaseerd op het beste wetenschappelijk bewijs. Daarnaast adviseren wij om IUI te handhaven als eerstelijns behandeling voor paren met onverklaarde subfertiliteit en een slechte prognose op natuurlijke conceptie, in ieder geval tot toekomstige data het tegendeel zouden bewijzen. We hebben aangetoond dat in termen van effectiviteit, veiligheid en kosten, er geen bewijs is dat IVF IUI moet vervangen als eerstelijns behandeling. Hoewel IUI geïmplementeerd is in de klinische praktijk zonder voldoende bewijs voor effectiviteit, is het momenteel nog steeds een geschikte eerstelijnsbehandeling, tot nieuwe data het tegendeel zouden bewijzen. IMPLICATIES VOOR TOEKOMSTIG ONDERZOEK Gebaseerd op de resultaten van dit onderzoek hebben we de volgende aanbevelingen voor toekomstig onderzoek. Ten eerste hebben we predictie modellen nodig die niet alleen apart de kansen op zwangerschap voor elke behandeling en de kansen zonder behandeling berekenen, maar één predictie model dat al deze kansen kan voorspellen. Dit zou een meer geïndividualiseerd besluitvormingsproces toestaan. Tot nu toe bestaat een dergelijk model nog niet. In Nederland is momenteel een nationaal elektronisch patiënten dossier geïmplementeerd waarin alle informatie staat over het oriënterend fertiliteitsonderzoek en alle fases van de behandeling wordt geregistreerd. Deze prospectieve cohorten kunnen gebruikt worden voor het berekenen van de kansen op zwangerschap voor elke behandeling en ook voor een afwachtend beleid na het afronden van het oriënterend fertiliteitsonderzoek. Een mogelijke beperking van het gebruik van deze cohorten is het risico op selectie bias omdat het starten met behandeling afhankelijk is van de huidige nationale en lokale richtlijnen, de verwachte kans op zwangerschap met of zonder behandeling door de clinicus en tenslotte de keuze van elk individueel paar. Daarnaast zouden deze cohorten de behandelingsstrategieën van lokale of nationale richtlijnen kunnen reflecteren waardoor het niet generaliseerbaar is naar andere populaties. Maar 11 Nederlandse samenvatting 179

9 zolang er geen grote gerandomiseerde studies zijn verricht die verschillende eerstelijns behandelingen vergelijken met geen behandeling in een zelfde of soortgelijke populatie van paren, is dit de enige manier vooruit. Ten tweede, we vinden dat het hoog tijd is om wetenschappelijk bewijs te leveren voor de effectiviteit van IUI en IVF als eerstelijnsbehandeling voor paren met onverklaarde subfertiliteit. Al hoewel deze interventies al langere tijd gebruikt worden in de klinische praktijk, zijn er slechts een paar gerandomiseerde onderzoeken die IUI of IVF hebben vergeleken met geen behandeling. Er zal weerstand zijn van degenen die standvastig geloven in de effectiviteit van deze interventies, met als argument dat we paren beroven van interventies die de tijd tot zwangerschap doet verkorten. Maar het moge duidelijk zijn dat overtuigingen in de effectiviteit van deze interventies niet zwaarder kunnen wegen dan wetenschappelijk bewijs. Het zal geen makkelijke weg zijn, maar we kunnen paren niet blijven blootstellen aan mogelijk ineffectieve behandelingen, die risico s en meer kosten met zich meebrengen. We hebben het stadium bereikt dat de enige manier vooruit het uitvoeren van deze dringend nodig gerandomiseerde onderzoeken is, om zo eindelijk het wetenschappelijk bewijs te bieden van de effectiviteit en veiligheid van deze eerstelijns behandelingen. Tot slot, netwerk meta-analyses kunnen meer geïmplementeerd worden in de voorplantingsgeneeskunde. Standaard systematische reviews en meta-analyses evalueren uiteindelijk alleen twee vergelijkingen, en kunnen bijvoorbeeld niet het antwoord geven op de vraag welke van de vele behandelingen het meest effectief en veiligst is voor paren met onverklaarde subfertiliteit. Netwerk meta-analyse is een manier om dit soort vragen te beantwoorden door niet alleen directe vergelijkingen te incorporeren, maar ook door indirecte vergelijkingstechnieken te gebruiken voor behandelingen die nog niet direct beoordeeld zijn in gerandomiseerde studies. Netwerk meta-analyses kunnen ook gebruikt worden om hiaten in onderzoek te identificeren. Deze kennis kan nuttig zijn bij het ontwerpen van toekomstige onderzoeken. 180

10 REFERENTIES Dancet EA, D Hooghe TM, van der Veen F, Bossuyt P, Sermeus W, Mol BW, Repping S. Patient-centered fertility treatment : what is required? Fertil Steril 2014;101: Dutch Society of Obstetrics and Gynaecology (NVOG). Guideline: Unexplained subfertility National Institute for Health and Care Excellence. Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems. CG156. National Institute for Health and Care Excellence Pandian Z, Marjoribanks J, Ozturk O, Serour G, Bhattacharya S. Number of embryos for transfer following in vitro fertilisation or intra-cytoplasmic sperm injection. Cochrane database Syst Rev 2013;7:CD van Rumste MME, Custers IM, van der Veen F, van Wely M, Evers JLH, Mol BWJ. The influence of the number of follicles on pregnancy rates in intrauterine insemination with ovarian stimulation: a meta-analysis. Hum Reprod Update 2008;14: van der Steeg JW, Steures P, Eijkemans MJC, Habbema JDF, Hompes PGA, Broekmans FJ, Dessel HJHM van, Bossuyt PMM, Veen F van der, Mol BWJ. Pregnancy is predictable: a large-scale prospective external validation of the prediction of spontaneous pregnancy in subfertile couples. Hum Reprod 2006;22: Nederlandse samenvatting 181