Invasieve groep A- streptokokkeninfecties

Transcriptie

1 Invasieve groep A- streptokokkeninfecties 4 Invasive group A streptococcal infections N. Koks 1, dr. V.E. Valkhoff 2, dr. M.C. Struijs 3, V. Brehm 4, J.M. van der Klooster 5, dr. J.G.M. Koeleman 6 Samenvatting Invasieve groep A-streptokokkeninfecties zijn geassocieerd met een hoge mortaliteit en ernstige morbiditeit. In deze casus wordt het ziektebeloop van twee patiënten met een invasieve, fulminant verlopende groep A-streptokokkeninfectie beschreven. Patiënt A, een 33-jarige vrouw, meldde zich op de Spoedeisende Hulp met sinds vijf dagen bestaande klachten van malaise en pijn op de borst. Er werd fasciitis necroticans gediagnosticeerd als gevolg van een invasieve groep A-streptokokkeninfectie. Ze werd op de afdeling Intensive Care succesvol behandeld met uitgebreid chirurgisch debridement en antibiotica. Patiënt B, een 46-jarige vrouw, werd via de afdeling Spoedeisende Hulp opgenomen met respiratoire insufficiëntie en pijn in de linker flank. Onder verdenking van een bacteriële pneumonie met shock en progressief orgaanfalen werd zij op de afdeling Intensive Care behandeld met antibiotica. Binnen één dag na opname overleed zij aan de gevolgen van een onbehandelbare septische shock. Post-mortemkweken van bloed en keelholte waren positief voor groep A-streptokokkeninfectie. Invasieve groep A- streptokokkeninfecties zijn levensbedreigende en snel progressieve infecties. Het is daarom essentieel om vroegtijdig een invasieve groep A-streptokokkeninfectie te herkennen, te diagnosticeren en chirurgisch en antibiotisch te behandelen om de mortaliteit en morbiditeit ten gevolge van de infectie te beperken. (Tijdschr Infect 2014;9(4):111-5) Summary Invasive group A streptococcal infections are associated with high mortality and severe morbidity. In this article two patients are described with an invasive, fulminant group A streptococcal infection. Patient A, a 33-year old woman, came to the emergency room with malaise and chest pain for five days. She was diagnosed with necrotising fasciitis based on an invasive group A streptococcal infection and successfully treated with extensive surgical debridement and antibiotics. Patient B, a 46-year old woman, was admitted to the hospital with respiratory distress and pain in the left flank. A group A streptococcal pneumonia was diagnosed for which she received antibiotics. However, one day after admission to the Intensive Care Unit, the patient died as a result of septic shock with multiple organ failure. Invasive group A streptococcal infections are life-threatening and rapidly progressive infections. Therefore, it is important to diagnose the infection in an early phase in order to start treatment as soon as possible. 1 coassistent, afdeling Interne Geneeskunde, St. Franciscus Gasthuis, Rotterdam (thans werkzaam in het Oogziekenhuis, Rotterdam) 2 AIOS Maag-, Darm- en Leverziekten, afdeling Interne Geneeskunde, St. Franciscus Gasthuis, Rotterdam (thans gedetacheerd in het Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam) 3 AIOS Chirurgie, afdeling Chirurgie, St. Franciscus Gasthuis, Rotterdam (thans gedetacheerd in het Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam) 4 chirurg, afdeling Chirurgie, St. Franciscus Gasthuis, Rotterdam 5 internist acute geneeskunde-intensivist, afdeling Interne Geneeskunde, St. Franciscus Gasthuis, Rotterdam 6 medisch microbioloog, afdeling Medische Microbiologie, St. Franciscus Gasthuis, Rotterdam. Correspondentie graag richten aan: dr. J.G.M. Koeleman, medisch microbioloog, afdeling Medische Microbiologie, St. Franciscus Gasthuis, Kleiweg 500, 3045 PM Rotterdam, tel.: , adres: h.koeleman@sfg.nl. Belangenconflict/Financiële ondersteuning: mw. Dr. V.E. Valkhoff heeft onderzoek uitgevoerd voor AstraZeneca. Trefwoorden: bacteriële infecties, fasciitis necroticans, groep A-streptokokkeninfecties, pneumonie. Keywords: bacterial infections, group A streptococcal infections, necrotising fasciitis, pneumonia. Ontvangen 24 februari 2014, geaccepteerd 7 juli

2 Inleiding Groep A-streptokokken (GAS)-infecties behoren tot de meest voorkomende infecties bij de mens, met name bij kinderen. Over het algemeen zijn de infecties van korte duur en mild van aard, maar soms verlopen zij fulminant en levensbedreigend. Afhankelijk van verschillende factoren kan de infectie een breed spectrum aan ziektebeelden veroorzaken, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen invasieve en niet-invasieve infecties. In deze casuïstiek wordt het ziektebeloop van twee patiënten met een invasieve GAS-infectie beschreven. Tevens worden de epidemiologie, microbiologie, klinische presentatie en therapeutische opties vermeld en wordt het belang van vroegtijdige herkenning en het starten van adequate therapie benadrukt om de kans op ernstige morbiditeit en mortaliteit te reduceren. Ziektegeschiedenis 1 Patiënt A, een 33-jarige vrouw met in de voorgeschiedenis kinkhoest, meldde zich op de Spoedeisende Hulp (SEH) met sinds vijf dagen bestaande klachten van malaise, koude rillingen en pijn rechts op de borst waar sinds een dag een zwelling en blauwe verkleuring van de huid was ontstaan. Bij lichamelijk onderzoek werd een zieke en pijnlijke patiënte gezien met een bloeddruk van 98/58 mm Hg, polsfrequentie van 126 slagen/minuut en temperatuur van 37,1 C. Laag thoracaal aan de rechter zijde werd een grote blauwgekleurde zwelling gezien, die vast aanvoelde en zeer pijnlijk was bij palpatie. Patiënte had koude extremiteiten met een vertraagde capillaire vulling, maar intacte arteriële pulsaties. Laboratoriumonderzoek toonde een C-reactief proteïne (CRP) van 297 mg/l (normaalwaarde <10), leukocyten 3,9 x 10 9 /L (4,0-10,0), met 55% staafkernige granulocyten (0-5), trombocyten 93 x 10 9 /L ( ), aptt 38 seconden (20-30), kreatininekinase (CK) 2345 U/l (<170) en lactaat van 3,0 mmol/l (0,5-2,2). Een CTscan toonde een diffuus afwijkend beeld van de axilla tot het bekken aan de rechter zijde met een opvallende verdikking van de musculatuur, uitgebreide induratie van het subcutane vet en tevens opvallende hypodense gebieden, passend bij vochtcollecties. Bij verdenking op fasciitis necroticans werd op de SEH onder lokale anesthesie een proefincisie verricht rechts thoracaal. De fascie zag er vitaal uit en er ontlastte zich geen pus. Het beeld werd zodoende geduid als een sepsis e.c.i. Na afname van bloed- en wondkweken werd volgens het sepsis protocol gestart met cefuroxim en één gift gentamicine. Patiënte werd opgenomen op de afdeling Intensive Care (IC) in verband met septische shock met als focus een wekedeleninfectie van de rechter thoraxhelft. Ze werd behandeld met ruime infusie en noradrenaline, maar bleef hemodynamisch instabiel. In verband met sterke verdenking op een zich uitbreidende fasciitis necroticans met onbekende verwekker, werd de cefuroxim gestaakt en werd een combinatie van augmentin en clindamycine gestart. Tevens werd patiënte diezelfde nacht geopereerd. Peroperatief bleek er inderdaad sprake te zijn van een fasciitis en werden de aangedane huid, subcutis en fascie geëxcideerd. Postoperatief ging de klinische toestand van patiënte verder achteruit en was er progressieve roodheid van de huid rondom de wond, waarna opnieuw zeer uitgebreid debridement werd verricht (zie Figuur 1). Na de tweede operatie stabiliseerde de hemodynamische toestand onder hoge doseringen vasopressie en inotropica, hemofiltratie wegens nierfunctiestoornissen en metabole acidose. Uit zowel de bloed- als wondkweken en uit de geëxcideerde weefsels werden penicilline- en clindamycine-gevoelige GAS gekweekt. Veertien dagen na opname werden autologe huidtransplantaten ( split-skin grafts ) op het wondgebied aangebracht (zie Figuur 2). Patiënte werd na een IC-behandelduur van 31 dagen overgeplaatst naar een verpleegafdeling. In verband met onder andere critical illness polyneuropathie volgde een intensief revalidatietraject. Patiënte is inmiddels redelijk hersteld en heeft haar leven weer opgepakt. Ziektegeschiedenis 2 Patiënt B, een 46-jarige vrouw met in de voorgeschiedenis appendicitis en diverticulitis, meldde zich op de SEH met sinds enkele dagen bestaande koorts tot 40 C, misselijkheid, braken en diarree. Sinds één dag was benauwdheid ontstaan met pijn in de linker flank die verergerde bij diep inademen. Bij lichamelijk onderzoek zagen we een zieke vrouw met een verhoogde ademarbeid en een diffuus gemarmerde huid. De bloeddruk bedroeg 60/35 mm Hg, polsfrequentie 110 slagen/minuut, ademhalingsfrequentie 35/ minuut en O 2 -saturatie 92% bij O 2 -toediening van 8 L/ minuut. Over de longen werd beiderzijds basaal verminderd ademgeruis gehoord. De capillaire vulling was verlengd. Laboratoriumonderzoek toonde een CRP van 355 mg/l, leukocyten 3,4 x 10 9 /L met 28% staafkernige granulocyten, trombocyten 109 x 10 9 /l, kreatinine 295 µmol/l (70-106), natrium 121 mmol/l ( ), en lactaat van 6,1 mmol/l. Thoraxfoto toonde een consolidatie in de linker onderkwab, passend bij een infiltraat (zie Figuur 3). 112

3 4 1 2 Figuur 1. Postoperatieve status na excisie van de huid, subcutis en fascie over de m. serratus, m. latissimus dorsi, m. trapezius en een gedeelte van de m. gluteus medius. Figuur 2. Split skin grafts op het wondgebied veertien dagen na opname. Na afname van bloed-, keel- en urinekweken en een keeluitstrijk voor influenzadiagnostiek, werd gestart met cefuroxim en één gift gentamicine, gevolgd door cefotaxim en selectieve darmdecontaminatie. Patiënte werd opgenomen op de IC met de werkdiagnose pneumonie met septische shock en multipel orgaanfalen. Wegens uitputting werd zij geïntubeerd en mechanisch beademd. Ondanks ruime infusie en behandeling met enoximon, noradrenaline en corticosteroïden trad circulatoire verslechtering op. Er was sprake van ernstige metabole acidose en acute nierinsufficiëntie waarvoor hemofiltratie werd gestart. Tevens waren er tekenen van diffuse intravasale stolling. Gedurende de nacht ontwikkelde patiënte ernstige oxygenatiestoornissen ondanks intensivering van de beademing. Er ontstond cardiale ischemie met ritmestoornissen. Patiënte overleed een dag na opname aan de gevolgen van onbehandelbare septische shock. Er was geen toestemming voor obductie. Na het overlijden bleken de afgenomen bloed- en keelkweken positief voor GAS, gevoelig voor zowel penicilline als clindamycine. Figuur 3. Opname in een richting voor intubatie. Consolidatie linkeronderkwab passend bij een infiltraat. Definitie In de hiervoor besproken casussen werd zowel bij patiënt A als bij patiënt B een invasieve GAS-infectie gediagnosticeerd, die heeft geleid tot het overlijden van patiënt B en ernstige morbiditeit bij patiënt A. Een GAS-infectie wordt als invasief beschouwd indien de streptokokken uit een normaal steriel gebied (bloed, liquor, spieren) worden gekweekt, dan wel bij de isolatie van GAS uit een normaal niet steriel gebied in combinatie met een fasciitis necroticans of streptokokken toxischeshocksyndroom ( Streptococcal Toxic Shock Syndrome, STSS). De door GAS veroorzaakte postpartum endometritis wordt eveneens als invasieve infectie beschouwd. In de jaren negentig van de vorige eeuw was er veel media aandacht voor een toename van door GAS veroorzaakte necrotiserende wekedeleninfecties. Om deze reden worden GAS in de volksmond ook wel vleesetende bacteriën genoemd. Epidemiologie Een invasieve GAS-infectie is een relatief zeldzame aandoening. Jaarlijks wordt het aantal invasieve infecties wereldwijd geschat op gevallen. Dit komt neer op een gemiddeld incidentiecijfer voor de Verenigde Staten en Europa van 1,5 tot 3,5 per inwoners. 1 In Nederland is een vergelijkbaar incidentiecijfer beschreven variërend tussen 2,0 en 4,0 per Met de invoering van de Wet Publieke Gezondheid in december 2008 werd de invasieve GAS-infectie een meldingsplichtige ziekte. Een patiënt met een invasieve GAS-infectie dient te worden gemeld bij de gemeente

4 lijke gezondheidsdienst (GGD) indien er sprake is van sepsis, fasciitis necroticans of van andere infecties met een ernstig beloop, en na aantonen van GAS in materiaal afkomstig van een normaal steriele plaats. Uit de gedocumenteerde gegevens blijkt dat het aantal GAS-infecties de afgelopen jaren is gedaald. 3 Mogelijk zorgt de huidige definitie van meldingsplichtige invasieve GAS-aandoeningen ervoor dat slechts een gedeelte van alle invasieve GAS-infecties wordt geregistreerd. De incidentie van het aantal invasieve GAS-infecties is dan waarschijnlijk hoger dan op dit moment wordt gedocumenteerd. Microbiologie Groep A-streptokokken kunnen worden geserotypeerd aan de hand van een in de celwand voorkomende structuur, het zogenaamde M-proteïne. Op basis van de antigene structuur van het M-eiwit kunnen meer dan 130 verschillende M-typen worden onderscheiden. De moleculair-biologische equivalent van deze serotypering gaat uit van het emm-gen (dat voor het M-eiwit codeert). Met name emm/m-1 en M-3 typen zijn geassocieerd met het optreden van invasieve GAS-infecties. Hierbij zijn deze bacteriën in staat om meerdere virulentiefacoren tot expressie te brengen, waaronder pyrogene exotoxinen. Pyrogene exotoxinen hebben de mogelijkheid om een aspecifieke binding aan te gaan tussen de antigeenpresenterende cel en de T-lymfocyt. Dit heeft een massale vrijmaking van pro-inflammatoire cytokinen tot gevolg. Verondersteld wordt dat deze een centrale rol spelen in de pathogenese van GAS-infecties. 4 Klinische presentatie Een invasieve GAS-infectie kan in verschillende weefsels ontstaan en uit zich dan ook vaak atypisch. De infectie wordt het meest waargenomen in huid en weke delen (50%), maar kan zich ook uiten als STSS (20%), pneumonie (11%) zoals bij patiënt B, en in zeldzame gevallen als osteomyelitis, septische artritis of meningitis. 5,6 De klachten waarmee een patiënt zich meldt zijn meestal gerelateerd aan het door de infectie beschadigde weefsel of orgaan. Patiënten met een invasieve, snel uitbreidende GAS-infectie, of patiënten met een bacteriëmie zonder focus (15%) kunnen bij eerste presentatie echter ook alleen symptomen vertonen die zijn ontstaan ten gevolge van de bacteriëmie (algehele malaise, spierpijn, diarree, braakneigingen, koorts, petechiën, en symptomen van multipel orgaan falen). 5,6 Een zeldzame, maar veelal fulminant verlopende vorm van een GAS-infectie is fasciitis necroticans (13%). Hierbij is er sprake van infectie van het subcutane weefsel en de fascie, gekarakteriseerd door extreme, zich snel verspreidende necrose en gangreen van de huid. 6,7 De initiële laesie kan lijken op kleinvlekkig erytheem, maar verspreidt zich binnen uur in en onder de huid, zoals dat ook het geval was bij patiënt A. 6,7 Op de vierde tot vijfde dag ontwikkelt zich gangreen. 6,8 Karakteristiek voor het gangreen is de hevige pijn ter plaatse. Dit hele proces verloopt foudroyant, de patiënt is ernstig ziek, heeft koorts en de mortaliteit is hoog (30-50%), zelfs met de juiste antibiotische en chirurgische therapie. 6 Therapie Vanwege het ontbreken van resistentieontwikkeling is voor de antibiotische behandeling van invasieve GASinfecties penicilline nog steeds het middel van eerste keus, bij voorkeur in combinatie met clindamycine. 9 Bij een invasieve GAS-infectie zorgt een hoge concentratie van streptokokken ervoor dat deze streptokokken in een stationaire fase blijven waardoor antibiotica die inwerken op de celwand, zoals penicilline, niet meer effectief zijn. 10 Dit wordt ook wel het Eagle-effect genoemd. 10 De combinatie van een β-lactam-antibioticum met clindamycine liet in een retrospectieve studie een beter klinisch resultaat zien dan monotherapie met een β-lactam-antibioticum. 9 Dit is te danken aan een aantal specifieke eigenschappen van clindamycine: remming van de proteïne synthese, onderdrukking van de aanmaak van bacteriële toxinen, modulatie van het immuunsysteem onder andere door remming van TNF-α, een langer post-antibiotisch effect en de bovengenoemde werkzaamheid tegen streptokokken in de stationaire groeifase. 9 Naast antibiotica en chirurgisch debridement zijn andere adjuvante behandelingen beschreven waaronder intraveneuze immunoglobulinetherapie. Deze behandeling bestaat uit het intraveneus toedienen van immuunglobuline G (IVIG) waardoor GAS-virulentieantigenen worden geneutraliseerd en een pro-inflammatoire cytokinerespons wordt geremd. Met deze immuuntherapie werd bij een klein aantal patiënten met een STSS een niet significant gunstig effect aangetoond op de mortaliteit van met IVIG behandelde patiënten. 11 Nieuwe prospectief gerandomiseerde studies zijn nodig om de mogelijke meerwaarde van IVIG bij invasieve GAS-infecties te evalueren. Naaste contactpersonen van patiënten met een invasieve GAS-infectie hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van deze aandoening, hoewel de number needed to treat (NNT) voor profylactische behandeling erg hoog is. Fasciitis necroticans en STSS zijn vormen van een invasieve GAS-infectie waarbij gastheerfactoren waarschijnlijk een grote rol spelen. Daarom worden in 114

5 4 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Een invasieve groep A-streptokokkeninfectie kan in verschillende weefsels ontstaan en kan zich atypisch uiten. 2. Een invasieve groep A-streptokokkeninfectie kent een hoge mortaliteit en ernstige morbiditeit. 3. Vroegtijdig herkennen, diagnosticeren en antibiotisch en chirurgisch behandelen staat voorop. 4. In de antibiotische behandeling is penicilline nog steeds het middel van eerste keus bij voorkeur in combinatie met clindamycine. 5. Bij een fasciitis necroticans of streptokokken toxischeshocksyndroom ( streptococcal toxic shock syndrome ) veroorzaakt door groep A-streptokokkeninfectie is profylactische behandeling van contactpersonen geïndiceerd. Nederland naaste contactpersonen van patiënten met een fasciitis necroticans of STSS profylactisch behandeld met azitromycine (eerste keus), een combinatie van penicilline met rifampicine (tweede keus), of clindamycine (derde keus). 5,6 Bij ernstige GAS-infecties met necrose van weke delen is naast antibiotische therapie een chirurgisch debridement absoluut noodzakelijk. Van belang hierbij is een zo kort mogelijk interval tussen diagnose en debridement aangezien dit de mortaliteit gunstig beïnvloedt. 8 Conclusie Bij invasieve GAS-infecties staat het belang van vroegtijdig herkennen, diagnosticeren en behandelen voorop. Het is essentieel om vroegtijdig aan invasieve GASinfecties te denken wanneer het een patiënt betreft met een relatief blanco voorgeschiedenis met hevige pijn die niet in verhouding staat tot de bevindingen bij lichamelijk onderzoek en wanneer het ziektebeeld snel progressief verloopt zonder duidelijk klinisch infectiefocus. Vanwege de hoge mortaliteit en ernstige morbiditeit dient bij het vermoeden van een invasieve GAS-infectie direct te worden gestart met antibiotische behandeling met penicilline in combinatie met clindamycine en eventueel chirurgisch debridement. Hierbij kan niet worden gewacht op microbiologische bevestiging. Ondanks adequate behandeling met antibiotica en chirurgisch debridement blijft de kans op aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit zeer hoog. Referenties 1. Lamagni TL, Darenberg J, Luca-Harari B, et al. Epidemiology of severe Streptococcus pyogenes disease in Europe. J Clin Microbiol 2008;46(7): Vlaminckx BJ, Van Pelt W, Schouls LM, et al. Long-term surveillance of invasive group A streptococcal disease in The Netherlands, Clin Microbiol Infect 2005;11(3): rapportages_meldingsplichtige_infectieziekten/aantal_meldingen_per_infectieziekte_per_jaar. 4. Sumby P, Whitney AR, Graviss EA, et al. Genome-wide analysis of group a streptococci reveals a mutation that modulates global phenotype and disease specificity. PLoS Pathog Jan;2(1):e5. 5. Davies HD, McGeer A, Schwartz B, et al. Invasive group A streptococcal infections in Ontario, Canada. Ontario Group A Streptococcal Study Group. N Engl J Med. 1996;335(8): Steer AC, Lamagni T, Curtis N, et al. Invasive group a streptococcal disease: epidemiology, pathogenesis and management. Drugs 2012;72(9): Sultan HY, Boyle AA, Sheppard N. Necrotising fasciitis. BMJ. 2012;345:e Anaya DA, Dellinger EP. Necrotizing soft-tissue infection: diagnosis and management. Clin Infect Dis 2007;44(5): Zimbelman J, Palmer A, Todd J. Improved outcome of clindamycin compared with beta-lactam antibiotic treatment for invasive Streptococcus pyogenes infection. Pediatr Infect Dis J 1999;18(12): Stevens DL, Gibbons AE, Bergstrom R, et al The Eagle effect revisited: efficacy of clindamycin, erythromycin, and penicillin in the treatment of streptococcal myositis. J Infect Dis 1988;158(1): Darenberg J, Ihendyane N, Sjolin J, et al. Intravenous immunoglobulin G therapy in streptococcal toxic shock syndrome: a European randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis 2003;37(3): Alle gepubliceerde artikelen kunt u vinden op onze website: Tevens kunt u daar zoeken naar artikelen die in onze andere tijdschriften zijn gepubliceerd. 115