Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen

Transcriptie

1 Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen Initiatiefnemer Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA) Mandaterende verenigingen/instanties Nederlandse Vereniging van Diëtisten (NVD), specifiek netwerk Diëtisten Alliantie VoedselOvergevoeligheid (DAVO) Nederlandse Internisten Vereniging, sectie allergologie en klinische immunologie (NIV) Nederlandse Vereniging Kindergeneeskunde (NVK) Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT) Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie (NVKC) Met ondersteuning van Qualicura CBO Financiering De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS) Colofon Richtlijn Voedselallergie & Voedselprovocatie in Nederland 01 Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA)

2 Secretariaat NVvA Erasmus MC Rotterdam Sector Allergologie - Kamer GK- Postbus 00, 000 CA Rotterdam Telefoon: XXXXXXXX info@nvva-allergologie.nl Website: Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd of openbaar worden gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van Nederlandse Vereniging voor Allergologie. De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. De toepasbaarheid en de toepassing van de richtlijn in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelend arts. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

3 Inhoudsopgave Samenstelling van de werkgroep... Samenvatting van de aanbevelingen... Hoofdstuk 1: Totstandkoming en doelen van de richtlijn en inleiding op hoofdstukken Aanleiding Doel van de richtlijn Doelpopulatie Beoogde gebruikers Primair betrokkenen in de richtlijnontwikkeling Werkgroep Patiëntperspectief Werkwijze Disseminatie en implementatie Juridische betekenis richtlijnen Herziening van de richtlijn Financiering Enquêtes Introductie op sensibilisatietesten en voedselprovocaties Leeswijzer... Hoofdstuk : Plaatsbepaling van sensibilisatie testen in de diagnostiek van voedselallergie....1 Achtergrond.... Methode.... Bespreking van wetenschappelijke literatuur.... Conclusies.... Van bewijs naar aanbeveling.... Aanbevelingen... 0 Bijlage 1: Allergische objectieve en subjectieve klachten... Bijlage : Component Resolved Diagnostics (CRD)... Bijlage : Toelichting waarde van sensibiliteitsonderzoek (sensitiviteit, specificiteit en voorspellende waarden)... Bijlage : Diagnostic value for peanut per study and diagnostic test. Studies per section graded on 1) best quality assessment, ) year of publication review (1)... 1 Hoofdstuk : Indicaties en contra-indicaties voor provocaties....1 Achtergrond.... Methode.... Bespreking wetenschappelijke literatuur.... Expert opinion.... Conclusie Van bewijs naar aanbeveling... 0 Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

4 Aanbevelingen... Hoofdstuk : Keuze tussen een open en een dubbel blinde provocatie....1 Achtergrond.... Methode.... Bespreking wetenschappelijke literatuur.... Conclusie.... Van bewijs naar aanbeveling.... Aanbevelingen... 1 Hoofdstuk : Kans op ernstig reageren en minimale eisen gesteld aan provocatie setting en personeel....1 Achtergrond.... Methode.... Bespreking wetenschappelijke literatuur.... Expert opinion Conclusie.... Van bewijs naar aanbeveling.... Aanbevelingen... Hoofdstuk : Eisen gesteld aan receptuur en logistiek van provocatie materiaal....1 Achtergrond.... Methode.... Beschrijving van wetenschappelijke literatuur.... Conclusies.... Van bewijs naar aanbeveling.... Aanbevelingen... Bijlag1. Tabel 1: Overzicht van gepubliceerd en gevalideerde receptuur voor DBPGVP (m.b.v. sensorisch onderzoek)... Bijlage : Commercieel verkrijgbare centraal geproduceerde testvoedingen voor DBPGVP in Nederland... Bijlage : Doseerschema s DBPGVPs met koemelk ()... Bijlage : AANVRAAG BEREIDING RECEPT: TARWE IN GEHAKT... Bijlage : AANVRAAG BEREIDING RECEPT: SOJAMELK IN HALFVOLLE MELK... Hoofdstuk : Het optimale provocatie schema....1 Achtergrond.... Methode Bespreking wetenschappelijke literatuur Conclusie Van bewijs naar aanbeveling Aanbevelingen... 1 Hoofdstuk : Stopcriteria en beoordeling provocatie uitkomst....1 Achtergrond.... Methode.... Bespreking van de wetenschappelijke literatuur... Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

5 Expert opinion Conclusies Van bewijs naar aanbeveling Aanbevelingen... 1 Bijlage 1: classificaties van ernst van allergische reacties... 1 Bijlage : PRACTALL scoresysteem () Nederlandse vertaling... 1 Hoofdstuk : Beleid na de provocatie....1 Achtergrond.... Methode.... Bespreking wetenschappelijke literatuur.... expert opinion Conclusie Van bewijs naar aanbeveling Aanbevelingen... 1 Bijlage 1: THUISINTRODUCTIE SCHEMA S... Hoofdstuk : instructies en adviezen aan patiënten en personeel betrokken bij provocaties Achtergrond Methode Van bewijs naar aanbeveling Aanbevelingen... 1 Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

6 Samenstelling van de werkgroep Mw. B.J. Beusekamp (DAVO) Mw. E. Botjes (SVA) Dr. G.J. Braunstahl (NVALT) Prof. dr. A.E.J. Dubois (NVvA) Mw. drs. D.M.W. Gorissen (NVK sectie kinderallergologie) Dr. A.C. Knulst (NVDV) Drs. M.S. van Maaren, voorzitter (NVvA) Mw. drs. Y. Meijer (NVK sectie kinderallergologie) Mw. dr. J.H. Oudshoorn (NVK sectie MDL-ziekten) Prof. dr. S.G.M.A. Pasmans (NVDV) Mw. dr. ir. J. Ruinemans-Koerts (NVKC) Mw. drs. M.B. Stadermann (NVK sectie kinderallergologie) Ing. F. Timmermans (NAN) Mw. drs. J.P.M. van der Valk (NVvA) Mw. S. Visser (DAVO) Mw. dr. B.J. Vlieg-Boerstra (DAVO) Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

7 Samenvatting van de aanbevelingen Plaatsbepaling van sensibilisatie testen in de diagnostiek van voedselallergie Gedocumenteerde reactie en positieve sensibilisatietest Aanbeveling 1 Het valt te overwegen om van een provocatie af te zien bij patiënten die gereageerd hebben met acute ernstige objectieve klachten op één voedingsmiddel of een maaltijd waarbij bij slechts één allergeen verdacht is, omdat andere potentiële allergenen daarna nog ingenomen zijn en die hiervoor gesensibiliseerd zijn, indien de reactie minder dan één jaar geleden plaats vond en de aard van de klachten past bij de te verwachten reactie van de betreffende patiënt op dit allergeen. Aanbeveling De werkgroep beveelt aan provocaties te doen bij patiënten die reageerden na inname van één of meerdere allergenen waarvoor zij gesensibiliseerd zijn, indien zij reageerden met niet-typische, subjectieve of milde objectieve klachten. Aanbeveling De werkgroep beveelt aan geen provocaties te doen bij patiënten die allergenen vermijden waarvoor zij gesensibiliseerd zijn maar die zij voorheen vaker hebben ingenomen zonder dat dit ooit resulteerde in een acute reactie met voor allergie verdachte klachten en wanneer zij deze allergenen niet langer dan 1 jaar elimineren. In dit geval kan herintroductie in de thuissituatie plaatsvinden. Ontbreken gedocumenteerde reactie en positieve sensibilisatie test Aanbeveling Het valt te overwegen om bij patiënten die een verhoogde kans op voedselallergie hebben omdat zij voedselallergie hebben, eczeem hebben of 1e graad familie leden hebben met voedselallergie, sensibilisatie onderzoek te doen met allergenen die nog niet zijn geïntroduceerd of die meer dan 1 jaar zijn geëlimineerd en die frequent verantwoordelijk zijn voor ernstige allergische reacties. Bij een positieve sensibilisatie test wordt aanbevolen een provocatie te doen om de klinische relevantie vast te vast te stellen. Bij een negatieve sensibilisatie test kan thuisintroductie plaatsvinden. Aanbeveling De werkgroep beveelt aan om de gepubliceerde afkapwaarden van Ara h en/of Cor /1 met een positief voorspellende waarde van % of hoger niet toe te passen op de eigen populatie om een allergie te bevestigen, tenzij deze afkapwaarden afkomstig zijn uit de populatie die de arts zelf ziet in zijn eigen praktijk of centrum. Gedocumenteerde reactie en negatieve sensibilisatie test Aanbeveling De werkgroep beveelt aan provocaties te doe met een allergeen waarvoor een patiënt niet gesensibiliseerd is als hij/zij als zij na inname van dit allergeen gereageerd heeft met acute, voor allergie verdachte klachten of na een maaltijd waarbij bij slechts één allergeen verdacht is, omdat andere potentiële allergenen nog ingenomen zijn nadien. Indicaties en contra-indicaties voor provocaties Absolute contra-indicaties Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

8 Aanbeveling De werkgroep beveelt aan om bij patiënten met absolute contra-indicatie geen provocaties te doen tenzij afgewacht kan worden tot of maatregelen getroffen kunnen worden zodat de contra-indicatie niet meer actueel is. Relatieve contra-indicaties Aanbeveling De werkgroep beveelt aan patiënten met een relatieve contra indicatie of die een verhoogde kans hebben op ernstig reageren tijdens provocatie, te overleggen met of te verwijzen naar een allergie expertise centrum. Aanbeveling In situaties waarbij de patiënt medicatie gebruikt, waarbij de kans op een ernstige reactie vergroot is, óf de behandeling van anafylaxie bemoeilijkt kan zijn óf de interpretatie van de voedselprovocatie verstoord kan zijn, wordt geadviseerd,- in overleg met de voorschrijvend arts de medicatie tijdelijk te staken. De reguliere medicatie die de patiënt gebruikt, dient doorgebruikt te worden in die dosering waaronder de onderliggende ziektebeelden stabiel zijn. Antihistaminica dienen te worden gestaakt voor de duur van maal de halfwaardetijd van het betreffende antihistaminicum. Aanbeveling Uitstel van de provocatie dient overwogen te worden indien in de voorafgaande 1 dagen orale steroïden zijn gebruikt, vanwege het risico op rebound van de aandoening waarvoor de steroïden zijn voorgeschreven. Keuze tussen open en dubbel blinde provocatie Aanbeveling De werkgroep beveelt aan om altijd voor een dubbelblinde provocatie te kiezen wanneer de kans op een onbesliste uitkomst of positieve uitkomst hoog wordt geschat. Aanbeveling 1 Te overwegen valt om voor een open provocatie te kiezen als de kans op een negatieve uitkomst verhoogd is of wanneer verwacht wordt dat de reactie eindigt met acuut ernstige objectieve klachten. Aanbeveling 1 De werkgroep beveelt aan op basis van een open provocaties die eindigde met minder dan acute ernstige objectieve symptomen de diagnose voedselallergie niet te stellen maar nog een dubbel blinde provocatie te laten volgen ter bevestiging van de uitkomst van de open provocatie. Kans op ernstig reageren en minimale eisen gesteld aan provocatie setting en personeel Kans op ernstige reactie minimaliseren Aanbeveling 1 Aanbevolen wordt gebruik te maken van gevalideerde recepten, in de praktijk geteste provocatieschema s en stopcriteria om de kans op een ernstige allergische reactie te verkleinen. Hoog risico provocaties Aanbeveling 1 Te overwegen valt om de criteria van Boeve et al voor het voorschrijven van een adrenaline auto-injector met een te hanteren om te bepalen of er sprake is van een hoog risico provocatie. Provocatie met patiënten die of meer risicofactoren worden geclassificeerd als hoog risicoprovocaties. Geadviseerd wordt patiënten met of meer risicofactoren te overleggen met of te verwijzen naar een allergie expertise centrum. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

9 Aanbeveling 1 Aanbevolen wordt dat setting waarin provocaties worden gedaan en de kwalificaties van het personeel betrokken bij de provocatie voldoen aan minimale eisen zodat indien een anafylactische shock optreedt de kennis, medicatie en apparatuur voorhanden is om de patiënt op te kunnen vangen. Eisen gesteld aan receptuur en logistiek van provocatie materiaal Recepten t.b.v. OVPs Aanbeveling 1 Bij OVPs wordt geadviseerd gebruik te maken van voedingsmiddelen die zoveel mogelijk vrij zijn van kruisbesmetting met andere allergenen. Bij OVPs met pinda s en noten kan dit door gebruik te maken van voorverpakte pinda s of (niet gemengde) noten. Recept t.b.v. DBPGVP koemelk Aanbeveling 1 Voor koemelk provocaties wordt bij jonge kinderen aanbevolen gebruik te maken van de provocatie kits als beste keuze op dit moment, vanwege het relatief hoge koemelkeiwitgehalte (voor doseerschema s, zie bijlage van dit hoofdstuk). De werkgroep beveelt fabrikanten aan de kits te valideren op blindering. Voor oudere kinderen of volwassenen wordt het recept Melk in Rijstmelk of eventueel Neocate met een totaal volume van 00 à 00 ml aanbevolen (voor recept en doseerschema, zie bijlage van dit hoofdstuk). Recept t.b.v. DBPGVP kippenei Aanbeveling 1 Voor provocaties met kippenei wordt bij oudere kinderen vanaf ca. jaar de kruidkoek met hoog verhit ei aanbevolen. Hiermee is de tolerantie voor hoog verhit ei getest, en niet voor lager verhit ei, zoals gekookt ei of gepasteuriseerd ei (b.v mayonaise). Deze moeten apart worden getest of kunnen aansluitend thuis worden geïntroduceerd (zie Hoofdstuk ). Recept t.b.v. DBPGVP pinda en noten Aanbeveling 0 Voor een pinda provocatie bij jonge kinderen wordt het recept pinda in Olvarit aanbevolen (voor receptuur, zie ref. Vlieg-Boerstra et al (1)). Voor oudere kinderen vanaf ca. jaar is wordt de kruidkoek met pinda, hazelnoot en cashewnoot aanbevolen. Deze receptuur is mogelijk niet geschikt voor OAS op basis van kruisallergie. Aanbevolen wordt testvoedingen te gebruiken op basis van deze receptuur met de hoogste validiteit en betrouwbaarheid. Op het moment van uitkomen van deze richtlijn voldoen de commercieel geproduceerde kruidkoek met pinda, hazelnoot en cashewnoot aan de gestelde eisen of testvoedingen die door de instelling zelf worden bereid (voor receptuur, zie referentie Vlieg-Boerstra et al (1))), mits aan de gestelde voorwaarden wordt voldaan (zie ook aanbeveling ). De doseerschema s van de commercieel verkrijgbare kruidkoeken zijn op bestelling verkrijgbaar in het AMC). Recept t.b.v. DBPGVP tarwe Aanbeveling 1 Voor oudere kinderen en volwassenen worden de recepten tarwe in gehakt aanbevolen, maar dan wel met een grotere hoeveelheid totaal tarwe-eiwit van ca. g (voor recept en doseerschema, zie bijlage van dit hoofdstuk). Recept t.b.v. DBPGVP soja Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

10 Aanbeveling Voor oudere kinderen en volwassenen wordt het recept sojamelk in halfvolle melk aanbevolen voor het testen van allergie voor sojamelk, mits het totale volume wordt opgehoogd naar ca. 00 ml (voor recept en doseerschema, zie bijlage ). Bij mensen met soja-allergie op basis van kruissensibilisatie met Gly m wordt een OVP met sojameel aanbevolen om de tolerantie voor andere sojaproducten, behalve sojamelk, aan te tonen. Nog te ontwikkelen en valideren recepten t.b.v. DBPGVP Aanbeveling Aanbevolen wordt om receptuur te valideren voor melk voor jonge kinderen, voor hoog verhitte melk voor oudere kinderen en volwassenen, gepasteuriseerd ei voor jonge en oudere kinderen, sojameel, sesam, kiwi, overige noten (anders dan hazelnoot en cashewnoot) en mogelijk rauwe noten voor OAS op basis van kruisallergie. Ook een glutenvrije variant zou ontwikkeld kunnen worden. Op basis van het kruidkoek recept kunnen ook recepten voor overige noten ontwikkeld en gevalideerd worden. Bij ontbrekende receptuur wordt aanbevolen gebruik te maken van een DBPGVP met niet-gevalideerde receptuur of anders een OVP uit te voeren. Aanbeveling Aanbevolen wordt de receptuur te valideren op blindering door een professioneel smaakpanel. Als dat niet haalbaar is kan voor de validatie in de klinische setting gebruik worden gemaakt van validatie door vrijwilligers m.b.v. sensorisch onderzoek. Randomisatie van placebo en verum recepten Aanbeveling Aanbevolen wordt de receptuur te randomiseren met een digitaal randomisatie programma. De kans op vergissingen bij uitgifte, zoals door annulering en opnieuw inplannen van provocatie dagen wordt hierbij geminimaliseerd. Als dat niet haalbaar is, moet gebruik worden gemaakt van het vier ogen principe bij uitgifte zoals aangegeven bij aanbeveling. Commercieel verkrijgbare receptuur Aanbeveling Aanbevolen wordt receptuur te maken die voldoet aan de hoogste kwaliteitscriteria voor validiteit en betrouwbaarheid. Op dit moment voldoen de commercieel verkrijgbare recepten aan de gestelde voorwaarden. Instellingen kunnen de testvoedingen ook zelf bereiden, mits aan de gestelde voorwaarden wordt voldaan. Wanneer de instelling de testvoeding voor DBPGVP zelf bereidt, moet aan een aantal een aantal minimum eisen worden voldaan voor voldoende betrouwbaarheid en validiteit (zie.): Het optimale provocatie schema Aanbeveling Aanbevolen wordt voor zowel open als dubbel blinde provocaties gebruik te maken van een schema s bestaande uit tot stappen waarbij de dosis semilogaritmische toeneemt. Als de hoeveelheid per dosis wordt uitgedrukt als hoeveelheid eiwit per gewicht voedingsmiddel dan kan de hoeveelheid eiwit per dosisstap gelijk zijn voor elk allergeen voedingsmiddel. De optimale semilogaritmische reeks ziet er dan als volgt uit: mg. Aanbeveling Aanbevolen wordt de laatste dosisstap die gegeven wordt gelijk te laten zijn aan een dagelijkse leeftijdsadequate portie. Provocaties die eindigen met 000 mg eiwit of met 1 stuk fruit of een eetlepel groente voldoen aan die eis. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

11 Aanbeveling Aanbevolen wordt een tijdsinterval van tenminste een half uur aan te houden tussen twee opeenvolgende doses stappen. Stopcriteria en beoordeling provocatie uitkomst Objectieve stopcriteria Aanbeveling 0 Overwogen kan worden om bij een provocatie pas te stoppen als er sprake is van objectieve symptomen volgens PRACTALL. Hierbij kan de PRACTALL indeling (bijlage ) gebruikt worden waarbij de in rood vermelde symptomen reden zijn om een voedselprovocatie te stoppen. Ook bij of meer in oranje vermelde symptomen is het advies om de provocatie te stoppen Subjectieve stopcriteria Aanbeveling 1 Aanbevolen wordt om bij eventuele subjectieve klachten de lat niet te laag te leggen, dat wil zeggen dat men pas een voedselprovocatie moet stoppen bij het bij persisteren of een progressief beloop van subjectieve klachten op achtereenvolgende stappen: Als subjectieve symptomen gelden jeuk gegeneraliseerd, aan neus of ogen; krabben; benauwd gevoel op de keel, benauwdheid zonder zichtbare verschijnselen; misselijkheid, buikpijn; oral allergy klachten, gevoelens van niet lekker zijn of duizeligheid. () Indien subjectieve klachten zich voordoen en zonder therapie weer verdwijnen binnen het interval tot de volgende dosis kan men overwegen dezelfde dosis te herhalen Beleid na negatieve provocatie Aanbeveling De werkgroep beveelt aan om na een provocatie met negatieve uitkomst het voedingsmiddel middels een klinische introductie te introduceren als er een kans is op een ernstige reactie tijdens introductie (zie beslisschema). Dezelfde criteria die genoemd zijn in hoofdstuk om onderscheidt te maken tussen provocaties met een verhoogde kans op ernstige reacties en een lage kans op ernstige reacties kunnen worden toegepast om te beslissen wie in aanmerking komt voor een klinische introductie en wie niet. Beleid na positieve provocatie Aanbeveling De werkgroep beveelt aan om na een provocatie met een negatieve uitkomst het voedingsmiddel te introduceren met behulp van een thuisintroductie schema. Bij een thuisintroductie horen ook afspraken gemaakt te worden met wie de patiënt contact op kan nemen bij vragen of klachten tijdens introductie. Vervolgens wordt geadviseerd een controle afspraak te plannen een aantal maanden later om na te gaan of de patiënt het voedingsmiddel blijvend geïntroduceerd heeft. Beleid na provocatie met positieve uitkomst Aanbeveling De werkgroep beveelt het volgende aan in het geval een positieve uitkomst van de provocatie patiënten van te adviseren hoe hij het beste het allergeen kan vermijden in het dagelijks leven zodat de kans op accidentele inname zo gering is, hoe een allergische reactie te behandelen bij accidentele inname en bij kans op een onvolwaardige voeding als gevolg van het elimineren alternatieve voeding te adviseren of supplementen. (zie voor een volledige lijst onder...) Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

12 Rol van diëtist in beleid na provocatie Aanbeveling De werkgroep beveelt aan een diëtist in te zetten in de volgende situaties waarbij de patiënt het risico loopt op te korten in de voeding als gevolg van het elimineren van een of meerdere allergenen of bij verhoogd risico op accidentele inname in geval van allergenen die in vele producten aangetroffen kunnen worden (zie voor een volledige lijst onder...) instructies en adviezen aan patiënten en personeel betrokken bij provocaties Aanbeveling Bij maken afspraak voor provocatie Informatie aan patiënt De patiënt dient volledig ingelicht te worden over het doel, de duur locatie en de procedure van de provocatie. Advies is de informatie schriftelijk mee te geven aan de patiënt of te verwijzen naar een website van het eigen ziekenhuis waar de informatie is terug te vinden. Geadviseerd wordt van te voren met de patiënt overeen te komen dat hij/zij zal instemmen met de consequenties van de uitkomst van de provocatie. In het algemeen zal dit zijn: herintroductie van voeding na een negatieve test, vermijden van het voedingsmiddel na een positieve test. Indien patiënt hiermee niet instemt wordt afgeraden een provocatie te starten. Eventueel kunnen potentiele risico s met de patiënt bespreken worden. Door eigen ervaringen met provocaties te bespreken en uit te leggen dat een anafylaxie weinig frequent voorkomt, goed te behandelen is en men altijd voorbereidt is op een ernstige reactie, kan eventuele angst bij de patiënt deels worden weggenomen. Onderwerpen die besproken kunnen worden zijn: o Hoeveel en wat voor soort provocaties gedaan zijn in het eigen centrum o Hoe vaak een ernstige reactie wordt gezien waarvoor behandeling met adrenaline nodig was, o Hoe vaak het nodig was dat een patiënt opgenomen werd na een provocatie. Instructies aan patiënt Geadviseerd wordt om de instructies in de uitnodigingsbrief die naar de patiënten wordt gestuurd, te vermelden. Algemene informatie en belangrijke aandachtspunten met betrekking tot de voedselprovocatie kunnen het best verwoord worden in een patiëntenfolder of op een eigen website. De volgende instructies kunnen gegeven worden: o Welke medicatie de patiënt van te voren moet stoppen en welke mediatie hij/zij door moet gebruiken. Sommige medicatie zoals astma medicatie dient vooral door gebruikt te worden, andere medicatie zoals bètablokkers dienen tijdelijk gestaakt te worden (zie vraag ). o Als de patiënt een voorafgaande aan de provocatie ziek wordt of andere medicatie krijgt voor geschreven wordt hij/zij verzocht contact op te nemen zodat nagegaan kan worden of de provocatie op de geplande dag door kan gaan. o De patiënt mag een licht ontbijten tot ongeveer uur voor start van de provocatie en daarna niets meer eten of drinken tot het begin van de provocatie met uitzondering van water. Bij een acute ernstige allergische reactie kan de patiënt braken en kan het bewustzijnsniveau dalen met als aspiratie als gevolg. Bovendien kan inname van voeding vlak voor of tijdens de provocatie de opname van het verum beïnvloeden en de interpretatie van de uitkomst verstoren. Om deze twee genoemde redenen is het het beste als de patiënt zo nuchter mogelijk komt. o Tijdens de provocatie is het toegestaan water of thee zonder suiker te drinken maar geen andere voedingsmiddelen te eten of drinken. Als de arts verwacht dat door het langdurig nuchter zijn de patiënt, bijvoorbeeld diabetes patiënten of kleine kinderen, klachten kan krijgen kan de arts de patiënt toestaan tussen door wat te eten of drinken. Geadviseerd alleen vetarme voeding toe te staan als eens een snee brood zonder beleg, cracker, of een plak ontbijtkoek of een stuk fruit. Aanvraag door arts Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

13 Als de arts die de provocatie aanvraagt niet dezelfde is als degene die de provocatie begeleidt of superviseert of als de gegevens uit het dossier niet in de directe aanwezigheid van de patiënt kunnen zijn tijdens de provocatie, dan is het handig om een gestandaardiseerde aanvraag te hebben. Een gestandaardiseerde aanvraag met hieronder genoemde items, stelt degene die de provocatie begeleidt of superviseert snel in staat te controleren of het provocatie materiaal en de dosisstappen overeenstemmen met de aanvraag (met name van belang als afgeweken wordt van de standaard reeks), kennis te nemen wat het doel is van de provocatie. Relevante items op het aanvraagformulier kunnen zijn: o doel van provocatie o m.b.t. procedure: te testen allergeen, aantal dosisstappen, tijdintervallen tussen stappen en optioneel uitlagen van sensibilisatie onderzoek o m.b.t. medische gegevens: wel of geen astma, medicatie gebruik, overige aanwezige allergieën o gewenst observatieduur na de laatste dosisstap o Indicatie voor infuus Geadviseerd wordt van te voren al vast uit te rekenen welke hoeveelheiden adrenaline, clemastine en steroïden gegeven moeten worden aan de hand van het gewicht. Het verdient aanbeveling ruim voor de geplande provocatie dag de aanvraag van de provocatie nogmaals te controleren zodat geanticipeerd kan worden op eventuele verrassingen. Gecontroleerd kan worden of het provocatie materiaal besteld is, de dosisstappen uitgerekend zijn de patiënt ingelicht is en of er geen contra-indicaties zijn die over het hoofd zijn gezien. Geadviseerd wordt tenminste een interval van dagen tussen de eerste en de tweede dag van een DBPGVP aan te houden om te voorkomen dat een reactie op de eerste provocatiedag nog van invloed is op de uitkomst van de tweede dag. Op de dag van provocatie In de periode tussen datum van afspraak en datum van provocatie kunnen relatieve of absolute contraindicaties zijn ontstaan. De patiënt kan ziek geworden zijn of medicatie voorgeschreven hebben gekregen waardoor de provocatie op eens niet meer kan doorgaan. Geadviseerd wordt daarom dat de arts vlak voor de provocatie nogmaals nagaat of dit het geval is. Geadviseerd wordt nogmaals de procedure aan patiënt uit te leggen en aan te geven wat wel en niet is toegestaan tijdens de provocatie duur en na te gaan of duidelijk is wat het doel is van de provocatie. Tijdens de provocatie moet een iemand ervaren in het herkennen van allergische klachten continue de patiënt observeren. De patiënt dient geïnstrueerd te worden en elke klacht te melden aan degene die de patiënt observeert. Voorafgaande aan de provocatie wordt geadviseerd de pols, bloeddruk gemeten worden. Geadviseerd wordt een piekflow of een flow-volume curve te bepalen indien patiënt astma heeft in de voorgeschiedenis of de verwacht wordt dat patiënt met benauwdheidsklachten kan reageren. Bij optreden van klachten kunnen deze bepalingen op indicatie herhaald worden. Observatie na laatste dosisstap: De observatie duur na de laatste stap van of na een reactie tijdens een provocatie verschilt momenteel per centrum en is variabel afhankelijk van het wel of niet hebben van een reactie en de ernst van de reactie. De werkgroep heeft overeenstemming bereik over de te adviseren observatie tijden. Besloten is geen gefixeerde observatie tijden te adviseren maar de observatieduur afhankelijk te laten zijn van de anamnese, het klachten beloop en behandeling tijdens de provocatie De werkgroep adviseert de volgende observatie tijden. o Als de patiënt geen klachten krijgt direct na de laatste dosisstap adviseert de werkgroep de patiënt nog uur te observeren. Bij patiënten, waar het doel van de provocatie is om een kruisallergie secundair aan een pollenallergie uit te sluiten, kan een duur van 1 uur aangehouden worden. Als op basis van de anamnese verwacht wordt dat klachten nog na uur kunnen optreden dan wordt geadviseerd de observatieduur te verlengen zolang de behandelende arts nodig acht. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

14 o Bij een milde allergische reactie waarbij behandeling met epinefrine niet nodig was, adviseert de werkgroep de patiënt nog tenminste 1 uur te observeren nadat de klachten nagenoeg over zijn. De motivatie om een observatie duur te adviseren nadat klachten nagenoeg over zijn is dat werkgroep leden ervaring hebben dat na behandeling van een allergische reactie met aanvankelijke afname van klachten de klachten soms toch weer sterk kunnen toenemen. o Bij een ernstige allergische reactie waarvoor behandeling met epinefrine nodig is, adviseert de werkgroep de patiënt nog tenminste uur te observeren, nadat klachten over zijn. Een observatie tijd na een reactie, langer dan uur waarin de patiënt nagenoeg klachtenvrij is, acht de werkgroep niet nodig. In een retrospectieve studie van Lee (1) werden in 1,% (/1)van de positieve provocaties een bifasische reactie gezien. In de meeste gevallen betrof het reacties waarbij de initiële reactie met epinefrine is behandeld. In de studie van Jarvinen () werd slechts in één geval een bifasische reacties gezien op positieve provocaties. In een studie van Saleh-Langenberg gepresenteerd op het AAAAI congres in 01 in Houston werd gevonden dat bij (1 x op placebo dag) kinderen van de die een DBPGVP ondergingen er ernstige late reactie werd gezien voornamelijk bij kinderen die ook een initiële ernstige reactie hadden. o Bij een ernstige allergische reactie waarbij meer dan 1 dosis epinefrine nodig was, of de klachten uren aanhouden, wordt aanbevolen de patiënt op te nemen en te observeren zolang de arts nodig acht. Geadviseerd wordt patiënt schriftelijke informatie mee te geven waarin staat wat te doen en met wie contact op te nemen in het geval dat hij/zij later toch nog late klachten krijgt. De kans op late ernstige klachten thuis als bovengenoemde observatie tijden worden aangehouden acht de werkgroep verwaarloosbaar. Een noodset hoeft om deze reden hoeft dan ook niet te worden mee gegeven na een provocatie. Na einde van de provocatie De werkgroep adviseert dat een arts of degene die de provocatie begeleide 1 dag na het einde van de provocatie contact opneemt met de patiënt. Deze persoon gaat eerst na of er late klachten waren. Met late klachten wordt hier bedoeld, klachten die na de observatie periode ontstonden en waarvan de patiënt vind dat ze misschien nog het gevolg van de provocatie kunnen zijn In het geval van een DBPGVP moet de blindering pas verbroken worden nadat nagegaan is of er late klachten waren en nadat de arts een conclusie heeft getrokken over de uitkomst van de afzonderlijke provocatie dagen. Op deze manier kan voorkomen dat voorkennis over wat welke dag is gegeven van invloed is op de interpretatie van de klachten. De arts die de provocatie heeft aangevraagd, bepaald de uitkomst van de provocatie (zie vraag.1) en bepaalt het vervolg beleid (zie vraag.). De arts bepaald ook of de eventueel door de patiënt gemelde late klachten het gevolg kunnen zijn van inname van het verum. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

15 Hoofdstuk 1: Totstandkoming en doelen van de richtlijn en inleiding op hoofdstukken 1.1 Aanleiding De ontwikkeling van de richtlijn Voedselallergie/Voedselprovocatie sluit aan bij diverse initiatieven die de afgelopen jaren vanuit de Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA) gestart zijn. Deze initiatieven hebben tot doel om de kwaliteit van het medisch handelen van specialisten die zich met allergie-patiënten bezighouden te verbeteren. In 00 is door individuele leden van de Vakgroep Allergologie (welke gelieerd is aan de NVvA) gestart met het inventariseren van de bestaande protocollen aangaande voedselprovocatietesten. Daarnaast zijn enkele uitgangsvragen opgesteld voor het ontwikkelen van een richtlijn. Destijds was dit een eerste aanzet voor het opstellen van een richtlijn, echter heeft deze poging niet geresulteerd in een volwaardige richtlijn volgens de EBRO-methode. Bovendien werd dit project uitsluitend door allergologen uitgevoerd, terwijl het karakter van allergologische aandoeningen een multidisciplinaire benadering vereist. Bij het aantreden van het nieuwe bestuur van de NVvA medio 01 is daarom besloten om de ontwikkeling van richtlijnen over diagnostiek en behandeling van allergische aandoeningen tot speerpunt van de NVvA te benoemen. Op 1 maart 01 is tijdens de voorjaarsvergadering van de NVvA door de leden goedkeuring gegeven voor het oprichten van de Commissie Richtlijnen. Deze commissie heeft als taak te inventariseren welke richtlijnen aanwezig zijn, welke richtlijnen een update behoeven en welke richtlijnen er ontbreken. Verder houdt de Commissie Richtlijnen toezicht op de projectgroepen die de richtlijnen ontwikkelen. Vanuit de Commissie Richtlijnen is het onderwerp voedselallergie/voedselprovocatie geprioriteerd als onderwerp waarvoor het noodzakelijk is om op korte termijn een richtlijn op te stellen. De reden hiervoor was onder meer dat de Commissie Richtlijnen heeft geconstateerd in de medisch specialistische opleidingen van onder andere de kindergeneeskunde, longziekten, dermatologie en interne geneeskunde er sporadisch of geen aandacht wordt geschonken aan het onderwerp allergie. Dit maakt dat de kennis ten opzichte van allergie, allergietesten en de interpretatie van de testuitslagen bij deze specialismen vaak te kort schiet. Een richtlijn voedselallergie/voedselprovocatie kan een wezenlijke bijdrage leveren aan de kennisvergroting bij deze specialismen en de verbetering van de kwaliteit van zorg aan de allergie-patiënten die deze specialismen zien. 1. Doel van de richtlijn Deze richtlijn gaat over de waarde van de voedselprovocatie bij het stellen of verwerpen van de diagnose acute voedselallergie. De doelen van deze richtlijn zijn: Aanbevelingen te doen over de indicatie stelling voor provocatie, de provocatie procedure, keuze van het provocatie materiaal, beoordeling van de uitkomst van de provocatie en het optimale beleid na provocatie op basis van het beschikbare bewijs en consensus binnen de werkgroep ten einde de kwaliteit van diagnostiek van voedselallergie te verbeteren. Aanbevelingen te doen over de eisen van een provocatie setting en personeel betrokken bij provocaties ten einde de provocatie zo veilig mogelijk te laten verlopen. De indicatie stelling, provocatie procedure, en beoordeling van uitkomsten van provocaties te harmoniseren ten einde de vergelijkbaarheid te vergroten tussen de ziekenhuizen en andere e lijnszorginstellingen waar provocaties worden gedaan. Het aanwezige bewijs en hiaten in het bewijs voor verschillende aspecten van de voedselprovocatie inzichtelijk te maken. Inzichtelijk te maken waar deze Nederlandse richtlijn afwijkt van ander nationale en internationale richtlijnen. Indicatoren te formuleren die beogen de effectiviteit en veiligheid van de voedselprovocatie te kunnen meten. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

16 Een medical audit te ontwikkelen waarmee specialisten kunnen evalueren in hoeverre zij de richtlijn opvolgen 1. Doelpopulatie Exacte gegevens over het aantal patiënten met een voedselallergie in Nederland zijn niet bekend, omdat een landelijke registratie ontbreekt. Geschat wordt dat voedselallergie bij tot % van de kinderen in de leeftijdscategorie 0 t/m jaar voorkomt. Volgens het CBS worden er jaarlijks circa 1.00 kinderen geboren. Dit betekent dat de patiëntenpopulatie in de leeftijdscategorie 0 t/m jaar tussen.00 tot 1.0 groot is. De belangrijkste voedselallergenen bij kinderen zijn koemelk, kippenei, pinda en noten. In meer dan driekwart van de gevallen verdwijnen de allergieën koemelk en kippenei-eiwit voor het vijfde levensjaar. De kans dat een kind over een pinda- en/of notenallergie heen groeit is klein. Afhankelijk van de leeftijd ziet men verschillende uitingsvormen van allergie. Deze uitingsvormen kunnen elkaar opvolgen. Op zuigelingenleeftijd gaat voedselallergie vaak gepaard met maag/darmklachten, huidklachten, veel huilen en gestoorde groei. Bij jonge kinderen uit voedselallergie zich vaker door middel van galbulten en soms door anafylactische reacties. Geschat wordt dat in de leeftijdscategorie t/m 1 jaar voedselallergie bij circa 0, tot % van de kinderen voorkomt. Volgens het CBS bestaat deze categorie uit circa, miljoen kinderen, wat betekent dat de patiëntenpopulatie in deze leeftijdscategorie tussen de 1.0 en.0 groot is. Een deel van de volwassenen krijgen vaak eerst pollenallergie of allergie voor huisstofmijt. Daarna een voedselallergie (fruitsoorten, groenten, kruiden en noten) als gevolg van kruisallergieën tussen boompollen en voedsel. Daarnaast hebben volwassenen soms nog last van voedselallergieën die al aanwezig waren op jonge leeftijd en die persisteren op volwassen leeftijd, zoals allergie voor pinda, vis en cashewnoot en in meer zeldzame gevallen voor koemelk en kippenei. Geschat wordt dat voedselallergie bij circa 0, tot % van de volwassenen voorkomt. Volgens het CBS bestaat de ze categorie uit circa 1, miljoen volwassenen, wat betekent dat de patiëntenpopulatie in deze leeftijdscategorie tussen de.000 en.000 groot is. De patiëntenpopulatie met een vermeende voedselallergie is aanzienlijk groter dan de hierboven genoemde percentages. Veel mensen menen een voedselallergie te hebben, terwijl dit niet met een allergietest bevestigd kan worden. In 00 stelde de Gezondheidsraad dat de grootte van deze patiëntengroep circa tot 0% van de Nederlandse bevolking behelst. Dit betekent dat een tot drie miljoen Nederlanders al dan niet terecht menen allergisch te zijn voor bepaalde voedingsmiddelen. De bovengenoemde schattingen zijn gebaseerd op onderzoeken bij kleinere geselecteerde groepen. Het grootste probleem bij het bepalen van het aantal patiënten met een voedselallergie is dat er geen uniforme criteria zijn. Daarnaast worden er in diverse onderzoeken verschillende criteria gebruikt voor het bepalen van het voorkomen van voedselallergie. Ook hangt het gevonden percentage af van de onderzochte leeftijdscategorieën, het decennium en soms de regio waarin het onderzoek heeft plaatsgevonden. Nederland participeerde recentelijk in het EuroPrevall onderzoek (een Europees gesubsidieerd multidisciplinair project waaraan 1 Europese landen meedoen), waarbij de prevalentie van voedselallergie met uniforme criteria werd onderzocht. Hierbij bleek het percentage kinderen met vermeende voedselallergie 1% en volwassenen %. Dit onderstreept het belang van adequate diagnostiek. 1. Beoogde gebruikers De beoogde gebruikers van deze richtlijn zijn medische specialisten, verpleegkundigen, diëtisten en doktersassistenten werkzaam in de e of e lijn die op wat voor manier dan ook betrokken zijn bij de indicatie stelling of begeleiding van patiënten voor, tijdens of na een voedselprovocatie. 1. Primair betrokkenen in de richtlijnontwikkeling Het initiatief voor het ontwikkelen en implementeren van de evidence-based richtlijn voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen is genomen door de Nederlandse Vereniging voor Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

17 Allergologie (NVvA). De richtlijn is ontwikkeld onder auspiciën van de NVvA; de NVvA is de opdrachtgever en eigenaar van de richtlijn. Aangezien in de praktijk van de behandeling van mensen (met een verdenking op) een voedselallergie, diverse medische disciplines betrokken zijn, zijn de volgende verenigingen betrokken in de ontwikkeling van de richtlijn: Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA). Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK). Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV). Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie (NVKC). Nederlandse Internisten Vereeniging (NIV). Diëtisten Alliantie VoedselOvergevoeligheid (DAVO) namens de Nederlandse Vereniging van Diëtisten (NVD). Nederlands Anafylaxis Netwerk (NAN) (patiëntenorganisatie). Stichting Voedselallergie (SVA) (patiëntenorganisatie). 1. Werkgroep Voor het ontwikkelen van deze richtlijn is in medio 01 een werkgroep samengesteld. Deze werkgroep bestaat uit vertegenwoordigers van de meest relevante beroepsorganisaties die bij de diagnostiek en behandeling van voedselallergie/voedselprovocatie zijn betrokken, alsmede vertegenwoordigers vanuit de patiëntenvereniging en methodologische ondersteuning vanuit Qualicura en het CBO. De werkgroep was verantwoordelijk voor het opstellen van de conceptrichtlijn en het vaststellen van de definitieve richtlijntekst. Bij het samenstellen van de werkgroep is rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden en een evenredige vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen en academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging voor deelname aan de werkgroep. Alle werkgroepleden hebben de belangenverklaring ingevuld. Voor een overzicht van de samenstelling van de werkgroep en klankbordgroep zie pagina X. 1. Patiëntperspectief Personen met voedselallergie zijn gebaat bij een juiste diagnose van deze aandoening. Te weten op welk voedingsmiddel echt allergisch gereageerd kan worden, eventueel in welke mate bij welke hoeveelheid. Na acceptatie van de diagnose zal een periode aanbreken waarin alle zaken die hiermee te maken hebben geregeld moeten worden. In de eerste instantie moet gekeken worden naar het dagelijks dieet, omdat een slecht onderbouwd dieet, zeker bij kinderen, meer kwaad doet dan goed. Tekorten aan nutriënten kunnen zorgen voor schadelijke effecten aan lichaam en geest. Een goed uitgebalanceerd dieet, gebaseerd op een juiste diagnose, nl. welke voedingsmiddelen in welke mate schadelijke allergische effecten kunnen veroorzaken na inname van een bepaalde hoeveelheid, is noodzakelijk voor een goede groei en gezondheid. Daarnaast zal de persoon een betere kwaliteit van leven kunnen hebben doordat bekend is op welk allergeen een bepaalde reactie verwacht kan worden. Hiermee kunnen maatregelen getroffen worden om het allergeen te vermijden en een veilige omgeving te creëren. Deze kennis kan rust geven en vermindering van stress waardoor er ruimte ontstaat om risico s zo goed mogelijk in te schatten. Ook op collectief en maatschappelijk niveau gelden deze argumenten. Wanneer de degen die allergisch is (of diens ouder(s)) weet wat en hoe te communiceren, dan beperkt dit de risico s. 1. Werkwijze Deze richtlijn is ontwikkeld in lijn met het adviesrapport Medisch Specialistische Richtlijnen.0 en volgens andere adviezen over de wijze waarop richtlijnen tot stand komen. In hoofdlijnen hebben de volgende activiteiten plaatsgevonden: Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

18 Inventarisatie In opdracht van de Nederlandse Vereniging voor Allergie (NVvA) is er een werkgroep voedselprovocatie in het leven geroepen. Het doel van deze werkgroep is een richtlijn te ontwikkelen hoe voedselprovocaties het beste uitgevoerd kunnen worden. De werkgroep wordt gevormd door kinderartsen, dermatologen, allergologen, diëtisten, een MDL-arts, een longarts, een klinisch chemicus, en vertegenwoordigers van patiënten. Twee verpleegkundigen die betrokken zijn bij voedselprovocaties is gevraagd aanwezig te zijn bij de bijeenkomsten en commentaar te geven op teksten. Zij schreven niet zelf mee. De leden van de werkgroep komen uit verschillende delen van het land en zijn werkzaam in de academie of de periferie. Tijdens de eerste bijeenkomst zijn zoveel mogelijk knelpunten met betrekking tot voedselprovocaties in kaart gebracht. De vragen die deze knelpunten opleveren zullen aan de orde komen in de richtlijn. Om na te gaan of er nog knelpunten ontbraken zijn er landelijke enquêtes uitgevoerd: Er is een digitale enquête verspreid onder artsen, diëtisten en overige leden van de NVvA en NVK- SKA. Van personen is respons gekregen, waarvan arts, diëtist of overig lid waren ( respondenten hadden niets ingevuld en zijn dus ook niet meegenomen in de analyse). In totaal waren er 1 artsen die provocaties aanvragen binnen hun eigen ziekenhuis of zorginstelling. Een tweede enquête is gestuurd aan 1.00 leden van de Stichting Voedselallergie (SVA) en 1.1 leden van het Nederlandse Anafylaxie Netwerk (NAN). Tevens is de link van de digitale enquête getwitterd naar 0 volgers van de SVA. In totaal hebben 1 personen de enquête ingevuld. De respons was daarmee % (en 1% als de 0 volgers van twitter niet meegenomen worden). Knelpunten en uitgangsvragen In 00 is door individuele leden van de Vakgroep Allergologie (welke gelieerd is aan de NVvA) gestart met het inventariseren van de bestaande protocollen aangaande voedselprovocatietesten. Daarnaast zijn enkele uitgangsvragen opgesteld voor het ontwikkelen van een richtlijn. Voor de ontwikkeling van deze richtlijn heeft de werkgroep de relevante uitgangsvragen geselecteerd die in 00 zijn opgesteld. Gelijktijdig zijn de verschillende werkwijzen in de Nederlandse praktijken in kaart gebracht aangaande de diagnostiek van voedselallergie en de voedselprovocatietest (zie inventarisatie/twee landelijke enquêtes). Op basis van de enquête is een knelpuntenanalyse opgesteld. Knelpunten 1. Er zijn nog geen goede en gevalideerde recepten voor veel voedingsprovocaties. De hoogste dosering is daarom soms niet afdoende. Ook weigeren kinderen soms grote hoeveelheden voedsel.. Bereiding van de recepten is kostbaar en lastig vanwege de eisen die er aangesteld worden.. Er is geen enkele standaardisatie en validatie voor open provocaties.. Er ontbreekt een centraal punt waar recepten besteld kunnen worden.. Er zijn geen uniforme provocatie protocollen waarin provocatie procedures, stopcriteria, observatietijden en veiligheidsmaterialen zijn opgenomen.. Provocaties zijn arbeidsintensief en de vergoeding ervoor schiet te kort.. Diëtist wordt niet meer vergoed waardoor ouders afzien van bezoek aan de diëtist.. Er is een tekort aan gekwalificeerd personeel.. Een betere uniforme begeleiding na provocaties ontbreekt. Bijvoorbeeld wat te doen bij klachten thuis na provocatie of na een shock reactie tijdens provocatie en verloren gevoel thuis.. De informatieverstrekking aan patiënten en ouders kan beter, bijvoorbeeld over de risico s tijdens de provocatie (bijvoorbeeld welke medicatie gestaakt en doorgebruikt mag worden), informatie voor de huisarts.. Te lange wachttijd zeker bij meerdere allergenen. Deze knelpunten vormen samen met de relevante uitgangsvragen uit 00 het startpunt voor de vastgestelde uitgangsvragen. Uitgangsvragen 1. Wat is de voorspellende waarde van sensibilisatie onderzoek op de uitkomst van de provocatie?. Wat zijn relatieve en absolute contra-indicaties van voedselprovocaties? Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

19 Wanneer kan er voor een open en wanneer voor een dubbel blinde placebo gecontroleerde voedselprovocatie gekozen worden?. Kunnen we onderscheid maken tussen hoog en laag risico provocaties en is dit zinvol?. Aan welke eisen moet de receptuur voor provocatie voldoen?. Hoe ziet het ideale provocatie schema er uit?. Welke stop criteria kan men het best hanteren?. Welk beleid kan gevolgd worden na de voedselprovocatie?. Welke instructies en adviezen dienen gegeven te worden aan patiënten en personeel betrokken bij provocaties? Werkwijze werkgroep De werkgroep heeft gedurende een periode van ongeveer tweeëneenhalf jaar gewerkt aan de beantwoording van de uitgangsvragen en opstellen van de tekst voor de conceptrichtlijn. De conclusies uit de literatuur vormden de basis voor het opstellen van de aanbevelingen. De verantwoordelijke werkgroepleden deden daarvoor een voorzet, die tijdens de werkgroep vergadering werd besproken en desgewenst aangevuld met praktijkinformatie. De uiteindelijke aanbevelingen zijn tot stand gekomen op basis van (informele) consensus binnen de werkgroep. Tijdens plenaire vergaderingen werden de teksten besproken en geaccordeerd na verwerking van het commentaar. De door de werkgroep geaccordeerde conceptrichtlijn is vervolgens voor commentaar aangeboden aan de betrokken beroeps- en patiëntverenigingen. Na de verwerking van dit commentaar is een definitief concept van de richtlijn op XX XXXXX 01 door de werkgroep vastgesteld en ter autorisatie naar de relevante beroepsorganisaties gestuurd. In XXXX werd de richtlijn goedgekeurd door de besturen van de beroepsverenigingen. Wetenschappelijke onderbouwing Er is gewerkt volgens de methodiek van het adviesrapport Medisch Specialistische Richtlijnen.0. Aangezien alle uitgangsvragen en publicaties betrekking hebben op de validiteit, betrouwbaarheid en normering van diagnostische instrumenten is afgezien van een gradering van de kwaliteit van bewijs. Hoewel voor het type uitgangsvragen en publicaties de toepassing van GRADE als beoordelingssystematiek niet goed toepasbaar is, is er wel voor gekozen om de opbouw van hoofdstukken volgens het GRADE-format te doen. Dit betekent dus dat na de beschrijving van de toegepaste zoek en selectiemethode en de beschrijving van studies, een passage van bewijs naar aanbeveling is opgenomen. Dit leidt tot de formulering van aanbevelingen, die volgens de GRADE-systematiek worden afgesloten met een rationale. Bij analyse van de uitgangsvragen, constateerde de werkgroep dat de meeste uitgangsvragen zich niet leenden voor systematische searches om verschillende redenen: De werkgroep is van mening dat er over de diverse onderwerpen slechts beperkte literatuur beschikbaar is en dat de meeste van de beschikbare artikelen al in het bezit zijn van de werkgroep. De meeste gepubliceerde artikelen hebben de uitgangsvragen in deze richtlijn niet als uitgangsvraag / hypothese. Veel van de antwoorden op de vragen kunnen alleen verkregen worden met resultaten in de kantlijn van het artikel. De meeste van deze artikelen zouden daarom wellicht niet gevonden zijn met search terms of er zouden zo veel artikelen gevonden worden dat de selectie procedure eindeloos tijd veel tijd in beslag zou gaan nemen zonder dat dit vermoedelijk belangrijke consequenties zou hebben voor de conclusies of aanbevelingen. Over geen van de onderwerpen zijn randomized placebo controlled trials beschikbaar: dit maakt dat de sterkte van de aanbevelingen altijd lager is dan een graad A. Om bovenstaande redenen is gekozen voor een meer pragmatische aanpak, waarvan een grotere opbrengst werd verwacht. Voor het hoofdstuk over de waarde sensibilisatie onderzoek is een systematische search uitgevoerd. De European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) heeft over dit onderwerp begin 01 een review gepubliceerd. Hiervan is gebruik gemaakt. Voor de andere onderwerpen/hoofdstukken is als alternatieve methode gekozen om met de artikelen die de werkgroep al bezit de artikelen bij de referenties (snowballing) na te gaan of nog artikelen gemist worden en is gekeken naar richtlijnen. Daarbij is gezocht in relevante database zoals de Cochrane Library, Medline, Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

20 Embase. Bij elke uitgangsvraag in de richtlijn is de daar toegepaste zoekstrategie kort beschreven en opvraagbaar bij het CBO. Naast de literatuur uit de search zijn er bij een aantal vragen ook publicaties meegenomen uit de archieven van de werkgroepleden, mits zij aan de inclusiecriteria voldeden. Publicaties die niet voldeden aan de inclusiecriteria, werden niet gebruikt voor de wetenschappelijke onderbouwing, maar eventueel in het kader van het professionele perspectief besproken als onderdeel van bewijs naar aanbeveling. Consensus Binnen de werkgroep Voedselallergie/Voedselprovocatie zijn voldoende disciplines en gezaghebbende experts vertegenwoordigd om de bereikte consensus over de aanbevelingen autoriteit te geven. Daarnaast zullen de standpunten van experts in recent gepubliceerde nationale/internationale richtlijnen en position papers geïncorporeerd worden. Hierbij wordt rekening gehouden met de implementeerbaarheid. De aanbevelingen moeten immers een leidraad bieden voor de praktijkvoering van de medisch specialist, opdat de best beschikbare zorg aan de patiënt geboden wordt. Totstandkoming van de aanbevelingen Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs ook andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: balans van gewenste en ongewenste effecten, belasting van een provocatie, patiëntvoorkeuren, professioneel perspectief, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Ter inventarisatie van het professioneel perspectief werden ook buitenlandse richtlijnen aangaande de diagnostiek, behandeling, begeleiding en beoordeling van voedselallergie/voedselprovocatie geraadpleegd. Hiervoor is gezocht in de databases van de US National Guideline Clea-ringhouse ( en het Guidelines International Network ( Deze aspecten worden besproken na de Conclusie onder het kopje van bewijs naar aanbeveling. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overige overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit format heeft als doel de transparantie van de richtlijn te vergroten. Door aan de aanbeveling een rationale toe te voegen wordt getracht deze transparantie te effectueren. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroep vergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn. De sterkte van aanbevelingen is een combinatie van het beschikbare bewijs en de overige aspecten die door de werkgroep van belang werden geacht. De werkgroep heeft ervoor gekozen om dit in de aanbevelingen terug te laten komen door consequent twee formuleringen te gebruiken: Aanbevolen wordt (sterke aanbeveling) Overwogen kan worden om (zwakke aanbeveling). 1. Disseminatie en implementatie In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is geprobeerd rekening te houden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is expliciet gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Daarnaast is er een patiënten versie van de richtlijn ontwikkeld. De richtlijn wordt verspreid onder alle relevante beroepsgroepen, patiëntenorganisaties en onderwijsinstellingen. Er wordt aandacht voor de richtlijn gevraagd via publicaties in tijdschriften en websites van de verschillende verenigingen. Ook is de richtlijn te downloaden vanaf de website van het CBO: 1. Juridische betekenis richtlijnen Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van gemiddelde patiënten, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, moet dit beargumenteerd, gedocumenteerd en, waar nodig, in overleg met de patiënt worden gedaan. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

21 Herziening van de richtlijn Uiterlijk in 01 wordt door de NVvA, na raadpleging van of op advies van aan de richtlijn participerende verenigingen, bepaald of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om (delen van) de richtlijn te herzien. De geldigheid van de huidige richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn om een herzieningstraject te starten. 1.1 Financiering De richtlijn is gefinancierd met het gealloceerd budget van de stichting Kwaliteitsgelden Medisch specialisten (SKMS) dat bestemd is voor de individuele projecten van de NVvA. 1.1 Enquêtes De werkgroep heeft voorafgaande aan de richtlijn knelpunten geïdentificeerd. Om na te gaan of er nog knelpunten ontbraken zijn er landelijke enquêtes uitgevoerd. Er is een digitale enquête verspreid onder artsen, diëtisten en overige leden van de Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA) en de sectie kinderallergologie van de Nederlandse Vereniging van Kindergeneeskunde (NVK-SKA) in november 01. Een tweede enquête is gestuurd aan degene die aangesloten zijn bij de Stichting Voedselallergie (SVA) en het Nederlands Anafylaxis Netwerk (NAN). Enquête voor artsen en diëtisten De enquête bedoeld voor gezondheidswerkers is gestuurd aan artsen, diëtisten en overige leden van de NVvA en NVK-SKA. In totaal hebben personen deze enquête ingevuld, waarvan arts, diëtist of overig lid waren ( respondenten hadden niets ingevuld en zijn dus ook niet meegenomen in de analyse). In totaal waren er 1 artsen die provocaties aanvragen binnen hun eigen ziekenhuis. Het betreft voornamelijk kinderartsen, allergologen en dermatologen. Slechts een paar artsen gaf aan geen provocaties te doen in het eigen ziekenhuis. Dit resultaat zal het gevolg zijn van het feit dat de artsen die geen voedselprovocaties aanvragen misschien minder gemotiveerd waren deze enquête in te vullen. Daarnaast kan het zijn dat de meeste artsen die geen voedselprovocaties aanvragen niet lid zijn van de NVvA of NVK-SKA en dus geen onderdeel uitmaken van dit onderzoek. De vraag of er veel artsen zijn in andere ziekenhuizen die wel graag provocaties willen doen maar dit door bepaalde belemmeringen niet kunnen doen, kan dan ook niet beantwoord worden. De 1 artsen die provocaties uitvoeren werken in 1 verschillende ziekenhuizen. In Nederland zijn er in totaal ziekenhuisorganisaties, waarvan academische instellingen met in totaal 1 ziekenhuislocaties en buitenpoliklinieken (bron Nationale atlas volksgezondheid september 01). Enquête voor patiënten en ouders van kinderen die provocaties ondergingen De enquête bedoeld voor patiënten of ouders of wettelijke vertegenwoordigers van kinderen die een voedselprovocatie hebben ondergaan is gestuurd naar 1.00 leden van de SVA en 1.1 ondersteuners van het NAN. Tevens is de link van de digitale enquête getwitterd naar 0 volgers van de SVA. In totaal hebben 1 personen de enquête ingevuld. De respons was daarmee % (en 1% als de 0 volgers van Twitter niet meegenomen worden). De enquête was bedoeld voor degenen die de afgelopen jaren een provocatie ondergingen of als ouder/begeleider van een kind bij de provocatie aanwezig waren. Het is onbekend welk percentage van de leden van het NAN of SVA dit betreft. Daarom is het werkelijke respons percentage onbekend, maar ongetwijfeld veel hoger dan de genoemde 1%. Van de 1 personen die de enquête invulden onderging % zelf de provocatie en % begeleidde hun eigen kind bij de provocatie en % begeleidde een kind bij de provocatie waarvan hij/zij niet de ouder was. De uitkomsten van de enquête worden besproken in de inleiding van de verschillende hoofdstukken indien van toepassing op het betreffende hoofdstuk. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

22 Introductie op sensibilisatietesten en voedselprovocaties Gouden standaard De dubbel blinde placebo gecontroleerde voedselprovocatie(dbpgvp) is de gouden standaard van de voedselallergie diagnostiek. Een DBPGVP is een test waarbij een patiënt één keer een voedingsmiddel (= verum) inneemt waar hij/zij mogelijk allergisch voor is en één keer een placebo waarbij het voedingsmiddel zodanig is gemaskeerd dat noch de patiënt, noch degene die de uitslag beoordeeld kan waarnemen wanneer het verum en wanneer het placebo is ingenomen. De blindering wordt in de regel pas verbroken tenminste één dag na het einde van de provocatie. Het is echter niet altijd mogelijk of misschien initieel nodig een voedingsmiddel dubbel blind toe te dienen en dan is de open voedsel-provocatie (OVP) het alternatief. Een negatieve uitkomst of sterk overtuigende uitkomst van een OVP kan ook voldoende bewijzend zijn voor de af- respectievelijk aanwezigheid van allergie. Sensibilisatie testen Wanneer een patiënt een voedingsmiddel (allergeen) nooit heeft ingenomen maar op basis van bepaalde kenmerken een verhoogd risico loopt op een allergische reactie bij inname van dit voedingsmiddel, wordt vaak sensibilisatie onderzoek in de vorm van een skin prick test of serologische bepaling van specifiek IgE gedaan. Door de uitkomsten van de SPT en sige bepaling af te zetten tegen de uitkomsten van DBPGVP kan de sensitiviteit en specificiteit van deze sensibilisatie testen worden bepaald. De sensibilisatie test is hierbij de index test en de DBPGVP de referentie test. Vervolgens kunnen aan de hand van de specificiteit en sensitiviteit en afgeleide maten als likelyhood ratio s berekend worden. Als de prevalentie van allergie voor een bepaald allergeen bekend is, kunnen vervolgens ook positief en negatief voorspellende waarden van de sensibilisatie testen berekend worden voor de uitkomst van de DBPGVP. Bij ontbreken van een anamnese voor een bepaald allergeen zou de diagnose voedselallergie gesteld kunnen worden of verworpen bij bepaald percentage patiënten als de uitkomst van de sensibilisatie test voor dit allergeen een positieve respectievelijk negatieve voorspellende waarde (PVW en NPW) van 0% heeft. Een provocatie bij een patiënt is dan niet nodig als de waarde van het sensibilisatie onderzoek hoger is dan de afkapwaarde met een PVW van 0% of lager dan de afkapwaarde met een NPV van 0%. Of sensibilisatie testen de relatief dure en arbeidsintensieve provocatie kunnen vervangen in bepaalde gevallen zal worden besproken in hoofdstuk. Voedselprovocatie Als een patiënt overtuigend reageert tijdens een provocatie of in het geheel niet dan kan de aan of afwezigheid van allergie adekwaat worden gesteld. Echter zoals bij iedere test bestaat er ook altijd een kans dat de uitkomst van de voedselprovocatie vals positief, vals negatief of onbeslist uitvalt (zie tabel 1). De DBPGVP wordt beschouwd als de gouden standaard van de voedselallergie diagnostiek omdat door blindering van het provocatie materiaal de kans op een vals positieve uitkomst of onbesliste uitkomst zo klein mogelijk wordt gemaakt. Naast vals negatieve, vals postitieve en onbelste uitkomsten kunnen ook nog andere ongewenste uitkomsten optreden waarmee bedoeld wordt ernstige reacties met blijvende lichamelijke of psychische schade voor patiënt. Omdat de DBPGVP de referentietest is kunnen de uitkomsten van de DBPGVP niet meer afgezet worden tegen een nog betere test, en kunnen de precieze aantallen vals en waar positieve en vals en waar negatieve provocatie uitkomsten niet exact vast gesteld worden. De specificiteit, sensitiviteit, likelyhood ratio s, positief en negatief voorspellende waarden voor aanwezigheid van allergie van de provocatie zijn dan ook niet te bepalen. Uit onderzoek en ervaring weet men dat vals positieve en vals negatieve en onbesliste uitkomsten voorkomen. Wat men kan doen om de kans op een vals positieve, vals negatieve, onbesliste of ongewenste uitkomst van de provocatie zo klein mogelijk te maken, wordt besproken in de hoofdstukken volgend op de waarde van het sensibilisatie onderzoek. Een provocatie is pas geslaagd als de patiënt het allergeen wat geprovoceerd werd met succes weet te vermijden of te introduceren. Hoofdstuk gaat over wat men kan doen om het beleid na de provocatie te optimaliseren. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

23 Tabel 1: x tabel: WP, WN, VP en VN uitkomsten van de DBPGVP Allergisch Niet allergisch Positieve DBPGVP waar positief (WP) Vals Positief (VP) Negatieve DBPGVP vals negatief (VN) Waar Negatief (WN) Vals negatieve uitkomst Van een vals negatieve uitkomst is sprake als de patiënt niet reageert tijdens de provocatie, maar toch weer allergische klachten krijgt na introductie thuis. Er zijn verschillende oorzaken voor een vals negatieve uitkomst die zullen worden besproken. In de praktijk zijn de percentages waar negatieve uitkomsten niet goed bekend. Vals positieve uitkomst Van een vals positieve uitkomst is sprake als de patiënt reageert met overtuigende objectieve klachten tijdens de provocatie en toch niet allergisch blijkt te zijn. Of degene toch niet allergisch is kan alleen aan het licht komen als hij/zij per ongeluk het positief getest voedingsmiddel binnenkrijgt en dan niet reageert. De oorzaken van een vals positief resultaat zijn niet bekend maar aangetoond is die placebo reacties tijdens een DBPGVP frequent voorkomen ook placebo reacties met objectieve klachten. Onbesliste uitkomst Van een onbeslist resultaat is sprake als niet voldaan wordt aan de afgesproken stopcriteria. In deze richtlijn zijn stopcriteria afgesproken en is sprake van een positieve uitkomst als de provocatie eindigt met meerdere persisterende of progressieve bepaalde subjectieve klachten of bepaalde objectieve klachten binnen maximaal twee uur na inname. In alle andere situaties is de uitkomst onbeslist. Het betreft bijvoorbeeld de volgende situaties: Wanneer er sprake is van slechts één subjectieve klachten of subjectieve klachten niet persisteren of niet toenemen op volgende stappen. Wanneer er subjectieve klachten optreden pas na de laatste stap. Wanneer er niet-overtuigende allergische of milde objectieve klachten optreden Ongewenste uitkomst Van een ongewenste uitkomst is sprake als de patiënt ernstig reageert leidend tot langdurige observatie en opname of blijvende lichamelijke of psychische letsel of zelfs overlijden. Een provocatietest waarbij frequent een dergelijke ongewenste reactie ontstaat, is geen acceptabele test. Om de kans op een ongewenst uitkomst te verkleinen zou men eerder kunnen stoppen maar dat houdt een risico in op het optreden van meer vals positieve uitkomsten. 1.1 Leeswijzer De middelen die men heeft om de kans op vals negatieve en positieve ongewenste uitkomsten te verkleinen en overbodige provocaties te voorkomen worden in de afzonderlijke hoofdstukken besproken en zijn weergegeven in tabel : Tabel WP: Waar Positief, VP: Vals Positief, WN: Waar Negatief, VN: Vals Negatief Hoofdstukken H: waarde sensibilisatie onderzoek H: (Contra) indicaties Overbodige provocatie Uitkomsten provocatie WP VP WN VN Onbeslist Ongewenst Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

24 H: Keuze tussen OVP en DBPGPV H: Risicoinschatting H: Receptuur t.b.v. OVP en DBPGVP H Optimale provocatie schema H: Stopcriteria In hoofdstuk wordt ingegaan op de voorspellende waarde van de skin prick test, sige bepaling en component resolved diagnostics (CRD) en predictiemodellen op de uitkomst van de provocatie. Als de voorspellende waarde op een positieve of negatieve uitkomst met sensibilisatie onderzoek in bepaalde gevallen 0% is dan kunnen in die gevallen misschien provocaties voorkomen worden. In hoofdstuk wordt ingegaan op de indicaties en contra-indicaties voor provocaties. Door een goede indicatie stelling kunnen provocatie waarbij op basis van de anamnese alleen of in combinatie met het sensibilisatie onderzoek al uitgemaakt kan worden of er wel of niet sprake is van een allergie voorkomen worden. Aangegeven worden in welke situaties sprake is van een absolute contra-indicaties en wat te doen als er sprake is van een relatieve contra-indicatie. Door patiënten met absolute contra-indicaties niet te provoceren of extra maatregelen te treffen bij patiënten met blijvende relatieve contra-indicaties kunnen het aantal onbesliste en aantal ernstige reacties beperkt worden. In hoofdstuk wordt aangegeven hoe men tot de keuze voor een open of een dubbel blinde provocatie kan komen. De kans op een vals positieve of onbesliste uitkomst is kleiner als men voor een DBPGVP kiest in plaats van een OVP. Alleen wanneer de kans op een negatieve uitkomst hoog is kan misschien initieel voor een OVP gekozen worden uit overwegingen van efficiëntie. Daarnaast zijn voor een aantal allergenen geen gevalideerde recepten voorhanden ten behoeve van een dubbel blinder provocatie. In hoofdstuk wordt ingegaan of onderscheidt gemaakt kan worden tussen patiënten met een hoog of laag risico op ernstig reageren tijdens provocatie. Indien dit mogelijk is dan kunnen misschien aanvullende eisen aan personeel of setting gesteld worden om de kans op ongewenste uitkomsten te verkleinen. In hoofdstuk wordt besproken aan welke voorwaarden de recepten, de bereidingsplek, distributie en opslag van het provocatie materiaal moeten voldoen en hoe de recepten ten behoeve van een DBPGVP zijn gevalideerd voor wat blindering betreft. Door gebruik te maken van gevalideerde recepten, zonder dat de bereiding tot verlies van allergeniciteit heeft geleidt, kan de kans op een vals negatieve of vals positieve uitkomst beperkt worden. In hoofdstuk wordt het optimale provocatieschema besproken. Besproken wordt uit hoeveel stappen een provocatieschema kan bestaan, welke doses per stap gegeven kan worden, hoe groot het tijdsinterval tussen de stappen kan zijn en hoeveel allergeen de hoogste doses stap moet bevatten om het aantal ongewenste en vals negatieve uitkomsten zo laag mogelijk te houden. In hoofdstuk worden de stopcriteria van de voedselprovocatie geadviseerd. Te strenge stopcriteria leiden tot een hoger percentage ongewenste uitkomsten, te milde criteria tot een hoger percentage vals positieve Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

25 1 1 en onbesliste uitkomsten. Tevens wordt besproken hoe de uitkomsten van beide provocatie dagen van een DBPGVP geïnterpreteerd moet worden en wanneer sprake is van een onbesliste uitkomst. In hoofdstuk wordt geadviseerd hoe het beleid na een provocatie met negatieve en positieve uitkomst er uit kan zien. Als in de praktijk dat een negatieve provocatie vaak niet gevolg wordt door een introductie dan kan dat verschillende redenen hebben. De redenen van een mislukte introductie en mogelijkheden om het percentage succesvolle introducties te verhogen komen aan bod. Tevens worden adviezen gegeven voor begeleiding na een positieve provocatie. Tot slot worden in hoofdstuk allerlei adviezen gegeven over de aanvraag van de provocatie, hoe men de patiënt kan inlichten en instrueren voorafgaande aan de provocatie, de begeleiding tijdens de provocatie, de observatieduur na de laatste stap van de provocatie of na een reactie en vervolg afspraken. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

26 Hoofdstuk : Plaatsbepaling van sensibilisatie testen in de diagnostiek van voedselallergie Vragen: Wat is de negatieve voorspellende waarde van het sensibilisatie onderzoek (skin prick test of serologische bepaling van sige) voor de uitkomst van de provocatie Wat is de positief voorspellende waarde van het sensibilisatie onderzoek (skin prick test of serologische bepaling van sige) voor de uitkomst van de provocatie Wat is de positief voorspellende waarde van het specifieke IgE bepaling tegen componenten van pinda en hazelnoot voor de uitkomst van de provocatie Wat is de positief voorspellende waarde van predictie modellen voor de uitkomst van de provocatie.1 Achtergrond Voor- en nadelen voedselprovocatietest De DBPGVP wordt beschouwd als de gouden standaard om de diagnose IgE-gemedieerde voedselallergie te stellen. Een voedselprovocatie is echter een relatief arbeidsintensieve en kostbare test en het optreden van een ernstige allergische reactie tijdens provocatie valt niet volledig uit te sluiten (zie H). Positief en negatief voorspellende waarden van sensibilisatie testen De anamnese is de hoeksteen van de allergie diagnostiek. Alleen met een goede anamnese kan geschat worden of een bepaalde reactie na inname van voeding mogelijk een allergische reactie betrof en wat de eventuele klinische relevantie is van een bepaalde sensibilisatie. Er zijn bepaalde instrumenten ontwikkeld waarmee een betrouwbare anamnese kan worden afgenomen (). Een patiënt die binnen een uur reageert met één of meerdere allergische klachten na inname van een allergeen is mogelijk allergisch voor dat allergeen. Wat de werkgroep verstaat onder allergische klachten is weergegeven in bijlage 1. De verdenking op een voedselallergie wordt minder sterk naarmate iemand eenmalig reageerde, met andere klachten dan de in de bijlage genoemde klachten en/ of wanneer het tijdsinterval tussen inname van een allergeen en optreden van de klachten groter is dan één uur. De verdenking wordt sterker naarmate de patiënt meerdere keren met dezelfde klachten acuut reageerde na inname van steeds hetzelfde allergeen. Uitgegaan wordt dat na een recente acute ernstige reactie na inname van een enkelvoudig allergeen in combinatie met een positieve sensibilisatie test de diagnose allergie adekwaat gesteld kan worden zonder aanvullende provocatie test. Echter bij slechts een minderheid van de patiënten is er sprake van een dergelijke situatie. Bij de meeste patiënten ontbreekt een anamnese, of ontbreken relevante gegevens over de aard van de reactie en het tijdsbeloop of waren de klachten of het tijdsbeloop minde specifiek voor een allergische reactie. Daarom zal nagegaan worden in dit hoofdstuk of in deze situaties voor bepaalde allergenen en componenten op basis van het sensibilisatie onderzoek alleen, met meer dan % zekerheid de positieve uitkomst van de provocatie voorspeld kan worden of met 0% de negatieve uitkomst. Wat met componenten wordt bedoeld staat toegelicht in bijlage. Voor een positieve voorspellende waarde (PVW) van % wordt gekozen omdat verwacht wordt dat voor de meeste allergenen geen PVW van 0% bereikt kan worden. Voor de enkele allergenen waarbij wel een PVW van 0% gevonden kan worden, is de bijbehorende afkapwaarde van de sensibilisatietest vermoedelijk zo hoog dat slechts weinige patiënten een waarde gelijk of hoger deze waarde zullen hebben. Voor een negatief voorspellende waarde (NPV) van 0% is gekozen, omdat het niet acceptabel is dat een bepaald percentage patiënten onterecht als niet allergisch wordt bestempeld vanwege het risico dat zij dan lopen op een acute ernstige reactie in de thuissituatie. In bijlage wordt verder in gegaan wat verstaan wordt onder positief en negatief voorspellende waarden en likelyhoodratio s. De vervolg vraag die beantwoordt dient te worden als een dergelijk afkapwaarde met een PVW van % of NPV van 0% beschikbaar is of bij een patiënt die positief test op een allergeen in een sensibilisatie test met een waarde hoger of lager dan deze afkapwaarden, en die nog nooit blootgesteld is aan dit allergeen of de diagnose allergie gesteld of verworpen mag worden zonder provocatie. Het eerste probleem hier is dat dat Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

27 de gevonden afkapwaarden alleen geldig zijn voor de populatie die onderzocht is. Door dat de populatie die een individuele arts ziet, altijd in meer of minder mate zal verschillen van de onderzochte populatie kan nooit gezegd worden of bij dezelfde afkapwaarde in de eigen populatie ook een PVW van % of een NPV van 0% hoort. Als er voor gekozen wordt om bij patiënten met een waarde van het sensibilisatie onderzoek hoger dan de waarde waarbij een PVW van % hoort dat betekend dit dat een klein onbekend percentage patiënten bestempeld wordt als zijnde allergisch terwijl zij dit niet zijn. Deze patiënten krijgen dan onterecht het advies een allergeen strikt te vermijden. Als het om een veelvoorkomend allergeen is wat lastig te vermijden is of om het enige allergeen waarvoor patiënt een adrenaline auto-injector bij zich moet dragen dan is het de vraag of het acceptabel is of een klein percentage patiënten is wat onterecht gediagnosticeerd wordt als zijnde allergisch terwijl zij dat niet zijn. Sensibilisatie onderzoek wordt vaak gedaan bij kinderen met een verhoogd risico op voedselallergie. Het gaat dan om kinderen die voedsel allergie hebben en/of fors eczeem of 1 e graad familie leden met voedselallergie. Bij het ontbreken van een anamnese van een acute reactie en negatieve sensibilisatie onderzoek kan de verdenking op een voedselallergie opgeheven worden en het allergeen veilig thuis geïntroduceerd worden. Bij een geringe positieve test bestaat er echter altijd een kleine kans dat dit toch klinisch relevant is ook al is de waarde lager dan in de literatuur beschikbare afkapwaarde NPV van 0%. Een onbekend aantal loopt dan risico op acute reacties bij introductie thuis die hadden voorkomen kunnen worden als provocaties zouden worden gedaan in al deze gevallen. Samenvattend is de vraag in dit hoofdstuk of men voor maximale zekerheid wil gaan en dan zullen waarschijnlijk in alle gevallen dubbel blinde provocaties nodig zijn om voedselallergie vast te stellen of dat men een onbekend percentage patiënten met een sensibilisatie waarde boven de afkapwaarde met een PVW % die geen allergie hebben, accepteert. Op het moment dat niet iedereen geprovoceerd kan worden omdat de capaciteit tekort schiet of de kosten van de gezondheidszorg daarmee te hoog zouden worden, zou een sensibilisatie test waarbij een PVW > % gehaald kan worden voorlopig als één na beste test gebruikt kunnen worden. Afkapwaarden met hoge PVWs mogen echter niet als excuus gebruikt worden om de capaciteit niet te hoeven uitbreiden. Enquête Een vraag in de enquête gestuurd door de werkgroep was of provocaties binnen een redelijke termijn in de regio gedaan kunnen worden. Een lange wachttijd of de onmogelijkheid om alle allergenen te kunnen provoceren kan duiden op een te kort schietende capaciteit. De enquête werd gestuurd aan artsen, diëtisten en overige leden van de NVvA en NVK-SKA. personen vulden de enquête in, waaronder 1 artsen die zelf provocaties aanvragen binnen hun eigen ziekenhuis. Het betreft voornamelijk kinderartsen, allergologen en dermatologen. Deze 1 artsen die provocaties uitvoeren werken in 1 verschillende ziekenhuizen. In Nederland zijn er in totaal ziekenhuisorganisaties, waarvan academische instellingen met in totaal 1 ziekenhuislocaties en buitenpoliklinieken (bron Nationale atlas volksgezondheid september 01). In 1 van de 1 ziekenhuizen worden meer dan 0 provocaties per jaar gedaan, in ziekenhuizen ligt dit aantal tussen de en 0 per jaar en in ziekenhuizen is dit minder dan per jaar. De vraag is door ziekenhuizen niet beantwoord. Van de 1 artsen die provocaties aanvragen, deden artsen dit voor elk voedingsmiddel en 1 artsen voegen alleen provocaties aan voor voedingsmiddelen waarvoor gevalideerde recepten bestaan ten behoeve van dubbel blinde provocaties, zoals voor melk, kippenei, noten en pinda. Daarnaast zijn er 1 artsen die alleen provocaties aanvragen voor kippenei of melk. Vijf artsen gaven geen antwoord op De wachttijd tussen de aanvraag en het uitvoeren van de provocatie is bij % van de artsen minder dan een maand. Bij % van de artsen is de tijd tussen de aanvraag en het uitvoeren van de provocatie tussen de 1 en maanden. Ongeveer 1% van de artsen heeft een wachttijd van langer dan maanden. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

28 Samenvattend lijkt het aantal ziekenhuizen en de spreiding van deze ziekenhuizen over Nederland waar een provocatie gedaan kan worden voldoende groot met uitzondering van de provincies Friesland, Zeeland en Limburg. Echter niet in elk ziekenhuis vinden provocaties plaats voor elk allergeen en bij een gering percentage bestaat een lange wachttijd. Dit betekent dat een provocatie voor al die allergenen waarvoor patiënten het meest frequent allergisch zijn niet altijd gedaan kan worden in het eigen ziekenhuis of eigen regio.. Methode Er is literatuur onderzoek gedaan naar de sensitiviteit, specificiteit en voorspellende waarden van: 1. De SPT met voedingsextract. Serologisch bepaling van sige tegen voedingsextract. Serologisch bepaling van sige tegen allergeen componenten van het extract (Component Resolved Diagnostics (CRD)). Predictiemodellen Sensitiviteit en specificiteit van SPT en sige Om de uitgangsvraag met betrekking tot sensitiviteit en specificiteit van SPT en sige bepaling te beantwoorden is gebruik gemaakt van de systematische review uitgevoerd namens de EAACI Food Allergy and Anaphylaxis Group in 01 getiteld: The diagnosis of food allergy: a systematic review and metaanalysis). Deze studie is geselecteerd omdat dit de enige systematische review is waarbij de diagnostische accuratesse van de SPT en sige met extracten en allergeen componenten is afgezet tegen de gouden standaard, de DBPGVP. De accuratesse wordt in deze review weergegeven als de optimale afkapwaarde waarbij het discriminerend vermogen tussen patiënten die wel of niet allergisch zijn maximaal is. De sensitiviteit en specificiteit die bij deze afkapwaarde horen zijn weergegeven. Deze methode is vooral geschikt om testen onderling met elkaar te kunnen vergelijken. In dit review werden artikelen gezocht in de volgende databases: Cochrane Library, inclusief Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR), Database of Reviews of Effectiveness (DARE), CENTRAL (Trials), Methods Studies; Health Technology Assessments (HTA), Economic Evaluations Database (EED), MEDLINE (OVID), Embase (OVID), CINAHL (Ebscohost), ISI Web of Science (Thomson Web of Knowledge); TRIP Database ( Clinicaltrials.gov (NIH web). Niet-Engelstalige artikelen werden meegenomen en wanneer mogelijk geschikt bevonden vertaald. De volgende studies werden geïncludeerd: Prospectieve, retrospectieve, cross-sectionele en case control studies Studies met kinderen en volwassenen met verdenking op allergie voor koemelk, kippenei, tarwe, soja, pinda, noten, vis of schelp- en schaaldieren Studies waarin de index test de, SPT en/of sige was Studies waarin de referentietest de DBPCFC is en tenminste 0% van de deelnemers deze test hebben ondergaan. Er is geen beperking op jaartal van publicatie genoemd. De volgende studies werden geëxcludeerd: Studies waarbij deelnemers werden geselecteerd op basis van sensibilisatie Studies waarbij niet het aantal terecht positieven, terecht negatieven, fout positieven en fout negatieven bepaald konden worden. Twee reviewers beoordeelden onafhankelijk van elkaar de titels en abstracts van gevonden artikelen. Als een artikel potentieel geschikt was, dan werd het volledige artikel beoordeeld en geïncludeerd of geëxcludeerd. Uit de geïncludeerde artikelen werden de benodigde data geëxtraheerd. Het risico van aanwezigheid van bias werd bepaald met QUADAS-. In het geval van discrepanties tussen de beide reviewers, dan werd in alle gevallen consensus bereikt. De data die uit de studies werden geëxtraheerd betrof patiënten karakteristieken en het percentage terecht positieven, terecht negatieven, fout positieven en fout negatieven uitkomsten. Resultaten werden weer gegeven in x tabellen per allergeen per studie. Indien x data niet vermeld waren dan werden de data verkregen uit de gerapporteerde sensitiviteit en specificiteit en likelihood ratio s (zie bijlage voor uitleg). De diagnostische accuratesse van elke index test werd bepaald Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

29 voor elk allergeen. Voor elke test werden de sensitiviteit, specificiteit uitgezet in forest plots, gebruikt om onder meer de weergave in de variatie in sensitiviteit en specificiteit tussen individuele studies te beoordelen, en in ROC curves voor de weergave van gecombineerde sensitiviteit en specificiteit en mate van betrouwbaarheid. Statische analyse werd uitgevoerd met Review Manager. (The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 01) en m.b.v. SAS software (versie.; SAS instituut, Cary, NC). Positief en negatief voorspellende waarde van SPT, sige, CRD en predictiemodellen Naast het review heeft de werkgroep nog gezocht naar andere artikelen waarin de voorspellende waarde van en SPT, sige tegen extract en allergeen componenten (CRD) en predictiemodellen is weergegeven. De relevante artikelen zijn beperkt tot onderzoek bij mensen, gepubliceerd in de Engelse taal, tot en met 01. De artikelen werden gevonden in de EMBASE database. De volgende zoektermen zijn gebruikt in EMBASE ('provocation test'/de OR provocation/de OR (provocati* OR ((challeng* OR stimulation*) NEAR/ (test* OR food* OR oral)) OR dbpcfc OR OFC OR OFCs):ab,ti) AND ('prick test'/de OR 'skin test'/de OR 'immunoglobulin E'/de OR 'immunoglobulin blood level'/de OR 'antibody blood level'/de OR 'immunoglobulin E antibody'/de OR (((skin OR prick ) NEAR/ test*) OR 'immunoglobulin E' OR sige OR ige OR (Component* NEAR/ diagnos*)):ab,ti) AND (prediction/de OR 'predictive value'/de OR probability/de OR 'sensitivity and specificity'/de OR 'diagnostic accuracy'/de OR 'diagnostic test accuracy study'/de OR 'diagnostic error'/exp OR 'correlation analysis'/de OR 'diagnostic value'/de OR (predict* OR probab* OR sensitiv* OR specificit* OR accura* OR confirm* OR underdiagnos* OR overdiagnos* OR misdiagnos* OR (diagnos* NEAR/ (error* OR fail* OR value*)) OR (false NEXT/1 (negative* OR positive*)) OR proof OR correlat* OR useful*):ab,ti) AND ('food allergy'/exp OR food/exp OR grain/exp OR cooking/de OR meal/exp OR fish/exp OR (food OR cooking OR meal OR bran OR cacao OR chocolate OR cereal* OR bread OR buckwheat OR corn OR flour OR malt OR starch OR sago OR tapioca OR wheat OR dairy OR butter Or cheese OR milk OR egg OR fruit* OR gluten OR honey OR meat OR nut OR nuts OR almond OR cashew OR hazelnut* OR Macadamia OR pecan OR pistach* OR peanut* OR walnut* OR vegetable* OR tomat* OR soy* OR bean* OR fish OR sesame OR maize OR rice OR grain OR sunflower OR pumpkin OR 'Pine nut' OR spice* OR shrimp):ab,ti) In totaal zijn er studies gevonden waarvan voldeden aan onze inclusie criteria: Studies met kinderen en volwassenen met verdenking op voedselallergie Studies waarin de index test de SPT en/of sige (extract of allergeen componenten) was of een predictiemodel Studies waarin de referentietest een voedselprovocatie test was Er was geen beperking op jaartal van publicatie. De volgende studies werden geëxcludeerd: Studies waar de positief en negatief voorspellende waarde van de SPT, sige (extract en componenten) niet > % was. Er zijn nog extra artikelen gevonden door snowballing die ook voldeden aan onze inclusie criteria. Verder is gebruik gemaakt van expert opinie omdat een systematische literatuur search geen volledig antwoord gaf op de onderzoeksvraag.. Bespreking van wetenschappelijke literatuur Optimale combinatie van sensitiviteit en specificiteit van SPT en sige In dit review werden na exclusie van duplicaten 0 studies gevonden waarvan 1 geschikt voor beoordeling van de volledige tekst. Uiteindelijk werden studies met in totaal 1 deelnemers geïncludeerd. Zeventien studies zijn uitgevoerd in Europa. Tweeëntwintig studies betroffen cohort studies en betroffen case-control studies. In 1 studies waren alleen kinderen onder de leeftijd van 1 jaar geïncludeerd. In studies hadden alle patiënten eczeem. In studies werden indextesten gedaan met meer dan één allergeen. In studies geselecteerd voor dit review werd de kans op bias door de reviewers per artikel beoordeeld gebruikmakend van de QUADAS- instrument voor bepaling van kans op bias bij diagnostische tests. Het sterke punt van deze review () is dat gebruik is gemaakt van internationaal aanbevolen methoden voor Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

30 identificatie van studies en instrumenten voor beoordeling van kwaliteit van de studies en voor het doen van de meta-analysis. De beperkingen van de gevonden studies betreffen de slechte definiëring van in- en exclusie criteria, ontbreken van redenen van de gebruikte afkapwaarden en ontbreken van informatie hoe de testen werden uitgevoerd. Een andere beperking betreft de verschillende populaties waarin de indextest is uitgevoerd. Een derde van de studies werd uitgevoerd in een specifieke populatie: in studies hadden de patiënten atopisch eczeem, in drie astma. Deze verschillen in patiënten karakteristieken beperkt de generaliseerbaarheid van de uitkomsten. Wanneer het QUADAS- instrument wordt toegepast betekent dit dat de meeste studies hoog scoren op het index domain applicability waarmee wordt aangegeven dat de generaliseerbaarheid mogelijk beperkt is. De scores op de verschillende domeinen van de QUADAS- instrumenten van de geïncludeerde studies zijn in de review weergegeven. Tenslotte, hoewel de DBPGVP algemeen geaccepteerd is als de gouden standaard in de diagnostiek van voedselallergie wordt de provocatie niet breed toegepast met als gevolg dat 0% van de potentieel relevante studies werden geëxcludeerd in dit review. In de review werden de sensitiviteit en specificiteit van de SPT en sige bepalingen afkomstig uit de individuele artikelen of berekend uit de gepubliceerde x data zijn per allergeen statistisch gepooled (psens en pspec). Echter de negatief en positief voorspellende waarden van de SPT en sige konden niet berekend worden omdat prevalentie cijfers in de gepubliceerde studies ontbreken. De resultaten in dit systematische review zijn weergeven als afkapwaarden waarbij de sensitiviteit en specificiteit optimaal zijn. Deze optimale combinatie van sensitiviteit en specificiteit zegt iets in het algemeen over het discriminerend vermogen van de test en maakt vergelijkbaarheid tussen testen mogelijk. De gekozen grenswaarden voor de SPT en sige waarbij de specificiteit en sensitiviteit is berekend is in veruit de meeste studies gelijk aan de ondergrens van wat nog als een positieve huidtest of sige bepaling wordt beschouwd (SPT > mm en sige > 0, ku/l). De gepoolde sensitiviteit en specificiteit van de SPT en sige bepalingen voor koemelk, kippenei, pinda, tarwe en soja zijn samengevat in tabel 1. De sensitiviteit en specificiteit van de SPT en sige bepalingen van hazelnoot, schelp- en schaaldieren zijn niet gepooled omdat het aantal studies hiervoor te klein is. Tabel 1. Gepoolde 1 sensitiviteit en specificiteit van SPT en sige Allergeen SPT sige psens (range) pspec (range) psens (range) pspec (range) Koemelk % (-) % (-) % (-) % (-) Kippenei % (0-) % (-) % (-) % (0-) Pinda % (-) 1% (-) % (-) 1% (-) Tarwe % (-) % ((-) % (-) % (0-) Soja % (-) % (-0) % (-) % (-) Alle allergenen In de artikelen gebruikt in het review lag de afkapwaarde van de sige bepalingen in de meeste gevallen bij een afkapwaarde van > 0, ku/l, maar varieerde tussen de 0, ku/l en,1 ku/l. De sensitiviteit van de sige bepaling en SPT koemelk was vergelijkbaar maar de sige bepaling leverde 0% meer vals-positieve uitslagen dan de SPT. De verschillen in sensitiviteit en specificiteit tussen de sige bepaling en SPT kippenei waren niet significant. De verschillen in sensitiviteit en specificiteit van de sige bepaling en SPT pinda waren ook vergelijkbaar. De sige bepaling voor tarwe detecteerde gemiddeld tarwe allergische patiënten meer dan de SPT maar leverde tegelijk ook 1 meer vals-positieve uitslagen op per 0 casus. De sige bepaling detecteerde gemiddeld meer soja allergische patiënten dan de SPT, maar leverde tegelijk ook 0 meer vals positieve uitslagen per 0 casus op (). 1 Poolen kan verwijzen naar het combineren van gegevens, maar kan ook verwijzen naar het combineren van informatie in plaats van de ruwe data. Een van de meest voorkomende vormen van gebruik van pooling is bij het schatten van een variantie. Als we geloven dat populaties dezelfde variantie hebben, maar niet noodzakelijk hetzelfde gemiddelde, dan kunnen we de schattingen van de variantie berekenen op basis van monsters van de groepen, dan bundelen ze (neem een gewogen gemiddelde) om een enkele schatting van de gemeenschappelijke variantie te krijgen. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

31 De lage specificiteit voor koemelk en kippenei blijkt in de praktijk doordat kinderen met een koemelk en kippenei allergie vaak over de allergie zijn heen gegroeid, aangetoond met een negatieve provocatie, nog voordat de SPT of sige bepaling negatief is geworden. De reden waarom veruit de meeste kinderen tolerant worden voor koemelk en kippenei is niet bekend. De relatieve lage specificiteit voor pinda, hazelnoot, tarwe en soja kan verklaard worden doordat een groot aantal patiënten gesensibiliseerd is voor kruisallergenen aanwezig in deze voedingsmiddelen zoals PR-, profiline, CCDs of andere meer voedselspecifiek maar klinisch niet relevante allergenen aanwezig in deze voedingsmiddellen. In één studie werd een zeer lage specificiteit gevonden, slechts %, voor SPT met commercieel verkregen extract van hazelnoot (). Hazelnoot De sensitiviteit waarden van de sige bepaling voor hazelnoot in studies lagen tussen de en % en de specificiteit tussen de 1 en %. Vis en garnaal De sensitiviteit waarden van de sige bepaling voor vis in studies waren en % en de specificiteit waarden en % bij verschillende grenswaarden. De sensitiviteit waarden van de sige bepaling voor garnaal in één studie was 0% (% BI 0 0%) en een specificiteit van % (% BI %) bij een afkapwaarde van > 0, ku/l (). Tarwe en soja De sensitiviteit van de SPT en sige bepaling ligt met uitzondering van de SPT voor tarwe en soja een stuk lager dan de specificiteit. De lage sensitiviteit van de sige bepaling is waarschijnlijk als gevolg van een lage hoeveelheid Tri a 1 (omega- gliadine) en Glym in het tarwe en soja extract in de test (,). De relatieve lage specificiteit betekent dat er een groot aantal patiënten met een positieve allergie test (sige of SPT) zijn zonder allergie, aangetoond met een negatieve provocatie. PVW van SPT, sige, CRD en predictiemodellen Er zijn artikelen gevonden die gebruikt konden worden om de vraag te beantwoorden of een SPT of sige de provocatietest overbodig zou kunnen maken. De index test was de sige of SPT test bepaling en de referentietest de voedselprovocatietest. De meeste studies zijn uitgevoerd bij kinderen en de kleinste populatie bestond uit patiënten. De studies zijn in verschillende continenten uitgevoerd en betreffen dus zeer verschillende populaties. Het zijn voornamelijk prospectief uitgevoerde studies. Er zijn 1 artikelen gevonden over de sensitiviteit, specificiteit, PVW en NVW van de componenten. Deze studies betreffen de volgende allergenen: hazelnoot, pinda, kippenei, koemelk, soja, kiwi, wortel, knolselderij, garnaal en kers. Verder zijn er retrospectieve studies gevonden over multivariate modellen, die de uitkomst van de provocatie zouden kunnen voorspellen. De kleinste onderzochte populatie bestond uit 0 patiënten. Alle de studies betreft onderzoek bij kinderen. De overige studies toonden een PVW van > % bij koemelk, kippenei, pinda en hazelnoot bij een SPT grenswaarde variërend van - mm kippenei, 1- mm koemelk, en 1- mm pinda. Van hazelnoot kon er geen SPT grenswaarde gevonden worden waarbij de PVW > % was. De grenswaarde van sige om een PVV van > % te krijgen lag voor kippenei tussen - mm, koemelk -mm, pinda -1 mm en hazelnoot op > mm in de verschillende studies (zie tabel en ). Beoordeling van kwaliteit heeft niet plaatsgevonden. PVW % van sige bepaling met diverse allergenen Hieronder worden de sensitiviteit, specificiteit en PVW s van % en hoger van kippenei, koemelk, pinda en hazelnoot bij de bepaalde grenswaarden van sige getoond in tabel. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

32 1 1 Tabel. De sensitiviteit en specificiteit van sige van verschillende allergenen waarboven de positief voorspellende waarde % Kippenei Auteur Jaartal Aantal patiënten Sampson () Celik-Bilgilli () Pinda Auteur Jaartal Aantal patiënten Sampson () Maloney () Nieuwaal () Populatie 001 0** Allergie centrum VS 00 1 Allergie 1 centrum Berlijn Koemelk Auteur Jaartal Aantal patiënten Sampson () Van der Gugten () 001 0** Allergie 00 1 e lijns ziekenhuis Nederland 001 0** Allergie 00 *** Kinderziekenhuis Colorado 0 e lijns ziekenhuis Nederland Leeftijd (jaar) Kinderen (0- sige afkapwaarde (ku/l) Populatie Leeftijd SIgE afkapwaarde (ku/l) Kinderen centrum VS (0-1) Sens (%) Spec (%) PVW (%) Kinderen & volwassenen (0-0) 1 0 Kinderen,1 ** Totaal 0 patiënten (kippenei, koemelk, pinda, vis, soja en tarwe provocaties) *** Totaal 1 patiënten (pinda en noten provocaties) 1) Kind < 1 Kind > 1 PVW % van SPT met diverse allergenen Voor de SPT geldt hetzelfde als voor het sige (zie bovenstaande tekst). De sensitiviteit, specificiteit en hoogste PVW s en NVW s bij de verschillende grenswaarde van de kwaddel grootte worden getoond in tabel. Sens (%) Spec (%) PVW (%) 0, 1, Populatie Leeftijd sige afkapwaarde (ku/l) Kinderen centrum VS (0-1) Kinderen (0-1) - - % Sens (%) Spec (%) PVW (%) Yavuz () 0 1 Turkije Kinderen 1 Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

33 Tabel. De sensitiviteit en specificiteit van SPT van verschillende allergenen waarboven de positief voorspellende waarde % Kippenei Auteur Jaartal Aantal Leeftijd Populatie Wheal Sens Spec PVW patiënte (jaren) grootte (%) (%) (%) n (mm) Sporik () 000 e lijn 0 (N=) Kind( ) allergie (N=) Kind(< ) centrum 0 Australië 1 Eigenmann 1 Kinderen Klinisch > 1 (1) onderzoeks- 1 centrum USA 1 Hill(1) 001 0* Kind (0-) Australië 0 1 Hill (1) 00 * Kind ( ) Australië * Kind (< ) Cortot (1) 0 Kinderen 0 0 (-1) 1 Pinda Auteur Jaartal Aantal patiënten Sporik () Eigenmann (1) 000 (N=) (N=1) Leeftijd (jaren) Populatie e lijn allergie centrum Australië Kind ( ) Kind (< ) 1 Kinderen Klinisch onderzoekscentrum USA Wheal groott e (mm) Sens (%) Spec (%) PVW (%) 0 0 > Hill (1) 001 0* Kind (0-) Australië 0 Hill (1) 00 * 0* Ho (1) 00 1 Kagan (1) Kind ( ) Kind (< ) Kind (> ) Kind ( ) Australië Universitair allergie centrum 00 Kinderen Kinderziekenhuis Montreal Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart Hazelnoot Auteur Jaartal Aantal Leeftijd Populatie Wheal Sens Spec PVW patiënten (jaar) grootte (%) (%) (%) (mm) Ho(1) 00 Kinderen? *Totaal 0 kinderen (kippenei, koemelk en pinda provocaties)

34 PVW van CRD Pinda Sinds enkele jaren is het mogelijk om sige tegen de afzonderlijke allergene eiwitten in pinda, ook wel componenten genoemd, te bepalen (ImmunoCap/ImmunoCAP ISAC). Tot dusver kan sige gemeten worden tegen de primaire pinda eiwitten Ara h1, Ara h, Ara h, Ara h en Ara h (bijlage, tabel 1). Ara h is pinda lipid transfer proteïne (LTP), een pan allergeen dat zich bevindt in o.a. noten, pinda, vruchten en groenten. Ernstige pinda allergie Zuid-Europa wordt vaak toegeschreven aan een sensibilisatie voor LTP maar de vraag is in hoeverre dit waar is omdat bij een groot percentage patiënten, dat gesensibiliseerd is voor LTP deze sensibilisatie klinisch niet relevant is. In kinderen en volwassenen (verdacht voor pinda-allergie) is de diagnostische waarde van sige tegen de verschillende pindacomponenten vergeleken met sige tegen pinda extract (SPT). sige tegen Ara h is een betere predictor dan de huidig gebruikte testen (sige tegen pinda extract en de SPT) en heeft de beste diagnostische waarde van alle pindacomponenten in zowel kinderen als volwassenen in Noord en Midden Europa). In een recent gepubliceerd review (bijlage ) is te zien dat sige tegen Ara h de beste diagnostische waarde had vergeleken met sige of SPT pinda extract in derdelijns centra, waarbij werd uitgegaan van de klinisch gebruikte grenswaarde 0, ku/l (ImmunoCAP) of 0, ISU/L (ImmunoCAP ISAC) (1). Dit betekent dat sige tegen Ara h de huidige diagnostiek (sige tegen pinda-extract en SPT) voor pinda-allergie zou kunnen vervangen in derdelijns centra. Of dit ook geldt voor 1 e en e lijnspopulaties is onbekend. Een recente Nederlandse studie, die niet werd genoemd in het review (1), vond dat de diagnostische waarde van specifiek IgE tegen Ara h, op populatieniveau gelijk is aan sige tegen Ara h (1). Op individueel niveau echter, had % van de personen tegenstrijdige uitslagen tussen beide testen met een grenswaarde van 0, ISU/l wat mogelijk zou kunnen resulteren in een gemiste diagnose als slechts 1 van beide testen wordt gebruikt. Met sige tegen Ara h zijn grenswaarden gevonden waarbij pinda-allergie met zekerheid kan worden aangetoond, zowel in kinderen als volwassenen of met zekerheid kan worden uitgesloten (alleen in kinderen) in studies uitgevoerd in het UMC Utrecht. In een groep van kinderen ouder dan jaar die pinda provocaties ondergingen werd een PVW van 0% bereikt bij een afkapwaarde van,1 ku/l en een NVW van 0% bij een afkapwaarde van 0,0 ku/l (0). Totaal hadden % van de kinderen een waarde hoger dan de,1 ku/l en % lager dan 0,0 ku/l. Bij 0% kon de diagnose allergie adekwaat gesteld of verworpen worden met sige bepaling tegen Ara h. In een ander studie van Klemans et al () in een volwassen populatie werd een PVW van 0% van Ara h gevonden bij een afkapwaarde van 1, ku/l. % Van de volwassenen had een waarde hoger dan deze waarde. De maximale NVW die kon worden bereikt, was %. De conclusie was dat Ara h de beste voorspeller is voor pinda allergie maar niet gebruikt kan worden om pinda allergie uit te sluiten in een volwassen populatie. In een recente publicatie van Beyer et al. () werd een afkapwaarde van, ku/l voor Ara h met een PVW van % berekend in een groep van kinderen (mediane leeftijd. jaar) die provocaties ondergingen in verschillende ziekenhuizen in Duitsland. Wat opvalt is dat deze afkapwaarde met een PVW van % aanzienlijk hoger ligt dan de waarde die in het UMCU Utrecht werd gevonden. In het artikel wordt een tabel wordt een overzicht gegeven van gepubliceerde afkapwaarden van Ara h waarbij een maximale PVW werd bereikt. In geen van de studies in deze tabel wordt een afkapwaarde van Ara h gevonden waarbij de PVW % is of hoger. Wel is de bepaling van sige tegen Ara h beter dan de SPT met pinda extract of sige tegen pinda. Hazelnoot De huidige diagnostische testen zoals sige voor hazelnoot extract en de SPT met hazelnoot extract zijn geen goede voorspellers voor een ernstige hazelnootallergie. Er zijn aanwijzingen dat de ernst van de allergische reactie gerelateerd is aan de sige gericht tegen een aantal hazelnoot specifieke allergenen (1, ). Verschillende allergenen in hazelnoot zijn geïdentificeerd: de berkenpollen gerelateerde hazelnootallergenen Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

35 Cor a1 (PR- proteïne) en Cor a (profiline) en de allergenen zonder een relatie met berkenpollen Cor a (LTP), Cor a (S globuline), Cor a (S globuline) en Cor a1 (S albumine). Recent onderzoek heeft aangetoond dat aanwezigheid van sige tegen de hazelnootallergenen Cor a en Cor a1 sterk correleert met een ernstige hazelnootallergie (1). De diagnostische waarde van de huidige en nieuwe hazelnootallergietesten is onderzocht in een populatie van kinderen en volwassenen in het UMC Utrecht met een sensibilisatie voor hazelnoot extract. sige tegen de nieuwe componenten Cor a en Cor a1 bleken een betere voorspeller te zijn voor een ernstige hazelnootallergie dan IgE voor hazelnoot extract (1). Om de optimale afkapwaarde voor de diagnostiek van een ernstige hazelnootallergie te vinden, werd de sensitiviteit en specificiteit van verschillende afkapwaarden berekend. Bij kinderen bleek sige voor Cor a 1 ku/l of IgE voor Cor a1 ku/l zeer specifiek te zijn voor een ernstige hazelnootallergie, met een specificiteit van % en een sensitiviteit van %. Bij volwassenen bleek sige voor Cor a 1kU/l of sige voor Cor a1 1kU/l zeer specifiek te zijn voor een ernstige hazelnootallergie, met een specificiteit van % en een sensitiviteit van %. Deze bevindingen suggereren dat de meerderheid van de kinderen en ongeveer de helft van de volwassenen met een ernstige hazelnootallergie opgespoord kan worden met deze nieuwe diagnostische testen. Een kleine groep kinderen (1%) en de helft van de volwassenen met een ernstige hazelnootallergie had geen sige voor Cor a of Cor a1. Deze groep bleek alleen sige te hebben voor het berkenpollen-gerelateerde hazelnootallergeen Cor a1. Dit was een opvallende bevinding, aangezien herkenning van dit allergeen over het algemeen geassocieerd is met milde klachten, beperkt tot jeuk in de mond en keel na de ingestie van hazelnoot. Inderdaad was bij alle kinderen (0%) en bijna alle volwassenen (%) met een milde hazelnootallergie sige voor het berkenpollen-gerelateerde hazelnootallergeen Cor a1 aantoonbaar. sige voor Cor a1 kon geen onderscheid maken tussen kinderen en volwassenen met een milde hazelnootallergie en diegenen die hazelnoot tolereerden. Deze bevindingen geven aan dat afwezigheid van sige voor Cor a en Cor a1 een ernstige hazelnootallergie niet met zekerheid kan uitsluiten (1). Dit bleek ook uit een studie van Beyer et al. () waarbij voor Cora1 bij een grenswaarde van 0,1 ku/l een sensitiviteit van % werd gevonden. Een beperkt aantal studies is uitgevoerd waarin de sensitiviteit en specificiteit van component sige bepaald werd tegen o.a. kippenei, koemelk, soja, kiwi, wortel, knolselderij, garnaal en kers. Deze worden hieronder besproken. Kippenei en koemelk Er is 1 studie uitgevoerd bij kinderen waar gekeken wordt naar de sensitiviteit en specificiteit van het sige tegen componenten van rauw en gekookt ei ( Gal d1,,, ). Deze studie neemt afkapwaarden van het sige variërend van 0 tot 0,1 KU/L (ISAC). De sensitiviteit en specificiteit zijn 0-% en -0%, respectievelijk (0). In de studie van Caubet et al., waarbij patiënten werden geïncludeerd wordt de sensitiviteit en specificiteit weergegeven door middel van een AUC. De AUC van kippenei is,%, van ovalbumine,% en ovomucoïd,% (1). In een andere studie met patiënten wordt er onderscheid gemaakt tussen de patiënten die een allergie hebben voor rauw en verhit ei. sige tegen eiwit toont een sensitiviteit en specificiteit van % en % in de groep met een allergie tegen rauw ei en een sensitiviteit en specificiteit van 0% en 0% in de groep met een allergie tegen verhit ei. Bij sige tegen ovalbumine is dat % en % (allergische patiënten voor rauw ei) en 0% en 1% (allergische patiëntengroep voor verhit ei). Als laatste wordt bij sige tegen ovomucoïd een sensitiviteit van % en 1% in de rauwe ei allergische patiënten en % en % in de verhit ei allergische patiënten gevonden (). Een prospectieve studie is uitgevoerd bij patiënten onder de 1 jaar naar de sensitiviteit en specificiteit van componenten van koemelk α-lactalbumine (ALA), β-lactoglobuline (BLG), caseïne). Er wordt een sensitiviteit en specificiteit bepaald van sige tegen ALA % en %, BLG van % en 0% en caseïne 1% en %, respectievelijk. De afkapwaarde van het sige is 0, KU/l () De studie van D urbano et al. toont bij een studiegroep van patiënten o.a. de AUC van sensibilisatie voor componenten van koemelk en kippenei. Sensibilisatie voor Gald 1- geeft een AUC variërend van %-%, waarbij Gald1 de hoogste waarde toont. Voor de sensibilisatie voor respectievelijk () Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

36 Een andere studie is uitgevoerd door Saarinem et al. waarbij gekeken wordt naar de sensitiviteit en specificiteit van sige tegen koemelkeiwit fracties (ALA, BLG en caseïne). Er zijn patiënten getest en als afkapwaarde is een positieve testuitslag genomen ( > 0, KU/l). De sensitiviteit van de test is % en specificiteit % (). De studie van Diéquez et al. tonen bij kinderen in Spanje een positief voorspellende waarde van,% voor kippenei en,% van ovomucoïd bij een SPT grenswaarde van en mm, respectievelijk (). De studie van Larabee et al. toont ook de hoge voorspellende waarde (0%) aan van ovomucoïd bij een grenswaarde van sige 0, ku/l gemeten bij kinderen (). Soja In de studie van Klemans et al. werd een sensitiviteit en specificiteit getoond van de verschillende componenten van soja; S albumin (%, %), Gly m (%, %), Gly m (%, %) en Gly m (%, %) (). Kiwi In een grote Europese studie is voor kiwiallergie aangetoond dat door het gebruik van een panel met kiwiallergenen (Act d1, Act d, Act d, Act d, Act d en Act d) de diagnostische sensitiviteit stijgt naar %, vergeleken met 0% voor SPT en % voor ImmunoCAP met kiwi extract. Tevens kwam in dit onderzoek naar voren dat sensibilisatie voor het stabiele allergeen Act d1 gerelateerd was aan een ernstige kiwi allergie (). Wortel De studie van Ballmer-Weber et al. waarin 1 patiënten zijn geïncludeerd, toont aan dat de uitkomst van het provocatieonderzoek het best te voorspellen is op basis van het wortel component rdau c 1.0. In % van de gevallen is er sprake van een positieve provocatie wortel als er sensibilisatie is voor rdau c1.0. Er zijn geen sensitiviteit en specificiteit bepaald van de sige componenten wortel (0). Een recentere studie van Ballmer-Weber ondersteunt deze bevinding en er wordt in 0 % van de gevallen een positieve provocatie gevonden bij tenminste sige tegen 1 van de wortelcomponenten (1). Knolselderij De sensitiviteit van de bepaling van sige tegen componenten van knolselderij is in de studie met patiënten van Bauermeister et al. %, waarbij Apg1 het major allergeen is van knolselderij (). Garnaal In de laatste gevonden studie wordt de sensitiviteit en specificiteit van het component sige tegen garnaal bepaald (rpen a1). Er werd een sensitiviteit van 0% getoond en een specificiteit van 0% (). Kers Een tweetal studies werd uitgevoerd die de meerwaarde van CRD voor kers onderzoeken. De eerste studie van Reuter et al. toont bij 1 patiënten uit Centraal Europa en Spanje een sensitiviteit van % van een mix van rpru av1, en in de ImmunoCAP vergeleken met een sensitiviteit van % voor de kers extract. De tweede studie van Ballmer-Weber et al. toont een sensitiviteit van % bij de patiënten met een sensibilisatie in de SPT op tenminste 1 van de componenten rpru av1, rpru av, en rpru av (, ). Concluderend lijkt componenten diagnostiek voor koemelk en kippenei niet of nauwelijks de voorspellende waarde te verbeteren. Hetzelfde geldt voor tarwe en soja. Voor kiwi, kers, selderij, wortel en garnaal laten verschillende studies zien dat de diagnostische sensitiviteit verbetert door het gebruik van componenten diagnostiek. De komende jaren zal duidelijk worden of de diagnostische waarde voor deze en andere voedingsmiddelen kan worden verbeterd. PVW van predictiemodellen De nieuwste methode om de diagnostiek naar voedselallergie te verbeteren is het gebruik van predictiemodellen. Deze zijn bedoeld om de uitkomst van het provocatieonderzoek te voorspellen. In de studie van Zomer-Kooijker et al. werd gekeken of een combinatie van uitkomsten van SPT, sige en van een of Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

37 meerdere items van een gestandaardiseerde vragenlijst die voorafgaande aan de provocatie werd afgenomen de uitkomst van DBPGVP kan voorspellen (). In totaal ondergingen 1 kinderen in de leeftijd van,, jaar (mediaan, jaar) een DBPGVP met pinda (0), hazelnoot (1), koemelk (), kippenei (0) overige noten (). Items uit de gestandaardiseerde voedselallergie vragenlijst waren klachten gerapporteerd door ouders na inname (zwelling lippen/tong of jeuk in mond; niezen of loopneus; jeuk in ogen of traanogen; rode huid, urticaria of opvlammen eczeem; buikpijn, diarree of braken; hoesten of benauwd; lage bloeddruk of flauwvallen), tijd tussen inname en optreden klachten (< min; 0 min; > 0 min) en kleinste hoeveelheid van voedingsmiddel die klachten uitlokken (mespuntje, meer dan mespuntje). Items die in een univariate analyse geassocieerd waren met de uitkomst van de provocatie met een p waarde < 0,1 werden geïncludeerd in een stepwise backward fashion selection in a multivariate logistische regressie model om hun onafhankelijke waarde in de predictie van een positieve DBPGVP te evalueren (p-value < 0,0). Vervolgens werd middels de AUC de prognostische capaciteit vastgesteld om te kunnen differentiëren tussen een positieve en negatieve provocatietest, waarbij een AUC van 0, als zeer goed beschouwd. Onafhankelijke variabelen waren het index voedingsmiddel, sige en de tijd tussen inname voedsel en ontwikkelen allergische reactie. Middels het berekenen van de regressie coëfficiënten en het toekennen van punten aan deze variabelen werd een predictiemodel ontwikkeld (score 0-). Het discriminerend vermogen van dit model was 0. (AUC). Voor patiënten in de hoge (score ) en lage (score ) risicogroepen (n=) kon bij allen de uitslag van de provocatietest juist voorspeld worden. Dit betekent dat het aantal provocatietesten met % verminderd kan worden. Dit is 0% indien een misclassificatie van % wordt geaccepteerd. In een studie van DunnGalvin et al. (0) werd gekeken welke combinatie van variabelen de uitkomst van de provocatietest met melk, kippenei of pinda bij kinderen uit het Verenigd Koninkrijk en Ierland kon voorspellen (). De opzet van het predictiemodel bestond uit drie fases (onderzoek/haalbaarheid, ontwikkeling en validatie) door gebruikt te maken van drie verschillende patiënten data sets. In de eerste fase (onderzoek/haalbaarheid) werden middels univariate analyse vastgesteld welke factoren zijn geassocieerd met een positieve provocatietest in een groep kinderen die een provocatietest hadden gehad voor pinda (n=), melk (n=1) en kippenei (n=0). De volgend variabelen werden onderzocht (verdeeld in ja/nee): ooit reactie op voedingsmiddel gehad, grootte van SPT en hoogte van sige (pinda: > mm of > 1 ku/l; kippenei > mm, > ku/l; melk > mm, > 1 ku/l), en leeftijd (> jaar). Middels een logistische regressie analyse werd een predictiemodel vastgesteld voor pinda, kippenei en melk. Dit predictiemodel werd retrospectief getest in een groep kinderen die een provocatietest hadden ondergaan voor pinda (n=), melk (n=) en kippenei (n=1). Hierbij werd ook totaal IgE en geslacht toegevoegd en de klachten vóór de provocatietest gecategoriseerd (huid, orale of gastro-intestinale of bovenste luchtwegklachten alleen; bovenste luchtwegklachten en gastro-intestinale klachten of orgaansystemen; lage luchtwegklachten of orgaansystemen: cardiovasculair of orgaansystemen). De AUC was voor deze allergenen was gemiddeld 0, (% BI, ). Het predictiemodel met variabelen werd vervolgens gebruikt om de uitkomst van 0 pinda, 0 melk, 0 kippenei provocaties te voorspellen (prospectief). De voorspellende waarde van het model gaf een AUC van 0, pinda, 0, kippenei en 0, melk (BI niet bekend). Het predictie model van DunnGalvin werd ook toegepast op een populatie Nederlandse kinderen (n=0) met verdenking pinda allergie (Klemans et al., 01) (). De AUC was lager dan in de populatie van DunnGalvin, i.e. 0, (% BI: 0,1-0,) versus 0,-0,. Ook bleek dat het model niet goed was te valideren. Er werd een nieuw model ontwikkeld en gevalideerd dat slechts uit vier parameters bestond (sekse, SPT, sige en totaal IgE) wat een AUC opleverde van 0, (% BI: 0,-0,). Dat betekende in de onderzochte populatie dat % van de patiënten juist gediagnosticeerd kon worden en daarmee geen provocatietest hoefde te ondergaan. Echter, de predictie van alleen sige voor Arah gaf al een vergelijkbare AUC van 0,0 (% BI 0,-0,), waardoor 0% van de populatie juist gediagnosticeerd werd op basis van alleen een Arah uitslag. In een retrospectieve studie van Cianferoni et al. werd op basis van kinderen ( ±, jaar) die een open provocatie ondergingen voor melk (n=0), pinda (n=) of kippenei (n=) aan de hand van klinische historie/gegevens, SPT en sige een voedselprovocatie score ontwikkelt die het risico op een ernstige reactie tijdens de provocatie kan voorspellen (). Middels multilogistische analyse werd vastgesteld dat grootte Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

38 kwaddel bij huidprik test (> mm), sige waarde (> ku/l), historie van gastro-intestinale-, respiratoire, multiorgaan reacties/anafylaxie (niet-cutane reacties) en leeftijd (> jaar) onafhankelijk zijn geassocieerd met een positieve provocatietest/anafylaxie. Via univariate logistische regressie werd de voedselprovocatie score (bovenstaande onafhankelijke parameters kregen 1 punt) vergeleken met de ernst van positieve provocatietest (positief, anafylaxie, of anafylaxie bij dosis < 1g). Een score van > gaf een positief voorspellende waarde van % of meer om een anafylactische reactie te ontwikkelen bij de provocatietest (ook bij een dosis van < 1 g). Een score < 1 had een negatief voorspellende waarde van % voor een anafylactische reactie. Het nut van predictiemodellen dient verder te worden onderzocht. Ieder model dient in een aantal andere centra gevalideerd te worden.. Conclusies NVW van sige en SPT Conclusie 1 De NVW van een negatieve SPT (< mm) of sige (< 0, ku/l) voor pinda en kippenei allergeen extract is (vrijwel) 0%. Met andere woorden als een patiënt waarden heeft die onder deze grenswaarden liggen dan heeft de patiënt geen type-i gemedieerde allergie voor dat allergeen. Bij een tarwe allergie op basis van sensibilisatie voor omega- gliadine of een soja allergie op basis van sensibilisatie voor Gly m is de sensitiviteit van de sige test of SPT met het allergeen extract onvoldoende om een hoge NVW te krijgen. Voor koemelk geldt dat een onbekend percentage jonge patiënten reageert met type-i allergische klachten of met vertraagde klachten op koemelk zonder aantoonbare sensibilisatie (). Voor alle overige allergenen zijn er onvoldoende eenduidige gegevens bekend over grenswaarden van SPT en sige voor een NVW van 0%. PVW van sige en SPT Conclusie De PVW van een positieve sige test of SPT voor melk, kippenei, pinda of hazelnoot extract is % bij een waarde boven een bepaald grenswaarde. De hoogte van de grenswaarde is afhankelijk van het allergeen, de leeftijd, populatie (1 e, e of e -lijns populatie), geografische regio en testmethode. De grenswaarden voor sige (hoogst gevonden waarde: ku/l) en SPT (hoogst gevonden waarde 1 mm) liggen zo hoog dat de meeste patiënten een dergelijke hoge waarde niet hebben. Voor alle overige allergenen zijn er onvoldoende gegevens bekend over de grenswaarden van sige of SPT voor een PVW > %. PVW van CRD Conclusie Er zijn slechts studies ( met kinderen, 1 met volwassen) gepubliceerd waarin positief voorspellende waardes van % of hoger zijn bereikt met sige tegen Ara h en slecht een studie waarbij een negatief voorspellende waarde van 0% met sige tegen Cor a1 is bereikt. Er zijn meer studies waarbij een PVW van 0% is gevonden met sige tegen Ara h. De gepubliceerde afkapwaarden met een PVW van 0% verschillen ten opzichte van elkaar en in een studie van Beyer et al was de afkapwaarde aanzienlijk hoger dan de overige gepubliceerde waarden. Deze variatie valt deels te verklaren door de test methode, de leeftijdsopbouw van de populatie of het een 1 e, e of e lijnspopulatie betreft en van grote invloed is de prevalentie van een allergie voor het betreffende allergeen in de regio waar het onderzoek plaatsvond. Een aanzienlijk groter percentage patiënten heeft een waarde van Ara h, Cor a of Cor a1 gelegen boven de grenswaarde waarbij de PVW van de provocatie % dan het percentage patiënten met een SPT of sige waarde pinda of hazelnoot gelegen boven deze afkapwaarde daarmee is CRD wel een betere voorspeller dan SPT of sige bepalingen voor de aan- of afwezigheid van allergie. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

39 Bij allergeen componenten van kippenei, koemelk, soja, kiwi, wortel, knolselderij, garnaal en kers zijn of te weinig data beschikbaar of is sensitiviteit en specificiteit niet verbeterd t.o.v. het extract. De meerwaarde van het bepalen van deze componenten is dus beperkt. PVW van predictie model Conclusie Predictiemodellen hebben op dit moment geen meerwaarde ten opzichte van sensibilisatie testen. Een enkel predictiemodel laat een goede voorspellende waarde zien op een negatieve of positieve provocatie uitkomst. Echter dit predictiemode toegepast in een bepaalde populatie bleek in een andere populatie niet dezelfde uitkomsten te geven. Dit predictiemodel voor pinda deed het bovendien slechter dan een bepaling van specifieke IgE tegen pindacomponent Ara h.. Van bewijs naar aanbeveling..1 Kwaliteit van bewijs Voor de sensitiviteit en specificiteit is gebruik gemaakt van een review dat op kwaliteit is beoordeeld. Voor de PVW en NVW zijn meerdere retro- en prospectieve studies gebruikt die niet zijn beoordeeld op kwaliteit... Balans van voor- en nadelen Alleen voor de NVW van sige/spt voor pinda en kippenei en voor de PVW voor pinda, kippenei en koemelk zijn data beschikbaar van meerdere studies. Bovendien zijn de grenswaarden van de PVW zo hoog dat maar een zeer klein deel van de patiënten een dergelijk hoge waarde heeft. Echter, aangezien deze allergenen het meest frequent leiden tot allergieën kan het gebruik van deze grenswaarden leiden tot een reductie van het aantal provocatietesten... Patiëntperspectief en perspectief van de professional Voor de patiënt is het van belang dat hij/zij weet of er een allergie is en dat dit betrouwbaar wordt vastgesteld. De meest betrouwbare test is op dit moment de provocatietest. Echter deze test is duur, belastend voor patiënt en niet zonder risico. Daarentegen kan een provocatie ook de kwaliteit van leven verbeteren door de verbeterde diagnose. Ook geeft de test een beter inzicht in de relatie tussen dosis allergeen en klachten en de aard en ernst van de symptomen. Vanwege de benodigde expertise en faciliteiten en de kosten van deze test is de capaciteit in Nederland beperkt en moeten patiënten lang wachten op een test of kunnen ze geen provocatietest ondergaan. Het gebruik van sige en SPT testen die snel beschikbaar zijn kan voor een klein deel van de patiënten een provocatietest onnodig maken, omdat de kans op een negatieve test 0%, of een provocatie test kan (tijdelijk) uitgesteld worden omdat de uitkomst van de test met >% kans positief zal zijn. Ook voor de professional geeft het gebruik van deze testen de mogelijkheid om beter te selecteren wie in ieder geval in aanmerking moet komen voor een provocatietest. Verder is CRD voor pinda en hazelnoot de beste, maar wel e keuze, indien de capaciteit in het ziekenhuis en de regio te kort schiet en niet uitgebreid kan worden voor het doen van provocaties op korte termijn bij alle patiënten die daarvoor geïndiceerd... Middelenbeslag en haalbaarheid De provocatietest is arbeidsintensief en kostbaar en stelt hoge eisen aan personeel en setting en patiënten kunnen op dit moment niet in alle ziekenhuizen terecht voor provocaties met alle allergenen. Ook in ziekenhuizen waar wel alle allergenen geprovoceerd worden, bestaat niet de capaciteit om elke patiënt met alle verdachte allergenen te provoceren. Omdat er volgens de werkgroep situaties zijn waarbij de maximale positief en negatief voorspellende waarde van sensibilisatie onderzoek hoog genoeg is, is het dan ook niet noodzakelijk om alle verdachte allergenen altijd te provoceren. De werkgroep stelt een maximale negatief voorspellende waarde (0%) noodzakelijk omdat de werkgroep het niet acceptabel vindt dat een patiënt het risico loopt op een acute reactie in de thuissituatie. De werkgroep vindt een positief voorspellende waarde van % aanvaardbaar. Daarmee accepteert de werkgroep dat maximaal % van de patiënten ten onrechte voor een bepaalde tijd wordt gediagnosticeerd als hebbende een voedselallergie, totdat opnieuw een provocatietest wordt overwogen of bij follow-up Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

40 duidelijk wordt dat er al of geen voedselallergie bestaat. Op dit moment is het niet mogelijk om eenduidige sige/spt grenswaarden te geven voor de Nederlandse populatie bij een PVW %, gedifferentieerd naar leeftijd en soort allergiecentrum (1 e, e of e lijn) gebaseerd op meerdere studies. Idealiter bepaalt men grenswaarden voor de eigen patiëntenpopulatie, maar aangezien dit vaak (op korte termijn) niet haalbaar is, kan men misschien afkapwaarde uit de literatuur gebruiken, wanneer de eigen populatie enigszins overeenkomt met die in de literatuur referentie. De kosten van een sige bepaling zijn erg afhankelijk van de gebruikte methode (ImmunoCAP, Thermo Fisher Scientific) versus Immulite (Siemens)) en de productieaantallen op het laboratorium. Bij een individuele bepaling zijn de kosten relatief laag. Wanneer grote aantallen sige bepalingen aangevraagd worden, kunnen de kosten snel oplopen. Indien een klinische verdenking o.b.v. een nauwkeurige anamnese ontbreekt, worden sige bepalingen voor een groot aantal individuele voedingsmiddelen of voedselmixen dan ook afgeraden. De kosten van de SPT zijn afhankelijk van de kosten van het personeel dat het uitvoert, het aantal testen dat gedaan wordt en of er gebruik gemaakt wordt van commercieel ingekochte extracten of zelf gemaakte extracten. Een gemiddelde prijs valt niet goed te bepalen. Gemiddeld gezien zullen de kosten van het provocatie onderzoek het hoogste zijn gevolgd door sige bepalingen en de SPT.. Aanbevelingen Gedocumenteerde reactie en positieve sensibilisatietest Aanbeveling 1 Het valt te overwegen om van een provocatie af te zien bij patiënten die gereageerd hebben met acute ernstige objectieve klachten op één voedingsmiddel of een maaltijd waarbij bij slechts één allergeen verdacht is, omdat andere potentiële allergenen daarna nog ingenomen zijn en die hiervoor gesensibiliseerd zijn, indien de reactie minder dan één jaar geleden plaats vond en de aard van de klachten past bij de te verwachten reactie van de betreffende patiënt op dit allergeen. Rationale Ook wanneer een patiënt recent reageerde met ernstige objectieve klachten op een voedingsmiddel en gesensibiliseerd blijkt voor dit verdachte voedingsmiddel is er een kleine kans dat de patiënt niet allergisch is en een negatieve dubbel blinde provocatietest heeft. Er kan dus een reden zijn om bij patiënten met een dergelijke reactie ook een diagnostische provocatie te doen. De werkgroep vindt het gezien de kleine kans hierop toch acceptabel dat in een dergelijke situatie van een diagnostische provocatie wordt afgezien en de diagnose allergie gesteld wordt. Naast een diagnostische provocatie kunnen provocaties ook om andere redenen gedaan worden: om de drempelwaarde te bepalen of om de patiënt te laten ervaren met welke klachten hij kan reageren en wat het effect is van therapie. Dan zouden patiënten in bovengenoemde situatie wel een provocatie kunnen ondergaan. Aanbeveling De werkgroep beveelt aan provocaties te doen bij patiënten die reageerden na inname van één of meerdere allergenen waarvoor zij gesensibiliseerd zijn, indien zij reageerden met niet-typische, subjectieve of milde objectieve klachten. Rationale Naarmate de patiënt met mildere klachten reageerde, alleen met subjectieve klachten of andere dan te verwachte klachten of naarmate de reactie langer geleden plaats heeft gevonden, wordt de kans op een klinische niet relevante sensibilisatie groter. Daarom wordt aanbevolen bij minder overtuigende reacties en/of reacties die langer dan een jaar geleden hebben plaatsgevonden, altijd een provocatie te doen. Zo wordt aanbevolen bij een kind met een bewezen koemelk of kippenei allergie regelmatig de klinische relevantie van een kippenei, of koemelk sensibilisatie te evalueren. Als de aard van de klachten niet past bij de te verwachten klachten bij een allergische reactie op het allergeen, bijvoorbeeld wanneer de patiënt urticaria kreeg na inname van een appel ( wat zeldzaam is), dan wordt ook een provocatie aanbevolen. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

41 Wanneer een patiënt gereageerd heeft op een maaltijd die meerdere potentiele allergenen bevat dan kan sensibilisatie onderzoek helpen bij het identificeren van verdachte allergenen en zo de volgorde van de provocatie helpen bepalen. De anamnese is betrouwbaar als een patiënt oral allergy klachten krijgt na inname van onbewerkt steen- of pitfruit hoewel het hier om subjectieve klachten gaat. Een provocatie hoeft bij een dergelijk verhaal niet gedaan te worden. Bij oral allergy klachten na eenmalige of inname van geringe hoeveelheid noten is aan te bevelen wel een provocatie te doen omdat een allergische reactie op noten kan uitmonden in anafylaxie in tegenstelling tot een reactie op fruit en oral allergy klachten de eerste symptomen van een dergelijk ernstige reactie kunnen zijn. Als een patiënt regelmatig keren grotere hoeveelheden noten heeft gegeten met alleen lokale klachten dan staat voldoende vast dat het om een kruisallergie gaat. Aanbeveling De werkgroep beveelt aan geen provocaties te doen bij patiënten die allergenen vermijden waarvoor zij gesensibiliseerd zijn maar die zij voorheen vaker hebben ingenomen zonder dat dit ooit resulteerde in een acute reactie met voor allergie verdachte klachten en wanneer zij deze allergenen niet langer dan 1 jaar elimineren. In dit geval kan herintroductie in de thuissituatie plaatsvinden. Rationale Voedingsmiddelen worden vaak vermeden om allerlei redenen anders dan een IgE-gemedieerde allergie. De reden kan zijn dat de patiënt of arts een verband veronderstelt tussen inname en optreden van zijn/haar klachten maar bij evaluatie blijkt dat de klachten niet passen bij een allergische reactie. Het gaat hier bijvoorbeeld om patiënten met eczeem of chronische urticaria die voeding vermijden in de hoop dat het eczeem of de urticaria verbeteren. Het advies is bij deze patiënten alleen bij verdenking o.b.v. een goede anamnese de verdachte allergenen te elimineren en tijdens de eliminatie periode na te gaan of het eczeem of de urticaria verbeteren. Als er geen duidelijke verbetering optreedt, is een relatie zeer onwaarschijnlijk en kunnen de allergenen geherintroduceerd worden. Als er wel een verbetering wordt waargenomen, dient een dubbel blinde provocatie te volgen om uit te sluiten dat het om een placebo effect gaat of om het spontane beloop. Daarnaast kan er een verdenking zijn op een en niet IgE-gemedieerde voedselovergevoeligheid. In deze gevallen is de dubbelblinde provocatie niet de gouden standaard om de voedselovergevoeligheid vast te stellen. Het gaat hier om aandoeningen als eosinofiele oesofagitis, coeliakie en lactose intolerantie. Hiervoor zijn specifieke testen beschikbaar. Er zijn aanwijzingen dat patiënten die koemelk langer vermijden dan één jaar om andere redenen dan een IgE-gemedieerde reactie een verhoogd risico hebben op een acute reactie bij herintroductie (). Recentelijk is aangetoond dat kinderen uit Groot Brittannië onder de leeftijd van 1 jaar met verhoogde kans op ontwikkelen van pinda allergie omdat zij fors eczeem en/of een kippenei allergie hebben een hoge kans hebben op het ontwikkelen van een pinda allergie wanneer zij dit niet introduceren. De kans was het grootst bij kinderoren tussen en maanden oud die daarnaast licht gesensibiliseerd waren maar geen pinda allergie hadden omdat de provocatie met pinda negatief uitviel (). Samenvattend lijkt er in toenemende mate bewijs te komen dat uitstal van introductie bij heel jonge kinderen (< 1 jaar) kinderen met een verhoogt risico op het ontwikkelen van voedselallergie leidt tot een verhoogt kans op allergie voor bepaalde allergenen. Voor andere allergenen is vooralsnog geen bewijs maar de werkgroep adviseert op basis hiervan een ook altijd provocaties te doen bij heel jonge kinderen die gesensibiliseerd zijn voor allergeen die zij vermijden om andere redenen dan een acute reactie na inname. Ontbreken gedocumenteerde reactie en positieve sensibilisatie test Aanbeveling Het valt te overwegen om bij patiënten die een verhoogde kans op voedselallergie hebben omdat zij voedselallergie hebben, eczeem hebben of 1e graad familie leden hebben met voedselallergie, sensibilisatie onderzoek te doen met allergenen die nog niet zijn geïntroduceerd of die meer dan 1 jaar zijn geëlimineerd en die frequent verantwoordelijk zijn voor ernstige allergische reacties. Bij een positieve sensibilisatie test wordt aanbevolen een provocatie te doen om de klinische relevantie vast te vast te stellen. Bij een negatieve sensibilisatie test kan thuisintroductie plaatsvinden. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

42 Rationale Bij kinderen met een verhoogde kans op een voedselallergie valt te overwegen sensibilisatie onderzoek te doen met allergenen die het meest frequent ernstige reacties veroorzaken op de kinderleeftijd als mek, ei, soja, pinda en hazelnoot. Het betreft kinderen die al een voedselallergie hebben, fors eczeem of 1 e graad familie leden met voedselallergie. Bij niet atopische kinderen en ontbreken van een voor allergie verdachte reactie op een allergeen wordt sensibilisatie onderzoek altijd afgeraden. In de praktijk wordt vaak toch uitgebreid screenend sensibilisatie onderzoek gedaan. Worden dan positieve sensibilisaties gevonden voor allergenen die potentieel ernstige reacties kunnen veroorzaken dan worden provocaties geadviseerd met de betreffende allergenen. Geadviseerd wordt om ook bij hoge waarden van het sensibilisatie onderzoek een provocatie test te doen. De redenen voor dit advies zijn: bij sige bepalingen en skin prick testen worden geen reproduceerbare afkapwaarden gevonden waarboven de kans op een positieve provocatie uitkomst % of hoger. De verschillen tussen de gepubliceerde afkapwaarden van SPT en sige bepalingen met PVWen > % voor alle allergenen inclusief die van pinda en hazelnoot is groot. Aanbeveling De werkgroep beveelt aan om de gepubliceerde afkapwaarden van Ara h en/of Cor /1 met een positief voorspellende waarde van % of hoger niet toe te passen op de eigen populatie om een allergie te bevestigen, tenzij deze afkapwaarden afkomstig zijn uit de populatie die de arts zelf ziet in zijn eigen praktijk of centrum. Rationale Met Component Resolved Diagnosis (CRD) voor hazelnoot of pinda kunnen in sommige gevallen positief voorspellende waarden van 0% bereikt worden in specifieke onderzochte populaties. Echter, de werkgroep vindt dat op dit moment er nog te weinig afkapwaarden betreffende pinda en hazelnoot componenten zijn gepubliceerd en dat de afkapwaarden die gepubliceerd zijn een te grote variatie vertonen om gebruikt te kunnen worden voor de patiënten die een individuele dokter in zijn/haar praktijk ziet. Met andere woorden een afkapwaarde met een PVW > % afkomstig uit de ene studiepopulatie heeft een andere PVW wanneer toegepast op de populatie die een individuele arts ziet; de PVW kan bij deze afkapwaarde hoger zijn maar ook lager. Het gevolg van deze variatie is dat de werkgroep vindt dat diagnostische provocaties geïndiceerd blijven ook bij hoge waarden voor Ara h of Cor a/1 om een pinda of hazelnoot allergie bij een individuele patiënt te bevestigen. CRD voor pinda en hazelnoot kan wel gebruikt worden om bij een patiënt met meerdere allergieën of waarbij meerdere provocaties zijn geïndiceerd te beslissen wat de beste volgorde van provocaties het meest in het belang van de patiënt is. Het besluit CRD waarden te gebruiken voor prioritering kan per patiënt en situatie verschillen. Geadviseerd wordt om bij patiënten met een waarde van het sige tegen een pinda of hazelnoot component die geassocieerd is met ernstig reageren boven een afkapwaarde met een PVW van % of meer is de voor en nadelen van een provocatie tegen elkaar af te wegen en gezamenlijk een besluit te nemen of een provocatie gewenst is of niet. Gedocumenteerde reactie en negatieve sensibilisatie test Aanbeveling De werkgroep beveelt aan provocaties te doe met een allergeen waarvoor een patiënt niet gesensibiliseerd is als hij/zij als zij na inname van dit allergeen gereageerd heeft met acute, voor allergie verdachte klachten of na een maaltijd waarbij bij slechts één allergeen verdacht is, omdat andere potentiële allergenen nog ingenomen zijn nadien. Rationale Sensibilisatie testen kunnen vals negatief uitvallen wanneer het allergeen ontbreekt/verminderde aanwezig is in de extracten bedoeld voor sige testen en SPTen. Dit is bijvoorbeeld het geval bij soja melk allergie waarbij het verantwoordelijk allergeen Gly m verminderd aanwezig is in de ImmunoCAP en vaak in het extract van sojaboon of sojameel (,). Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

43 De kinderartsen van de werkgroep hebben ervaringen met acute reacties op koemelk zonder aangetoonde sensibilisatie en in een paar artikelen is gepubliceerd over kinderen met veronderstelde non-ige gemedieerde acute reacties na koemelk inname (, 0,1). In tenminste twee ziekenhuizen is er ervaring dat de SPT met walnoot vaak vals negatieve resultaat oplevert in vergelijking met serologisch onderzoek en provocaties (geen publicatie beschikbaar). Literatuur 1. Asero R, Monsalve R, Barber D. Profilin sensitization detected in the office by skin prick test: a study of prevalence and clinical relevance of profilin as a plant food allergen. Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. 00 Jun;():-. PubMed PMID:.. Gonzalez-Mancebo E, Gonzalez-de-Olano D, Trujillo MJ, Santos S, Gandolfo-Cano M, Melendez A, et al. Prevalence of sensitization to lipid transfer proteins and profilins in a population of 0 patients in the south of Madrid. Journal of investigational allergology & clinical immunology. 0;1():-. PubMed PMID:.. Sampson HA, Gerth van Wijk R, Bindslev-Jensen C, Sicherer S, Teuber SS, Burks AW, et al. Standardizing double-blind, placebo-controlled oral food challenges: American Academy of Allergy, Asthma & Immunology-European Academy of Allergy and Clinical Immunology PRACTALL consensus report. The Journal of allergy and clinical immunology. 01 Dec;():-. PubMed PMID: 1.. Sampson HA, Munoz-Furlong A, Campbell RL, Adkinson NF, Jr., Bock SA, Branum A, et al. Second symposium on the definition and management of anaphylaxis: summary report--second National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network symposium. The Journal of allergy and clinical immunology. 00 Feb;():1-. PubMed PMID: 1.. Soares-Weiser K, Takwoingi Y, Panesar SS, Muraro A, Werfel T, Hoffmann-Sommergruber K, et al. The diagnosis of food allergy: a systematic review and meta-analysis. Allergy. 01 Jan;(1):-. PubMed PMID: 1.. Sampson HA. Utility of food-specific IgE concentrations in predicting symptomatic food allergy. The Journal of allergy and clinical immunology. 001 May;():1-. PubMed PMID:.. van der Gugten AC, den Otter M, Meijer Y, Pasmans SG, Knulst AC, Hoekstra MO. Usefulness of specific IgE levels in predicting cow's milk allergy. The Journal of allergy and clinical immunology. 00 Feb;():1-. PubMed PMID: 1.. Yavuz S. SU, Buyuktiryaki B., Tuncer A., Sekerel B., Kalayci O., Sackesen C.:. Determination of specific IgE levels to predict clinical reactivity in Turkish children with cow's milk allergy. Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology. 0;:0-1.. Maloney JM, Rudengren M, Ahlstedt S, Bock SA, Sampson HA. The use of serum-specific IgE measurements for the diagnosis of peanut, tree nut, and seed allergy. The Journal of allergy and clinical immunology. 00 Jul;1(1):1-1. PubMed PMID: 0.. van Nieuwaal NH, Lasfar W, Meijer Y, Kentie PA, Flinterman AE, Pasmans SG, et al. Utility of peanutspecific IgE levels in predicting the outcome of double-blind, placebo-controlled food challenges. The Journal of allergy and clinical immunology. 0 Jun;1():-. PubMed PMID: 00.. Sporik R, Hill DJ, Hosking CS. Specificity of allergen skin testing in predicting positive open food challenges to milk, egg and peanut in children. Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. 000 Nov;0():-. PubMed PMID:. 1. Eigenmann PA, Sampson HA. Interpreting skin prick tests in the evaluation of food allergy in children. Pediatric allergy and immunology : official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology. 1 Nov;():1-1. PubMed PMID: Hill DJ, Hosking CS, Reyes-Benito LV. Reducing the need for food allergen challenges in young children: a comparison of in vitro with in vivo tests. Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. 001 Jul;1():1-. PubMed PMID:. 1. Hill DJ, Heine RG, Hosking CS. The diagnostic value of skin prick testing in children with food allergy. Pediatric allergy and immunology : official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology. 00 Oct;1():-1. PubMed PMID:. 1. Cortot CF, Sheehan WJ, Permaul P, Friedlander JL, Baxi SN, Gaffin JM, et al. Role of specific IgE and skinprick testing in predicting food challenge results to baked egg. Allergy and asthma proceedings : the Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

44 official journal of regional and state allergy societies. 01 May-Jun;():-1. PubMed PMID: 1. Pubmed Central PMCID:. 1. Ho MH, Heine RG, Wong W, Hill DJ. Diagnostic accuracy of skin prick testing in children with tree nut allergy. The Journal of allergy and clinical immunology. 00 Jun;():-. PubMed PMID: Kagan R, Hayami D, Joseph L, St Pierre Y, Clarke AE. The predictive value of a positive prick skin test to peanut in atopic, peanut-naive children. Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology. 00 Jun;0():0-. PubMed PMID: Klemans RJ, van Os-Medendorp H, Blankestijn M, Bruijnzeel-Koomen CA, Knol EF, Knulst AC. Diagnostic accuracy of specific IgE to components in diagnosing peanut allergy: a systematic review. Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. 01 Sep 1. PubMed PMID: Masthoff LJ, Mattsson L, Zuidmeer-Jongejan L, Lidholm J, Andersson K, Akkerdaas JH, et al. Sensitization to Cor a and Cor a 1 is highly specific for a hazelnut allergy with objective symptoms in Dutch children and adults. The Journal of allergy and clinical immunology. 01 Aug;1():-. PubMed PMID: Alessandri C, Zennaro D, Scala E, Ferrara R, Bernardi ML, Santoro M, et al. Ovomucoid (Gal d 1) specific IgE detected by microarray system predict tolerability to boiled hen's egg and an increased risk to progress to multiple environmental allergen sensitisation. Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. 01 Mar;():1-0. PubMed PMID: Caubet JC, Bencharitiwong R, Moshier E, Godbold JH, Sampson HA, Nowak-Wegrzyn A. Significance of ovomucoid- and ovalbumin-specific IgE/IgG() ratios in egg allergy. The Journal of allergy and clinical immunology. 01 Mar;1():-. PubMed PMID: 1.. Ando H, Moverare R, Kondo Y, Tsuge I, Tanaka A, Borres MP, et al. Utility of ovomucoid-specific IgE concentrations in predicting symptomatic egg allergy. The Journal of allergy and clinical immunology. 00 Sep;1():-. PubMed PMID: 1.. Garcia-Ara C, Boyano-Martinez T, Diaz-Pena JM, Martin-Munoz F, Reche-Frutos M, Martin-Esteban M. Specific IgE levels in the diagnosis of immediate hypersensitivity to cows' milk protein in the infant. The Journal of allergy and clinical immunology. 001 Jan;(1):1-0. PubMed PMID: 0.. D'Urbano LE, Pellegrino K, Artesani MC, Donnanno S, Luciano R, Riccardi C, et al. Performance of a component-based allergen-microarray in the diagnosis of cow's milk and hen's egg allergy. Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. 0 Oct;0():-0. PubMed PMID: 00.. Saarinen KM, Suomalainen H, Savilahti E. Diagnostic value of skin-prick and patch tests and serum eosinophil cationic protein and cow's milk-specific IgE in infants with cow's milk allergy. Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. 001 Mar;1():-. PubMed PMID:.. Dieguez MC, Cerecedo I, Muriel A, Zamora J, Sanchez-Cano M, De la Hoz B. Skin prick test predictive value on the outcome of a first known egg exposure in milk-allergic children. Pediatric allergy and immunology : official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology. 00 Jun;1():1-. PubMed PMID: 0.. Larabee K.S. SWJ, Bartnikas L.M., Petty C., Schneider L.C., Phipatanakul W. Utility of ovomucoid specific IgE in predicting unheated egg food challenge outcomes. Journal of Allergy and Clinical Immunology 01; 1:1:.. Klemans RJ, Knol EF, Michelsen-Huisman A, Pasmans SG, de Kruijf-Broekman W, Bruijnzeel-Koomen CA, et al. Components in soy allergy diagnostics: Gly m S albumin has the best diagnostic value in adults. Allergy. 01 Nov;():1-0. PubMed PMID:.. Le TM, Bublin M, Breiteneder H, Fernandez-Rivas M, Asero R, Ballmer-Weber B, et al. Kiwifruit allergy across Europe: clinical manifestation and IgE recognition patterns to kiwifruit allergens. The Journal of allergy and clinical immunology. 01 Jan;(1):1-1. PubMed PMID: Ballmer-Weber BK, Wangorsch A, Bohle B, Kaul S, Kundig T, Fotisch K, et al. Component-resolved in vitro diagnosis in carrot allergy: does the use of recombinant carrot allergens improve the reliability of the Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

45 diagnostic procedure? Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. 00 Jul;():0-. PubMed PMID: Ballmer-Weber BK, Skamstrup Hansen K, Sastre J, Andersson K, Batscher I, Ostling J, et al. Componentresolved in vitro diagnosis of carrot allergy in three different regions of Europe. Allergy. 01 Jun;():-. PubMed PMID:.. Bauermeister K, Ballmer-Weber BK, Bublin M, Fritsche P, Hanschmann KM, Hoffmann-Sommergruber K, et al. Assessment of component-resolved in vitro diagnosis of celeriac allergy. The Journal of allergy and clinical immunology. 00 Dec;1():1-1 e. PubMed PMID: 0.. Ayuso R, Sanchez-Garcia S, Pascal M, Lin J, Grishina G, Fu Z, et al. Is epitope recognition of shrimp allergens useful to predict clinical reactivity? Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. 01 Feb;():-0. PubMed PMID:.. Ballmer-Weber BK, Scheurer S, Fritsche P, Enrique E, Cistero-Bahima A, Haase T, et al. Componentresolved diagnosis with recombinant allergens in patients with cherry allergy. The Journal of allergy and clinical immunology. 00 Jul;1(1):1-. PubMed PMID:.. Reuter A, Lidholm J, Andersson K, Ostling J, Lundberg M, Scheurer S, et al. A critical assessment of allergen component-based in vitro diagnosis in cherry allergy across Europe. Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. 00 Jun;():1-. PubMed PMID: 1.. Zomer-Kooijker K, Slieker MG, Kentie PA, van der Ent CK, Meijer Y. A prediction rule for food challenge outcome in children. Pediatric allergy and immunology : official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology. 01 Jun;():-. PubMed PMID: 0.. DunnGalvin A, Daly D, Cullinane C, Stenke E, Keeton D, Erlewyn-Lajeunesse M, et al. Highly accurate prediction of food challenge outcome using routinely available clinical data. The Journal of allergy and clinical immunology. 0 Mar;1():- e1-. PubMed PMID:.. Klemans RJ, Broekman HC, Knol EF, Bruijnzeel-Koomen CA, Otten HG, Pasmans SG, et al. Ara h is the best predictor for peanut allergy in adults. The journal of allergy and clinical immunology In practice. 01 Nov-Dec;1():- e1. PubMed PMID:.. Cianferoni A, Garrett JP, Naimi DR, Khullar K, Spergel JM. Predictive values for food challenge-induced severe reactions: development of a simple food challenge score. The Israel Medical Association journal: IMAJ. 01 Jan;1(1):-. PubMed PMID:. 0. Klemans RJB,.Otte D, Knol M, Knol EF, Meijer Y, Gmelig-Meyling FHJ, Bruijnzeel-Koomen CAFM, Knulst AC, Pasmans SGMA. The diagnostic value of specific IgE to Ara h to predict peanut allergy in children is comparable to a validated and updated diagnostic prediction model. J Allergy Clin Immunol 01;: Klemans RJ, Knol EF, Bruijnzeel-Koomen CA, Knulst AC. The diagnostic accuracy of specific IgE to Ara h in adults is as good as Ara h. Allergy. 01 Aug;():1-. PubMed PMID: 1.. Beyer K, Grabenhenrich L, Hartl M, Beder A, Kalb B, Ziegert M, et al. Predictive values of componentspecific IgE for the outcome of peanut and hazelnut food challenges in children. Allergy. 01 Jan;0(1):0-. PubMed PMID: 0.. Celik-Bilgili S, Mehl A, Verstege A, Staden U, Nocon M, Beyer K, et al. The predictive value of specific immunoglobulin E levels in serum for the outcome of oral food challenges. Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. 00 Mar;():-. PubMed PMID: 1.. Vissers YM, Jansen AP, Ruinemans-Koerts J, Wichers HJ, Savelkoul HF. IgE component-resolved allergen profile and clinical symptoms in soy and peanut allergic patients. Allergy. 0 Aug;():-. PubMed PMID: 1.. Hofmann SC, Fischer J, Eriksson C, Bengtsson Gref O, Biedermann T, Jakob T. IgE detection to alpha/beta/gamma-gliadin and its clinical relevance in wheat-dependent exercise-induced anaphylaxis. Allergy. 01 Nov;():1-0. PubMed PMID:.. Eigenmann PA. The spectrum of cow's milk allergy. Pediatric allergy and immunology : official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology. 00 May;1():-1. PubMed PMID: 0.. Flinterman AE, Knulst AC, Meijer Y, Bruijnzeel-Koomen CA, Pasmans SG. Acute allergic reactions in children with AEDS after prolonged cow's milk elimination diets. Allergy. 00 Mar;1():0-. PubMed PMID:. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

46 Ballmer-Weber BK, Vieths S. Soy allergy in perspective. Current opinion in allergy and clinical immunology. 00 Jun;():0-. PubMed PMID: 0.. Berneder M, Bublin M, Hoffmann-Sommergruber K, Hawranek T, Lang R. Allergen chip diagnosis for soyallergic patients: Gly m as a marker for severe food-allergic reactions to soy. International archives of allergy and immunology. 01;():-. PubMed PMID: Host A, Halken S. A prospective study of cow milk allergy in Danish infants during the first years of life. Clinical course in relation to clinical and immunological type of hypersensitivity reaction. Allergy. Nov;():-. PubMed PMID:. 1. Ford RP, Hill DJ, Hosking CS. Cows' milk hypersensitivity: immediate and delayed onset clinical patterns. Archives of disease in childhood. 1 Nov;():-. PubMed PMID:. Pubmed Central PMCID: 1.. Skypala IJ, Venter C, Meyer R, dejong NW, Fox AT, Groetch M, et al. The development of a standardised diet history tool to support the diagnosis of food allergy. Clinical and translational allergy. 01;:. PubMed PMID: 1. Pubmed Central PMCID:.. Klemans RJ, Broekman HC, Knol EF, Bruijnzeel-Koomen CA, Otten HG, Pasmans SG, Knulst AC. Ara h is the best predictor for peanut allergy in adults. J Allergy Clin Immunol Pract. 01 Nov-Dec;1():-. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

47 Bijlage 1: Allergische objectieve en subjectieve klachten Allergische symptomen gebaseerd op de Sampson criteria en Practall scorelijst (, ) Klachten groep Klachten Objectief Subjectief Oral allergy Jeuk mond/ keel + Jeuk/zwelling tong + en/of + Jeuk oren + Jeuk/zwelling lip + en/of + Rhinoconjunctivitis Rhinitis (obstructie, nasake stem, rhinorhoea, + niezen) Conjunctivitis (jeuk ogen, tranen, roodheid) + en/of + Luchtwegklachten Gevoel van larynxoedeem + Tachypneu + + Stridor + Dysfagie + + Heesheid + Hoesten en sputum + Obstructieve longfunctie + Huid Gegeneraliseerde jeuk + Gegeneraliseerde roodheid + Urticaria + Angio-oedeem + Toename eczeem + Gastro-intestinaal Misselijk + Braken + Krampen `+ Diarree + Cardiovasculair Presyncopaal gevoel/duizelig + Bewustzijnsverlies/collaps + Tachycardie/palpitaties + Hypotensie + Zwart voor de ogen + Niet op benen kunnen staan + Algemeen Angst/ droom gevoel + Metaalsmaak in mond + Jeuk handpalmen/voetzolen/genitalia + Extreem huilen + Anafylaxie bij Bleek/slap/afwezig + kinderen Ander gedrag (minder weerbaar) + Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

48 Bijlage : Component Resolved Diagnostics (CRD) Sinds een aantal jaren is het mogelijk specifiek IgE te bepalen tegen bepaalde specifieke allergenen, ook wel componenten genoemd. Hiervan komen er steeds meer beschikbaar. Met behulp van CRD kan onderscheidt gemaakt worden tussen sensibilisatie voor kruisallergenen en voedsel specifieke allergenen. Sensibilisatie voor de kruisallergenen PR en profiline komt zeer veel voor patiënten met een allergie voor boompollen of graspollen (1). Een allergie voor PR eiwitten leidt met uitzondering van sojamelk, tot milde allergische klachten die beperkt blijven tot de mond/keelholte die bekend staan onder Oral Allergy Syndroom (OAS). Sensibilisaties voor voedselspecifieke allergenen als storage proteïnen, parvalbumine zijn klinisch relevant voor een wisselend deel van de patiënten en verantwoordelijk voor systemische reacties. Een sensibilisatie voor stabiele kruisreactieve allergenen (non-specific Lipid Tranfer Protein: nsltp) is mogelijk klinisch relevant voor 0 0% van de patiënten en kan systemische allergische reacties veroorzaken (). Pinda, noten (zie tabel 1), peulvruchten (waaronder soja) en granen bevatten al deze drie soorten van allergenen. Vis, melk ei bevatten alleen voedselspecifieke allergenen. Tabel 1. Allergeen componenten pinda en hazelnoot Type allergeen Pinda Hazelnoot Seed storage protein Ara h, Cor a,1 Profiline Ara h Cor a PR- eiwit Ara h Cor a1 nsltp Ara h Cor a In het algemeen is het zo dat naarmate de allergenen meer voedselspecifiek zijn de kans op een systemische reactie bij inname groter is (zie figuur 1). De verwachting is dat de voorspellende waarde van een specifieke IgE bepaling tegen afzonderlijk allergeen componenten van pinda of hazelnoot voor de kans op een systemische reactie hoger is dan die van een serologische bepaling van IgE tegen de gehele pinda en hazelnoot. In het laatste geval is het niet duidelijk gaat of de positieve test het gevolg is van specifiek IgE tegen een kruisallergeen verantwoordelijk voor OAS en/of een pinda of hazelnoot specifieke component verantwoordelijk voor systemische reacties. Figuur 1: diverse allerenen en relatie tussen frequentie van voorkomen en kans op systemische reacties. 0 1 Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

49 KNR: klinisch niet relevant. CCD: Cross Reactive Carbohydrates Bijlage : Toelichting waarde van sensibiliteitsonderzoek (sensitiviteit, specificiteit en voorspellende waarden) Afhankelijk van de reden waarom een test wordt aangevraagd: uitsluiten van een aandoening of aantonen van de aandoening is een test met een hoge sensitiviteit (mensen met de aandoening hebben een afwijkende testuitslag) respectievelijk hoge specificiteit (mensen zonder de aandoening hebben een normale testuitslag) noodzakelijk (tabel ). De waarden van sensitiviteit en specificiteit bij een bepaalde afkapwaarde van een test worden grafisch weergegeven in een ROC (Receiver Operating Characteristics) curve (Figuur ). Een AUC (Area Under Curve) van 0, (blauwe lijn) betekent dat de test een slecht onderscheidend vermogen heeft tussen mensen met en zonder de aandoening. Naarmate de curve meer naar links ligt (rode en groene lijn) wordt het onderscheidend groter. ROC curves worden dan ook veel gebruikt om het onderscheidende vermogen van twee of meer testen (die in dezelfde patiënten zijn gemeten) met elkaar te vergelijken. In publicaties wordt echter vaak alleen de afkapwaarde vermeld bij een zo hoog mogelijk diagnostische efficiëntie:, dat is een combinatie van een zo hoog mogelijke sensitiviteit en specificiteit. Figuur. ROC curve Een nadeel van de ROC curve en AUC van een test, is dat deze niet tot een direct klinisch toepasbare maat leiden. Ze geven een gemiddelde waarde voor het onderscheidende vermogen van de test in zijn geheel, maar dus niet de kans op aanwezigheid van aandoening bij een bepaalde testuitslag. Bovendien is men vaak niet geïnteresseerd in de ROC curve van een enkele test, maar wil men juist de voorspellende waarde van de testuitslag in combinatie met andere testuitslagen (bijv. anamnestische onderzoeksgegevens) weten. Voor de klinische praktijk zijn daarom de positief en negatief voorspellende waarden van groot belang. De negatief voorspellende waarde is de kans op het niet hebben van de aandoening bij een normale (negatieve) uitslag. De positief voorspellende waarde is de kans op het hebben van de aandoening bij een afwijkende (positieve) uitslag. Echter deze waarden zijn sterk afhankelijk van de prevalentie ( pre-test probability ) van de aandoening in de populatie die getest wordt. Een test die in een e populatie, waar bijvoorbeeld de prevalentie van de aandoening ongeveer 0% is met een PVW van 0%, heeft in een eerstelijns populatie waarschijnlijk een lagere PVW vanwege de lagere prevalentie. Om onafhankelijk van de prevalentie van de aandoening bij een individuele patiënt de kans op de ziekte te berekenen, kunnen van positieve en negatieve likelihood ratio s (LR+ en LR-) gebruikt worden (zie ook bijlage ). De LR is de ratio van het percentage met de testuitslag (positieve of negatieve testuitslag) Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

50 onder de zieken en het percentage met de testuitslag onder de niet-zieken. De LR van een testuitslag kan theoretisch van 0 tot oneindig zijn. De waarde 1 houdt in dat de twee percentages gelijk zijn en dat er evenveel zieken als niet-zieken zijn met die testuitslag; de testuitslag discrimineert niet tussen aan- versus afwezigheid van de aandoening. Een LR >1 betekent dat de testuitslag meer pleit voor aanwezigheid van aandoening (hoe groter, hoe sterker) en een LR <1 voor de afwezigheid ervan (hoe kleiner, hoe sterker). Omdat de LR+ en LR- onafhankelijk zijn van de prevalentie van de aandoening in de onderzochte populatie, kunnen deze maten bij uitstek worden gebruikt om verschillende studies met elkaar te vergelijken. Echter, in de praktijk blijkt dat voor verschillende patiëntensubgroepen eenzelfde test verschillende LR s kan hebben. Tabel. Sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarden en negatief voorspellende waarde Allergie + Allergie (tolerant) SPT/sIgE + A (terecht positieve) B (vals positieve) SPT/sIgE C (vals negatieve) D (terecht positieve) Sensitiviteit = A / (A+C) Specificiteit = D / (B+D) Positief voorspellende waarde = A / (A+B) Negatief voorspellende waarde = D / (C+D) Nomogram voor probabilities en likelihood ratios 1 Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

51 Bijlage : Diagnostic value for peanut per study and diagnostic test. Studies per section graded on 1) best quality assessment, ) year of publication review (1) Study Country Criteria suspicion PA^ TP FP TN FN Se Sp LR+ LR- Skin prick test Cut-off mm Johannsen 0 Kagan 00 Nolan 00 DunnGalvin 0 Klemans/Br 01 Wainstein 00 Roberts 00 Ludman 01 Cut-off Peters mm 01* sige to peanut extract Cut-off Dang # ku/l Cut-off Johannsen 0. 0 ku/l Ebisawa 01 DunnGalvin 0 Australia Pos SPT/sIgE without previous ingestion Canada SPT mm without previous ingestion Australia Pos history or pos SPT/sIgE without previous ingestion Ireland Pos history or pos sige without and UK previous ingestion 0 0 The Pos history, regardless of Netherlan sensitization ds Australia Pos SPT, regardless of history UK 1) Suspected PA ) Pos SPT and pos history or no previous ingestion Pos IgE/SPT without previous ingestion Switzerla nd Australia SPT 1mm compared to neg control unk unk unk unk. Australia SPT 1mm compared to neg control Australia Pos SPT/sIgE without previous ingestion Japan Pos history or pos sensitization Ireland Pos history or pos sige without and UK previous ingestion

52 Cut-off.1 ku/l Cut-off ku/l Glaumann 01 Eller 01 Lieberman 01 Perry** 00 Perry** 00 Wainstein 00 Lopes de O. 01 Bernard 00 Roberts 00 Nicolaou 0 V Nieuwaal 0 Sweden Pos history and pos SPT/sIgE Denmark Pos history ~1 ~0 ~0 ~ US Pos history and pos SPT/sIgE (and pos FC in some patients) 1 US Pos history (tolerance was suspected) US Pos SPT/sIgE or unclear history (tolerance was suspected) 0 0 Australia Pos SPT, regardless of history Germany? France Pos history < 1 months UK 1) Suspected PA ) Pos SPT and pos history or no previous ingestion UK The Netherlan ds 1)Pos SPT/sIgE regardless of ingestion )Pos history and (SPT mm and/or sige 1kU/l) Pos history or pos sige/spt without previous ingestion Peters 01* Australia SPT 1mm compared to neg control unk unk unk unk 1. sige to Ara h 1 single-plexed assay Cut-off Ebisawa Japan Pos history or pos sensitization ku/l Glaumann Sweden Pos history and pos SPT/sIgE. 01 Eller Denmark Pos history ~ ~1 ~1 ~ Lieberman US Pos history and pos SPT/sIgE (and. 01 pos FC in some patients) 1 Bernard France Pos history < 1 months Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart

53 Suratannon 01 Thailand Sensitization regardless of history/ingestion sige to Ara h 1 multiplexed microarray Cut-off Lopes de O ISU/L Germany? sige to Ara h single-plexed assay Cut-off 0. ku/l Ebisawa 01 Japan Pos history or pos sensitization. 0 Klemans/O. 01 Glaumann 01 Eller 01 Klemans/B. 01 Lieberman 01 Dang # 01 Keet 01 Bernard 00 Nicolaou 0 The Netherlan ds Pos history or pos sige/spt without previous ingestion 1 1. Sweden Pos history and pos SPT/sIgE Denmark Pos history ~1 ~1 ~1 ~ The Pos history, regardless of Netherlan sensitization 0 ds US Pos history and pos SPT/sIgE (and pos FC in some patients) Australia SPT 1mm compared to neg control US Pos sensitization, regardless of history France Pos history < 1 months UK 1)Pos SPT/sIgE regardless of ingestion )Pos history and (SPT mm and/or sige 1kU/l) Sensitization regardless of history/ingestion Suratannon 01 Thailand sige to Ara h multiplexed microarray Cut-off Keet US Pos sensitization, regardless of history ISU/L Lopes de O. Germany? sige to Ara h single-plexed assay Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart

54 Cut-off 0. Ebisawa 01 Japan Pos history or pos sensitization ku/l Glaumann 01 Sweden Pos history and pos SPT/sIgE Eller 01 Denmark Pos history ~ ~ ~ ~ Lieberman 01 US Pos history and pos SPT/sIgE (and pos FC in some patients) Suratannon 01 Thailand Sensitization regardless of history/ingestion sige to Ara h multiplexed microarray Cut-off 0.0 Lopes de O. 01 Germany? ISU/L sige to Ara h single-plexed assay Cut-off 0. Ebisawa 01 Japan Pos history or pos sensitization ku/l Suratannon 01 Thailand Sensitization regardless of history/ingestion sige to Ara h single-plexed assay Cut-off 0. Ebisawa 01 Japan Pos history or pos sensitization ku/l Glaumann 01 Sweden Pos history and pos SPT/sIgE Eller 01 Denmark Pos history ~ ~1 ~1 ~ Lieberman 01 US Pos history and pos SPT/sIgE (and pos FC in some patients) Suratannon 01 Thailand Sensitization regardless of history/ingestion sige to Ara h single-plexed assay Cut-off 0. Ebisawa 01 Japan Pos history or pos sensitization ku/l Glaumann 01 Sweden Pos history and pos SPT/sIgE Eller 01 Denmark Pos history ~1 ~ ~ ~ Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

55 Suratannon 01 Thailand Sensitization regardless of history/ingestion PA, peanut allergy; TP, true positive; FP, false positive; TN, true negative; FN, false negative; Se, sensitivity; Sp, specificity; LR+, positive likelihood ratio; LR-, negative likelihood ratio;, infinity; unk, unknown; FC, food challenge 1 ^Pos history, positive history of adverse reaction to peanut; pos SPT/sIgE, IgE to peanut extract ~0.kU/L and/or SPT ~mm; pos sensitization, not further specified in article * Study included 0 tolerant and 1 allergic patients. Exact values for TP,FP,TN,FP not known due to missing values for SPT and sige and use of logistic regression # Only peanut-sensitized subjects were used for tolerant group **Subselection of patients within study: 1) Pos history, ) Pos SPT/sIgE or unclear history Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

56 Hoofdstuk : Indicaties en contra-indicaties voor provocaties Vraag Wat zijn absolute en relatieve contra-indicaties voor het doen van provocaties en waarom?.1 Achtergrond Tot het verrichten van een voedselprovocatie kan worden besloten na een gedegen evaluatie van de indicaties en contra-indicaties. Een voedselprovocatie betreft een in principe electieve medische interventie met een risico op allergische reacties. Sinds 1 zijn er in Pubmed geen fataliteiten gerapporteerd geassocieerd met voedselprovocaties, toch zijn er zeker risico s met potentieel levensbedreigende impact. Dit betekent dat alleen die patiënten moeten worden geprovoceerd waarbij dat leidt tot een verbetering van de medische zorg of de kwaliteit van leven. Momenteel gelden in het algemeen de volgende indicaties voor orale voedselprovocaties (1,,,,): Initiële diagnosestelling na acute reacties; Evaluatie van de tolerantie- ofwel reactiedrempel; Periodieke follow-up ter evaluatie van het ontstaan van tolerantie; Vaststellen van klinische relevantie van een sensibilisatie bij onduidelijke anamnese of ontbreken hiervan; Evaluatie van klinische reactiviteit bij dieet-restricties op basis van subjectieve klachten; Bepaling van tolerantie voor bewerkte voeding, zoals bijvoorbeeld verhitte melk of verhit fruit/groente. Contra-indicaties voor provocaties worden gevormd door factoren die geassocieerd zijn met een toename van het risico op anafylaxie, de kans op complicaties als gevolg van anafylaxie, factoren die van negatieve invloed zijn op behandeling van anafylaxie of factoren die de interpretatie van uitkomst de provocatie bemoeilijken. De vraag wordt hier beantwoord welke absolute contra-indicaties er bestaan en welke cofactoren een relatieve contra-indicatie vormen, zeker indien er meerdere aanwezig zijn. Absolute contraindicaties worden gedefinieerd als een voldoende reden op zich om geen provocatie uit te voeren. Voor relatieve contra-indicaties geldt dat extra voorzorgsmaatregelen aan de orde zijn. Voor het beleid hieromtrent wordt verwezen naar hoofdstuk.. Methode Een belangrijk onderliggend probleem is dat de pathofysiologie van anafylaxie slechts ten dele wordt begrepen, waardoor ernstige allergische reacties lastig te voorspellen zijn. Er worden in toenemende mate modellen ontwikkeld die een voorspelling kunnen geven van de waarschijnlijkheid van een reactie (zie ook uitgangsvraag onder hoofdstuk ), echter de ernst van de te verwachten reactie blijkt uiterst moeilijk tot niet voorspelbaar te zijn. Hierop zijn vele factoren van invloed. Voor de bespreking lopen we puntsgewijs door de verschillende potentiële factoren heen. De bewijsvoering wordt besproken. In de literatuur worden op basis van ervaring aanbevelingen gedaan voor de indicaties en contra-indicaties van provocaties. Bij het beantwoorden van deze klinische vraag heeft de werkgroep er daarom voor gekozen om de al beschikbare richtlijn(en) te gebruiken: via SUM search: en Aangezien wetenschappelijk literatuur waarvan het zinvol is om de kwaliteit van bewijs te bepalen niet aanwezig is, zijn via de experts in de werkgroep sleutelartikelen opgevraagd en is via de referenties gezocht naar aanvullende studies (sneeuwbalmethode). Selectiecriteria waren de doelgroep en het onderwerp van de uitgangsvraag. Er werden uiteindelijk studies geïncludeerd.. Bespreking wetenschappelijke literatuur

57 Er zijn geen prospectieve studies verricht die zich richten op het risico op anafylaxie tussen verschillende patiëntengroepen met veronderstelde risicofactoren op ernstiger reageren (bijv. slecht gecontroleerd astma) en zonder deze risicofactoren. De beschikbare retrospectieve data van patiënten met anafylaxie die aanwijzingen geven dat bepaalde condities of gebruik van bepaalde medicatie de kans op anafylaxie verhoogt of de behandeling nadelig beïnvloedt, komen uit studies met immunotherapie of analyses van patiënten die zich op de spoedeisende zorg melden met anafylaxie en studies naar fataliteiten en bijna fataliteiten in het kader van voedselallergische reacties. Hiernaast zijn de al gepubliceerde richtlijnen nageslagen op hun adviezen hieromtrent. 1.Atopische aandoeningen die kunnen interfereren met de uitkomst van de provocatie: a. Ernstig astma In epidemiologische studies is astma de sterkste risicofactor die geassocieerd is met fatale anafylaxie. Zeker een ongecontroleerd astma, met een FEV1 van <0%, is zowel bij de studies naar presentaties op spoedeisende hulpafdelingen als in het geval van immunotherapie, sterk geassocieerd met zeer ernstig verlopende anafylaxie (1-). b. Actieve allergische aandoening en chronische urticaria De allergische aandoeningen betreffen actief eczeem, actieve allergische rhinoconjunctivitis, actief astma. Epidemiologische studies wijzen atopische aandoeningen buiten voedselallergie aan als de meest prevalente aandoening bij patiënten met een anafylaxie. De patiënten die een anafylaxie doormaken, hebben over het algemeen meerdere actieve atopische aandoeningen.. Ziekten en condities die kunnen interfereren met de veiligheid of uitkomst van de provocatie: a. Chronische longziekte Brown () concludeert dat in de beschikbare epidemiologische literatuur een pre-existente longaandoening niet zozeer was geassocieerd met de ernst van de reactie op voeding, echter wel met de mate van hypoxie. Dit effect was onafhankelijk van de etiologie, de leeftijd, medicatiegebruik en andere comorbiditeit. b. Infecties, koorts en vaccinatie De vroege fase van koortsende infecties predisponeert tot het verergeren van een anafylaxie. Naast casereports komt het bewijs hiervoor van de anafylaxie-registratie, waarbij er in ongeveer,-% van de gevallen op de kinderleeftijd en ongeveer 1.-% van de gevallen op volwassenleeftijd een co-existente infectie wordt geregistreerd tijdens de anafylaxie. Dit wordt het meest gezien bij anafylaxie op subcutane immunotherapie. Ook in de studies naar orale tolerantie-inductie wordt zowel inspanning als infectie als belangrijke cofactor voor het optreden van anafylaxie beschreven (). c. Mastocytose of mestcel activatie syndroom De prevalentie van atopie in de patiënten met mastocytose is gelijk aan de normale populatie. Er is in de literatuur geen documentatie van een duidelijk verschil in de relatie tussen atopie en de ernst van de symptomatologie bij patiënten met mastocytose vergeleken met de normale populatie (). Wel is er een relatie aangetoond tussen het basale serum tryptase en de ernst van de anafylaxie bij Hymenoptera allergie (). Het basale serum tryptase is een maat voor de verhoging van het aantal mestcellen bij mastocytose, en lijkt ook een indicator voor ernstige allergische reacties in deze populatie. Bij kinderen met cutane mastocytose zijn er factoren gevonden die in combinatie een sterke voorspeller vormden voor ernstige mestcelmediatoren-gerelateerde symptomatologie waarvoor opname en in sommige casus IC-opname noodzakelijk bleek. Het gaat om de combinatie van extensieve huidbetrokkenheid met urticaria pigmentosa voor meer dan 0% van het lichaamsoppervlak, met een verhoogde basaal serum tryptase concentratie (mean. +. microgr/l) (). Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

58 Medicatie en aanwezigheid co-factoren die kunnen interfereren met de veiligheid of uitkomst van de provocatie. a.bètablokkers Bètablokkers kunnen door een verhoogde kans op bronchoconstrictie en een verminderd cardiale contractiliteit de kans op (een ernstiger beloop van) anafylaxie verhogen. De associatie tussen bètablokkers wordt geïllustreerd in de literatuur over anafylaxie. Brown et al. (1) rapporteerde in een retrospectieve studie naar spoedeisende hulp bezoeken van kinderen en volwassenen met een anafylaxie, dat % van deze populatie ten tijde van het bezoek bètablokkers gebruikte. Verder bleek dat 1% een ernstige anafylaxie door maakte, gekenmerkt door hypotensie, collaps en hypoxie. Het gebruik van bètablokkers was univariaat geassocieerd met deze ernstige anafylaxie. Echter, na correctie voor de leeftijd bleek dit niet significant. Een andere studie rapporteerde over de invloed van antihypertensiva op de ernst van de anafylaxie en vond een OR van. voor betrokkenheid van meer dan orgaansystemen bij een anafylaxie in combinatie met antihypertensiva, en een OR van. voor ziekenhuisopname (1). De ORs van de antihypertensiva waren gunstiger voor de angiotensine receptor blokkers en de calciumkanaalblokkers, de eerste werd te weinig gebruikt in het cohort om hierover een uitspraak te kunnen doen. b. NSAID s Mogelijk hebben NSAID s een effect op de tight-junctions op enteraal niveau, waardoor er een hogere absorptie van allergeen kan optreden, waardoor het risico op een ernstige allergische reactie toeneemt. In de literatuur lijkt er vooral een associatie te bestaan met voedselallergieën, die gemedieerd worden door sige tegen LTP eiwitten. Experimentele data suggereren een versterkende rol voor NSAID s in type 1 allergische reacties (1). Ze lijken de intestinale absorptie te stimuleren en direct de effector celfunctie te moduleren. Matsuo et al.(1) toonde dit aan voor de combinatie met tarwe-allergie en inspanning, waarbij serum gliadine spiegels correleerden met symptomatologie zowel na inspanning als na aspirine. Homnes et al (1) toonde aan dat in een populatie van volwassenen met anafylaxie, er in enkele gevallen slechts een reactie bij dubbelblinde voedselprovocatie optrad, indien het allergeen werd gecombineerd met een cofactor, onder andere aspirine. c.ace remmers Fysiologisch gezien wordt de afbraak van bradykinine geremd door de remming van ACE. Een verhoogde spiegel van bradykinine is geassocieerd met angio-oedeem, bronchoconstrictie en hypotensie. Ook Summers et al. () vond een relatie tussen de spiegel van ACE bij patiënten met een noten en pinda-allergie en de mate van orofaryngaal oedeem. Deze patiënten gebruikten geen ACE remmers. Een waarde voor ACE in het onderste kwartiel gaf een OR van. voor faryngaal oedeem vergeleken met hogere ACE spiegels. De associatie tussen anafylaxie en ACE remmers wordt verder geïllustreerd in de literatuur over een Hymenoptera-allergie. Rueff et al () toonde door pooling van retrospectieve data van 1 allergieklinieken aan, dat ACE remmers geassocieerd waren met een ernstig verloop van de anafylaxie. Brown et al. (1) voerde een retrospectieve studie uit naar spoedeisende hulp bezoeken van kinderen en volwassenen met een anafylaxie: % van deze populatie gebruikte ten tijde van het bezoek ACE remmers en 1% maakte een ernstige anafylaxie door, gekenmerkt door hypotensie, collaps en hypoxie. Het gebruik van ACE remmers was univariaat geassocieerd met deze ernstige anafylaxie. Echter, na correctie voor de leeftijd verdween deze significantie. Recent is er een artikel gepubliceerd (1), welke de invloed van antihypertensiva op de ernst van de anafylaxie beoordeelde, los van provocaties. Er werd een OR van. voor betrokkenheid van meer dan orgaansystemen bij een anafylaxie in combinatie met antihypertensiva gezien en een OR van. voor ziekenhuisopname. De ORs van de verschillende antihypertensiva leken slechts gunstiger voor de angiotensine receptor blokkers en de calciumkanaalblokkers, echter vooral de eerste werd te weinig gebruikt in het cohort om hierover een uitspraak te kunnen doen. d. Wanneer antihistaminica niet kunnen worden gestaakt Dit kan zich voordoen met name in het geval van chronische urticaria, in andere situaties is het staken van de antihistaminica in combinatie met een planning van de provocatie in het juiste seizoen goed mogelijk. Antihistaminica of medicatie met antihistaminerge werking kunnen symptomen maskeren. Er is geen literatuur waarbij prospectief is geëvalueerd wat het effect is op het verloop en de uitkomst van een provocatie onder bovengenoemde medicatie. Voor immunotherapie is er ervaring met het geven van deze Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

59 therapie onder voortduren van het gebruik van antihistaminica, zonder dat hiervan negatieve effecten worden gezien (-), echter in die situaties is het de doelstelling een allergische reactie te voorkomen, tijdens provocatie is het de bedoeling deze te luxeren indien dat mogelijk is.. Expert opinion De werkgroep adviseert een patiënt met een relatieve contra-indicaties es voor een provocatie niet te provoceren totdat de contra-indicatie niet meer actueel is. De contra-indicaties betreffen vaak situaties waarbij direct bewijs ontbreekt dat de kans op een ongewenste of onbesliste uitkomst verhoogd is. Omdat de contra-indicaties vaak tijdelijk aanwezig zijn en maximale veiligheid en duidelijkheid wordt nagestreefd, is indirect bewijs voldoende om te adviseren de provocatie uit te stellen in deze situaties. Wanneer er echter een harde indicatie is voor een provocatie en de relatieve contra-indicatie voortduurt dan wordt geadviseerd de patiënt te verwijzen naar of te overleggen met een centrum waar ruime ervaring is met het doen van dergelijke provocaties. Ook in situaties waarbij er verhoogde kans op ernstig reageren (zie hoofdstuk ) wordt geadviseerd te overleggen of te verwijzen naar dergelijke allergie expertise centra. Formeel zijn er geen criteria op grond waarvan allergie expertise centra worden erkend. De werkgroep is zelf tot overeenstemming gekomen wat moet worden verstaan onder een allergie expertise centra. Onder een allergie expertise centrum verstaan de werkgroep een centrum dat geleid wordt door een aantoonbaar deskundig medisch specialist of in geval van provocaties met kinderen door een kinderarts, met ruime ervaring met hoog risico provocaties en ernstige reacties en die geschoold is in BLS en A(P)LS. waarin de indicatie stelling en uitvoering van de provocaties in handen is van een multidisciplinair team waar volgens protocollen gewerkt wordt waarin vast gelegd is hoe de provocatie wordt uitgevoerd, en hoe gehandeld dient te worden bij optreden van een ernstige reactie. waarin schriftelijk afspraken zijn gemaakt met anesthesiologen of intensivisten over de opvang in geval een ernstige reactie bij een patiënt die onvoldoende op de anafylaxie behandeling hersteld waarin de mogelijkheid bestaat van het verrichten van acuut longfunctieonderzoek. waarin een intensive care aanwezig is. De situaties waarbij sprake is van een relatieve of absolute contra-indicatie zijn samengevat in de zogenoemde A-lijst. De op de A-lijst genoemde contra-indicaties stemmen zijn grotendeels de zelfde contraindicaties die genoemd worden in internationale richtlijnen en rapporten zoals het PRACTALL consensusrapport (JACI 01). De B-lijst betreft alle relatieve contra-indicaties op de A-lijst plus situaties waarbij er een verhoogde kans is op ernstig reageren. Hieronder zijn de A- en B-lijst weergegeven. A-lijst (absolute contra-indicaties staan vermeld tussen haakjes, de overige situaties betreffen relatieve contraindicaties) Recentelijke (< 1 jaar) anafylactische reactie op een allergeen waarvoor patiënt gesensibiliseerd is Atopische aandoeningen of chronische urticaria die kunnen interfereren met uitkomst provocatie o Actieve atopische aandoening (eczeem, allergische rhinoconjunctivitis in het seizoen) o Onvoldoende gecontroleerd astma o Chronische spontane of induceerbare urticaria waarbij medicatie niet afgebouwd kan worden Ziekten en condities die kunnen van interfereren met de veiligheid of uitkomst van provocatie o Instabiele angina pectoris (absoluut) o Hartritme stoornissen o Chronische hartziekten Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

60 o Niet gecontroleerd astma (absoluut) o Chronische longziekte en/of FEV1 <0% o Infectie (absoluut) o Zwangerschap (absoluut) o Mastocytose of mestcel activatie syndroom o Wanneer verwacht wordt dat het verkrijgen van intraveneuze toegang en intubatie moeilijk zal zijn. Medicatie en aanwezigheid cofactoren die kunnen interfereren met de veiligheid of uitkomst van de provocatie o Antihistaminica of medicatie met antihistaminerge werking die niet minimaal x de halfwaarde tijd voorafgaande aan de provocatie gestaakt kunnen worden. o Hoge doses topicale of inhalatie steroïden, orale steroïden > mg per dag, calcineurine blokkers, leukotriene antagonisten of beta-agonisten bedoeld om een atopische ziekte onder controle te houden of klachten van een atopische ziekte ondanks gebruik van een middelhoge dosering van een van genoemde medicijnen. o Chronisch gebruik van NSAIDs wat niet tijdelijk gestaakt kan worden o Chronisch gebruik van een bètablokker wat niet tijdelijk gestaakt kan worden (absoluut) o Hoge doses orale systemische steroïden waarbij de steroïden niet tot 1 dagen gestaakt kunnen worden voorafgaande aan de provocatie o Behandeling met omaluzimab o Aanwezigheid van cofactoren die potentieel van invloed zijn op de drempel waarop patiënt reageert of de ernst van reageren tijdens provocatie als gebruik van ACE remmers, antacida of alcohol gebruik. B-lijst (verwijzing of overleg met allergie expertise centrum wordt aanbevolen) Alle relatieve contra-indicaties die genoemd zijn in B-lijst Situaties waarbij de kans op ernstiger reageren verhoogd is tijdens provoceren.. Conclusie Contra-indicaties bij voedselprovocaties Conclusie Contra-indicaties voor provocaties worden gevormd door factoren, die geassocieerd zijn met een toename van het risico op anafylaxie, die de behandeling van anafylaxie negatief beïnvloeden of condities die de interpretatie van de uitkomst van de provocatie bemoeilijken. In studies met voedselprovocaties zijn patiënten met een slechte lichamelijke conditie, actieve of slecht gecontroleerde chronische aandoeningen en/of die bepaalde potentieel risicovolle medicatie gebruiken, altijd geëxcludeerd. Daarom is geen direct bewijs te vinden voor een negatief effect van deze aandoeningen en deze medicatie op de kans op ernstig reageren tijdens of de interpretatie van een voedselprovocatie.. Van bewijs naar aanbeveling..1 Kwaliteit van bewijs Er is gebruik gemaakt van bestaande richtlijnen en retrospectieve studies, waarvan de kwaliteit van bewijs niet is vastgesteld.... Patiëntperspectief en perspectief van de professional Medische condities als astma of eczeem zijn vaak tijdelijk niet onder controle, aandoeningen als virale infecties, rhinoconjunctivitis door pollen zijn vaak tijdelijk van aard en medicatie kan vaak zonder risico voor de patiënt tijdelijk gestaakt worden. In die situaties lijkt het voldoende dat er aanwijzingen zijn dat dergelijke Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

61 condities en medicatie een verhoogd risico kunnen vormen op ernstiger reageren, de behandeling van anafylaxie kunnen bemoeilijken of de interpretatie van de uitkomst van de provocatie bemoeilijken. Het is in het belang van de patiënt en arts dat elke mogelijke en vermijdbare situatie, waarin de patiënt ernstiger kan reageren of de uitkomst van op een onbesliste uitkomst verhoogd is, wordt vermeden, ook al ontbreekt direct bewijs dat dit risico er daadwerkelijk is. Indien de indicatie voor een voedselprovocatie hard is en het de verwachting is dat een bepaalde contraindicatie op korte termijn niet zal verdwijnen, wordt geadviseerd te overleggen met een allergie expertise centrum over hoe de provocatie het best uit te voeren en de wat de beste provocatie setting is. De werkgroep is van mening dat voor provocaties met patiënten waarbij een relatieve contra-indicatie aanwezig is of die een verhoogd kans hebben op ernstig reageren ruime ervaring nodig is om tot een goede indicatie stelling te kunnen komen, de juiste keuze te kunnen maken voor het provocatie materiaal en schema en met de behandeling van ernstige allergische reacties. Deze ervaring is het meest voorhanden in zogenoemde allergie expertise centra. Daarnaast is het van belang om de patiënt goed te betrekken in het al dan niet uitvoeren van een provocatie, met name bij relatieve risico s. Voor de patiënt is het een individuele afweging in welke mate het ondergaan van een provocatie met meer risico s opweegt tegen dieetfactoren die de kwaliteit van leven negatief beïnvloeden. Vanuit de praktijk worden de volgende risicofactoren van belang geacht: Atopische aandoeningen of chronische urticaria die kunnen interfereren met de uitkomst van de provocatie: a.actieve allergische aandoening en chronische urticaria Wanneer er een actieve allergische aandoening bestaat tijdens de provocatie, is het aannemelijk dat t.a.v. die betreffende tractus geen goed onderscheid kan worden gemaakt tijdens de provocatie tussen een exacerbatie van de klachten op basis van het natuurlijke, wisselende beloop en een beginnende allergische reactie. Hierdoor bestaat het risico dat een beginnende allergische reactie op het te provoceren voedingsmiddel niet als zodanig wordt herkend, waardoor de provocatie wordt voortgezet en vervolgens een potentieel ernstiger symptomatologie ontstaat. Met betrekking tot dit laatste aspect is geen literatuur beschikbaar. b. Onvoldoende gecontroleerde allergische aandoening Dit betreft ernstig eczeem en gedeeltelijk of niet- gecontroleerd astma, waarbij ondanks maximale behandeling geen volledige controle kan worden bereikt. Er is geen bewijs in de literatuur dat met name ernstig eczeem kan leiden tot een ernstiger beloop van een eventuele anafylaxie, echter dit lijkt zo te zijn in de ervaren klinische praktijk. Ziekten en condities die kunnen interfereren met de veiligheid of uitkomst van de provocatie: c. Infecties, koorts en vaccinatie Er is geen literatuur over de invloed van een zojuist gekregen vaccinatie met de daarbij behorende immuunrespons op voedselprovocaties en potentiële reacties. Het lijkt zinvol om de state of the art in het kader van subcutane immunotherapie, waarbij het geven van een vaccinatie wordt ontraden in de week voor en de week na de vaccinatie, te extrapoleren naar de voedselprovocaties. Tevens lijkt het noodzakelijk om bij patiënten die koorts ofwel een actieve infectie hebben, de provocatie uit te stellen totdat de patiënt hersteld is. d. Zwangerschap Zwangerschap is een risicofactor voor een gecompliceerd beloop van een anafylaxie door een mogelijk verhoogd risico op een partus prematurus. Er is geen grotere kans op of ernstiger beloop van de anafylaxie zelf. e. Actieve chronische aandoening (niet nader gespecificeerd) In dit kader is geen literatuur beschikbaar, die op gerandomiseerde wijze een risico-inschatting mogelijk maakt, anders dan op klinische inschatting van de betreffende arts. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

62 f. Wanneer problemen kunnen worden verwacht voor het verkrijgen van intraveneuze toegang ofwel veilig stellen van de luchtweg, In dit kader is geen literatuur beschikbaar, die op gerandomiseerde wijze een risico-inschatting mogelijk maakt, anders dan op klinische inschatting van de betreffende arts. g. FEV1 < 0% Door extrapolatie van data vanuit de longziekten, waarop is gebaseerd de histamineprovocatie test slechts uit te voeren bij een FEV1 boven 0%, lijkt het aangewezen deze zelfde grens te hanteren bij voedselprovocaties. h. Slechte hartfunctie en instabiele angina pectoris Het lijkt aangewezen om bij een slechte ofwel instabiele cardiale situatie geen risico s te nemen die zouden kunnen lijden tot een anafylaxie, omdat zowel de anafylaxie als de behandeling daarvan tot ernstige morbiditeit en mortaliteit zouden kunnen leiden. Medicatie en aanwezigheid van cofactoren die kunnen interfereren met de veiligheid of uitkomst van de provocatie: i. NSAID s In de praktijk worden er geen problemen gezien van een dosis van 0 mg aspirine of lager, die veel wordt toegepast in het kader van cardiale en cerebrale vasculopathie. Echter, hiervoor is geen bewijs in de literatuur. j. Gebruik van immuunsuppressiva: Chronisch gebruik van medicatie, die de mogelijke allergische reacties kan beïnvloeden, zoals steroïden en andere immunosuppressiva, wordt ontraden ten tijde van de provocatie. Hiervoor is geen bewijs in de literatuur. Wel wordt geadviseerd te vermijden dat er steroïden zijn toegepast in de 1 dagen voorafgaand aan de provocatie ter behandeling van een exacerbatie, gezien de kans op rebound hiervan in deze periode. In geval van gelijktijdig gebruik van omalizumab dient te worden aangetekend dat de uitkomst van de provocatie slechts toepasbaar is gedurende het voortduren van deze therapie. Na het staken van Omalizumab dient de provocatie herhaald te worden om reactiviteit opnieuw te bepalen. k. Cofactoren. Er zijn diverse cofactoren voor anafylaxie bekend, In een recente review () worden in dit kader genoemd: inspanning, menstruatie, NSAIDs, alcohol, lichaamstemperatuur, acute infecties en antacida. Een deel hiervan is hiervoor al benoemd. Forse lichamelijke inspanning zal tijdens de reguliere provocatie vermeden dienen te worden, inspanningsafhankelijke voedselafhankelijke anafylaxie is een entiteit die buiten het bestek van deze richtlijn valt. De invloed van hormonale veranderingen op voedselallergische reacties zijn slechts recent beschreven en onderhevig aan discussie. Van alcohol is onbekend hoe dit een cofactor bij anafylaxie zou kunnen zijn, echter het beïnvloedt in elk geval de symptoomperceptie van de patiënt. De lichaamstemperatuur heeft een nauwe range, bij zowel een koude als een warme omgeving kan de ernst van de reactie toenemen. De pathofysiologie hiervan is onduidelijk. Antacida kunnen zowel op de korte als langere termijn betrokken zijn bij allergische reacties. Protonpompinhibitors (PPIs) zouden sensitisatie vergemakkelijken. Het gebruik van PPIs kan tot vertraging de vertering van allergenen leiden waardoor een groter hoeveelheid meer intacte allergenen de bloedbaan bereiken en daarmee de kans op ernstiger reactie vergroot is. 0 1 Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

63 Aanbevelingen Absolute contra-indicaties Aanbeveling De werkgroep beveelt aan om bij patiënten met absolute contra-indicatie geen provocaties te doen tenzij afgewacht kan worden tot of maatregelen getroffen kunnen worden zodat de contra-indicatie niet meer actueel is. Rationale De absolute contra-indicaties staan genoemd onder. expert opinion. Voor veel contra-indicaties geldt dat zij tijdig van aard zijn en dat medicatie die kan interfereren met de uitkomst van de provocatie of de behandeling van een reactie tijdens de provocatie gestaakt kan worden. Omdat gestreefd wordt naar maximale beperking van de risico s, en een provocatie een electieve procedure is, wordt aanbevolen de provocaties pas te doen als een absolute contra-indicatie niet meer actueel is. Relatieve contra-indicaties Aanbeveling De werkgroep beveelt aan patiënten met een relatieve contra indicatie of die een verhoogde kans hebben op ernstig reageren tijdens provocatie, te overleggen met of te verwijzen naar een allergie expertise centrum. Rationale Wat wordt verstaan onder een allergie expertise centrum en wanneer sprake is van een relatieve contraindicies wordt besproken onder punt. expert opinion. Wanneer sprake is van een verhoogde kans op ernstig reageren wordt besproken in hoofdstuk. Met een allergie expertise centrum kan besproken worden hoe hard de indicatie is en bij een harde indicatie hoe de provocatie het best uitgevoerd kan worden in welke setting en in welk ziekenhuis ten einde de kans op ernstig reageren tijdens provoceren of een onbesliste uitkomst zo klein mogelijk te maken. Allergie expertise centra kunnen met omliggende centra afspraken maken welke provocaties in het eigen centra kunnen plaatsvinden en welke verantwoord in andere centra. In geval van persisterende relatieve contra-indicaties moet altijd de individuele afweging gemaakt worden tussen het risico op een potentieel ernstige reactie en het voordeel van zekerheid van het wel of niet bestaan van de voedselallergie. Deze afweging zal, zeker bij aanwezigheid van meerdere contra-indicaties, altijd in samenspraak met de patiënt moeten worden gemaakt (gedeelde besluitvorming). Aanbeveling In situaties waarbij de patiënt medicatie gebruikt, waarbij de kans op een ernstige reactie vergroot is, óf de behandeling van anafylaxie bemoeilijkt kan zijn óf de interpretatie van de voedselprovocatie verstoord kan zijn, wordt geadviseerd,- in overleg met de voorschrijvend arts de medicatie tijdelijk te staken. De reguliere medicatie die de patiënt gebruikt, dient doorgebruikt te worden in die dosering waaronder de onderliggende ziektebeelden stabiel zijn. Antihistaminica dienen te worden gestaakt voor de duur van maal de halfwaardetijd van het betreffende antihistaminicum. Aanbeveling Uitstel van de provocatie dient overwogen te worden indien in de voorafgaande 1 dagen orale steroïden zijn gebruikt, vanwege het risico op rebound van de aandoening waarvoor de steroïden zijn voorgeschreven. Rationale Er zijn beperkte (retrospectieve) data aanwezig. Deze beschikbare data aangevuld met andere richtlijnen en klinische expertise vormen de basis voor de adviezen over het toepassen van absolute en relatieve contraindicaties. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

64 Patiënten wegen de maatregelen die zij moeten nemen als gevolg van een niet bevestigde allergie individueel af op basis van de effecten op kwaliteit van leven en de verwachte risico s. Deze moeten dus in de afweging met de patiënt aan de orde komen (gedeelde besluitvorming). Literatuur 1. Fiocchi A, Brozek J, Schünemann H, Bahna SL, von Berg A, Beyer K, et al. World Allergy Organisation (WAO) Diagnosis and Rationale for Action against Cow s Milk Allergy (DRACMA) Guidelines. Ped Allergy Immunol 0;1:1-1.. Boyce JA, Assa ad A, Burks W, Jones SM, Sampson HA, Wood R et al. Guidelines for the Diagnosis and Management of Food Allergy in the United States: Summary of the NIAID-sponsored Expert Panel. J Allergy Clin Immunol 0;1:1-1.. Nowak-Wegrzyn A, Assa ad AH, Bahna AL, Bock SA, Sicherer SH, Teuber SS, on behalf of the Adverse Reactions to Food Committee of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. Work Group report: Oral food challenge testing. J Allergy Clin Immunol 00;1:S-.. Sampson HA, Gerth van Wijk R, Bindslev-Jensen C, Sicherer S, Teuber SS, Burks AW, et al. Standardizing double-blind, placebo-controlled oral food challenges: American Academy of Allergy, Asthma & Immunology-European Academy of Allergy and Clinical Immunology PRACTALL consensus report. J Allergy Clin Immunol. 01 Dec;():-.. Järvinen KM, Sicherer SH. Diagnostic oral food challenges: procedures and biomarkers. J Immunol Meth (01) 0-. Wölbring F, Biedermann T. Anaphylaxis: opportunities of stratified medicine for diagnosis and risk assessment, Allergy 01;:1-.. Wölbring F, Fischer J, Körbele M, Kaseler S, Biedermann T. About the role and underlying mechanism of cofactors in anaphylaxis. Allergy 01;:-.. Perry TT, Matsui EC, Conover-Walker MK, Wood RA. Risk of oral food challenges. (J Allergy Clin Immunol 00;:-.). Cardona V, Luengo O, Garriga T, Labrador-Horrillo M, Sala-Cunill A, Izquierdo A, Soto L, Guilarte M. Cofactor-enhanced food allergy. Allergy 01; :.. Summers CW, Pumphrey RS, Woods CN, McDowell G, Pemberton PW, Arkwright PD. Factors predicting anaphylaxis to peanuts and tree nuts in patients referred to a specialist center. J Allergy Clin Immunol 00;:-.c.. Rueff F, Przybilla B, Bilo MB, Müller U, Scheipl F, Aberer W et al. Predictors of severe systemic anaphylactic reactions in patients with hymenophtera venom allergy: importance of baseline serum tryptase a study of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology Interest Group on Insect Venom Hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 00;1::. 1. Brown SG, Clinical features and severity grading of anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 00;: Lee S 1, Hess EP, Nestler DM, Bellamkonda Athmaram VR, Bellolio MF, Decker WW, Li JT, Hagan JB, Manivannan V, Vukov SC, Campbell RL. Antihypertensive medication use is associated with increased organ system involvement and hospitalization in emergency department patients with anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 01 Apr;(): Suzuki Y, Ra C. Analysis of the mechanism for the development of allergic skin inflammation and the application for its treatment: aspirin modulation of IgE-dependent mast cell activation: role of aspirininduced exacerbation of immediate allergy. J Pharmacol Sci 00;1:-. 1. Matsuo H, Morimoto K, Akaki T, Kaneko S, Kusatake K, Kuroda T, Niihara H, Hide M, Morita E. Exercise and aspirin increase levels of circulating gliadin peptides in patients with wheat-dependent exerciseinduced anaphylaxis. Clin Exp Allergy 00;: Hompes S, Dölle S, Grünhagen J, Grabenhenrich L, Worm M. Elicitors and co-factors in food-induced anaphylaxis in adults. Clin Transl Allergy 01, : 1. Untersmayr E, Jensen-Jarolim E. The role of protein digestibility and antacids on food allergy outcomes. J Allergy Clin Immunol 00;: Asero R. Hypersensitivity to lipid transfer protein is frequently associated with chronic urticaria. Eur Ann Allergy Clin Immunol 0;:1-1. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

65 Calvani M, Cardinale F, Martelli A, Muraro A, Pucci N, Savino F et al. Risk factors for severe pediatric food anaphylaxis in Italy. Pediatr Allergy Immunol 0;: Iribarren C, Tolstykh IV, Miller MK, Eisner MD. Asthma and the prospective risk of anaphylactic shock and other allergy diagnosis in a large integrated health care delivery system. Ann Allergy Asthma Immunol 0;: Kanman JA, Epstein TG. Immunotherapy Safety: What have we learned from surveillance surveys? Cur Allergy Asthma Rep 01;1:1-.. Pumphrey. Lessons for management of anaphylaxis from a study of fatal reactions. Clin Exp Allergy 1;0:-0.. Bock SA, Muñoz-Furlong A, Sampson HA. Fatalities due to anaphylactic reactions to food. J Allergy Clin Immunol 001;:-.. Sampson HA, Mendelson L, Rosen JP. Fatal and near-fatal anaphylactic reactions to food in children and adolescents. N Engl J Med 1;:0-.. Brown AFT, McKinnon D. Emergency department anaphylaxis: A review of 1 patients in a single year. J Allergy Clin Immunol 001;:1-.. Vlieg-Boerstra BJ, Duiverman EJ, van der Heide S, Bijleveld CM, Kukler J, Dubois AE. Should children with a history of anaphylaxis to foods undergo challenge testing? Clin Exp Allergy. 00 Dec;(1):1-. doi:./j x. Epub 00 Sep.. González de Olano D 1, de la Hoz Caballer B, Núñez López R, Sánchez Muñoz L, Cuevas Agustín M, Diéguez MC, Alvarez Twose I, Castells MC, Escribano Mora L. Prevalence of allergy and anaphylactic symptoms in adult and pediatric patients with mastocytosis in Spain: a study of the Spanish network on mastocytosis (REMA). Clin Exp Allergy. 00 Oct;():1-.. Bonadonna P, Perbellini O, Passalacqua G, Caruso B, Colarossi S, Dal Fior D, et al. Clonal Mast cell disorders in patients with systemic reactions to Hymeophtera stings and increased serum tryptase levels. J Allergy Clin Immunol 00;1:0-.. Portnoy J, Bagstad K, Kanarek H, Pacheco F, Hall B, Barnes C. Premedication reduces the incidence of systemic reactions during inhalant rushimmunotherapy with mixtures of allergenic extracts. Ann Allergy Asthma Immunol. 1;:0e1. 0. Hejjaoui A, Ferrando R, Dhivert H, Michel FB, Bousquet J. Systemic reactions occurring during immunotherapy with standardized pollen extracts. J Allergy Clin Immunol. 1;:e. 1. Nielsen L, Johnson CR, Mosbech H, Poulsen LK, Mallling HJ. Antihistamine premedication in specific cluster immunotherapy: a double-blind, placebocontrolled study. J Allergy Clin Immunol. 1;:e.. Brockow K, Kiehn M, Riethmüller C, Vieluf D, Berger J, Ring J. Efficacy of antihistamine pretreatment in the prevention of adverse reactions to Hymenoptera immunotherapy: a prospective, randomized, placebocontrolled trial. J Allergy Clin Immunol. 1;0:e.. Berchtold E, Maibach R, Müller U. Reduction of side effects from rushimmunotherapy with honey bee venom by pretreatment with terfenadine. Clin Exp Allergy. 1;:e.. Reimers A, Hari Y, Müller U. Reduction of side-effects from ultrarush immunotherapy with honeybee venom by pretreatment with fexofenadine: a double-blind, placebo-controlled trial. Allergy. 000;:e.. Brown SGA, Clinical features and severity grading of anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 00;1-.. Alvarez-Twose I 1, Vañó-Galván S, Sánchez-Muñoz L, Morgado JM, Matito A, Torrelo A, Jaén P, Schwartz LB, Orfao A, Escribano L. Increased serum baseline tryptase levels and extensive skin involvement are predictors for the severity of mast cell activation episodes in children with mastocytosis. Allergy. 01 Jun;():1-1.. Niggemann B, Beyer K. Factors augmenting allergic reactions. Allergy 01 ():1-. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

66 Hoofdstuk : Keuze tussen een open en een dubbel blinde provocatie Vragen: Hoe vaak komen vals positieve en ongewenste provocatie uitkomsten voor en kunnen deze kansen vooraf worden geschat? Kan de kans op een overtuigend positieve uitkomst of negatieve uitkomst vooraf worden geschat?.1 Achtergrond Provocatie van een voedingsmiddel kan op verschillende manieren plaatsvinden. Een provocatie kan gedaan worden met een verdacht voedingsmiddel in een zo onbewerkt mogelijke vorm, de zogenaamde open voedselprovocatie (OVP). Een tweede mogelijkheid is een provocatie uit te voeren waarbij de ene keer een placebo en de andere keer het verdachte voedingsmiddel gemaskeerd in bv. een drank, koek, reep of pannenkoek wordt gegeven, de zogenaamde dubbelblinde placebo gecontroleerde voedselprovocatie (DBPGVP). Om een voedingsmiddel te maskeren wordt het verwerkt in een matrix (recept) en worden ingrediënten toegevoegd zodat de smaak, geur, textuur en kleur van het product (verum) niet te onderscheiden valt van de placebo (zie hoofdstuk ). Bij beide provocaties wordt de testdosis stapsgewijs met regelmatige intervallen in oplopende dosering gegeven. Door dubbelblinde provocaties te doen kan men nagaan hoe vaak vals positieve of onbesliste resultaten gevonden zouden kunnen worden. Het aantal reacties met overtuigende objectieve klachten op de placebo dag van een DBGVP geeft dan een indicatie van het potentieel aantal vals positieve reacties als men alleen OVPs zou doen. Het aandeel reacties met niet persisterende óf progressieve subjectieve óf niet overtuigende objectieve klachten geeft dan een indicatie van het potentiele percentage onbesliste uitkomsten. Een alternatief om achter deze ongewenste uitkomsten te komen is op elke OVP met een positieve uitkomst een DBPGVP te laten volgen en na te gaan hoeveel van deze OVP s vals positief bleken. De OVP en de DBGVP hebben beiden voor- en nadelen. In dit deel wordt beschreven wanneer welke type provocatie de voorkeur verdient. Bij de beslissing tussen een OVP of een DBPGVP wordt in dit hoofdstuk niet rekening gehouden met de kans op vooringenomenheid (bias). De werkgroep leden realiseren zich dat bij vrijwel elke provocatie er vooraf een bepaald verwachtingspatroon (bias) is bij patiënt en arts met betrekking tot de mogelijke uitkomst. Omdat bias een subjectief geven is en daarom niet valt in te schatten hoe groot die bias is, is gekozen om de mate van bias niet mee te nemen in de keuze voor de één of de ander. In dit hoofdstuk wordt verder nagegaan wat de kans is op ongewenste uitkomsten bij een OVP en of de voorafkans op een ongewenste uitkomst in te schatten valt.. Methode Aangezien er te weinig studies van voldoende omvang zijn die de OVP en de DBPGVP met elkaar vergelijken, zijn via de experts in de werkgroep sleutelartikelen opgevraagd en is via de referenties gezocht naar aanvullende studies (sneeuwbalmethode). Gezocht is naar studies die als doel hadden het percentage vals positieven en onbesliste resultaten op te sporen of provocaties studies waarbij deze uitkomsten zijn vermeld. Het selectiecriterium was of een studie dezelfde uitgansvraag had als de vragen van dit hoofdstuk. Er werden uiteindelijk studies geïncludeerd. Ook is gekeken in bestaande richtlijnen, te weten de WAO 1 (DRACMA), de NIAID, de EAACI, de AAAAI, SFAIC en SPA en PRACTALL, wat de aanbevelingen ten aanzien van de keuze voor een open of een dubbelblinde provocatie en op welke bronnen die zijn gebaseerd. Er is gebruik gemaakt van een relevante passage uit een andere richtlijn, die in ontwikkeling is, inclusief de studie die daarvoor is gebruikt.. Bespreking wetenschappelijke literatuur Kans op een vals positief of onbeslist resultaat In de studie van Ahrens et al werden retrospectief 0 DBPGVP onderzocht op het voorkomen van placebo reacties. Bij,% (1/0) trad een placebo reactie op. Bij de kinderen onder 1, jaar trad in % van de Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

67 provocaties een placebo reactie op in vergelijk met 1,% bij de kinderen boven de 1, jaar. Huidreacties werden vooral gezien bij kinderen met fors atopisch eczeem. In de studie van Vlieg-Boerstra et al, werden de percentages subjectieve en objectieve, onmiddellijke en late reacties op de placebo stap van de DBPGVP geanalyseerd. In totaal ondergingen gesensibiliseerde kinderen (mediaan. jaar, range jaar; jongens, % met eczeem) 1 DBPGVPs met koemelk, kippenei, pinda, hazelnoot en soja. Sommigen ondergingen dus meer dan 1 provocatie. 1 van de 1 (1.%) reageerden op de placebo dag. De hoeveelheid directe en late placebo reacties waren gelijk verdeeld, en ca. % waren objectieve en % subjectieve placebo reacties. Placebo reacties waren huidreacties (gegeneraliseerde jeuk en urticaria: n = ), gastro-intestinale symptomen (misselijkheid en buikpijn; n = ), lokale, bovenste of onderste luchtwegsymptomen (stridor, dikke keel, jeukende keel, mond of tong; n = 1). Niemand reageerde met anafylactische (cardiovasculaire) reacties op een placebo. In de studie van Venter et al, ondergingen kinderen met een voor allergie verdachte anamnese een OVP en indien de OVP positief bleek, dan werd vervolgens nog een DBPGVP gedaan met hetzelfde allergeen. Het percentage kinderen met eczeem werd niet vermeld. Van de OVPs in 1 kinderen (leeftijd: 1-1 jaar) waren er 0 provocaties positief in kinderen. Bij 1 kinderen (totaal DBPGVPs: 1-dagsprovocaties en 1-weeks provocaties) konden de resultaten van OVP en DBPGVP vergeleken worden. In 1% werd de positieve OVP bevestigd met een DBPGVP, aldus % was vals positief. Het percentage vals positieve uitkomsten bij kinderen jonger dan jaar was niet hoger dan bij kinderen ouder dan jaar. De studie van Brouwer et al, welke besproken wordt in de in ontwikkeling zijnde richtlijn over koemelkallergie, ging na of probiotica de progressie van eczeem en het ontwikkelen van nieuwe sensibilisaties kan voorkomen bij kinderen jonger dan maanden met eczeem en verdenking op koemelkallergie op basis van het feit dat zij meestal gastro-intestinale klachten en soms respiratoire klachten hadden tijdens flesvoeding met een zuigelingenvoeding op basis van koemelk. In deze studie ondergingen kinderen in de eerste lijn een OVP na een baseline periode van tot weken met een wei hydrolysaat. Indien er geen klachten tijdens de OVP optraden werd nog - dagen een zuigelingenvoeding o.b.v. koemelk thuis gegeven. Als tijdens de OVP of in de periode van - dagen erna geen klachten optraden werd de diagnose koemelk allergie verworpen. Als er wel een acute reactie tijdens de OVP optrad, dan volgde nog een DBPGVP bij die kinderen. Ouders van patiënten met een reactie in de periode van maximaal dagen na de OVP werd geadviseerd na de DBPGVP-dag nog toenemende hoeveelheden van het placebo of verum te geven. 1 van de kinderen die een OVP ondergingen reageerde positief of hadden een dubieuze reactie. Al deze 1 patiënten ondergingen een DBPGVP maar slechts van patiënten bleken positief te testen tijdens de DBPGVP. Acht patiënten met een dubieuze uitkomst tijdens de OVP testten negatief in de daarop volgende DBPGVP. Zes patiënten testten positief maar daarvan testten negatief tijdens de DBPGVP. In een pilot studie van de Richtlijn Diagnostiek van koemelkallergie bij kinderen in Nederland 1 zijn de resultaten van de eerste 0 DBPGVPs bij flesgevoede kinderen, die zijn uitgevoerd op de consultatie bureaus van Zuidzorg, retrospectief vergeleken met de resultaten van de 0 laatst, meestal thuis uitgevoerde open voedsel provocaties (OVPs) volgens standaard care in diezelfde regio. In de groep met de OVP was de test bij van de 0 (%) kinderen positief, bij van de 0 (%) dubieus, en bij 1 van de 0 (%) negatief. In de groep met de DBPGVP was bij 1 van de 0 kinderen (%) de test positief, bij van de 0 (%) dubieus en bij van de 0 (%) negatief. Het aantal positieve testen was bij de DBPGVPs significant lager dan in de OVP groep (p = 0.01). Er zijn meer studies waarbij het aantal onbesliste uitkomsten zijn vermeld. Omdat het altijd studies betreft waarbij DBPGVPs zijn gedaan en strikte inclusie criteria en strenge stopcriteria zijn gehanteerd zijn de gevonden percentages onbesliste uitkomsten vaak minimaal en niet representatief voor de dagelijkse praktijk, waarin ook OVPs worden gedaan met minder strenge stop criteria bij patiënten, die niet voldoen aan de inclusie criteria van de studies. Voorafkans op een negatief of positief resultaat Als een patiënt gereageerd heeft met acute maar milde, subjectieve of niet typisch allergische klachten na inname van een enkelvoudig allergeen of na een maaltijd waarbij nog maar een verdacht allergeen overblijft Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

68 omdat de overige allergenen van deze maaltijd nog zijn ingenomen nadien, dan is de kans op een allergische reactie tijdens een provocatie verlaagd als er geen sensibilisatie aantoonbaar is voor dit allergeen. In een dergelijke situatie kan initieel voor een open provocatie gekozen worden. In het geval van een acute ernstige reactie zonder sensibilisatie, een acute reactie met sensibilisatie of sensibilisatie zonder gedocumenteerde reactie is de kans op reageren verhoogt of niet goed in te schatten. In deze situaties wordt aanbevolen dubbel blinde provocaties te doen.. Conclusie kans op vals positieve of onbesliste uitkomst Conclusie Uit studies blijkt dat de kans bij kinderen met eczeem op een vals positieve of onbesliste uitkomt van de provocatie wanneer men alleen open provocaties verricht.,1 afgemeten aan het aantal gerapporteerde placebo reacties tussen de % en % kan liggen. Leeftijd speelde geen rol spelen bij de kans op een vals positieve uitkomst in de studie van Ahrens et al. 01, in tegendeel de kans op een placebo reactie was verhoogd in de leeftijdsgroep onder 1, jaar. In deze studie bleek de kans op huidreacties significant hoger als de kinderen fors eczeem hadden. In andere studies is niet expliciet gekeken naar bepaalde risicofactoren voor placebo reacties. Data over de kans op een vals positieve reactie bij kinderen zonder eczeem of volwassenen met of zonder eczeem ontbreken. Gezien de aard van in de studies beschreven placebo reacties die bestaan uit urticaria, gastro-intestinale en respiratoire klachten wordt verwacht dat de meeste van deze klachten met uitzondering van de huidreacties niet vaker optreden bij patiënten met eczeem in vergelijking met patiënten zonder eczeem. Met andere woorden elke patiënt loopt een onbekende kans op een placebo reactie. kans op een negatief of duidelijk positieve uitkomst Conclusie Uit hoofdstuk blijkt dat voorafkans op een positieve uitkomst van een provocatie bij een zeer hoge mate van sensibilisatie, als bepaald met een huidtest en/of sige bepaling, verhoogd is maar nooit 0% en voor de meeste allergenen niet veel hoger dan maximaal 0%. Met component resolved diagnosis kunnen bij verdenking op een pinda hazelnoot allergie soms voorafkansen van 0% of meer op een positieve uitkomst van de provocatie worden bereik in bepaalde centra waar afkapwaarden zijn bepaald bij hun eigen populatie (zie hoofdstuk ). Van bewijs naar aanbeveling..1 Kwaliteit van bewijs Er zijn enkel observationele studies gevonden die relevant bleken voor het beantwoorden van deze uitgangsvraag. De kwaliteit van het bewijs hiervan is niet beoordeeld... Balans van voordelen en nadelen Het lijkt logisch om altijd te kiezen voor een test met het laagste percentage ongewenste uitkomsten, dus de DBPGVP. Als men echter patiënten wil provoceren, waarbij men vermoedt dat zij niet allergisch zijn, maar het niet voldoende op basis van de anamnese en de allergie test valt uit te sluiten, dan kan men ook eerst kiezen voor een OVP. Er is dan een lage voorafkans (pretest probability) op allergisch reageren. Als men in die situaties kiest voor open provocaties en inderdaad de provocaties vaak negatief resultaat opleveren, dan kan men een grote hoeveelheid duurdere en arbeidsintensievere DBPGVPs voorkomen. Als de uitkomst van de eenvoudiger OVP onbeslist is, dan moet alsnog de DBPGVP verricht worden om de diagnose te kunnen stellen of uitsluiten. De keuze voor in eerste instantie een OVP test valt alleen te rechtvaardigen als in de praktijk blijkt dat het slechts in een laag percentage nodig is om dubbelblinde provocaties te verrichten volgend op open provocaties met onbesliste uitkomst. Als de uitkomst van de OVP positief uitvalt dan zou de diagnose gesteld kunnen worden als de kans op een vals positieve uitslag verwaarloosbaar is. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

69 Keuze tussen een OVP en een DBPGVP Om tot een goede aanbeveling te kunnen komen of in eerste instantie gestart kan worden met een OVP of wanneer een DBPGVP de voorkeur geniet, dient men te kunnen schatten wat de voorafkans op een negatief of positief resultaat is en wat de kans op een onbesliste of vals positieve uitkomst zal zijn als men een open provocatie doet. Als de kans op een vals positief resultaat of een onbeslist resultaat hoog wordt geschat dan kan beter voor een DBPGVP gekozen worden. Als de kans op een negatief resultaat hoog kan worden geschat, dan zou gestart kunnen worden met een OVP om kosten en tijd te besparen... Patiëntperspectief en perspectief van de professional Een vals positieve uitkomst van een provocatie maakt dat de patiënt die geprovoceerd werd ten onrechte wordt bestempeld als zijnde allergisch. Het gevolg is dat hij/zij het allergeen vermijdt en risico loopt op tekorten in de voeding als het allergenen als tarwe of melk zou betreffen, angst kan hebben op een nieuwe reactie a.g.v. accidentele inname en op zoek moet naar dure alternatieven. Een onbesliste uitslag betekent dat de provocatie geen uitsluitsel biedt of de patiënt wel of niet allergisch is. Dit maakt dat de patiënt onzeker is en dat de test herhaald moet worden. Omdat de kans op beide ongewenste uitkomsten met een DBPGVP aanzienlijk lager is dan een OVP wordt aanbevolen een DBPGVP te doen wanneer de kans op een dergelijk ongewenste uitkomst groot wordt geacht... Voordelen van een OVP t.o.v. DBPGVP Bij een OVP wordt het voedingsmiddel in een zo puur en onbewerkte vorm toegediend. Als men kiest voor een DBPGVP, dient altijd nagegaan te worden of de patiënt niet allergisch is voor een ander ingrediënt, dat aanwezig is in het recept. Als dit het geval blijkt te zijn dan kan men niet gebruik maken van het gevalideerde recept en is er vaak geen alternatief gevalideerd recept voorhanden. Bij een DBPGVP bestaat er een kans dat het allergeen door de bewerking zoals matrix effecten en verhitting (een deel van) zijn allergeniciteit heeft verloren of de allergeniciteit juist is verhoogd. Bij een OVP is maximaal 1 testdag nodig, waardoor tijd en kosten worden bespaard. Voor een DBPGVP wordt verum en placebo test materiaal gemaakt. De bereiding en distributie van een geblindeerd voedingsmiddel moet aan aanvullende eisen voldoen (zie hoofdstuk ) en is daarom duurder en gecompliceerder. De laatste stap kan een hoeveelheid zijn die een patiënt normaal in het dagelijkse leven in een keer zou eten (dagelijkse verstrekking). In een DBPGVP is het lastiger (soms onmogelijk) om een dagelijkse verstrekking te maskeren. Als de laatste dosis van de DBPGVP niet gelijk is aan een dagelijkse verstrekking dan is de kans op een acute reactie thuis verhoogd aanwezig als men na een negatieve uitkomst van de provocatie het allergeen adviseert thuis te introduceren. Zo nodig kan de hoogste stap open worden gedaan... Voordelen van DBPGVP t.o.v. OVP De mogelijke uitkomsten van een OVP en een DBGVP zijn vals negatief, waar negatief, vals positief, waar positief, en onbeslist (zie begrippenlijst). Een vals negatief, vals positief en onbeslist resultaat zijn ongewenste uitkomsten. De DBPGVP heeft hierin een potentieel belangrijk voordeel t.o.v. de OVP. Bij een DBPGVP wordt het provocatie materiaal gemaskeerd en de uitkomst van een placebo dag met een verum dag vergeleken. Op deze wijze wordt bias gereduceerd en zijn de verwachte percentages vals positieve en onbesliste uitkomsten lager bij DBPGVPs in vergelijking met OVPs... Inschatting voorafkans op negatief of positief resultaat In de praktijk maakt een arts mede op basis van zijn ervaring een individuele inschatting of de patiënt een grote of kleine kans heeft op een reactie. Dit valt niet in maat of getal uit te drukken. Bij de aanbevelingen worden situaties benoemd waarin de kans op een positieve of negatieve uitkomst van de provocaties hoog of laag wordt geschat. Er is niet onderzocht wat de kans is op een placebo reactie bij kinderen of volwassenen zonder eczeem. Echter op basis van de aard van de klachten tijdens de placebo reacties die met name uit urticaria of buikpijn bestonden wordt niet verwacht dat die minder vaak zullen voorkomen bij kinderen zonder eczeem. Op basis van expert opinion is de ervaring van de werkgroep dat de kans op een onbesliste uitkomst verhoogd is bij Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

70 patiënten met pre-existent eczeem. Bij patiënten zonder eczeem, met een verhoogde kans op een negatieve uitkomst kan dan gekozen worden voor initiële OVP. Bij patiënten met eczeem wordt geadviseerd initieel altijd te kiezen voor een DBPGVP. Richtlijnen De aanbevelingen van verschillende richtlijnen van de WAO (DRACME), NIAID, EAACI, AAAAI, SFAIC/SPA en PRACTALL staan hieronder samengevat: Aanbevelingen De voedselprovocatietest (met name de DBPCVP) is de gouden standaard in het stellen van een objectieve diagnose IgE- of niet-ige-gemedieerde voedselallergie Voedselprovocaties dienen gebruikt te worden om allergie of tolerantie aan te tonen, om zo veilig het dieet uit te kunnen breiden of gericht het voedingsmiddel te kunnen vermijden OVP kan verricht worden als eerste test indien het een jong kind betreft en je objectieve symptomen wil beoordelen De DBPCFC dient verricht te worden in het geval van subjectieve, late of atypische symptomen, als patiënten of hun ouders/verzorgers angstig zijn, en bij wetenschappelijk onderzoek Elke negatieve DBPCVP dient gevolgd te worden door een OVP met een adequate (dagelijkse, aan de leeftijd aangepaste) hoeveelheid voedingsmiddel Een voedselprovocatie dient verricht te worden in een specialistische setting met direct beschikbare spoedinterventie; als er een matig-tot-hoog risico is op een ernstige reactie is de aanwezigheid van direct beschikbare intensive care ondersteuning noodzakelijk Evidence Grade Key reference level IV D Expert opinion IV 1A Eigenmann, 00 1 ; Niggemann, 1 1 ; Sicherer, 1 1 ; Taylor, 00 1 ; Niggemann, 00 1 ; Bindslev-Jensen, 00 1 ; Werfel, 00 0 Expert opinion 1C Host, 00 1 ; Bindlev-Jensen, 00 1 IV D Bindslev-Jensen, 00 1 ; Sampson, 01 ; Sicherer, 00 IV 1B Expert opinion, Caffarelli, 001 IV D Expert opinion DRACME (alleen koemelkallergie): Algemene indicaties: Vóór DBPCFC: Methode van keus voor wetenschappelijke protocollen Methode van keus voor late reacties met chronisch zich ontwikkelende symptomen In geval van subjectieve symptomen Na een onbesliste OVP Vóór OVP: Ter evaluatie van directe symptomen in IgE-gemedieerde voedselallergie Bij grote kans op een negatieve voedselprovocatie Een negatieve DBPGVP dient altijd gevolgd te worden door een OVP Open provocatie thuis: Bij een klinisch beeld van een late allergische reactie (chronische diarree, colitis, allergische proctocolitis, gastroesophageale reflux) zonder koemelk sige. Open provocatie in het ziekenhuis: Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

71 Koemelkallergie met anafylactische reactie (OVP niet geïndiceerd bij het stellen van de diagnose, maar als jaarlijkse evaluatie van tolerantie ontwikkeling). Generaliseerde allergische reactie van betekenis in één orgaan (zoals urticaria, angioedeem, braken of respiratoire symptomen), welke kort na ingestie (< uur) optreden in combinatie met positieve koemelk sige testen (OVP niet geïndiceerd bij het stellen van de diagnose, maar als jaarlijkse evaluatie van tolerantie ontwikkeling) Klinisch beeld van Food Protein Enterocolitis syndrome (FPIES) o.b.v. koemelk met minstens een voorafgaande episode, zowel met als zonder sige voor koemelk. Eerste introductie bij koemelk-gesensibiliseerde kinderen. Herintroductie van koemelk na eliminatie gedurende meerdere maanden solitair o.b.v. sige zonder klinische aanwijzingen hiervoor. DBPCFC in het ziekenhuis: Matige tot ernstige therapie-resistente atopische dermatitis (AD) met aanwezige sige voor koemelk. Atopische dermatitis geassocieerd met andere mogelijk allergische symptomen (rhinitis, astma, diarree, braken etc.) zowel met als zonder sige voor koemelk. Bij een niet-suggestieve anamnese en/of geen acute reactie (zoals atopische dermatitis) indien de patiënt of zijn/haar familie overtuigd is van de aanwezigheid van een koemelkallergie en daardoor de neiging heeft om elk symptoom als zijnde gerelateerd aan koemelkingestie te interpreteren. Bij subjectieve symptomen (misselijkheid, buikpijn, jeuk, orale symptomen etc.) na koemelkingestie... Middelenbeslag en haalbaarheid Voor een groot aantal allergenen zijn nog geen gevalideerde recepten t.b.v. dubbelblinde provocaties beschikbaar. Er zijn wel recepten voor de diagnostiek van de meest voorkomende voedselallergieën te weten: koemelk, kippenei, soja, hazelnoot, pinda, sesam, tarwe (zie hoofdstuk ). Het meest ideaal zou zijn om elke provocatie dubbel blind uit te voeren. Provocaties zijn arbeidsintensieve kostbare testen en in de praktijk testen patiënten vaak negatief. Om tijd en geldt te besparen valt te overwegen om indien geschat wordt dat de kans op een negatieve uitkomst of overtuigend positieve uitkomst hoog is, initieel te starten met een open provocatie om zo de bestaande capaciteit efficiënter te benutten.. Aanbevelingen Keuze tussen open en dubbel blinde provocatie Aanbeveling De werkgroep beveelt aan om altijd voor een dubbelblinde provocatie te kiezen wanneer de kans op een onbesliste uitkomst of positieve uitkomst hoog wordt geschat. Situaties waarin e kans op een onbesliste uitkomst verhoogd is, zijn: wanneer o.b.v. de anamnese de te verwachte klachten subjectief of niet overtuigend objectief zijn. wanneer de patiënt pre-existent eczeem heeft. wanneer de verwachte klachten later dan uur na inname optraden. wanneer er angst bij patiënt is voor een reactie. Situaties waarin de kans op een positieve uitkomst verhoogd is, zijn: wanneer de patiënt een allergeen nooit heeft gegeten, hij/zij sterk gesensibiliseerd is voor dit allergeen en deze sensibilisatie niet verklaard kan worden door een kruisallergie. Het betreft bijvoorbeeld sterke sensibilisaties voor melk, ei, cashewnoot of noten en pinda bij negatieve allergietesten voor boompollen en profiline (aanwezig in allerlei pollen); wanneer de patiënt nooit een pinda of hazelnoot gegeten heeft en hij/zij gesensibiliseerd is voor een component van pinda of hazelnoot, die geassocieerd is met ernstiger reacties. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

72 Rationale De kans op een onbesliste uitkomst is bij een DBPGVP kleiner dan bij een OVP, daarom is het raadzaam om een DBPGVP te kiezen als de kans op een onbesliste uitkomst hoog wordt geschat. De klinische ervaring van de werkgroep leden is dat onbesliste uitkomsten verwacht worden bij patiënten die eerder met subjectieve of niet typisch allergische klachten hebben gereageerd op het te provoceren allergeen of die eczeem hebben of angst voor een reactie. Er is geen bewijs dat vals positieve reacties vaker bij kinderen ouder dan jaar optreden. Dit criterium is dan ook weggelaten. In figuur 1 is een beslisschema waarin aangegeven staat hoe de keuze tussen een OVP en DBPGVP gemaakt kan worden. Aanbeveling 1 Te overwegen valt om voor een open provocatie te kiezen als de kans op een negatieve uitkomst verhoogd is of wanneer verwacht wordt dat de reactie eindigt met acuut ernstige objectieve klachten. Een situatie waarin de kans op een acute reactie met objectieve klachten verhoogd is, is: wanneer de anamnese vermeldt dat de patiënt binnen uur reageert na inname van een verdacht allergeen met acute ernstige objectieve allergische klachten en de patiënt gesensibiliseerd is voor dit allergeen. Situaties waarin de kans op een negatieve uitkomst groot is, zijn: Als de patiënt na inname van een allergeen reageerde maar niet gesensibiliseerd is voor dit allergeen. Provocaties met tarwe en koemelk dienen bij voorkeur altijd dubbel blind getest te worden omdat aan deze allergenen door patiënten vaak klachten worden voorgeschreven als opvlammen eczeem en buikpijn die niet typische zijn voor een allergische reactie. Daarnaast zijn er ervaringen dat huidtesten met soja en walnoot vals negatief kunnen zijn (zie hoofdstuk ) en daarom verdienen dubbel blinde provocaties met deze allergenen ook de voorkeur bij een anamnese verdacht voor walnoot of sojamelk allergie. Als de patiënt nooit een hazelnoot, amandel of pinda heeft gegeten, gesensibiliseerd is voor één van deze allergenen en de sensibilisatie verklaard kan worden door een kruissensibilisatie. Rationale Door bij een groter kans op een negatieve uitkomst initieel te kiezen voor een OVP kunnen een aantal duurdere en arbeidsintensievere DBPGVP voorkomen worden. Een negatieve uitkomst van de OVP sluit een allergie voldoende uit. Als verwacht wordt dat de kans op een acute reactie met overtuigende objectieve klachten hoog is dan zou ook voor een OVP gekozen kunnen worden. In het laatste geval is er echter altijd een risico op een vals positieve uitkomst. Om die kans te verkleinen wordt geadviseerd alleen open provocaties die eindigen met ernstige objectieve klachten als bewijzend voor een allergie te beschouwen. Bij reacties eindigend met milde klachten wordt geadviseerd nog een DBPGPV te laten volgen op de OVP. Besparing van tijd en kosten wordt alleen bereikt als slechts in een laag percentage complexere DBPVGP vervolg testen nodig zijn van wege een onbesliste uitkomst van de OVP. Omdat het risico op een onbesliste uitkomst in situaties met een hoge vooraf kans op reageren hoger is dan bij een hoge vooraf kans op een negatieve uitkomst, geeft de werkgroep de voorkeur om bij een hoge vooraf kans op reageren te kiezen voor een DBPGVP. Aanbeveling 1 De werkgroep beveelt aan op basis van een open provocaties die eindigde met minder dan acute ernstige objectieve symptomen de diagnose voedselallergie niet te stellen maar nog een dubbel blinde provocatie te laten volgen ter bevestiging van de uitkomst van de open provocatie. Rationale Als een reactie tijdens een OVP eindigde met acute ernstige allergische klachten dan kan de patiënt als zijnde allergisch beschouwd worden voor dit allergeen. Echter zelfs acute ernstige klachten kunnen op een placebo optreden. Om deze kans op een vals positieve uitkomst te minimaliseren zou nog een dubbel blinde Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

73 provocatie moeten volgen. Het is echter onwenselijk de patiënt nogmaals bloot te stellen aan een risico op een vergelijkbaar ernstige reactie en de verwachting is dat patiënten dit ook zullen afwijzen. Als de OVP wordt afgebroken in verband met subjectieve klachten of niet overtuigende objectieve klachten dan is een allergie niet voldoende aangetoond of uitgesloten en moet een DBPGVP volgen om de diagnose allergie te kunnen bevestigen(zie figuur). Figuur 1: Beslisschema keuze tussen OVP en DBPGVP Toelichting bij beslisschema keuze tussen OVP en DBPGVP 1. Lage voorafkans allergie (of lage pretest probability) Niet overtuigende reactie na inname, niet gesensibiliseerd Nooit ingenomen, sensibilisatie waarschijnlijk verklaard door een kruissensibilisatie (profiline, PR) Lage sensibilisatie waarden voor vele allergenen bij atopische patiënt Ad 1: bij lage voorafkans kan initieel voor een OVP gekozen worden.. Hoge voorafkans allergie (of hoge pretest probability) Reactie < uur na inname met overtuigende allergische klachten, gesensibiliseerd voor dit allergeen Nooit ingenomen en sterke sensibilisatie voor voedsel specifiek allergeen Nooit ingenomen en sensibilisatie niet verklaard door kruisallergie (pinda, hazelnoot, cashewnoot, soja met neg PR en profiline). Overtuigende reactie, niet gesensibiliseerd. Ad: bij een hoge voorafkans ligt de voorkeur bij een DBPGVP omdat de kans op een vals negatieve of onbesliste uitkomst veel kleiner is als men dubbelblind test.. Hoge kans op onbesliste uitkomst Als de te verwachte klachten subjectief of niet overtuigend objectief zijn of atypisch. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

74 Bij aanwezigheid van eczeem. Bij te verwachte klachten > uur na inname Bij angst bij patiënt voor een reactie. Ad: bij een hoge kans op een onbesliste uitkomst is het advies altijd te kiezen voor een DBPGVP, tenzij niet mogelijk. Ad: Bij een OVP eindigend met subjectieve, niet overtuigende of late klachten is het advies altijd nog een DBPGVP te doen, tenzij niet mogelijk. Ad: Bij een negatieve uitkomst van een provocatie is een allergie adequaat uitgesloten. Bij een positieve uitkomst van een DBPGVP is de diagnose allergie adequaat gesteld. Bij een positieve uitkomst van een OVP bestaat er een onbekende kans op een vals positieve uitslag. Bij verdenking op een vals positieve uitkomst bv omdat de te verwachte klachten anders zijn dan de opgetreden klachten of omdat het klachten betreft die patiënt ook spontaan krijgt (bv urticaria) wordt aanbevolen nog een DBPGVP te doen. Literatuur 1. Alessandro Fiocchi, Jan Brozek, Holger Schünemann, Sami L. Bahna, Andrea von Berg, Kirsten Beyer, Martin Bozzola, Julia Bradsher, Enrico Compalati, Motohiro Ebisawa, Maria Antonieta Guzman, Haiqi Li, Ralf G. Heine, Paul Keith, Gideon Lack, Massimo Landi, Alberto Martelli, Fabienne Rancé, Hugh Sampson, Airton Stein, Luigi Terracciano, and Stefan Vieths. World Allergy Organization (WAO): Diagnosis and Rationale for Action against Cow s Milk Allergy (DRACMA) Guidelines, WAO Journal, 0 April; p-; section : Oral food challenge procedures in the diagnosis of CMA, p.0-.. Boyce JA, Assa'ad A, Burks AW, Jones SM, Sampson HA, Wood RA, Plaut M, Cooper SF, Fenton MJ, Arshad SH, Bahna SL, Beck LA, Byrd-Bredbenner C, Camargo CA Jr, Eichenfield L, Furuta GT, Hanifin JM, Jones C, Kraft M, Levy BD, Lieberman P, Luccioli S, McCall KM, Schneider LC, Simon RA, Simons FE, Teach SJ, Yawn BP, Schwaninger JM; NIAID-Sponsored Expert Panel. Guidelines for the Diagnosis and Management of Food Allergy in the United States: Summary of the NIAID-Sponsored Expert Panel Report. J Allergy Clin Immunol. 0 Dec;1():1-1.. Muraro A, Werfel T, Hoffmann-Sommergruber K, Roberts G, Beyer K, Bindslev-Jensen C, Cardona V, Dubois A, dutoit G, Eigenmann P, Fernandez Rivas M, Halken S, Hickstein L, Høst A, Knol E, Lack G, Marchisotto MJ, Niggemann B, Nwaru BI, Papadopoulos NG, Poulsen LK, Santos AF, Skypala I, Schoepfer A, Van Ree R, Venter C, Worm M, Vlieg-Boerstra B, Panesar S, de Silva D, Soares-Weiser K, Sheikh A, Ballmer-Weber BK, Nilsson C, de Jong NW, Akdis CA on behalf of the EAACI Food Allergy and Anafylaxis Guidelines Group. EAACI Food Allergy and Anafy;laxis Guidelines. Diagnosis and management of food allergy. Allergy 01;:0-.. Nowak-Wegrzyn A, Assa'ad AH, Bahna SL, Bock SA, Sicherer SH, Teuber SS; Adverse Reactions to Food Committee of American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI). Work Group report: oral food challenge testing. J Allergy Clin Immunol. 00 Jun;1( Suppl):S-.. Rancé F 1, Deschildre A, Villard-Truc F, Gomez SA, Paty E, Santos C, Couderc L, Fauquert JL, De Blic J, Bidat E, Dupont C, Eigenmann P, Lack G, Scheinmann P; SFAIC and SPA Workgroup on OFC in Children. Oral food challenge in children: an expert review. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 00 Apr;1():-.. Sampson HA, Gerth van Wijk R, Bindslev-Jensen C, Sicherer S, Teuber SS, Burks AW, Dubois AE, Beyer K, Eigenmann PA, Spergel JM, Werfel T, Chinchilli VM. Standardizing double-blind, placebo-controlled oral food challenges: American Academy of Allergy, Asthma & Immunology-European Academy of Allergy and Clinical Immunology PRACTALL consensus report.j Allergy Clin Immunol. 01 Dec;():-.. Vlieg-Boerstra BJ, van der Heide S, Bijleveld CM, Kukler J, Duiverman EJ, Dubois AE. Placebo reactions in double-blind, placebo-controlled food challenges in children. Allergy. 00 Aug;():0-1.. Venter C, Pereira B, Voigt K, Grundy J, Clayton CB, Gant C, Higgins B, Dean T. Comparison of open and double-blind placebo-controlled food challenges in diagnosis of food hypersensitivity amongst children. J Hum Nutr Diet. 00 Dec;0():-. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

75 Brouwer ML 1, Wolt-Plompen SA, Dubois AE, van der Heide S, Jansen DF, Hoijer MA, Kauffman HF, Duiverman EJ. No effects of probiotics on atopic dermatitis in infancy: a randomized placebo-controlled trial. Clin Exp Allergy. 00 Jul;():-0.. Vlieg-Boerstra BJ, Wensing CL, Kneepkens CM, Meijer Y, de Vries E, Sprikkelman AB. Eén richtlijn voor diagnostiek van koemelkallergie; voor de eerste, tweede en derde lijn in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd. 01;1():A.. Vlieg-Boerstra BJ, Tissen I, Sprikkelman AB. Diagnostiek van koemelkallergie op het CB aanzienlijk verbeterd door dubbelblinde provocatietest. Submitted, NTvA. 1. Ahrens B, Niggemann B, Wahn U, Beyer K. Positive reactions to placebo in children undergoing doubleblind, placebo-controlled food challenge. Clin Exp Allergy. 01 Apr;():-. 1. Niggemann B. Role of oral food challenges in the diagnostic work-up of food allergy in atopic eczema dermatitis syndrome. Allergy. 00 Aug; Suppl : Eigenmann PA. Are specific immunoglobulin E titres reliable for prediction of food allergy? Clin Exp Allergy 00;:-. 1. Niggemann B, Wahn U, Sampson H. Proposals for standardization of oral food challenge tests in infants and children. Pediatr Allergy Immunol 1;:-. 1. Sicherer SH. Food allergy: when and how to perform oral food challenges. Pediatr Allergy Immunol 1;:-. 1. Taylor S, Hefle S, Bindslev-Jensen C, et al. A consensus protocol for the determination of the threshold doses for allergenic foods: how much is too much? Clin Exp Allergy 00;:-. 1. Niggemann B, Rolinck-Werninghaus C, Mehl A, Binder C, Ziegert M,Beyer K.Controlled oral food challenges in children when indicated,when superfluous? Allergy 00;0: Bindslev-Jensen C,Ballmer-Weber BK,Bengtsson U,et al. Standardization of food challenges in patients with immediate reactions to foods-position paper from the European Academy of Allergology and Clinical Immunology.Allergy 00;: Werfel T, Ballmer-Weber B, Eigenmann PA, Niggemann B, Rance F, Turjanmaa K,Worm M. Eczematous reactions to food in atopic eczema: position paper of the EAACI and GALEN. Allergy 00;:-. 1. Host A, Andrae S, Charkin S, et al. Allergy testing in children: why,who,when and how? Allergy 00;:-.. Sicherer SH, Bock A. An expanding evidence base provides food for thought to avoid indigestion in managing difficult dilemmas in food allergy. J Allergy Clin Immunol 00;:-.. Caffarelli C, Petroccione T. False-negative food challenges in children with suspected food allergy.lancet 001;:-.. Ahrens B, Niggemann B, Wahn U, Beyer K. Positive reactions to placebo in children undergoing doubleblind, placebo-controlled food challenge. Clin Exp Allergy. 01 Apr;():- Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

76 Hoofdstuk : Kans op ernstig reageren en minimale eisen gesteld aan provocatie setting en personeel Hoe groot is de kans op een anafylaxie tijdens provocatie? Kunnen we de kans op anafylaxie van te voren schatten en daarmee onderscheid maken tussen hoog en laag risico provocaties? Moeten er andere kwalificaties aan het personeel of de setting gesteld worden indien hoog risico provocaties verricht worden?.1 Achtergrond Tijdens een provocatie kan een patiënt allergisch reageren. Als men te vroeg stopt tijdens een provocatie dan is de kans op een vals positieve uitkomst verhoogd. Als men verder doorgaat dan nodig dan is de kans op een ongewenst ernstige reactie vergroot. De kunst is te stoppen bij een overtuigende reactie zonder dat de reactie zo ernstig is dat adrenaline nodig is. In hoofdstuk.1 wordt besproken welke stopcritira indicatief zijn voor een allergische reactie en bij welke criteria geadviseerd wordt nog een stap verder te gaan. In dit hoofdstuk wordt nagegaan hoe vaak anafylaxie is gerapporteerd. Als uit studies blijkt dat de kans op anafylaxie klein is, dan volstaat misschien het stellen van minimale eisen aan de setting of het personeel om een anafylaxie op te kunnen vangen. Als anafylaxie vaker voor komt dan kunnen misschien kenmerken gevonden worden bij de categorie patiënten die het meest ernstig reageren. Te denken valt aan de hoogte van het sensiblisatie onderzoek, een eerdere reactie op een lage dosis, de aanwezigheid van astma. Als de kans op ernstig reageren aan de hand van een aantal kenmerken voorspeld kan worden dan kunnen misschien aanvullende maatregelen getroffen worden. Te denken valt aan de provocatie te verrichten op de i.c. van te voren een infuus in brengen of meer personeel stand by houden. Enquête In een enquête gestuurd naar artsen die voedselprovocaties uitvoeren in Nederland werd de vraag gesteld of er van te voren risicoschatting werd gedaan naar de kans op ernstiger reageren tijdens een provocatie: 0 van de geënquêteerde artsen gaf aan dit risico in te schatten, hebben de vraag niet beantwoord en 1 gaf aan dit niet te doen. Het blijkt dat % van de artsen het risico inschat op basis van de ernst van de klachten na inname van het voedingsmiddel in het verleden, % let op de aanwezigheid van astma, % kijkt naar de hoogte van de sensibilisatie voor het voedingsmiddel, % neemt de aanwezigheid van eczeem mee en 1% overweegt ook nog andere niet nader gevraagde factoren (meerdere antwoorden waren mogelijk). In % van de 1 ziekenhuizen worden ook hoog risico provocaties gedaan. In % van de ziekenhuizen geen en % beantwoorde de vraag niet. De redenen om geen hoog risico provocaties te doen zijn: er is geen intensive care ( ziekenhuizen), te weinig ervaring ( ziekenhuizen) en hoog risico patiënten worden doorgestuurd naar academische centra ( ziekenhuizen). Op de vraag welke extra maatregelen er getroffen worden in het geval van een hoog risico provocaties, zijn de volgende antwoorden genoemd: er wordt vooraf een infuus gegeven, er worden meer controles vooraf gedaan, provocaties worden gedaan in settings waar acute ernstige reacties beter opgevangen kunnen worden (IC s of locaties met directe toegang tot IC), er wordt noodmedicatie in de juiste dosering klaargelegd, er worden minder provocaties per dag ingepland en er vindt continu één op één observatie plaats. Uit bovenstaande enquête blijkt dat de overgrote meerderheid van de geënquêteerde artsen een schatting doet en indien de provocatie als hoog risico wordt geschat dan worden er extra maatregelen getroffen. Er is een aantal vragen, dat in dit hoofdstuk beantwoord dient te worden om na te gaan of deze gangbare praktijk wel zinvol is. 1. Hoe groot is de kans op ernstig event zoals anafylaxie, anafylactische shock en overlijden als gevolg van een reactie tijdens de voedselprovocatie? Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

77 Kunnen we deze kans op anafylaxie van te voren schatten en zo onderscheid kunnen maken tussen hoog en laag risico provocaties? Een hoog risico provocatie definiëren we als een provocatie waarbij de kans op anafylaxie aannemelijk is, versus een laag risico provocatie waarbij de kans op anafylaxie gering is.. Als er sprake is van een hoog risico provocatie, welke extra maatregelen zijn er te treffen zodat de kans op anafylactische shock, overlijden of herstel met blijvende schade, tot een minimum wordt beperkt?. Methode Hoe groot is op ernstige reactie tijdens provocatie? Gezocht is naar studies waarin het percentage anafylactische reacties tijdens open en dubbel blinde voedsel provocaties is gedocumenteerd. Er werd in gezocht naar bestaande richtlijnen via SUM search: en Vervolgens werd gezocht naar systematische reviews in de Cochrane Library en via SUMsearch en werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in de elektronische databases Pubmed en Embase. Als zoekterm voor de patiëntenpopulatie voedselallergie werd gebruikt: Food allergy [MAJR] AND risk factors AND anaphylaxis OR side effects AND Provocation test OR oral food challenge met als limits: Humans, English en de jaartallen Dit leverde 1 abstracts op die werden beoordeeld. Op grond van de aard van het artikel (review, overzichtsverhaal), studiedesign, andere vraagstelling, kwaliteit en validiteit vielen uiteindelijk studies af. Zes artikelen beantwoorden aan de primaire vraagstelling (1,,,,,). Tevens is aan de werkgroepleden gevraagd hoe vaak zij meemaken dat een patiënt een anafylaxie krijgt, een anafylactische shock krijgt of op de IC wordt opgenomen en of zij ooit hebben meegemaakt dat een patiënt overleed als gevolg van een reactie tijdens provocatie. Kan de kans op anafylaxie tijdens provocatie geschat worden? Gezocht is naar studies waarin men de patiënten die een anafylaxie kregen tijdens provocaties vergeleken heeft met patiënten die met een mildere reactie reageerden of niet. De literatuursearch was identiek aan die voor de vraag hierboven. Als zoektermen werden nu gebruikt [ Food Allergy [MAYR] AND/OR high risk provocation, AND low risk provocation AND risk factors AND anaphylaxis OR oral food challenge OR provocation test ]. In eerste instantie werd gezocht naar (systematische reviews of meta-analyses van) gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT s). In afwezigheid van RCT s werd verder gezocht naar prospectieve gecontroleerde onderzoeken, vergelijkende onderzoeken en prospectieve niet-vergelijkende onderzoeken. Dit leverde uiteindelijk dezelfde studies op die ook hierboven genoemd zijn (1,,,,,). Aanvullend werd handmatig gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de opgevraagde artikelen (sneeuwbalmethode). De verwachting van de leden van de werkgroep was dat er weinig studies gevonden zouden worden van goede kwaliteit die risicofactoren tijdens een provocatie voorspellen. Om die reden werd een uitgebreide search gedaan naar risicofactoren voor anafylaxie in bredere zin, dus niet alleen bij provocaties. Zijn er op basis van de literatuur parameters te identificeren die de kans op een anafylaxie vergroten? Gewenste extra maatregelen De werkgroep leden kennen geen studies waarbij patiënten die in aanmerking komen voor voedselprovocaties at random zijn toegewezen aan verschillende provocatie settings, of waarbij begeleiding heeft plaatsgevonden door personeel met verschillende kwalificaties met als doel de veiligheid van provocaties te evalueren. Ook valt uit verschillende studies waarin de resultaten van de provocaties werden gepubliceerd niet op te maken hoe de setting was of wat de kwalificaties van het personeel waren. Een systematische search is daarom niet gedaan. Met deze vraag wordt bedoeld of er tussen patiënten die ernstiger reageren tijdens de voedselprovocatie bepaalde overeenkomsten zijn wat betreft antwoorden op vragen uit de anamnese, co-morbiditeit, hoogte van de sige bepaling, grootte van de uitslag van de SPT, of ander laboratoriumonderzoek. Anafylaxie is acute, ernstige, levensbedreigende, systemische allergische reactie die goed te behandelen is en waarvan de patiënt zonder schade kan herstellen mits men tijdig en adequaat handelt. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

78 Bespreking wetenschappelijke literatuur..1 Beschrijving studies Kans op ernstig reactie tijdens provocatie en schatten kans op anafylaxie tijdens provocatie Aangezien voor beide subvragen dezelfde artikelen werden geselecteerd, worden deze ook gezamenlijk besproken. Van de gevonden studies, zijn er retrospectief van opzet en is er één prospectieve observationele studie (1,,,,,). De provocatietesten werden uitgevoerd met pinda ( studies), melk, ei ( studies), soja, noten, tarwe en vis (1 studie) bij voornamelijk kinderen de test ondergingen in het ziekenhuis onder gecontroleerde omstandigheden. In totaal patiënten (voornamelijk kinderen) ondergingen een voedselprovocatie test. Uiteindelijk kregen mensen (%) een anafylactische reactie waarvoor tenminste 1 adrenaline gift noodzakelijk was. In een multicenter studie in een tertiaire setting werd het totale aantal kinderen dat anafylactisch werd bij provocatie niet genoemd. Dit artikel beschrijft wel een bijna fatale reactie op tarwe (). Deze studie noemt als enige studie risicofactoren voor provocatie; zoals een provocatie met pinda of tarwe, en een eerdere allergische reactie op kleine hoeveelheid allergeen waarbij de symptomen niet alleen beperkt bleven tot de huid. De karakteristieken van de patiënten die de provocaties ondergingen, de geprovoceerde allergenen en de gebruikte provocatie schema s en gehanteerde stopcriteria verschilden in de studies sterk en waren zo heterogeen dat hieruit geen goede conclusies te trekken zijn. Gewenste extra maatregelen In een aantal richtlijnen (EAACI, PRACTALL, NVK etc.) worden op expert opinion gebaseerde aanbevelingen gedaan. Verder is gekeken naar de gebruikte referenties in de richtlijnen. Zo zijn artikelen gevonden waar iets gezegd wordt over de veiligheid van provocaties en de maatregelen die getroffen kunnen worden op basis van expert opinion om onderscheid te maken tussen hoog risico en laag risico provocaties (). In de andere richtlijnen en reviews worden met name eisen gesteld waaraan een voedselprovocatie moet voldoen. Bijdrage CRD bij schatting risico op anafylaxie tijdens provocatie Bij de werkgroep zijn geen studies bekend waarbij gekeken is wat de bijdrage van CRD is bij de schatting van het risico op ernstig reageren tijdens een provocatie. Uit de studie van Beyer () kon data gehaald worden en niet gepubliceerde data is opgevraagd bij twee auteurs Klemans en Masthoff (,) van artikelen over de waarde van CRD bij de diagnostiek van pinda en hazelnoot allergie respectievelijk, die informatie geven over de rol die CRD kans spelen bij de schatting op ernstig reageren. Er is aanvullend nog gekeken in alle artikelen die gaan over de rol van CRD bij de diagnostiek van voedselallergie en die gebruikt zijn voor hoofdstuk. Hierbij werden geen geschikte artikelen gevonden... Resultaten Hoe groot is kans op ernstig reactie tijdens provocatie? De kans op een anafylactische reactie tijdens een voedselprovocatie in een ziekenhuis varieert in studies tussen de.% () en % (). Bij narekenen van de onder.1 beschreven studies referentie 1 t/m ), kwamen wij op % uit. Kan de kans op anafylaxie tijdens provocatie geschat worden? De studie van Wainstein () toonde dat de hoogte van sige wel gerelateerd was met de ernst van de reactie (zie onderstaande). Een voorgeschiedenis van anafylaxie was niet voorspellend. Table. Utility of tests for predicting severity outcome of challenge Sensitivity (%) % C.I Specificity (%) % C.I PPV (%) NPV (%) LR SPT. mm 0. SPT. mm CAP.0 ku/l 0. CAP. ku/l SPT, skin prick test; CAP, peanut-specific IgE level (Pharmacia UniCAP); PPV, positive predictive value; Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

79 NPV, negative predictive value; LR, likelihood ratio. 1 Ook Calvani () vond een relatie tussen de omvang van de huidreactie en de ernst van de reactie na voedselprovocatie. Cianferoni () liet zien dat een positieve huidtest voor tarwe en pinda een verhoogd risico geeft op een anafylactische reactie (een systemische allergische reactie waarbij tenminste orgaansystemen aangedaan waren en waarvoor het geven van adrenaline noodzakelijk was) na orale voedselprovocatietest in een multiple logistisch regressiemodel (zie onderstaande tabel). Tabel. Multivariate logistic regression to predict outcome of OFC with epinephrine use for low dose of allergen Multisystemic Multisystemic <1 g Epinephrine Epinephrine <1 g OR P OR P OR p OR p Wheat < Peanut Soy Age Wheal mm 1. < < Prior reaction not skin 1. < < Mankad daarentegen vond geen relatie tussen de hoogte van sige en de ernst van een eventuele reactie na orale voedselprovocatietest (1). Een grote retrospectieve studie in kinderen () toonde aan dat anafylaxie vaker bij oudere kinderen (mediaan. versus. jaar; p <.001) voorkwam en dan vooral bij kinderen met een pinda-allergie (p=0.00). Er werd geen verschil gezien in geslacht, prevalentie astma, een voorgeschiedenis van anafylaxie, de hoogte van sige en de omvang van de huidtestuitslag. In een recente studie van Van Erp () werd een verhoogd risico gevonden op een positieve reactie bij patiënten met een verhoogd sige voor pinda (OR 1.1 ( )). Mannelijk geslacht (OR 0.0 ( )) en een andere voedselallergie lieten juist een lager risico zien (OR 0. (0.0-0.)). Hoewel in deze studie wel voorspellende factoren voor een positieve voedselprovocatietest werden gevonden, kon geen van deze risicofactoren een anafylactische reactie bij een pinda provocatietest voorspellen. Samenvattend lijken astma, een voorgeschiedenis van anafylaxie en hoeveelheid voedsel niet voorspellend voor een anafylactische reactie. Wat betreft de relatie tussen risicofactoren zoals geslacht, hoogte van sige, reactie op huidtest, leeftijd, sensibilisatie voor pinda en het optreden van een anafylactische reactie bij een voedselprovocatietest waren de bovenstaande studies inconsistent in hun bevindingen. Een duidelijke conclusie kan dan ook niet getrokken worden uit deze studies. In verschillende richtlijnen worden aanbevelingen gedaan voornamelijk op basis van expert opinie van toonaangevende auteurs. Hierin worden vooral exclusiecriteria besproken (1), zoals medicatie gebruik, onderliggende aandoeningen (zie hoofdstuk ), maar risicofactoren worden niet genoemd. Er zijn Nederlandse protocollen gepubliceerd over het verrichten van provocaties. Het verpleegkundig protocol voedselprovocaties van het Wilhelmina kinderziekenhuis 01 ( beschrijft hoe een provocatie uitgevoerd dient te worden op basis van eigen ervaring en literatuur. Het document Consensus diagnostiek voedselallergie in de tweede lijn (1) is een consensus standpunt van de sectie kinderallergologie en sluit aan bij de internationale richtlijnen. Deze richtlijn geeft eveneens randvoorwaarden aan voor het verrichten van een veilige provocatie: hoe moet selectie van patiënten Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

80 plaatsvinden, onder welke voorwaarden (goede klinische conditie, astma onder controle, etc.) en onder welke omstandigheden dient er geprovoceerd te worden. Het enige gepubliceerde report dat onderscheid maakt in hoog of laag risico provocaties is het Work Group Report: Oral Food challenge testing testing. Hierin wordt een eerdere anafylaxie in de voorgeschiedenis, allergische reacties op kleine hoeveelheden van het allergeen, en astma geïdentificeerd als risicofactoren voor een hoog risico provocatie (zie tabel hieronder). Tabel. risk assessment for an OFC () Het te testen allergeen wordt als risicofactor gezien. Pinda, noten en schaal en schelpdieren worden als hoger risico beschouwd dan bijvoorbeeld, fruit en vlees. Ook de aanwezige sensibilisatie geldt als risicofactor, waarbij een hoge mate van sensibilisatie meer kans geeft op een ernstiger reaktie. Risico factoren voor ernstige anafylactische reacties in dagelijks leven Een aantal publicaties werd gevonden waarin risicofactoren beschreven werden voor het ontwikkelen van ernstige anafylaxie buiten het ziekenhuis, of waarin casuistiek beschreven werd van een (near) fatale anafylaxie. Deze studies waren allen retrospectieve beschrijvende studies. In de World Allergy Organization Anaphylaxis Guidelines 01 worden de patient- gebonden risicofactoren samengevat; namelijk onderliggend astma, leeftijd, waarbij tieners, zuigelingen en zwangeren als kwetsbaarder beschouwd worden, en eerdere anafylaxie op het ingenomen allergeen. Een grote retrospectieve beschrijvende studie waarin kinderen die zich presenteerden op de SEH met een anafylaxie, identificeerden onderliggend astma, leeftijd <1 jaar en reakties op noten en pinda als risicofactor (1). Een andere grote retrospectieve studie naar anafylaxieen bij patienten die zich presenteerden op de SEH vond geen duidelijke risicofactoren voor anafylaxie. Fatale voedsel geinduceerde anafylaxieen traden vooral op in de groep twintigers en dertigers (1). De in 01 gepubliceerde data van Levy et al beschrijven fatale reakties op ingestie van melk en hazelnoot bij Israelische kinderen en 1 volwassene (1). Ze hadden allen astma in de voorgeschiedenis, maar gebruikten hiervoor geen medicatie. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

81 Pumphrey noemt astma, een eerder doorgemaakte anafylactische reactie, puberteit en allergische reakties op noten en pinda als risicofactor (1). Bijdrage CRD bij risicoinschatting ernstige reacties bij voedselprovocaties Bij de werkgroep zijn een drietal studies bekend waaruit data te halen vallen of de kans op ernstig reageren tijdens een provocatie verhoogd is bij positieve of negatieve uitslag van component resolved diagnostics voor pinda of hazelnoot. In de studie van Beyer, werd de rol van pinda en hazelnoot component specifiek IgE in de diagnose van pinda en hazelnoot allergie bekeken (). Gekeken werd of er afkapwaarden werden gevonden waarboven de kans op positieve uitkomst van de DBPGVP pinda met tenminste 0% is. Deze data zijn besproken in H. In deze studie staat ook een tabel met patiënten die negatief testten op deze componenten maar toch fors allergisch reageerden. Vier patiënten met leeftijd - jaar met pinda allergie testten negatief op Ara h, Ara h1 en Ara h maar reageerde ernstig tijdens de provocatie, een ook met verminderd bewustzijn en bloeddrukdaling. Omdat al deze vier patiënten ook negatief testten op Ara h (PR) kan de sensibilisatie voor pinda kon dus ook niet verklaard worden een kruisallergie secundair aan boompolenallergie. In de studie van Klemans waren van de geprovoceerde volwassenen die negatief testten hadden op Ara h en toch meer klachten hadden dan alleen oral allergy klachten tijdens de provocatie (). De scores waren als volgt: hadden een reactie meet een graad 1 van ernst volgens de schaal van Muller, een graad en een graad. Acht van deze Ara h negatieve volwassenen testten positief voor Ara h, en de negende een waarde van 0,00 ku/l wat net negatief is. Drie van de volwassenen hadden astma, en van de hadden een gedocumenteerde eerdere reactie op pinda. Vier van de geprovoceerde kinderen testten negatief op Ara h. De scores waren als volgt: 1 had een graad 1 reactie, een graad reactie en 1 een graad reactie. Twee van de Ara h negatieve kinderen testten positief op Ara h. Vier van de kinderen astma en een eerdere gedocumenteerde reactie met pinda. In de studie van Masthoff waren 1 volwassenen die negatief testten op Cor a en Cor a1 die meer dan oral allergy klachten kregen (). Al deze 1 volwassenen hadden een monosensiblisatie voor Cor a1. Twee reageerden met alleen maar rhinoconjunctivits klachten, 1 met een scala aan andere klachten als urticaria, dyspnoe, braken of diarree. Er waren Cor a/1 negatieve kinderen. Twee reageerden met alleen maar rhinoconjunctivitis klachten, 1 met rhinoconjunctivitis en braken, 1 met rhinoconjunctivitis en erytheem en 1 met gegeneraliseerde urticaria. In de studie van Asernoy vermelden 1% van de kinderen die afkomstig waren uit een groot geboorte cohort ( n =??) en mono gesensibiliseerd waren voor Ara h klachten na inname van pinda in vergelijking me % van de kinderen die postief testten op Ara h en de klachten in de Ara h positieve en Ara h negatieve eerste groep waren aanzienlijk milder (1). Samenvatend kan gesteld worden dat ook Ara h en Cor a en Cor 1 negatieve patiënten kunnen reageren met objectieve symptomen maar de kans op een ernstige reacties bij deze patienten zeer klein is. Degenen die met ernstige objectieve klachten reageerden betroffen bovendien patenten die positief testten op PR als aangetoond met een positieve test voor Cor a1 of Ara h en/of hadden bepaalde risicofactoren die ook geassocieerd zjin met ernstig reageren in het dagelijks leven als astma of een gedocumenteerde eerdere reactie. Anders gezegd deze patienten hadden ook of meer van de critera van Boeve et al. Omdat het hier niet gepubliceerde data betreft en slechts studies moeten deze uitkomsten nog wel geverifieerd worden in toekomstige studies.. Expert opinion Een in 00 in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde gepubliceerd artikel van Boeve beschrijft risicofactoren voor het doormaken van een ernstig verlopende anafylactische reactie op voedingsmiddelen op basis van kenmerken van in de litreratuur beschreven patienten die een ernstige anafylactische reactie doormaakten en als gevolg daarvan overleden of bijna overleden (1). De gevonden kenmerken zijn: astma, adolescente of jongvolwassen leeftijd Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

82 eerder doorgemaakte heftige reactie op het betreffende voedingsmiddel reactie op kleine sporen van het betreffende voedingsmiddel pinda- of notenallergie In dit artikel wordt een stroomdiagram gepresenteerd waarbij geadviseerdt wordt patienten met tenminste of meervan deze risicofactoren een epinefrine autoinjector (EAI) voor te schrijven. Deze criteria voor het voorschrijven van een EAI zijn later door de EAACI overgenomen (0) Omdat in studies gepubliceerd na 00 en hierboven beschreven, steeds weer dezelde risicofactoren als hierboven zijn beschreven lijkt het advies om bij risicofactoren te spreken van een verhoogde kans op ernstige anafylaxie nog steeds actueel. Zoals uit de eerder beschreven studies blijkt zijn er geen consistente risicofactoren in de verschillende de studies te vinden die de kans op ernstig reageren tijdens een provocatie kunnen voorspellen. De werkgroep kiest er daarom voor de riscicofactoren voor ernstig reageren in het dagelijks leven te gebruiken bij de schatting van de kans op ernstig reageren tijdens een provocatie hoewel niet bewezen is dat deze risicofactoren hier ook valide voor zijn. De reden van deze keuze is dat indivuele werkgroepleden ervaring hebben dat in de dagelijkse pratkijk het inderdaad de patienten met of meer van deze risicofactoren zijn die het meest ernstig reageerden tijdens de provocaties. De werkgroep beveelt aan om patienten met of meer risicofactoren te overleggen met of verwijzen naar een allergie expertise centrum alvorens te provoceren (zie hoofdstuk ). Onbekend is echter welk percentage van de patienten die geprovoceerd worden in Nederland aan deze of meer criteria voldoen omdat deze kenmerken niet systematisch geregistreerd worden. Gewenste extra maatregelen Uit eerder beschreven studies blijkt dat de kans op een ernstige anafylaxie laag is maar toch af en toe voorkomt en niet goed valt te voorspellen. Daarom beveelt de werkgroep aan om de setting waar de provocatie plaats vindt zo in te richten dat altijd eerste hulp bij een ernstige reactie verleend kan worden. Tevens dient het personeel betrokken bij de provocatie geschoold en getraind te zijn in de behandeling van anafylaxie. De eisen die aan de setting waar de provocatie plaatsvindt en de bekwaamheid van het personeel worden gesteld, worden benoemd in een aantal artikelen (1,1,1,). In het afgelopen jaar verschenen boek risk management for food allergy () wordt door experts op gebied van allergologie tot in detail beschreven waaraan een provocatieafdeling moet voldoen. Een opsomming van de minmale eisen waaraan een provocatie setting en de kwalfificaties van het betrokken personeel dienen te voldoen volgt hieronder: Geschoolde (kinder)verpleegkundige Gevalideerde provocatie protocollen en anafylaxieprotocollen Arts met ervaring op opvang van anafylaxie en recente reanimatietraining. Anesthesie (+team) op afroep die binnen min aanwezig kan zijn Apparatuur voor bewaken patiënt tijdens provocatie (bloeddruk meter, saturatiemeter, monitor) Adrenaline 1 mg/ml voor IM toediening en verneveling Zuurstof, non-rebreathing mask, kapje Masker en ballon Vernevelaar Infuus benodigdheden en infusievloeistof Laryngoscoop, tubes in verschillende maten Steroïden voor inhalatie, IV en orale toediening Antihistaminica voor IV en orale toediening Beta--mimetica voor inhalatie en/of vernevelingreanimatiekar met oa defibrillator en botnaalden Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

83 Conclusie Kans op ernstig reageren tijdens provocatie event Conclusie Uit de literatuur lijkt er een kans van % op een anafylactische reactie tijdens een provocatie te bestaan (range.% en %). Dit percentage lijkt vrij hoog want uit de ervaringen onder artsen in Nederland blijkt dat de kans op een anafylactische shock of overlijden tijdens provocaties uitgevoerd met de gangbare provocatieschema s in een e of e lijnsziekenhuis onder begeleiding van dermatologen, allergologen, kinderartsen en verpleegkundigen verwaarloosbaar is. De verschillen in gepresenteerde percentages kunnen verklaard worden door verschillen in gebruikte provoctie schema s, in gebruikte stop criteria, geincludeerde patienten, en definities van ernstig reageren. Is de kans op anafylaxie vooraf in te schatten? Conclusie Op basis van de literatuur zijn er geen criteria op te stellen op basis waarvan er een duidelijk onderscheid gemaakt kan worden tussen hoog en laag risico voedselprovocaties. Wat betreft het vaststellen van risicofactoren zijn er uitsluitend consensus richtlijnen en expert opinions die voorwaarden schetsen voor een veilig provocatieklimaat. Mogelijk zijn provocaties met voedselallergenen zoals pinda, kippenei, koemelk (welke persisteeert na het e levensjaar) en tarwe meer risicovol. In de afwezigheid van studies van goede kwaliteit naar risicofactoren voor anafylaxie bij provocatie is gekeken naar risicofactoren voor anafylaxie in bredere zin, dus anafylaxie buiten de provocatiesetting (in thuissituaties, restaurants etc). Deze optredende anafylaxieen zijn natuurlijk niet vergelijkbaar met een anafylaxie welke optreedt tijdens een provocatie, maar ten aanzien van de aanwezigheid van bepaalde risicofactoren kunnen hierover wel conclusies worden getrokken. Lessen die geleerd kunnen worden t.a.v. fatale anafylaxieen zijn meegenomen in het maken van een risicoprofiel voor een veilig provocatie. Astma, adolescentie of jong volwassen leeftijd, eerder een doorgemaakt heftige reactie op het betreffende voedingsmiddel, pinda en of notenallergie en eerder een reactie op een kleine hoeveelheid van het betreffende voedingsmiddel (criteria gebaseerd op Boeve, e.a. (1) zie hierboven) worden gezien als risicofactoren voor het ontwikkelen van een anafylaxie, ook tijdens provocatie. Gewenste extra maatregelen Conclusie Er is geen vergelijking mogelijk tussen verschillende provocatiesettings en verschillen in kwalificaties van het begeleidend personeel en de kans op ernstig reageren tijdens een provocatie. Internationale richtlijnen schetsen wel voorwaarden voor een veilig provocatieklimaat, gebaseerd op expertise en consensus. Voor het vaststellen van een veilig provocatiemilieu is men aangewezen op kennis en ervaring van experts internationaal en binnen de werkgroep.. Van bewijs naar aanbeveling..1 Kwaliteit van bewijs Gezien het retrospectieve en observationele karakter van de studies is de kwaliteit van bewijs laag. Van de geselecteerde studies is de kwaliteit van bewijs niet bepaald. De kans op anafylaxie tijdens een voedselprovocatie zal in ieder geval nooit nul zijn. Als men de kans op anafylaxie in het algemeen wil verkleinen dan zal men bij geringe of milde allergische klachten tijdens de provocatie moeten stoppen. Door milde allergische klachten, zoals bijvoorbeeld bij oraal allergie syndroom of rhinitis, als stopcriterium te nemen voor een positieve provocatie, zal daardoor het percentage patiënten waarbij een allergie bevestigd wordt toenemen. De kans op een anafylaxie tijdens een provocatie hangt daarnaast ook af van het doseerschema van het te testen allergeen en de duur van de intervallen tussen de stappen. Hierbij wordt aangenomen dat door kleine verschillen in dosis en langere intervallen tussen de Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

84 testvoeding de kans op anafylaxie wordt beperkt. Echter, dan zullen er nog steeds patiënten zijn die plotseling een anafylaxie ontwikkelen zonder voorafgaande mildere symptomen (zie vraag.). Ondanks het beperkte risico op ernstige complicaties, kiest de werkgroep er bewust voor om in alle gevallen voorbereid te zijn op deze complicaties vanuit het oogpunt van veiligheid van de patiënt. Dit vergt dat centra die voedselprovocaties uitvoeren de juiste randvoorwaarden creëren op het gebied van deskundigheid van personeel, beschikbare apparatuur, aanwezigheid van protocollen voor de uitvoering van een provocatie en het omgaan met anafylaxie. Dit zijn de minimale eisen. Extra aanvullende eisen kunnen natuurlijk altijd getroffen worden als de verantwoordelijke artsen dit nodig achten, bijvoorbeeld als er risicofactoren zijn zoals hierna genoemd bij de aanbevelingen. Indien er sprake is van een hoog risico provocatie (> criteria van Boeve et al.), beveelt de werkgroep aan om de provocatie te laten verrichten in een Allergie Expertise Centrum of overleg te plegen met de artsen van een dergelijk centrum... Middelenbeslag en haalbaarheid Personeel De ervaren verpleegkundige of nurse practitioner of dokters-assistent die de patiënt observeert moet geschoold en ervaren zijn in het herkennen van de symptomen en voortekenen die kunnen uitmonden in anafylaxie en onmiddellijk zelf starten met de behandelen van de anafylaxie. Een delay in het geven van adrenaline verhoogd de kans op slechtere uitkomst voor de patiënt (). Tevens moet hij of zij de arts inlichten. Het personeel dat medische handelingen verricht bij een anafylaxie moet bevoegd en getraind zijn in het uitvoeren van het anafylaxie protocol. Eindverantwoordelijk blijft altijd de arts. Deze verantwoordelijke arts moet weten hoe te handelen in het geval de patiënt ernstig benauwd wordt, in shock geraak of geïntubeerd moet worden. Indien er een anafylaxie optreedt en de protocollaire behandeling niet aanslaat dient er assistentie beschikbaar te zijn van artsen die getraind zijn in Advanced Life Support (ALS). Indien er kinderen geprovoceerd worden moeten er Advanced Pediatric Life Support (APLS) geschoold personeel aanwezig zijn. Een reanimatie set inclusief botnaalden en intubatiebenodigd-heden hoort beschikbaar te zijn op de afdeling waar de provocatie plaatsvindt. Setting De setting moet ingericht zijn op het behandelen van (ernstige) reacties en een anafylaxie. Dit houdt in dat alle noodzakelijke medicatie en materialen genoemd in het lokaal geldende anafylaxie protocol aanwezig zijn en voor het grijpen liggen. De setting moet zo zijn dat degene die observeert continue zicht heeft op de patiënt gedurende de gehele duur van de provocatie. Deze assistent, of verpleegkundige of verpleegkundig specialist of physician assistent die observeert mag niet continu afgeleid zijn door drukke werkzaamheden of de observatie plek verlaten gedurende de provocatieduur. De arts die verantwoordelijk is voor de behandeling moet in de nabijheid zijn van de provocatie en direct beschikbaar zijn als hij of zij wordt opgeroepen. Een protocol moet aanwezig zijn waarin beschreven wordt wie de patiënt controleert, hoe vaak en welke controles er nodig zijn. Indien er geen IC aanwezig is nabij de setting van de provocatie, volstaat dat er schriftelijke afspraken gemaakt zijn met een aanwezige anesthesist over onmiddellijke beschikbaarheid van een anaesthesie team dat bij een refractaire anafylaxie binnen vijf minuten aanwezig is. Apparatuur De afdeling waar de provocatie wordt uitgevoerd moet voorzien zijn van bloeddrukmeters, saturatiemeters en monitors. Zuurstofvoorziening is aanwezig en moet gegeven kunnen worden met een non-rebreathing mask of kapje. Vernevelen met salbutamol of adrenaline vloeistof moet snel toegediend kunnen worden. Benodigdheden voor het inbrengen van infuus, en voor intubatie moeten op de afdeling aanwezig zijn, zoals masker en ballon, laryngoscopen, verschillende mate tubes voor intubatie, en infusievloeistof. Een reanimatiekar met botnaalden en defibrillator moet op de afdeling aanwezig zijn. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

85 Medicatie Voor aanvang van de provocatie dient de juiste hoeveelheid adrenaline opgetrokken te worden, zodat dit zo nodig snel intramusculair toegediend kan worden. Voor kinderen geldt dat de dosis berekend moet worden op het gewicht (0.01 mg/kg, met een maximum van 0. mg). Adrenaline pennen kunnen ook gezet worden. Deze zijn echter wel vele malen duurder en hebben een maximum dosis van 0. mg. Antihistaminica en steroïden voor zowel intraveneuze en orale toediening horen op een provocatie afdeling aanwezig te zijn, evenals beta--mimetica en adrenaline en steroïden voor inhalatie. Er moet regelmatig gecheckt worden of materialen en medicatie nog up to date en bruikbaar zijn.. Aanbevelingen Kans op ernstige reactie minimaliseren Aanbeveling 1 Aanbevolen wordt gebruik te maken van gevalideerde recepten, in de praktijk geteste provocatieschema s en stopcriteria om de kans op een ernstige allergische reactie te verkleinen. Rationale De kans op overlijden of blijvende schade als gevolg van een ernstige reactie tijdens provocatie is zeer gering. De werkgroep denkt dat dit vooral zo is omdat gebruik gemaakt wordt van provocatie materiaal, schema s en stopcriteria die in de dagelijkse praktijk uitgebreidt getest zijn op veiligheid. Om de kans op ernstige reacties zo laag mogelijk te houden adviseert de werkgroep dan deze in de praktijkd geteste provocatie procedures te blijven volgen. Hoog risico provocaties Aanbeveling 1 Te overwegen valt om de criteria van Boeve et al voor het voorschrijven van een adrenaline auto-injector met een te hanteren om te bepalen of er sprake is van een hoog risico provocatie. Provocatie met patienten die of meer risicofactoren worden geklassificeerd als hoog risicoprovocaties. Geadviseerd wordt patienten met of meer risicofactoren te overleggen met of te verwijzen naar een allergie expertise centrum. Astma*, of astmatische reactie op het voedingsmiddel adolescente of jongvolwassen leeftijd ( 1 jaar) systemische reacties op kleine sporen van of indirect contact met het betreffende voedingsmiddel pinda- of notenallergie, of deze voedingsmiddelen nooit gehad** * zeer ernstig en/of onderbehandeld en/of slecht behandeld astma wordt door sommige autoriteiten gezien als hoog risico bij iedere co-existente voedselallergie () **het is aan het expertise centrum om te bepalen of dit criterium van toepassing is aan de hand van CRD Rationale De criteria van Boeve et al betreffen criteria voor ernstig reageren in het dagelijks leven. Hoewel niet gevalideerd voor de schatting van de kans op ernstige reageren tijdens provoceren valt te overwegen deze criteria toch te gebruiken voor dit doel omdat het de ervaring is van de werkgroep leden dat patiënten die ernstig reageerden tijdens provocaties vaak of meer van deze risicofactoren hadden. Uit de studies van Beyer () Klemans () en Masthoff () blijkt dat de kans op een ernstige allergische reactie tijdens provocaties met pinda of hazelnoot bij patiënten die negatief testen op componenten van hazelnoot en pinda (Ara h, Cor a, Cor a1) en die gesensibiliseerd zijn voor boompollen zeer gering is. De patiënten die ernstig reageerden in deze studies hadden altijd of meer van de criteria van Boeve et al. Indien een patiënt met een verdenking op een pinda of hazelnoot allergie verwezen wordt naar een allergie expertise centrum kan de arts eventueel eerst aanvullend CRD met pinda en hazelnoot doen of laten doen. Provocaties bij patiënten ouder dan 1 jaar met een verdenking op een pinda of hazelnoot allergie bijvoorbeeld gebaseerd op het feit dat zij hiervoor gesensibiliseerd zijn, hebben criteria van Boeve et al. en deze provocaties zouden als hoog risico moeten aangemerkt moeten worden. Als deze patiënten echter een Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

86 boompollen sensibilisatie hebben en niet gesensibiliseerd zijn voor componenten van pinda of hazelnoot geassocieerd met ernstig reageren en zij geen astma hebben dan zijn provocaties bij deze patiënten de uitzondering op de regel dat het gaat om hoog risico provocaties. Provocaties bij patiënten ouder dan 1 jaar die astma hebben of die eerder gereageerd hebben op een lage dosis blijven wel altijd hoog risico provocaties ongeacht de uitkomst van het CRD onderzoek. Mocht uit aanvullend CRD onderzoek blijken dat de kans op ernstig reageren laag is dan kan in overleg met de verwijzende arts besloten worden de provocatie toch te laten plaats vinden in het verwijzend centrum. Op deze wijze kan de provocatie capaciteit van het allergie expertise centrum efficiënt worden ingezet. Minimale eisen aan provocatie setting en personeel Aanbeveling 1 Aanbevolen wordt dat setting waarin provocaties worden gedaan en de kwalificaties van het personeel betrokken bij de provocatie voldoen aan minimale eisen zodat indien een anafylactische shock optreedt de kennis, medicatie en apparatuur voorhanden is om de patiënt op te kunnen vangen. Rationale Omdat de kans op anafylaxie niet valt uit te sluiten, en niet goed in te schatten dient de provocatie setting en de kwalificaties van het betrokken personeel bij de provocaties te voldoen aan minimale eisen zodat als een patient ernstig reageert altijd adekwaart eerste hulp verleend kann worden. De minimale eisen zijn genoemd onder. expert opinion. Referenties 1. Mankad VS, Williams LW, Lee LA, LaBelle GS, Anstrom KJ, Burks AW. Safety of open food challenges in the office setting. Ann Allergy Asthma Immunol. 00 May;0():-. Järvinen KM, Amalanayagam S, Shreffler WG, Noone S, Sicherer SH, Sampson HA, Nowak-Wegrzyn A. Epinephrine treatment is infrequent and biphasic reactions are rare in food-induced reactions during oral food challenges in children. J Allergy Clin Immunol. 00. Dec;1():1-.. van Erp FC, Knulst AC, Kentie PA, Pasmans SG, van der Ent CK, Meijer Y. Can we predict severe reactions during peanut challenges in children? Pediatr Allergy Immunol. 01 Sep;():-0.. Wainstein BK, Studdert J, Ziegler M, Ziegler JB. Prediction of anaphylaxis during peanut food challenge: usefulness of the peanut skin prick test (SPT) and specific IgE level. Pediatr Allergy Immunol. 0 Jun;1:0-.. Cianferoni A, Khullar K, Saltzman R et al. Oral food challenge to wheat. A near fatal anaphylaxis and review of food challenges in children. World Allergy Organ J. 01 (1); 1.. Calvani M, Berti I, Fiocchi A et al. Oral food challenge ; safety, adherence to guidelines and preductive value of skin prick testing. Pediatr Allergy Immunol. 01 dec; () -1. Nowak-Wegrzyn A, Assa'ad AH, Bahna SL, Bock SA, Sicherer SH, Teuber SS; Adverse Reactions to Food Committee of American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. Work Group report: oral food challenge testing. J Allergy Clin Immunol. 00 Jun;1: -.. Beyer, CEA, 01. Klemans, Jaci in Practice 01. Masthoff JACI 01. Madsen Ch, Crevel R, Mills C and Taylor S. Risk management for food allergy. Safety aspects of titrated DBPCFC, page 0-1. Imprint: Academic Press. November Sampson et al. PRACTALL consensus report. Standardizing double-blind, placebo-controlled oral food challenges: American Academy of Allergy, Asthma & Immunology European Academy of Allergy and Clinical Immunology PRACTALL consensus. J Allergy Clin Immunol 01;():-. 1. Meijer Y et al. NVK consensus richtlijn provocatie in de e lijn Vetander M, Helander D, Flodstrom C et al. Anaphylaxis and reactions to food in children- a populationbased case study of emergency department visits. Clin Experiment Allergy 0; :- 1. Turner Pj, Gowland MH, Sharma V et alincrease in anaphylaxis-related hospitalizations but no increase infatalities; An analysys of United Kingdom national anaphylaxis data J Allergy Clin Imunol 01; Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

87 Levy MB, Goldberg MR, Nachshon L et al. Lessons from cases of mortality due to food allergy in Israel: Cow milk proetein should be considered a potentially fatal allergen 01. IMAJ:1: - 1. Pumphrey (01) 1. Asernoy (Allergy 0) 1. Boeve MM, Rottier BL, Mandema JM et al. Anafylaxie door pinda en notenallergie bij kinderen: aanbevelingen voor beleid. NTvG 00: 1:-0 0. Niggeman, Beyer, PAI, Muraro A et al. EAACI Food allergy and anaphylaxis guidelines diagnosis and management of food allergy. Allergy 01 in press.. Perry et al. Risk of oral food challenge. J Allergy Clin Immunol 00; :-.. RSH Pumphrey. Lessons for management of anaphylaxis from a study of fatal reactions Clinical and Experimental Allergy. 000; 0: -0.. EAACI Guidelines 01 Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

88 Hoofdstuk : Eisen gesteld aan receptuur en logistiek van provocatie materiaal Vragen Welke eisen worden gesteld aan provocatie materiaal voor de bereiding en samenstelling van receptuur voor een OVP en voor een dubbelblinde-placebo-gecontroleerde provocatie? Welke eisen worden gesteld aan transport, opslag, randomisatie en uitgifte van testvoeding bij een dubbelblinde placebo-gecontroleerde provocatie?.1 Achtergrond Receptuur voor provocaties Open voedselprovocaties (OVPs) worden uitgevoerd met het pure, onbewerkte voedingsmiddel, zoals melk, hazelnoot of pinda of met een voedingsmiddel waarin grote hoeveelheden van het te testen allergene voedingsmiddel voorkomen, zoals pindakaas of hazelnootpasta. Hierbij wordt er dus niet een testvoeding bereid volgens receptuur. Dubbelblinde placebogecontroleerde voedselprovocaties (DBPGVPs) worden uitgevoerd met receptuur, waarbij het allergene voedingsmiddel onherkenbaar is verwerkt in de testvoeding, ook wel voedselmatrix of drager genoemd. Voor elke DBPGVP worden twee sensorisch identieke testvoedingen gebruikt: één testvoeding met het allergene voedingsmiddel, het verum of de actieve testvoeding en één zonder het allergene voedingsmiddel, de placebo. DBPGVPs worden uitgevoerd met verschillende allergene voedingsmiddelen, zoals melk, ei, pinda en noten, en zowel bij kinderen van diverse leeftijden als volwassenen. Om al deze provocaties dubbelblind te kunnen uitvoeren moet er een grote diversiteit aan recepten beschikbaar zijn. DBPGVPs zijn arbeidsintensief en vragen een behoorlijke tijdsinvestering van de patiënt. Verder is het van belang om fout-negatieve en fout-positieve testuitslagen te voorkomen. Hierom moeten DBPGVPs zo betrouwbaar en valide mogelijk worden uitgevoerd. Goede testvoeding draagt bij aan een betrouwbare en valide testuitslag. Aan de hand van de gevonden literatuur wordt ingegaan op welke specifieke eisen beschreven zijn voor provocatiemateriaal ten behoeve van een open en een dubbelblinde provocatie, hoe de blindering heeft plaatsgevonden en welke testvoedingen beschikbaar zijn voor OVPs en DBPGVPs, en hoe hoog of hoe laag de gemaskeerde dosis allergeen voedingsmiddel is. Tevens wordt ingegaan op welke eisen gesteld moeten worden aan de productie, transport, opslag, randomisatie en uitgifte van testvoeding bij een dubbelblinde placebogecontroleerde provocatie. Enquête In het Universitair Medische Centrum Groningen (UMCG) en het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU) zijn recepten ontwikkeld voor voedselprovocaties. Deze recepten zijn beschikbaar gesteld voor andere ziekenhuizen. Uit de enquête bleek dat % van de ziekenhuizen maakt gebruik van de recepten van het UMCG en % van de recepten uit het WKZ/UMCU. % maakt gebruik van kant en klare provocatie kits, zoals ontwikkeld door fabrikanten van hypoallergene voeding. Omdat meerdere antwoorden mogelijk waren, kan het zijn dat ziekenhuizen zowel recepten van het UMCG, als van het UMCU als de kant en klare kits gebruiken. In % van de 1 ziekenhuizen worden dubbelblinde provocaties gedaan, in % open provocaties en in % dubbelblinde provocaties gevolgd door een open provocatie op dezelfde dag. Omdat meerdere antwoorden mogelijk waren, lijkt het erop dat in ongeveer 0% van de instellingen alleen dubbelblinde provocaties worden gedaan, er van uitgaande dat er geen instellingen zijn waar alleen open provocaties worden gedaan.. Methode Literatuur search naar recepten voor OVP Een open provocatie wordt uitgevoerd met het voedingsmiddel zelf. Zo nodig kan het voedingsmiddel worden verwerkt in een ander voedingsmiddel om het acceptabeler te maken voor de patiënt Er is gezocht naar artikelen waarin de uitkomsten van de provocatie van een bewerkt of verwerkt allergeen worden vergeleken met de uitkomsten van een onbewerkt puur allergeen. Er is voor gekozen om met de artikelen die de werkgroep al bezit de artikelen bij de referenties (snowballing) na te gaan of nog artikelen gemist Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

89 worden en is gekeken naar de referenties in de richtlijnen. Daarbij is gezocht in relevante databases (Cochrane Library, Medline, Embase) en er zijn publicaties meegenomen uit de archieven van de werkgroepleden, mits zij aan de inclusiecriteria voldeden. Selectiecriteria waren de doelgroep en het onderwerp van de uitgangsvraag. Ook is gekeken of al beschikbare richtlijn(en) te gebruiken waren via SUM search: / en Er werden uiteindelijk studies geïncludeerd. Literatuur search naar DBPGVP De DBPGVP is de gouden standaard en daarom kan een DBPGVP ook niet vergeleken worden met een andere referentietest (1). Behalve de doelgroep en het onderwerp van de uitgangsvraag, zijn de volgende selectiecriteria gebruikt: Artikelen en richtlijnen waarin de meningen van expert staan verwoord over waaraan de receptuur moet voldoen zodat de kans op een vals negatieve uitkomst als gevolg van verlies aan allergeniciteit zo klein mogelijk wordt. Artikelen waarin de kans op een vals negatieve uitkomst van de provocatie als gevolg van een te lage hoeveelheid allergeen in de laatste dosis stap worden besproken in hoofdstuk. Artikelen waarin onderzocht wordt of de blindering valide is. Er is gezocht in relevante databases (Cochrane Library, Medline, Embase) en er zijn publicaties meegenomen uit de archieven van de werkgroepleden, mits zij aan de inclusiecriteria voldeden. Ook is gekeken of al beschikbare richtlijn(en) te gebruiken via in de eerder beschreven websites. Er werden uiteindelijk 1 studies geïncludeerd.. Beschrijving van wetenschappelijke literatuur Receptuur open provocaties Er zijn alleen publicaties gevonden waarin eisen aan provocatiemateriaal voor OVPs worden gesteld voor vers fruit, zoals appels om Oral Allergy Symptomen te testen (-). OAS wordt voornamelijk veroorzaakt door PR eiwitten, zoals Bet v 1 in appel, of Profiline eiwitten, zoals Pru p in pit- en steenvruchten. Omdat deze eiwitten zeer labiel zijn en allergeniciteit verliezen bij oxidatie met zuurstof bij snijden, raspen, schillen, verhitten en invriezen, kunnen deze provocaties het best worden uitgevoerd met de volledige, intacte vruchten. (-). In een oudere publicatie van Skamstrup et al () werden de resultaten van DBPGVPs met vers geperst appelsap, verse fijngemaakte appel en gevriesdroogde appelpoeder met elkaar vergeleken, alle bereid uit Golden Delicious. Het vers geperste appelsap had een lage sensitiviteit en een hoog aantal placebo reacties, mogelijk door reacties op de ingrediënten in de matrix. De sensitiviteit van de vers verwerkte appel en het gevriesdroogde appelpoeder waren 0, en 0,0, in vergelijking met de OVP met Golden Delicious. Ook in de studie van Bolhaar et al () wordt appel wel getest met een DBPGVP. In recentere studies () is OAS tegen appel getest met de hele appel met schil in een setting waarbij de patiënt was geblindeerd voor het type appel. Voedselprovocaties met appels worden voor de klinische praktijk weinig toegepast omdat de anamnese kan worden gesteld o.b.v. de voedingsanamnese () en het sensibilisatie profiel van de patiënt (dit onder punt.). Bij voedselprovocaties om OAS aan te tonen moet gebruik worden gemaakt van verse en onverhitte soorten fruit en groente (). Receptuur DBPGVP Er zijn slechts twee studies gepubliceerd waarbij is gekeken of gebruik van verschillend provocatiemateriaal van invloed is op het aantal fout negatieve uitkomsten en de kans op ernstiger reacties tijdens een provocatie. Grimshaw et al () vonden bij dubbelblinde pindaprovocaties dat een hoog vetgehalte in de testvoeding de resorptie van pinda vertraagt en daarmee onnodig ernstige reacties veroorzaakt omdat de symptomen vertraagt optreden. Dit lijkt bij ei niet relevant (). Libbers et al vergeleken de uitkomsten van DBPGVPs met kippenei uitgevoerd met verschillende testvoedingen die verschilden in vetgehalte. Dit gaf geen verschil tussen de doses waarop de kinderen reageerden, noch tussen de ernst van de reacties. Adequate blindering door sensorisch onderzoek Er is 1 studie gevonden waarbij onderzoek is gedaan naar de methodiek van blindering () en er zijn 1 studies gevonden waarbij de blindering van het allergeen in de receptuur is getoetst m.b.v. sensorisch Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

90 onderzoek. In studies is gebruik gemaakt van een professioneel sensorisch panel (-1) en in studies van panels bestaande uit vrijwilligers (1-1). Vlieg-Boerstra et al () beschreven als eerste dat professionele testpanels nodig zijn voor adequate blindering. Hierbij wordt de blindering van het allergeen in de testvoeding door panelleden sensorisch getest met behulp van verschiltesten. In de paarsgewijze vergelijking krijgen de panelleden een placebo- en verummonster van een recept tegelijkertijd aangeboden. Aan hen wordt gevraagd het monster met het allergene voedingsmiddel te identificeren. Als de verumvoeding niet significant (P >.0) vaker wordt geïdentificeerd dan de placebovoeding is het recept gevalideerd op blindering () In de triangel- of driehoekstest krijgen de panelleden twee placebomonsters en één verum monster of andersom tegelijkertijd aangeboden. Aan hen wordt gevraagd het afwijkende monster te identificeren. Als de verumvoeding significant vaker wordt geïdentificeerd dan de placebovoeding, is het recept gevalideerd op blindering. In deze strengere verschiltest wordt op elk sensorisch verschil getest, bijvoorbeeld op kleur, dat niet relevant hoeft te zijn voor de maskering van het allergeen. Professioneel en vrijwilligers panel In drie publicaties wordt gebruik gemaakt van professionele of speciaal geselecteerde panels bestaande uit volwassen panelleden (-1). De panelleden zijn geselecteerd op basis van hun goede reuk- en smaakvermogen en het sensorisch onderzoek m.b.v. de verschiltests vindt plaats in een sensorisch centrum. De panelleden mogen op de dag van de test geen parfum dragen of alcohol drinken en vlak voor de test mogen zij geen koffie drinken of roken (). In andere studies is gebruik gemaakt van een vrijwilligers panel van volwassen (1-1), kinderen en volwassen vrijwilligers (0) of alleen schoolkinderen (1). Vlieg-Boerstra et al () heeft laten zien dat sensorisch onderzoek door vrijwilligers minder goed is dan sensorisch onderzoek door een professioneel panel. Van de recepten die waren gevalideerd door een vrijwilligerspanel konden slechts 1 worden gevalideerd door een professioneel panel. Omdat voor voldoende power van sensorisch onderzoek grote, vaak onhaalbare aantallen panelleden nodig zijn, zijn optimale omstandigheden voor verhoging van de kwaliteit van het onderzoek des te belangrijker, zoals selectie van goede panelleden en gebruik van een sensorische testomgeving (). Nadelen van panels met kinderen, hoewel deze de doelgroep beter representeren dan volwassenen, kan zijn dat kinderen nog onvoldoende referentiekader hebben om bepaalde smaken aan toe te schrijven en mogelijk de concentratie niet kunnen opbrengen om de test uit te voeren. Voor voldoende power moeten grote aantallen kinderen worden gebruikt (1). Tenslotte is het aannemelijk dat kinderen niet bereid zijn om de zure en bitter smakende receptuur op basis van eiwithydrolysaten of vrije aminozuren te willen testen (1). Eisen aan bereiding en samenstelling van receptuur voor DBPGVPs De gestelde eisen die op basis van expert opinion worden genoemd kunnen worden onderverdeeld in eisen die gesteld worden aan de praktische aspecten, betrouwbaarheid en validiteit van de testvoeding. Voor de praktische aspecten van de testvoeding voor DBPGVPs zijn in de literatuur de volgende eisen gevonden: De testvoeding moet acceptabel zijn van smaak (,,1,,) geur, consistentie en uiterlijk (,1,). Voor een succesvolle test waarbij de patiënten de testvoeding daadwerkelijk opeten en opdrinken, is dit vooral voor provocaties bij kinderen van belang; Voldoende allergeen in een acceptabel volume (,,,); Afwezigheid van andere veel voorkomende allergenen, zodat dit recept ook bij multipele voedselallergie toepasbaar is (,); Gebruik van zo min mogelijk ingrediënten om (onbekende) matrixeffecten tot een minimum te beperken (,); Voldoende variatie in receptuur om aan uiteenlopende voorkeuren, vooral bij kinderen tegemoet te komen (,1,); Bij betrouwbare testvoeding voor DBPGVP kan men denken aan testvoeding die qua samenstelling nauwkeurig en zo constant mogelijk is. In de literatuur worden weinig publicaties gevonden waarin eisen worden gesteld aan een betrouwbare testvoeding voor DBPGVP. Het allergene voedingsmiddel is goed gehomogeniseerd door de matrix. Controle op homogene verdeling kan plaatsvinden met behulp van immunoassays (1); Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

91 Goede microbiologische kwaliteit en stabiliteit (1). Bij valide testvoeding kan men denken aan testvoeding waarmee de allergische reactie van de patiënt zo goed mogelijk wordt gereproduceerd. Of de recepten die gebruikt worden bij de DBPGVP valide zijn kan dan ook alleen nagegaan worden a.h.v. het aantal fout-negatieve reacties. Dit is af te meten aan het aantal patiënten dat alsnog reageert na een negatieve testuitslag. Maar zelfs als iemand reageert na introductie kan dit ook veroorzaakt zijn door cofactoren die niet aanwezig waren tijdens de provocatie, maar wel in de thuissituatie, zoals gebruik van NSAID, alcohol of inspanning. Als een recept regelmatig fout-negatieve reacties geeft moet aan de validiteit van de testvoeding worden getwijfeld. Controle op fout-positieve resultaten is vrijwel niet mogelijk. Ten aanzien de valide testvoeding voor DBPGVPs worden de volgende eisen gesteld in de literatuur: Het nut van adequate blindering van het allergene voedingsmiddel in de testvoeding om de provocatie daadwerkelijk dubbelblind te laten verlopen wordt onderkend in de literatuur. De consensus richtlijnen over voedselprovocaties (,,) adviseren om gebruik te maken van sensorisch onderzoek voor de validatie van de receptuur (), vooral voor research settings (). Verum en Placebo moeten hiertoe identieke sensorische eigenschappen bevatten (1,,,-1,-). Voor verwerking in niet-vloeibare testvoeding wordt het allergene voedingsmiddel fijngemalen, wat blindering en homogeniciteit bevordert. Bij onvoldoende maskering kunnen grovere ingrediënten worden toegevoegd, zoals havervlokken (1) of kokos (1) en/of sterke flavours en kleuren. Voor adequate blindering wordt de receptuur getest m.b.v. sensorisch onderzoek; Gebruik van capsules moet wordt vermeden, omdat hiermee eventuele reacties in de mondkeelholte worden gepasseerd en veel patiënten, vooral kinderen, moeite hebben met het slikken van grote hoeveelheden capsules. In plaats van capsules wordt gebruik gemaakt van receptuur, waarin het allergeen onherkenbaar wordt gemaskeerd in een dragervoeding of matrix (,,,); De testvoeding bevat voldoende allergeen voedingsmiddel om een reactie te kunnen uitlokken (,,,). Hiermee worden fout-negatieve testresultaten voorkomen; De patiënt mag niet allergisch zijn voor een ander bestanddeel van de matrix: Controle hierop moet deel uitmaken van de routine-beoordeling in de kliniek (,-1). De ingrediënten van provocatiemateriaal moeten goed zijn beschreven (); Het vetgehalte van de testvoeding moet zo laag mogelijk zijn om vertraagde resorptie van pinda en daarmee onnodig ernstige reacties te voorkomen (). De studie is echter maar uitgevoerd bij proefpersonen en er zijn geen vergelijkbare studies gepubliceerd. Voor ei is wel een vergelijkbare studie gepubliceerd en voor ei is een sterk verschillende vetgehalte in de receptuur niet relevant voor de testuitslag. (); Het allergeen wordt gegeven in de vorm die overeenkomt met de mate van verhitting waarin het allergeen in de praktijk is geconsumeerd. (,,1). Bij voorkeur worden voedingsmiddelen gegeven in de natuurlijke vorm, gevriesdroogd of in vloeibare vorm (1).Verhitting kan de allergeniciteit doen toe- of afnemen. De allergeniciteit van melk- en vooral kippeneiwit nemen af naarmate de verhitting hoger is. Bij provocaties die met hoog verhitte melk zijn uitgevoerd, de zogenaamde baked milk challenges met in de oven gebakken muffins, kan geen uitspraak worden gedaan over reacties op minder hoog verhitte vormen van melk, zoals gekookt, dagvers (gepasteuriseerd) of rauw. Dit heeft tevens consequenties voor het dieetadvies. Bij provocaties die met hoog verhit ei zijn uitgevoerd, de zogenaamde baked egg challenges () met in de oven gebakken muffins, kan geen uitspraak worden gedaan over eventuele reacties op minder hoog verhitte vormen van ei, zoals hard of zacht gekookt, dagvers, gepasteuriseerd ei (mayonaise) of rauw ei (). Baked milk en baked egg challenges worden sinds enige jaren vooral in o.a. de Verenigde Staten, Australië en Groot Brittannië uitgevoerd omdat gebruik van hoog verhitte melk en ei de tolerantie ontwikkeling zou versnellen (,). Bovendien wordt hiermee het dieet enigszins versoepeld. Gerandomiseerde studies ontbreken tot nu toe. In Nederland worden baked milk provocaties nog nauwelijks toegepast. Een recept is op dit moment in ontwikkeling. De baked egg provocaties worden overwegend voor de diagnostiek toegepast, maar nog niet of nauwelijks met het oog op versnelde tolerantie ontwikkeling. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

92 Voor noten geldt dat gebrande hazelnoot en amandel minder allergeen zijn dan in rauwe vorm. Dit geldt uitsluitend voor de PR- eiwitten in deze noten. Mensen met klachten van OAS kunnen gebrande hazelnoten en amandelen soms wel verdragen in tegenstelling tot de rauwe, ongebrande soorten (,). Dit geldt niet voor de mensen met systemische reacties op noten, omdat bij hen de reactie wordt veroorzaakt door de non specific lipid transfer proteins (nsltps) of storage proteins, die bekend staan om hun thermostabiliteit. Bij de keuze van de noten voor de voedselprovocaties moet hiermee rekening worden gehouden. Van pinda is bekend dat de allergeniciteit toeneemt door het roosteren (0) In Nederland worden vrijwel uitsluitend geroosterde pinda s verkocht. Pinda s in de dop zijn licht geroosterd; De allergeniciteit van de testvoeding is door de matrix effecten zo min mogelijk toe- of afgenomen of verloren gegaan waardoor fout-negatieve testresultaten optreden (,,1,,). Een hoog vetgehalte remt de resorptie van pinda en kan leiden tot vertraagde en ongewenst ernstige reacties () (zie boven). Maillard reacties kunnen de allergeniciteit doen toenemen. Dit effect kan worden beperkt door afdekken tijdens bakproces (1). Er is echter nog veel niet bekend over de invloed van matrix effecten op de allergeniciteit (1); Afwezigheid van kruisbesmetting met een ander allergeen of via de grondstoffen. Controle of afwezigheid van kruisbesmetting in de placebo kan plaatsvinden m.b.v. sneltests (o.a. Elisa s) (1); Het allergene voedingsmiddel moet homogeen verdeeld zijn in de matrix (1); Uniformiteit in testmateriaal vergemakkelijkt vergelijking van uitkomsten van provocaties tussen centra mogelijk (1). Gepubliceerde en gevalideerde receptuur, getest met sensorisch onderzoek Een overzicht van receptuur dat met een sensorisch onderzoek is getest op adequate blindering, is weergegeven in tabel 1. Niet gevalideerde receptuur m.b.v. sensorisch onderzoek worden niet in deze richtlijn besproken. Uit tabel 1 blijkt dat in veel recepten een lage hoeveelheid allergeen voedingsmiddel is gemaskeerd. Een aantal verouderde Nederlandse recepten () bevat een lage totale dosis en de zandkoekjes daarbij een hoog vetgehalte. Dit kan fout-negatieve resultaten geven. Melk en soja recepten Voor melk provocaties bij jonge kinderen zijn geen gepubliceerde en voor blindering gevalideerde recepten beschikbaar met voldoende hoge dosering koemelk- of sojaeiwit (Er zijn wel commercieel verkrijgbare provocatie kits verkrijgbaar (voor jonge kinderen met wel voldoende hoge doses (zie verderop in de tekst). Voor oudere kinderen kan van de recepten gepasteuriseerde melk in rijstmelk en Sojamelk in melk of eventueel Neocate () het totale volume worden opgehoogd naar 00 à 00 ml, zodat in totaal 1 ml melk of sojamelk wordt gegeven met. g soja-eiwit, waarmee de recepten een acceptabele hoeveelheid allergeen voedingsmiddel bevatten. De soja receptuur (1) bevat een hoeveelheid soja-eiwit die ruim boven een portie allergeen voedingsmiddel ligt. Uit het artikel wordt niet duidelijk door wie dit recept is gemaakt en of dit beschikbaar is voor derden. Ei recepten De kruidkoek met hoog verhit ei bevat een suboptimale hoeveelheid ei (, g kippenei-eiwit), equivalent aan 0, ei per totale test). Met dit recept wordt de tolerantie voor hoog verhit ei getest en niet voor lager verhit ei, zoals gekookt ei of gepasteuriseerd ei (b.v mayonaise). De tolerantie hiervoor moet apart worden getest. De thuisintroductie adviezen moeten hierop worden aangepast. Recepten met pinda, noten en lupine Alleen de kruidkoek receptuur met hazelnoot, cashewnoot en pinda (1), de pinda in Olvarit receptuur (1), pinda in gehakt receptuur (1), de lupine receptuur (1) bevatten een hoeveelheid allergeen eiwit die equivalent is aan een portie allergeen voedingsmiddel. De kruidkoek recepten (1) komen het meest tegemoet aan de gestelde eisen van praktische haalbaarheid, betrouwbaarheid en validiteit: goed gewaardeerd door kinderen, acceptabel volume voor kinderen vanaf ca. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

93 jaar, geschikt voor multipele voedselallergieën (behalve tarwe in alle receptuur en soja in placebo ei recept), laag vetgehalte, gevalideerd door professioneel panel). De kruidkoek met hazelnoot en cashewnoot zijn mogelijk niet geschikt voor diagnostiek van OAS vanwege verhitting in de oven, hoewel alleen de noten aan de buitenkant van de koek worden geroosterd aan de lucht en de noten binnenin de kruidkoek niet. Sommigen vinden dat de hoeveelheid koekkruiden in het recept OAS symptomen imiteren (persoonlijke mededeling). Het recept pinda in Olvarit (1) is geschikt voor jonge kinderen. Het recept pinda in gehakt is geschikt voor kinderen vanaf ca. jaar. Ook deze recepten voldoen het meest aan de gestelde eisen, zoals hierboven bij kruidkoek beschreven. Eisen voor opslag, distributie, randomisatie en uitgifte van receptuur voor DBPGVP Over de eisen voor opslag, distributie, randomisatie en uitgifte van receptuur voor DBPGVP zijn geen publicaties gevonden.. Conclusies Provocatie materiaal voor OVP Conclusie De test voeding moet zoveel mogelijk vrij zijn van kruisbesmetting. Bij pinda s en noten kan dit door gebruik te maken van voorverpakte pinda s of noten. Vanwege ongewenste matrix effecten of beïnvloeding van allergeniciteit wordt een OVP uitgevoerd met een zo min mogelijk bewerkt voedingsmiddel in pure vorm. Het voedingsmiddel wordt gegeven in de vorm waarin het in het dagelijkse leven wordt gebruikt (b.v. geroosterde pinda, hard gekookt ei). Recepten en testvoedingen t.b.v. DBPGVP met melk Conclusie 1 Er zijn geen gevalideerde melkrecepten met voldoende hoge doses melkeiwit voor jonge kinderen. De provocatiekits, bieden voorlopig een alternatief vanwege de hoge doses allergeen, het gebruiksgemak en de gratis verkrijgbaarheid. Nadeel is dat de productie plotseling kan ophouden en dat deze niet zijn gevalideerd voor blindering. Voor oudere kinderen of volwassenen is het recept Melk in Rijstmelk (of eventueel Neocate) () het meest geschikt met een totaal volume van 00 à 00 ml met in totaal ca.. g melkeiwit. Recepten en testvoedingen t.b.v. DBPGVP met ei Conclusie 1 Het meest geschikte recept met hoog verhit ei is het recept voor kruidkoek met ei (1) met in totaal 0, kippenei (. g kippenei-eiwit). Hiermee is de tolerantie voor hoog verhit ei getest, en niet voor lager verhit ei, zoals gekookt ei of gepasteuriseerd ei (b.v mayonaise). Deze moeten indien relevant apart worden getest. Testvoedingen op basis van deze receptuur met de hoogste validiteit en betrouwbaarheid hebben de voorkeur. Op het moment van uitkomen van deze richtlijn voldoet de commercieel geproduceerde kruidkoek met hoog verhit ei aan alle voorwaarden. Testvoedingen kunnen ook door de instelling zelf worden bereid, mits aan de gestelde voorwaarden wordt voldaan (zie ook aanbeveling ). Een nog hogere dosis kippeneieiwit zou wenselijk zijn (dagelijkse verstrekking). Gevalideerde receptuur met gepasteuriseerd ei voor jongere kinderen en oudere kinderen/volwassenen ontbreekt. Recepten t.b.v. DBPGVP met pinda, hazelnoot, cashewnoot Conclusie 1 De meest geschikte recepten met pinda of noten zijn de kruidkoek recepten met pinda, hazelnoot en cashewnoot (1). Deze receptuur is geschikt voor kinderen vanaf ca. jaar oud. Testvoedingen op basis van deze receptuur met de hoogste validiteit en betrouwbaarheid hebben de voorkeur. Op het moment van uitkomen van deze richtlijn voldoen de commercieel geproduceerde kruidkoek met pinda, hazelnoot en cashewnoot aan de gestelde voorwaarden. Testvoedingen kunnen ook Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

94 door de instelling zelf worden bereid, mits aan de gestelde voorwaarden wordt voldaan (zie ook aanbeveling ). Voor een pinda provocatie bij jonge kinderen is het recept pinda in Olvarit het meest geschikt (1). Gevalideerde recepten voor overige noten ontbreken. Recepten t.b.v. DBPGVP met tarwe Conclusie 1 Het meest geschikte recept met tarwe is gehakt met tarwe (1), maar dan wel met een grotere hoeveelheid totaal eiwit van ca. g tarwe-eiwit. Hierdoor is dit recept alleen geschikt voor oudere kinderen en volwassenen. Het recept op basis van gekookte tarwe van Scibilia et al (1) zou geschikt kunnen zijn, maar geeft onvoldoende details om het recept te kunnen bereiden. Recepten t.b.v. DBPGVP met soja Conclusie 1 Het meest geschikte recept bij verdenking op een allergie voor sojamelk is het recept sojamelk in halfvolle melk (), mits het volume wordt opgehoogd naar ca. 00 ml. Hierdoor is dit recept alleen geschikt voor oudere kinderen en volwassenen. Bij mensen met soja-allergie op basis van kruissensibilisatie met Gly m, die uitsluitend reageren op sojamelk maar andere sojaproducten zoals sojameel en sojasaus goed tolereren, kan een OVP met sojameel worden uitgevoerd om tolerantie voor sojameel aan te tonen of uit te sluiten. Recepten voor overige allergenen Conclusie 1 Er is gebrek aan gevalideerde receptuur met hoog verhitte melk, gepasteuriseerd of rauw ei voor jonge en oudere kinderen, sesam, kiwi en rauwe noten voor OAS. De kruidkoek met noten (1) zou bij patiënten met OAS getest kunnen worden op bruikbaarheid. Ook een glutenvrije variant zou ontwikkeld kunnen worden. Op basis van het kruidkoek recept zouden ook recepten voor overige noten ontwikkeld en gevalideerd kunnen worden. Verder is er behoefte aan receptuur met bijvoorbeeld pijnboompit, vis, schaal-en schelpdieren, vooral voor volwassenen. Validatie van blindering recepten voor DBPCVP Conclusie 1 Adequaat geblindeerde receptuur geeft grotere validiteit dan niet-gevalideerde receptuur. Validatie door een professioneel panel is het meest valide. Door vrijwilligers gevalideerde receptuur is een goed alternatief. Randomisatie en verstrekking van receptuur bij DBPCVP Conclusie 1 Een digitaal randomisatie programma biedt een goede controle op juiste uitgifte en verstrekking van verum en placebo. Commercieel bereide en door de instelling bereide testvoeding voor DBPGVP Conclusie 0 Bij voorkeur worden testvoedingen gebruikt op basis van gevalideerde receptuur met de hoogste validiteit en betrouwbaarheid. Op het moment van uitkomen van deze richtlijn voldoen de commercieel geproduceerde kruidkoek met hoog verhit ei en met pinda, hazelnoot en cashewnoot aan de gestelde voorwaarden. Testvoedingen op basis van deze receptuur kunnen ook door de instelling zelf worden bereid, mits aan de gestelde voorwaarden wordt voldaan (zie ook aanbeveling ). Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

95 Van bewijs naar aanbeveling..1 Kwaliteit van bewijs Kwaliteit van bewijs kan uitsluitend worden gegeven voor adequate blindering van receptuur, en dan op één enkel artikel waarin het gebruik van vrijwilligers panel in een RCT is vergeleken met een professioneel smaakpanel () De overige kwaliteitscriteria berusten op expert opinion... Balans van voordelen en nadelen Veel gevalideerde recepten worden op dit moment (nog) niet commercieel geproduceerd, Deze testvoedingen kunnen door de instelling zelf worden bereid... Patiëntperspectief en perspectief van de professional Grondstoffen voor OVP en DBPGVP Voor de keuze van voedingsmiddelen voor OVPs en ingrediënten voor DBPGVPs is het van belang dat er geen kruisbesmetting met andere allergene voedingsmiddelen is opgetreden. Het grootste probleem lijkt zich voor te doen bij noten en pinda s. Tot op heden is er nog geen merk noten of pinda verkrijgbaar dat afwezigheid van kruisbesmetting garandeert. De beste optie lijkt om voorverpakte pinda s of noten te gebruiken. DBPGVP De werkgroep kan de kwaliteitseisen zoals die in de literatuur zijn beschreven onderschrijven, en ook de extra kwaliteitscriteria waaraan de commercieel verkrijgbare kruidkoeken voldoen. Volgens de mening van de werkgroep bieden de commercieel geproduceerde provocatie materialen de beste betrouwbaarheid en validiteit. Daarnaast heeft de werkgroep nog een aantal aanvullende eisen ten aanzien van validiteit en logistiek. De werkgroep is zich er van bewust dat hierbij de meest ideale situatie wordt geschetst. Aanvullend eisen ten aanzien van validiteit De praktijk leert dat het grote knelpunt bij het blinderen van het allergene voedingsmiddel in testvoeding is om voldoende allergeen voedingsmiddel onherkenbaar te verwerken in een nog acceptabel volume testvoeding. Een totale hoeveelheid gemaskeerd eiwit die equivalent is aan één portie allergeen voedingsmiddel, zou het meest ideaal zijn, bijvoorbeeld: 1 glas melk van ml:.1 g Eiwit 1 fles zuigelingenvoeding van 00 ml:. g Eiwit 1 ei (0 gram):, g Eiwit 1 g pindakaas voor 1 boterham. g Eiwit 1 volkoren tarwe boterham. g Eiwit 0 hazelnoten à 1 gram. g Eiwit 0 cashewnoten à 00 mg. gram 0 g kabeljauw g Eiwit Waarden zijn gebaseerd op de NEVO 01 Voorkomen van fouten bij randomisatie en uitgifte (logistiek): Hierover is in de literatuur niets te vinden. De werkgroep acht de volgende eisen van belang: Er is sprake van ondubbelzinnige benaming en codering; Voldoende hoeveelheid receptuur voor het geval een dosis moet worden herhaald; Dubbelcheck door het vier ogen principe bij uitgifte van de juiste testvoeding (type allergeen voedingsmiddel, verum of placebo of vice versa); Controle achteraf of de juiste ingrediënten zijn gebruikt moet mogelijk zijn, b.v. bij twijfel over de juistheid van de uitslag van de test. Door elke testvoeding te voorzien van een productiecode met datum en tijd van bereiding vermeld, en van elke batch testvoeding een monster te bewaren in de vriezer kan achteraf altijd de samenstelling worden geverifieerd. Controle achteraf of de juiste testvoeding is verstrekt moet mogelijk zijn. Door gebruik van artikelcodes (uniek voor elk verum of placebo recept), productiecodes en een digitaal randomisatie programma, Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

96 waarbij per patiënt verum uitgifte zichtbaar wordt gekoppeld aan placebo uitgifte, wordt de kans op verwisseling van receptuur en verum door placebo of vice versa zo klein mogelijk gehouden en is er achteraf altijd de mogelijkheid om na te gaan of de juiste testvoeding is verstrekt. Voorbeelden van dergelijk programma s voor zowel digitale randomisatie als uitgifte zijn beschikbaar in het AMC (voor commercieel bereide receptuur) en UMCG (voor in de instelling bereide receptuur)... Middelenbeslag en haalbaarheid Lokaal bereide en commercieel verkrijgbare receptuur In een aantal ziekenhuizen bereiden de instellingskeukens de testvoedingen voor DBPGVPs zelf, zoals de kruidkoek recepten. Soms weegt de apotheek de hoeveelheid allergeen voedingsmiddel af. Wegens bezuinigingsmaatregelen heeft lang niet iedere instelling de mogelijkheid (meer) om zelf provocatiemateriaal te bereiden, omdat de instelling geen eigen keuken (meer) heeft. Voor melk recepten is dat in het algemeen minder een probleem, omdat deze voedingen vanwege de aard van de ingrediënten en de eenvoud van receptuur vaak nog wel op een afdelingskeuken bereid kan worden. Verder zijn er voor DBPGVPs met koemelk sinds enige jaren kant-en-klare provocatie kits op de markt. In het kader van de Richtlijn Diagnostiek van koemelkallergie bij kinderen in Nederland () is dit aantal uitgebreid en zijn voor de meest gebruikte koemelk vervangende flesvoedingen dergelijke provocatie kits verkrijgbaar (de zogenaamde Nutramigen kit, Pepti kit, Neocate kit, Hero Baby kit, zie ook bijlage 1 van hoofdstuk ) en worden in diverse ziekenhuizen gebruikt (,). Voor provocaties met ingewikkelder receptuur is dit voor ziekenhuizen zonder instellingskeuken wel een probleem. Daarom zijn er sinds kort op initiatief van het AMC in Nederland centraal volgens HACCP normen geproduceerde en gevalideerde testvoedingen voor DBPGVP met verhit ei, pinda, hazelnoot en cashewnoot beschikbaar gekomen die door ziekenhuizen gekocht kunnen worden (zie bijlage 1 van hoofdstuk ). Nederland loopt met dit concept mondiaal voorop Voordelen van commercieel verkrijgbare kruidkoek De commercieel verkrijgbare kruidkoek varianten met hoog verhit ei, pinda, hazelnoot en cashewnoot worden gekenmerkt door de volgende kwaliteitscriteria ten aanzien van de validiteit en betrouwbaarheid van de receptuur, die overigens niet of zeer beperkt in de literatuur zijn beschreven: Aanwezigheid van juiste ingrediënten in de juiste hoeveelheid: Bereid met het ogen principe, waarbij een werknemer controleert of de juiste ingrediënten in de juiste hoeveelheid worden gebruikt; De testvoeding is constant van samenstelling en heeft een constant verlies aan gewicht tijdens de bereiding, het zogenaamde constante bakverlies, en heeft hiermee een constant eind gewicht. Dat impliceert dat de juiste hoeveelheden ingrediënten en bereiding heeft plaatsgevonden. Met een vast eindgewicht kan een vast doseerschema worden gebruikt; Afdekking tijdens het bakproces van C waardoor getracht wordt de Maillard reacties (die de allergeniciteit kunnen verhogen) te beperken (1); Bij elke batch controle op afwezigheid van kruisbesmetting van het verum in de placebo op het allergene voedingsmiddel m.b.v. sneltests (o.a. Elisa s) (1). Toch kan er geen volledige garantie worden afgegeven van afwezigheid van kruisbesmetting, waardoor er op het etiket toch een waarschuwing van mogelijk kruisbesmetting met andere allergenen staat; De testvoeding is bereid volgens HACCP normen. HACCP staat voor Hazard Analysis and Critical Control Points (Gevarenanalyse en kritische controlepunten), een risico-inventarisatie voor voedingsmiddelen. Verpakking en transport gebeuren in gesloten verpakking met duidelijke benaming gedistribueerd; Controle achteraf, bijvoorbeeld bij onbegrepen placebo reacties, is mogelijk door gebruik van artikelcode en productiecode. Tevens wordt een monsters van elke batch in de vriezer gedurende enige maanden bewaard; Gestandaardiseerd product: bruikbaar voor multicenter onderzoek en vergelijking van resultaten tussen centra Tenminste maanden houdbaar in de vriezer; Goedkoop In 01 kosten de kruidkoek per provocatie,-, exclusief verzendkosten. Wellicht dat (een aantal van) bovengenoemde kwaliteitscriteria ook van toepassing zijn op lokaal bereide receptuur. De kosten van receptuur bereid in instellingen zijn niet bekend. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

97 Nadelen van commercieel verkrijgbare kruidkoek: Tot op heden beperkte keuze in receptuur; Door standaard receptuur zijn dieetaanpassingen in de receptuur voor de individuele patiënt niet mogelijk Receptuur is niet geschikt voor kinderen jonger dan à jaar vanwege het volume. Continuïteit is kwetsbaar omdat er tot nu toe één centraal adres is waar de aanbevolen receptuur besteld kan worden. Check op homogene verdeling in de kruidkoek heeft niet plaatsgevonden, maar lijkt voor de dagelijkse praktijk niet haalbaar. Internationaal wordt er uitsluitend in het kader van wetenschappelijk onderzoek gebruik gemaakt van centraal geproduceerde testvoedingen. In het kader van Europrevall en ifaam werd en wordt gebruik gemaakt van testvoeding van het Institute of Food Research (IFR). Deze testvoedingen zijn niet te koop en zijn alleen gevalideerd voor een klein aantal recepten en voor de laagste doses (1) (bijlage 1). Ook FARRP van de University of Nebraska produceert testvoedingen, maar alleen voor eigen onderzoek.. Aanbevelingen Recepten t.b.v. OVPs Aanbeveling 1 Bij OVPs wordt geadviseerd gebruik te maken van voedingsmiddelen die zoveel mogelijk vrij zijn van kruisbesmetting met andere allergenen. Bij OVPs met pinda s en noten kan dit door gebruik te maken van voorverpakte pinda s of (niet gemengde) noten. Recept t.b.v. DBPGVP koemelk Aanbeveling 1 Voor koemelk provocaties wordt bij jonge kinderen aanbevolen gebruik te maken van de provocatie kits als beste keuze op dit moment, vanwege het relatief hoge koemelkeiwitgehalte (voor doseerschema s, zie bijlage van dit hoofdstuk). De werkgroep beveelt fabrikanten aan de kits te valideren op blindering. Voor oudere kinderen of volwassenen wordt het recept Melk in Rijstmelk of eventueel Neocate met een totaal volume van 00 à 00 ml aanbevolen (voor recept en doseerschema, zie bijlage van dit hoofdstuk). Recept t.b.v. DBPGVP kippenei Aanbeveling 1 Voor provocaties met kippenei wordt bij oudere kinderen vanaf ca. jaar de kruidkoek met hoog verhit ei aanbevolen. Hiermee is de tolerantie voor hoog verhit ei getest, en niet voor lager verhit ei, zoals gekookt ei of gepasteuriseerd ei (b.v mayonaise). Deze moeten apart worden getest of kunnen aansluitend thuis worden geïntroduceerd (zie Hoofdstuk ) Bij voorkeur worden testvoedingen gebruikt op basis van deze receptuur met de hoogste validiteit en betrouwbaarheid. Op het moment van uitkomen van deze richtlijn voldoen de commercieel geproduceerde kruidkoek met hoog verhit ei aan de gestelde voorwaarden of testvoedingen die door de instelling zelf worden bereid, mits aan de gestelde voorwaarden wordt voldaan (zie ook aanbeveling )(voor receptuur, zie Vlieg-Boerstra et al (1). Het doseerschema s van de commercieel verkrijgbare kruidkoek is op bestelling verkrijgbaar in het AMC,).. De werkgroep beveelt aan de receptuur nog verder te door te ontwikkelen naar ca. gram kippenei-eiwit (ca. 1 kippenei) per provocatie dosis. Recept t.b.v. DBPGVP pinda en noten Aanbeveling 0 Voor een pinda provocatie bij jonge kinderen wordt het recept pinda in Olvarit aanbevolen (voor receptuur, zie ref. Vlieg-Boerstra et al (1)). Voor oudere kinderen vanaf ca. jaar is wordt de kruidkoek met Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

98 pinda, hazelnoot en cashewnoot aanbevolen. Deze receptuur is mogelijk niet geschikt voor OAS op basis van kruisallergie. Aanbevolen wordt testvoedingen te gebruiken op basis van deze receptuur met de hoogste validiteit en betrouwbaarheid. Op het moment van uitkomen van deze richtlijn voldoen de commercieel geproduceerde kruidkoek met pinda, hazelnoot en cashewnoot aan de gestelde eisen of testvoedingen die door de instelling zelf worden bereid (voor receptuur, zie referentie Vlieg-Boerstra et al (1))), mits aan de gestelde voorwaarden wordt voldaan (zie ook aanbeveling ). De doseerschema s van de commercieel verkrijgbare kruidkoeken zijn op bestelling verkrijgbaar in het AMC). Recept t.b.v. DBPGVP tarwe Aanbeveling 1 Voor oudere kinderen en volwassenen worden de recepten tarwe in gehakt aanbevolen, maar dan wel met een grotere hoeveelheid totaal tarwe-eiwit van ca. g (voor recept en doseerschema, zie bijlage van dit hoofdstuk). Recept t.b.v. DBPGVP soja Aanbeveling Voor oudere kinderen en volwassenen wordt het recept sojamelk in halfvolle melk aanbevolen voor het testen van allergie voor sojamelk, mits het totale volume wordt opgehoogd naar ca. 00 ml (voor recept en doseerschema, zie bijlage ). Bij mensen met soja-allergie op basis van kruissensibilisatie met Gly m wordt een OVP met sojameel aanbevolen om de tolerantie voor andere sojaproducten, behalve sojamelk, aan te tonen. Nog te ontwikkelen en valideren recepten t.b.v. DBPGVP Aanbeveling Aanbevolen wordt om receptuur te valideren voor melk voor jonge kinderen, voor hoog verhitte melk voor oudere kinderen en volwassenen, gepasteuriseerd ei voor jonge en oudere kinderen, sojameel, sesam, kiwi, overige noten (anders dan hazelnoot en cashewnoot) en mogelijk rauwe noten voor OAS op basis van kruisallergie. Ook een glutenvrije variant zou ontwikkeld kunnen worden. Op basis van het kruidkoek recept kunnen ook recepten voor overige noten ontwikkeld en gevalideerd worden. Bij ontbrekende receptuur wordt aanbevolen gebruik te maken van een DBPGVP met niet-gevalideerde receptuur of anders een OVP uit te voeren. Aanbeveling Aanbevolen wordt de receptuur te valideren op blindering door een professioneel smaakpanel. Als dat niet haalbaar is kan voor de validatie in de klinische setting gebruik worden gemaakt van validatie door vrijwilligers m.b.v. sensorisch onderzoek. Randomisatie van placebo en verum recepten Aanbeveling Aanbevolen wordt de receptuur te randomiseren met een digitaal randomisatie programma. De kans op vergissingen bij uitgifte, zoals door annulering en opnieuw inplannen van provocatie dagen wordt hierbij geminimaliseerd. Als dat niet haalbaar is, moet gebruik worden gemaakt van het vier ogen principe bij uitgifte zoals aangegeven bij aanbeveling. Commercieel verkrijgbare receptuur Aanbeveling Aanbevolen wordt receptuur te maken die voldoet aan de hoogste kwaliteitscriteria voor validiteit en betrouwbaarheid. Op dit moment voldoen de commercieel verkrijgbare recepten aan de gestelde voorwaarden. Instellingen kunnen de testvoedingen ook zelf bereiden, mits aan de gestelde voorwaarden Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

99 wordt voldaan. Wanneer de instelling de testvoeding voor DBPGVP zelf bereidt, moet aan een aantal een aantal minimum eisen worden voldaan voor voldoende betrouwbaarheid en validiteit: De instelling maakt zoveel mogelijk gebruik van de aanbevolen receptuur; Bereiding vindt plaats m.b.v. het vier ogen principe zodat vergissingen in receptuur worden voorkomen; Er wordt gestreefd naar een constant bakverlies. Indien er geen constant bakverlies is kan er niet gebruik worden gemaakt van een standaard doseerschema. De instelling zal dan zelf per provocatie op basis van het eindgewicht en de receptuur een doseerschema moeten opstellen. Het eindgewicht mag per recept niet aanzienlijk verschillen; Voor de bereiding van de receptuur wordt aanbevolen de HACCP normen en het vier-ogen principe (controle van juiste soort en hoeveelheid ingrediënten door collega) te gebruiken; Kruisbesmetting tijdens bereiding dient zoveel mogelijk te worden voorkomen. Indien financieel haalbaar worden sneltests toegepast ter controle op kruisbesmetting. Placebo en verum worden van elkaar gescheiden bereid; Er wordt aanbevolen om gebruik te maken van een digitaal randomisatie programma; De uitgifte vindt plaats m.b.v. het vier ogen principe zodat vergissingen worden voorkomen; Verpakking en transport gebeuren in gesloten verpakking met duidelijke benaming en codering; De aanvraag van het recept voor de keuken blijft tot 1 dagen na de afloop van de test bewaard voor eventuele controle op vergissingen achteraf. Rationale Voor de keuze van de recepten wordt uitgegaan van de algemeen geaccepteerde totale hoeveelheid eiwit ca.. g Eiwit per provocatie voor melk, pinda, tarwe en soja (,). Voor ei wordt de gewenste hoeveelheid totaal kippenei-eiwit op ca. gram gesteld, voor noten rond de à gram. Deze hoeveelheden komen overeen met 1 portie van elk voedingsmiddel, respectievelijk 1 beker melk, 1 boterham met pindakaas, volkoren tarwe boterhammen, 1 beker sojamelk, 1 ei en 1 handje noten. De werkgroep is zich er van bewust dat de meest ideale situatie met de hoogste kwaliteitseisen niet haalbaar is voor elke instelling. Daarom is bij de aanbevelingen uitgegaan van een aantal minimale eisen die gesteld worden aan bereiding en samenstelling van receptuur, transport, randomisatie en uitgifte. Literatuur 1. Niggemann B, Beyer K, Niggemann B, Beyer K. Diagnosis of food allergy in children: towards a standardization of food challenge. J Pediatric Gastroenterol Nutr 00;:-0.. Bolhaar ST, van de Weg WE, van Ree R, Gonzalez-Mancebo E, Zuidmeer L, Bruijnzeel-Koomen CAFM et al. In vivo assessment with prick-to-prick testing and double-blind, placebo-controlled food challenge of allergenicity of apple cultivars. J Allergy Clin Immunol 00;:0-.. Kootstra HS, Vlieg-Boerstra BJ, Dubois AEJ. Assessment of the reduced properties of the Santana apple. Ann Allergy Asthma Immunol 00;:.. Vlieg-Boerstra BJ, van de Weg WE, van der Heide S, Kerkhof M, Arens P, Heijerman-Peppelman G et al. Identification of low allergenic apple cultivars using skin prick tests and oral food challenges. Allergy 0;:1-.. Nowak-Wegrzyn A, Assa'ad AH, Bahna SL, Bock SA, Sicherer SH, Teuber SS et al. Work Group report: oral food challenge testing. J Allergy Clin Immunol 00;1:S-S.. Skamstrup HK, Vestergaard H, Stahl SP, Sondergaard KM, Vieths S, Poulsen LK et al. Double-blind, placebo-controlled food challenge with apple. Allergy 001;:-1.. Skypala IJ, Calderon MA, Leeds AR, Emery P, Till SJ, Durham SR. Development and validation of a structured questionnaire for the diagnosis of oral allergy syndrome in subjects with seasonal allergic rhinitis during the UK birch pollen season. Clin Exp Allergy 0;1:01-.. Muraro A, Werfel T, Hoffmann-Sommergruber K, Roberts G, Beyer K, Bindslev-Jensen C et al.; EAACI Food Allergy and Anaphylaxis Guidelines Group. EAACI Food Allergy and Anaphylaxis Guidelines: diagnosis and management of food allergy. Allergy01;:0-. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

100 Grimshaw KEC, King RM, Nordlee JA, Hefle SL, Warner JO, Hourihane JOB. Presentation of allergen in different food preparations affects the nature of the allergic reaction a case series. Clin Exp Allergy 01;:-.. Libbers L, Flokstra-de Blok BM, Vlieg-Boerstra BJ, van der Heide S, van der Meulen GN, Kukler J et al. No matrix effect in double-blind, placebo-controlled egg challenges in egg allergic children. Clin Exp Allergy 01;:-0.. Vlieg-Boerstra BJ, Bijleveld MA, van der Heide S, Beusekamp BJ, Wolt-Plompen SAA, Kukler J et al. Development and validation of challenge materials for double-blind, placebo-controlled food challenges in children. J Allergy Clin Immunol 00;: Vlieg-Boerstra BJ, Herpertz I, Pasker L, van der Heide S, Kukler J, Jansink C et al. Validation of novel recipes for double-blind, placebo-controlled food challenges in children and adults. Allergy 0;:-. 1. Cochrane SA, Salt LJ, Wantling E, Rogers A, Coutts J, Ballmer-Weber BK, Fritsche P et al. Development of a standardized low-dose double-blind placebo-controlled challenge vehicle for the EuroPrevall project. Allergy 00;: Vassilopoulou E, Douladiris N, Sakellariou A, Cortes SV, Sinaniotis A, Rivas MF et al. Evaluation and standardization of different matrices used for double-blind placebo-controlled food challenges to fish. J Hum Nutr Diet 01;:-. 1. Ronteltap A, van Schaik J, Wensing M,Rynja FJ, Knulst AC, de Vries JH. Sensory testing of recipes masking peanut or hazelnut for double-blind placebo controlled food challenges. Allergy; : Scibilia J, Pastorello EA, Zisa G, Ottolenghi A, Bindslev-Jensen C, Pravettoni V et al. Wheat allergy: a double-blind, placebo-controlled study in adults. J Allergy Clin Immunol 00;:-. 1. Jong de NW, van Maaren MS, Vlieg-Boerstra BJ, Dubois AEJ, de Groot H, Gerth van Wijk R. Sensitization to lupin flour: Is it clinically relevant? Clin Exp Allergy 0;0:-. 1. Odijk van J, Ahlstedt S, Bengtsson U, Borres MP, Hulthén L. Double-blind placebo-controlled challenges for peanut allergy the efficiency of blinding procedures and the allergenic activity of peanut availability in the recipes. Allergy 00;0: Ballmer-Weber BK, Holzhauser T, Scibilia J, Mittag D, Zisa G, Ortolani C et al. Clinical characteristics of soybean allergy in Europe: a double-blind, placebo-controlled food challenge study. J Allergy Clin Immunol 00;: Devenney I, Norrman G, Oldaeus G, Stromberg L, Falth-Magnusson K, Devenney I et al. A new model for low-dose food challenge in children with allergy to milk or egg. Acta Paediatr 00;:-. 1. Winberg A, Nordström L, Strinnholm Å, Nylander A, Jonsäll A, Rönmark E et al. New validated recipes for double-blind placebo-controlled low-dose food challenges. PediatrAllergy Immunol 01;:-.. Meilgaard MC, Civille GV, Carr BT. Sensory Evaluation Techniques. CRC Press LTD. 1.. Bindslev-Jensen C, Ballmer-Weber BK, Bengtsson U, Blanco C, Ebner C, Hourihane J et al. Standardization of food challenges in patients with immediate reactions to foods-position paper from the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy 00;:0-.. Sampson HA, Gerth van Wijk R, Bindslev-Jensen C, Sicherer S, Teuber SS, Burks AW et al. Standardizing double-blind, placebo-controlled oral food challenges: American Academy of Allergy, Asthma & Immunology-European Academy of Allergy and Clinical Immunology PRACTALL consensus report. J Allergy Clin Immunol 01;:-. Asero R, Fernandez-Rivas M, Knulst AC, Bruijnzeel-Koomen CA, Asero R, Fernandez-Rivas M et al.doubleblind, placebo-controlled food challenge in adults in everyday clinical practice: a reappraisal of their limitations and real indications. Curr Opin AllergyClin Immunol 00;:-.. Leonard SA, Sampson HA, Sicherer SH, Noone S, Moshier EL, Godbold J et al. Dietary baked egg accelerates resolution of egg allergy in children. J Allergy Clin Immunol 01;:-0.. Kim JS, Nowak-Węgrzyn A, Sicherer SH, Noone S, Moshier EL, Sampson HA. Dietary baked milk accelerates the resolution of cow's milk allergy in children. J Allergy Clin Immunol 0;1:1-. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

101 Hansen KS, Ballmer-Weber BK, Luttkopf D, Skov PS, Wuthrich B, Bindslev-Jensen C et al. Roasted hazelnuts-allergenic activity evaluated by double-blind, placebo-controlled food challenge. Allergy 00;:1-.. Masthoff LJ, Hoff R, Verhoeckx KC, van Os-Medendorp H, Michelsen-Huisman A, Baumert JL et al. A systematic review of the effect of thermal processing on the allergenicity of tree nuts. Allergy 01;:-. 0. Maleki SJ, Chung SY, Champagne ET, Raufman JP. The effect of roasting on the allergenicity of peanut proteins. J Allergy Clin Immunol. 000;:-. 1. McClain S, Bowman C, Fernández-Rivas M, Ladics GS, Ree Rv. Allergic sensitization: food- and proteinrelated factors. Clin Transl Allergy 01;:.. Richtlijn Diagnostiek van Koemelkallergie bij kinderen in Nederland. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde Dambacher WM, de Kort EH, Blom WM, Houben GF, de Vries EH. Double-blind placebo-controlled food challenges in children with alleged cow's milk allergy: prevention of unnecessary elimination diets and determination of eliciting doses. Nutrition J 01;1:.. Hospers IC, de Vries-Vrolijk K, Brand PL, Hospers IC, de Vries-Vrolijk K, Brand PLP. Double-blind, placebocontrolled cow's milk challenge in children with alleged cow's milk allergies, performed in a general hospital: diagnosis rejected in two-thirds of the children. Ned Tijdschr Geneesk 00;:1-.. Noe D, Bartemucci L, Mariani N, Cantari D. Practical aspects of preparation of foods for double-blind, placebo-controlled food challenge. Allergy 1;(suppl):-. Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

102 Bijlag1. Tabel 1: Overzicht van gepubliceerd en gevalideerde receptuur voor DBPGVP (m.b.v. sensorisch onderzoek) Literatuur Referentie Allergeen Voedingsmiddel Vlieg- Boerstra 00 Melk, gepast. Protifar Soja, UHT, Ei, medium verhit, Ei, rauw Soort recept Melk in Neocate, Nutramigen en Rijstmelk Protifar In Nutrilon Pepti Sojamelk in melk, Sojamelk in Neocate Ei in pannenkoek, Ei in gehakt, Ei in sojavla Rauw ei in vruchtenmoes Rauw eiwit in pudding Hoeveelheid Allergeen Voedingsmiddel (g en ml?) Hoogste dosis (dus niet totale testvoeding) 0 ml, g 0 ml 1, g 1, g 0 g Hoeveelheid Allergeen Voedingsmiddel ( g Eiwit) Hoogste dosis (dus niet totale testvoeding) 1,, 1, 1, 1,, Volume testvoeding Hoogste dosis (dus niet totale test-voeding) 00 ml 00 ml 00 ml 1 portion 1 portion Type sensorisch Onderzoek/ Panel Professioneel, Triangle test (melk), Paired Comparison (overage recepten) / door vrijwilligers gevalideerde recepten zjn verworpen door professioneel panel Voordelen recept Variatie in receptuur Nadelen receptuur Lage doses, ook indien omgerekend naar totale dosering i.v.m. te groot volume voor kinderen Pinda, geroosterd Hazelnoot, ongerooster d Pinda in zandkoekje Hazelnoot in zandkoekje Tarwemeel en tarwebloem in gehakt 1, g, g 1, g 0, 0, 1, g g g hoog vetgehalte in zandkoekjes Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

103 Tarwebloem en Tarwemeel Conceptrichtlijn Voedselallergie/ voedselprovocatie bij kinderen en volwassenen, maart 01

104 Literatuur Referentie Vlieg- Boerstra, 0 Allergeen voedingsmiddel Protifar Soort recept Protifar Plus : Nutramigen AA Nutramigen LGG Nutramigen AA Hero Baby Allergy Care Hoeveelheid Allergeen Voedingsmiddel (g en ml?) Totale test.1 g Hoeveelheid Allergeen Voedingsmiddel ( g Eiwit) Totale test, g Volume testvoeding Totale test 0 ml Type sensorisch Onderzoek/ Panel Professioneel, panel (0% beste proevers), Paired Comparison test Voordelen recept Kruidkoeken met hoog verhit ei, pinda, hazelnoot en cashewnoot commercieel verkrijgbaar Nadelen receptuur Eiwit samenstelling van Protifar is niet representatief voor die van melk Hoog verhit eipoeder Vassilopoulou, 0 Deveney, 00 Geroosterd ontvet pindameel, 1% vet Rauwe hazelnoot Cashewnoot Kabeljauw Hoog verhit ei Ei in kruidkoek Pinda in olvarit Pinda in kruidkoek Pinda in gehakt Hazelnoot in kruidkoek Cashewnoot in kruidkoek Kabeljauw in gekruid Kippenvlees Cake, g (,% eiwit), g (1,% eiwit), g (1,% eiwit), g (1,% eiwit) 1, g 1 g, g, g, g, g 1, g, g g 1 g 1 g g g g 0 g,1 g Paired Comparison test, vrijwilligers panel Totale test Totale test 1 g ei Hoge doseringen Testvoedingen worden goed gewaardeerd door kinderen Lagere einddosis voor kleinere kinderen mogelijk Vrij van meest voorkomende allergenen, behalve tarwe in alle recepten. 1 van de recepten gevalideerd, laag in vet, goed gewaardeerd door panelleden Totale test? Triangel test, Recept is glutenvrij en melkvrij Hazelnoot: door roosteren aan buitenkant mogelijk minder geschikt voor OAS Kruidkoek en gehakt voor kinderen v.a. jaar Kruidkoek bevat tarwe als allergeen; Placebo recept met ei bevat soja Lage doses Vetgehalte?

105 Literatuur Referentie Cochrane 01 Ronteltap 00 Winberg 01 Scibilla et al, 00* De Jong et al, Van Odijk, 00 Allergeen voedingsmiddel Hazelnoot Selderij Pinda, Hazelnoot Melk (temp?) Rauw eiwit Soja (lang oudbaar) Tarwe kabeljauw Tarwe Lupine (Lupinus Augustifolius, L.I. Frank) Pinda Soort recept Chocolade dessert: Cold swelling starch (Ultratex ), cacaopoeder, poeder suiker, raapzaadolie, emulgator, hazelnoot bloem, selderij poeder* 1. Pinda in aardappelpuree.hazelnoot in havermoutpap Alle opgelost in Elemental O met smaakmakers Harde tarwe (durum) en tender tarwe, citroen, cacao, suiker, gekookt Tarwemeel, tarwebloem, koemelkvrije margarine, rietsuiker, vanille, zout, in verum: lupinezaad Matrix van havervlokken, cacao, suiker, margarine, mint Hoeveelheid Allergeen Voedingsmiddel (g en ml) % ingrediënt zoals gegeten: % hazelnoot bloem (0% Eiwit), g selderij poeder (,% Eiwit), mg peanut flour ml melk g r eiwit ml sojamelk g tarwe g kabeljauw Hoeveelheid Allergeen Voedingsmiddel ( g Eiwit) Lage dosis en hoge dosis allergeen: Hoge dosis: totale test bevat 1 g, mg ( mg pinda) Volume testvoeding volwassenen en kinderen (vrijwilligers) Type sensorisch Onderzoek/ Panel 0 ml Ontwikkeld voor Europrevall gram/0ml. Totale volume: ml Triangel test, Professioneel (ISO normering) van Unilever Vrijwilligers Paired comparison Triangel test Recept goed gewaardeerd door kinderen Voordelen recept Uniforme matrix Bereid in professioneel bedrijf (Unilever) Homogene verdeling en hoeveelheid allergeen getest met immunoassay 1.Gevalideerd Recepten werden door gezonde kinderen goed gewaardeerd. Uniforme matrix g tarwe Gevalideerd, triangel test vrijwilligers, geen verdere details,1 g lupine,1 g Vrijwilligers panel, Paired comparison test 1, g pinda 0, g g Vrijwilligers panel, triangle test Nadelen receptuur - Alleen voor lage doses gevalideerd van microgram tot 1 gram Eiwit voor hazelnoot. - Voor selderij, niet gevalideerd, maar geen selderij herkenning. -Voor kinderen vanaf jaar oud Lage dosis.niet gevalideerd Lage doses % vet

106 Ballmer- Weber et al, 00 soja Chocolade reep: chocolate, margarine, zout, pepermunt extract, poedersuiker, havervlok-ken, in verum sojabloem 0 g ontvet sojabloem (% Eiwit) bereid van soja vlokken *Voor verdere details, zie Cochrane et al (1) ** recept gepubliceerd in Noe D et al (), g 1 g Triangel test, Vrijwilligers? Homogeniciteit getest m.b.v. Elisa test

107 Bijlage : Commercieel verkrijgbare centraal geproduceerde testvoedingen voor DBPGVP in Nederland DBPGVP met koemelk voor jonge kinderen Hero Baby : Hero Baby kit : kant en klare provocatie kit voor DBPGVP op basis van Hero Baby Allergy Care (caseïne hydrolysaat) Mead Johnson: Nutramigen kit : kant en klare provocatie kit voor DBPGVP op basis van Nutramigen (caseïne hydrolysaat) Nutricia: Pept kit : kant en klare provocatie kit voor DBPGVP op basis van Nutrilon Pepti (wei-eiwit hydrolysaat) Nutricia Advanced Medical Nutrition/Danone: Neocate kit : kant en klare provocatie kit voor DBPGVP op basis van Neocate (vrije aminozuren) Bovenstaande kits worden tot op heden (01) gratis beschikbaar gesteld door de fabrikanten. De kits bevatten ca. gram koemelkeiwit per ca. 00 ml testvoeding (ref. KMA richtlijn) DBPGVP voor oudere kinderen en volwassenen Chef Martin (Marfo Food Group), Lelystad Kruidkoek (low-fat muffin) voor DBPGVPs met kippenei (hoog verhit), hazelnoot, pinda en cashewnoot op basis van gevalideerde en gepubliceerde receptuur (). De testvoedingen worden geleverd in eenheden van (00 gram) of kruidkoekjes (low-fat muffins) (00 gram) met ruim voldoende testmateriaal voor één provocatie dag. Testvoeding Verhit kippenei Pinda in kruidkoek Hazelnoot in kruidkoek Cashewnoot in kruidkoek Hoeveelheid geleverde testvoeding per test dag 00 gram met 1, g gepasteuriseerd kippenei -poeder met,% eiwit en bevat, g eiwit uit kippenei 00 gram met 1, g ontvet pindameel met 1,% eiwit en bevat ca., g Eiwit uit pinda 00 gram met, g hazelnoot en bevat ca., g Eiwit uit hazelnoot 00 gram met, g cashewnoot Totale hoeveelheid testvoeding voor doseerschema * gram kruidkoek met, g Eiwit uit kippenei Vergelijkbaar met 0 gram kippenei (/ ei) gram kruidkoek met, g Eiwit uit pinda Vergelijkbaar met dubbele pinda s 1 g kruidkoek met, g Eiwit uit hazelnoot Vergelijkbaar met 0 hazelnoten Of 1 g kruidkoek Met.1 g Eiwit uit hazelnoot Vergelijkbaar met 1 hazelnoten 1 g kruidkoek met, g Eiwit uit cashewnoot

108 en bevat ca., g Eiwit uit cashewnoot Vergelijkbaar met 1 dubbele cashewnoten Of 1 g kruidkoek Met. g Eiwit uit cashewnoot Vergelijkbaar met dubbele noten Bakkerij Stevens Bakkerij Stevers in Alphen aan den Rijn produceert koekjes voor DBPGVPs met pinda en hazelnoot, volgens gepubliceerde receptuur uit 00, echter met lage doses allergeen en hoger vet gehalte(, NtvA 01). Bovenstaande testvoedingen kunnen door ziekenhuizen direct bij de producent worden gekocht. *Doseerschema s zijn op bestelling verkrijgbaar in het AMC

109 Bijlage : Doseerschema s DBPGVPs met koemelk () Doseerschema voor Nutramigen, Nutrilon Pepti en Neocate provocatiekit NB: Niet het doseerschema zoals vermeld op de provocatiekit gebruiken als dat afwijkt! Dosis 1: 0,1 ml testvoeding (Verum bevat ~1 mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0 minuten Dosis : 0, ml testvoeding (Verum bevat ~ mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0 minuten Dosis : 0, ml testvoeding (Verum bevat ~ mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0 minuten Dosis :, ml testvoeding (Verum bevat ~0 mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0 minuten Dosis :, ml testvoeding (Verum bevat ~0 mg Eiwit uit koemelk Tijdsinterval 0 minuten Dosis :, ml testvoeding (Verum bevat ~00 mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0 minuten Dosis : ml testvoeding (Verum bevat ~00 mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0 minuten Dosis : van 1- maanden: ml totaal 1 ml (, g E) van - maanden: ml totaal 0 ml (, g E) van - maanden: 1 ml totaal ml ( g E) vanaf maanden: 1 ml Nutramigen (resterende totaal 00 ml met g E voeding) 1 ml Nutrilon Pepti of Neocate ( ml restant) uur observatie tijd

110 Doseerschema: Friso Allergy Care provocatiekit () NB: Niet het doseerschema zoals vermeld op de provocatiekit gebruiken als dat afwijkt! Dosis 1: 0,0 ml testvoeding (Verum bevat ~1 mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0-0 minuten Dosis : 0, ml testvoeding (Verum bevat ~ mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0-0 minuten Dosis : 0, ml testvoeding (Verum bevat ~ mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0-0 minuten Dosis : ml testvoeding (Verum bevat ~0 mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0 minuten Dosis : ml testvoeding (Verum bevat ~0 mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0 minuten Dosis : 1 ml testvoeding (Verum bevat ~00 mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0 minuten Dosis : 1 ml testvoeding (Verum bevat ~00 mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0 minuten Dosis : van 1- maanden: ml totaal ml (~, g E) (restant 1 ml) van - maanden: 0 ml totaal 1 ml (~, g E) (restant 1 ml) van - maanden: ml totaal 1 ml (~ g E) (restant 1 ml) vanaf maanden: 1 ml totaal: ml (~ g E) (restant ml) uur observatie tijd 1

111 AANVRAAG BEREIDING RECEPT: HALFVOLLE MELK IN RIJSTEMELK VOOR DUBBELBLINDE PLACEBOGECONTROLEERDE PROVOCATIE () VERUM RECEPT Aanvrager: Uitvoerende:. Naam patiënt: Geb. datum: Patiëntnummer Datum provocatie:.. Richtlijnen voor de bereiding 1. gebruik schoon materiaal. Weeg de hoeveelheden van de ingrediënten precies af. Volg de receptuur precies. Laat geen ingrediënten weg, voeg geen extra ingrediënten toe en verander geen hoeveelheden zonder overleg met de aanvrager van de provocatie.. Laat een andere persoon die niet bij de provocatie is betrokken controleren of u de juiste ingrediënten heeft klaar gezet en de juiste hoeveelheden heeft afgemeten.. Vermeld op de fles: naam van de patiënt (geen gegevens over de provocatie vermelden) geboortedatum van de patiënt Controle op de bereiding Bereider Controlerende persoon 1. juiste recept: 0 ja 0 ja. alle benodigde ingrediënten aanwezig 0 ja 0 ja. Juiste hoeveelheden afgewogen 0 ja 0 ja. naam en geb.datum patiënt op de fles 0 ja 0 ja Verumrecept 0 ml Rijstemelk (calcium verrijkt) 0 ml halfvolle gepasteuriseerde melk 0 ml limonadesiroop 1 g Bambix rijstebloem (blauw) Rijstemelk en melk mengen, enigszins verwarmen en licht binden met Bambix. Pas daarna de limonadesiroop toevoegen om schiften te voorkomen. 1

112 AANVRAAG BEREIDING RECEPT: HALFVOLLE MELK IN RIJSTEMELK VOOR DUBBELBLINDE PLACEBOGECONTROLEERDE PROVOCATIE () PLACEBORECEPT Aanvrager: Uitvoerende: Naam patiënt: Geb. datum: Patiëntnummer Datum provocatie:. Richtlijnen voor de bereiding 1. gebruik schoon materiaal. Weeg de hoeveelheden van de ingrediënten precies af. Volg de receptuur precies. Laat geen ingrediënten weg, voeg geen extra ingrediënten toe en verander geen hoeveelheden zonder overleg met de aanvrager van de provocatie.. Laat een andere persoon die niet bij de provocatie is betrokken controleren of u de juiste ingrediënten heeft klaar gezet en de juiste hoeveelheden heeft afgemeten.. Vermeld op de fles: naam van de patiënt (geen gegevens over de provocatie vermelden) geboortedatum van de patiënt Controle op de bereiding Bereider Controlerende persoon 1. juiste recept: 0 ja 0 ja. alle benodigde ingrediënten aanwezig 0 ja 0 ja. Juiste hoeveelheden afgewogen 0 ja 0 ja. naam en geb.datum patiënt op de fles 0 ja 0 ja Placeborecept 0 ml Rijstemelk (calcium verrijkt) g koemelkvrije margarine 0 ml limonadesiroop 1 g Bambix rijstebloem (blauw) Rijstemelk enigszins verwarmen, margarine er door mengen en licht binden met Bambix. Pas daarna de limonadesiroop toevoegen om schiften te voorkomen.

113 DOSEERSCHEMA VOOR DUBBELBLINDE PLACEBOGECONTROLEERDE PROVOCATIE MET MELK IN RIJSTEMELK () TOEDIENINGSSCHEMA Uitvoerende:.. Naam patiënt:.. Geb. datum:.. Datum provocatie:.. en.. Doseerschema: Dosis 1: 0,1 ml testvoeding (Verum bevat ~1 mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0-0 minuten Dosis : 0, ml testvoeding (Verum bevat ~ mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0-0minuten Dosis : 1 ml testvoeding (Verum bevat ~ mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0-0 minuten Dosis : ml testvoeding (Verum bevat ~0 mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0 minuten Dosis : ml testvoeding (Verum bevat ~0 mg Eiwit uit koemelk Tijdsinterval 0 minuten Dosis : 0 ml testvoeding (Verum bevat ~00 mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0 minuten Dosis : 0 ml testvoeding (Verum bevat ~00 mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0 minuten Dosis :, ml voeding (Verum bevat ~ mg Eiwit uit koemelk) uur observatie tijd Totaal: 0 ml voeding met ~ g Eiwit uit koemelk

114 Bijlage : AANVRAAG BEREIDING RECEPT: TARWE IN GEHAKT VOOR DUBBELBLINDE PLACEBOGECONTROLEERDE PROVOCATIE VERUM RECEPT Aanvrager: Uitvoerende: Naam patiënt:. Geb. datum: Patiëntnummer. Datum provocatie:.. Richtlijnen voor de bereiding 1. gebruik schoon materiaal. Weeg de hoeveelheden van de ingrediënten precies af. Volg de receptuur precies. Laat geen ingrediënten weg, voeg geen extra ingrediënten toe en verander geen hoeveelheden zonder overleg met de aanvrager van de provocatie.. Laat een andere persoon die niet bij de provocatie is betrokken controleren of u de juiste ingrediënten heeft klaar gezet en de juiste hoeveelheden heeft afgemeten.. Vermeld op de fles: naam van de patiënt (geen gegevens over de provocatie vermelden) geboortedatum van de patiënt Controle op de bereiding Bereider Controlerende persoon 1. juiste recept: 0 ja 0 ja. alle benodigde ingrediënten aanwezig 0 ja 0 ja. Juiste hoeveelheden afgewogen 0 ja 0 ja. naam en geb.datum patiënt op de fles 0 ja 0 ja RECEPTUUR: Verum g zeer mager rundergehakt 0 ml rijstmelk (Rice Dream, calciumverrijkt) 1 g volkoren tarwemeel 0 g tarwebloem 0, g zout (snufje) 0, g peper (snufje) 0 g koemelkvrije plantenmargarine om in te bakken Eventueel: 1 bakje appelmoes: apart meegeven. Bereiding: Ingrediënten mengen, goed door elkaar kneden. gehaktballetjes van maken of rul bakken in anti-aanbakpan, net tot de gehaktballetjes gaar zijn of het gehakt mooi bruin is. NB: Dit is een lastig te bereiden recept, brandt snel aan en het duurt vrij lang voordat het gehakt mooi bruin is (door de grote hoeveelheid bloem/meel).

115 AANVRAAG BEREIDING RECEPT: TARWE IN GEHAKT () VOOR DUBBELBLINDE PLACEBOGECONTROLEERDE PROVOCATIE VERUM RECEPT Aanvrager: Uitvoerende: Naam patiënt:.. Geb. datum:.. Patiëntnummer.. Datum provocatie:.. Richtlijnen voor de bereiding 1. gebruik schoon materiaal. Weeg de hoeveelheden van de ingrediënten precies af. Volg de receptuur precies. Laat geen ingrediënten weg, voeg geen extra ingrediënten toe en verander geen hoeveelheden zonder overleg met de aanvrager van de provocatie.. Laat een andere persoon die niet bij de provocatie is betrokken controleren of u de juiste ingrediënten heeft klaar gezet en de juiste hoeveelheden heeft afgemeten.. Vermeld op de fles: naam van de patiënt (geen gegevens over de provocatie vermelden) geboortedatum van de patiënt Controle op de bereiding Bereider Controlerende persoon 1. juiste recept: 0 ja 0 ja. alle benodigde ingrediënten aanwezig 0 ja 0 ja. Juiste hoeveelheden afgewogen 0 ja 0 ja. naam en geb.datum patiënt op de fles 0 ja 0 ja RECEPTUUR: Placebo g zeer mager rundergehakt 0 ml rijstmelk (Rice Dream, calciumverrijkt) 1 g boekweitmeel 0 g rijstmeel (Joannusmolen, reform) 0, g zout (snufje) 0,g peper (snufje) 0 g koemelkvrije plantenmargarine om in te bakken Eventueel: 1 bakje appelmoes: apart meegeven Bereiding: Ingrediënten mengen, goed door elkaar kneden. gehaktballetjes van maken of rul bakken in anti-aanbakpan, net tot de gehaktballetjes gaar zijn of het gehakt mooi bruin is. NB: Dit is een lastig te bereiden recept, brandt snel aan en het duurt vrij lang voordat het gehakt mooi bruin is (door de grote hoeveelheid meel).

116 DOSEERSCHEMA VOOR DUBBELBLINDE PLACEBOGECONTROLEERDE PROVOCATIE MET TARWE IN GEHAKT () TOEDIENINGSSCHEMA Uitvoerende:.. Naam patiënt:.. Geb. datum:.. Datum provocatie:.. en Doseerschema: Omdat het vochtverlies per recept verschillend kan zijn moet de hoeveelheid testvoeding als volgt worden berekend: Dosis 1: (totale gewicht testvoeding/1)*1 (Verum bevat ~1 mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0-0 minuten Dosis : (totale gewicht testvoeding/1)* (Verum bevat ~ mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0-0 minuten Dosis : (totale gewicht testvoeding/1)* (Verum bevat ~ mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0-0 minuten Dosis : (totale gewicht testvoeding/1)*0 (Verum bevat ~0 mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0 minuten Dosis : (totale gewicht testvoeding/1)*0 (Verum bevat ~0 mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0 minuten Dosis : totale gewicht testvoeding/1)*00 (Verum bevat ~00 mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0 minuten Dosis : totale gewicht testvoeding/1)*00 (Verum bevat ~00 mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0 minuten Dosis : totale gewicht testvoeding/1)*000 (Verum bevat ~ mg Eiwit uit koemelk) uur observatie tijd Totaal: ca. g testvoeding met.1 g Eiwit uit tarwe

117 Bijlage : AANVRAAG BEREIDING RECEPT: SOJAMELK IN HALFVOLLE MELK VOOR DUBBELBLINDE PLACEBOGECONTROLEERDE PROVOCATIE () VERUM RECEPT Aanvrager: Uitvoerende: Naam patiënt: Geb. datum: Patiëntnummer Datum provocatie:.. Richtlijnen voor de bereiding 1. gebruik schoon materiaal. Weeg de hoeveelheden van de ingrediënten precies af. Volg de receptuur precies. Laat geen ingrediënten weg, voeg geen extra ingrediënten toe en verander geen hoeveelheden zonder overleg met de aanvrager van de provocatie.. Laat een andere persoon die niet bij de provocatie is betrokken controleren of u de juiste ingrediënten heeft klaar gezet en de juiste hoeveelheden heeft afgemeten.. Vermeld op de fles: naam van de patiënt (geen gegevens over de provocatie vermelden) geboortedatum van de patiënt Controle op de bereiding Bereider Controlerende persoon 1. juiste recept: 0 ja 0 ja. alle benodigde ingrediënten aanwezig 0 ja 0 ja. Juiste hoeveelheden afgewogen 0 ja 0 ja. naam en geb.datum patiënt op de fles 0 ja 0 ja Verumrecept ml halfvolle gepasteuriseerde melk ml sojamelk (calcium verrijkt, lang houdbaar) 0 ml ongeslagen slagroom (% vet) ml limonadesiroop Alle ingrediënten mengen en goed doorroeren, ook vlak voor gebruik

118 AANVRAAG BEREIDING RECEPT: SOJAMELK IN HALFVOLLE MELK VOOR DUBBELBLINDE PLACEBOGECONTROLEERDE PROVOCATIE () PLACEOB RECEPT Aanvrager:. Uitvoerende:. Naam patiënt: Geb. datum: Patiëntnummer Datum provocatie:.. Richtlijnen voor de bereiding 1. Gebruik schoon materiaal. Weeg de hoeveelheden van de ingrediënten precies af. Volg de receptuur precies. Laat geen ingrediënten weg, voeg geen extra ingrediënten toe en verander geen hoeveelheden zonder overleg met de aanvrager van de provocatie.. Laat een andere persoon die niet bij de provocatie is betrokken controleren of u de juiste ingrediënten heeft klaar gezet en de juiste hoeveelheden heeft afgemeten.. Vermeld op de fles: naam van de patiënt (geen gegevens over de provocatie vermelden) geboortedatum van de patiënt Controle op de bereiding Bereider Controlerende persoon 1. juiste recept: 0 ja 0 ja. alle benodigde ingrediënten aanwezig 0 ja 0 ja. Juiste hoeveelheden afgewogen 0 ja 0 ja. naam en geb.datum patiënt op de fles 0 ja 0 ja Placebo recept ml halfvolle gepasteuriseerde melk 0 ml ongeslagen slagroom (% vet) ml limonadesiroop Alle ingrediënten mengen en goed doorroeren, ook vlak voor gebruik

119 DOSEERSCHEMA VOOR DUBBELBLINDE PLACEBOGECONTROLEERDE PROVOCATIE MET SOJAMELK IN HALFVOLLE MELK () TOEDIENINGSSCHEMA Uitvoerende:.. Naam patiënt:.. Geb. datum:.. Datum provocatie:.. en Doseerschema: Dosis 1: 0,1 ml testvoeding (Verum bevat ~1 mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0 0 minuten Dosis : 0,1 ml testvoeding (Verum bevat ~ mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0 0 minuten Dosis : 1, ml testvoeding (Verum bevat ~ mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0-0 minuten Dosis :,1 ml testvoeding (Verum bevat ~0 mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0 minuten Dosis : 1, ml testvoeding (Verum bevat ~0 mg Eiwit uit koemelk Tijdsinterval 0 minuten Dosis : 1,1 ml testvoeding (Verum bevat ~00 mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0 minuten Dosis : 1, ml testvoeding (Verum bevat ~00 mg Eiwit uit koemelk) Tijdsinterval 0 minuten Dosis : 1,1 ml voeding (Verum bevat ~ mg Eiwit uit koemelk) uur observatie tijd Totaal: 0 ml voeding met ~, g Eiwit uit sojamelk

120 Hoofdstuk : Het optimale provocatie schema Vragen: Wat is het optimale doses aantal en de optimale doses opbouw? Wat is de optimale hoogste dosis van een provocatie? Wat is het optimale tijdsinterval tussen twee opeenvolgende dosesstappen?.1 Achtergrond Op dit moment worden in verschillende ziekenhuizen verschillende provocaties schema s gebruikt op basis van historische gronden. Mede hierdoor zijn de provocaties (inter)nationaal niet goed vergelijkbaar en vaak suboptimaal. Het soort schema s wat hier besproken wordt, zijn ontworpen met als doel een acute type allergische reactie aan te tonen of uit te sluiten. Deze schema s zijn op deze wijze minder geschikt om de relatie tussen inname van voeding en een geïsoleerd eczeem reactie te bevestigen of te ontkrachten of een relatie aan te tonen tussen inname en optreden van klachten later dan uur na inname. Ze kunnen wel gebruikt worden als de observatietijd verlengd wordt naar liefst uur. Wanneer zeldzaam de verdenking bestaat dat het eczeem ontstaat door een voedingsmiddel zonder dat er acute reacties ontstaan dan wordt geadviseerd een ander provocatieschema te gebruiken waarbij het allergeen placebo gecontroleerd gedurende enkele dagen wordt gegeten. Tevens zijn de schema s niet geschikt om vast te stellen wat de laagste dosis is van een allergeen waarop patiënten nog kunnen reageren. Voor het vaststellen van deze zogenaamde Lowest Observed Adverse Effect Levels zijn andere schema s nodig. Eisen gesteld aan provocatie Het optimale voedselprovocatie schema voldoet aan een aantal eisen 1. De provocatie is uitvoerbaar binnen een dagdeel.. De kans op een anafylaxie tijdens een provocatie zo klein mogelijk en de kans op anafylactische shock of overlijden afwezig. Het risico op acuut ernstig reageren op een introductie na een negatieve provocatie is niet aanwezig. Ad 1: Een kort schema telt minder stappen en kortere tijdsintervallen. Een kort schema maakt dat de provocatie nog uitvoerbaar is in een dagdeel. Zo blijft er nog voldoende tijd over voor observatie zodat de patiënt naar huis kan gaan zonder klachten als hij gereageerd heeft en kan een opname ter observatie vermeden worden vermeden. Ad : een anafylactische reactie leidt tot langere opname op een afdeling of bij een shock tot een opname op de IC en heeft fors negatieve invloed op de patiënt zijn kwaliteit van leven. Een provocatie schema waarbij frequent ernstige allergische reactie optreden is dan ook niet acceptabel als diagnostische test zelfs als de provocatie de meest betrouwbare test voor het aantonen van voedselallergie is. Ad : Na een negatieve uitkomst zal de arts de patiënt instrueren het voedingsmiddel te (her) introduceren. Het is dan niet acceptabel dat de patiënt nog een kans loopt op een acute ernstige reactie in de thuissituatie. Een milde of late reactie thuis na een negatieve provocatie is misschien niet altijd te vermijden omdat altijd een kans bestaat op een vals negatieve uitkomst. Oorzaken van een vals negatieve uitkomst zijn: Het ontbreken van noodzakelijke cofactoren tijdens de provocatie als infectie, inspanning, alcohol, NSAID gebruik (Wölbing, Allergy 01). In het geval van voedselafhankelijke inspanning geïnduceerde anafylaxie (FDEIA: Food Dependent Exercise Induced Anaphylaxis) is inspanning een noodzakelijke factor. Bij verdenking op FEDAI moet dan ook altijd inspanning volgen op voedselinname (Scheffer JACI 1). Dit valt buiten het bestek van dit hoofdstuk. Door het geven van progressieve doses tijdens de provocatie kan mogelijk tijdelijke tolerantie optreden Niggeman, JACI, 01) Bij een DBPGVP kan door verwerking in een matrix (Grimshaw, Clin Exp ALl 00) en bewerkingsprocessen als verhitten (Lipski, Mol. Nutr. Food Res, 01) maken dat het allergeen deels of volledig zijn allergeniciteit verliest leidend tot een schijnbaar negatieve uitkomst. Wanneer gevalideerde recepten

121 worden gebruikt t.b.v. DBPGVP dan is de invloed van matrix en verwerking onderzocht en minimaal (Libbers L, Clin Exp All, 01) en mag men er vanuit gaan dat wanneer het beleid gevolgd wordt als geadviseerd in hoofdstuk. er geen kans is op een acute ernstige reactie. Optimale provocatie schema De eis dat een provocatie zo kort mogelijk moet duren zonder dat als gevolg van te korte tijdsintervallen er eigenlijk sprake is van inname van één cumulatieve dosis en tegelijk de kans op anafylaxie tijdens een provocatie zo klein mogelijk moet zijn, zijn tegenstrijdige eisen. Elk schema moet dan ook een compromis zijn gebaseerd op de optimale balans tussen veiligheid en uitvoerbaarheid. Het schema waarbij de balans tussen uitvoerbaarheid en veiligheid het meest optimaal is voldoet aan de volgende theoretische eisen wat betreft de 1) laagste dosis, ) het dosisinterval van opeenvolgende stappen, ) de hoogste dosis en ) het tijdsinterval: 1) De laagste dosis moet net onder of in ieder geval in de buurt van de laagste dosis liggen waarop een patiënt nog net met objectieve klachten kan reageren. Als het percentage patiënten wat al op de eerste dosis reageert hoog is dan is de kans op een anafylactische reactie op deze eerste stap theoretisch ook verhoogd. ) Theoretisch nemen we aan dat als het relatieve dosis verschil tussen de stap waarop een patiënt nog niet reageert en de volgende stap waarop hij wel reageert te groot wordt, de kans op een heftiger reactie op die dosis stap ook groter wordt. Om dan de kans op een anafylaxie tijdens provocatie te verkleinen mag het relatieve verschil tussen twee opeenvolgende dosistappen niet te groot zijn. Omdat echter het dosisverschil tussen de laagste en hoogste dosis waarop iemand nog kan reageren in de praktijk erg groot blijkt, is het aantal dosisstappen wanneer men steeds de dosis verdubbeld zo groot dat men aan een werkdag niet voldoende heeft om een provocatie uit te voeren. Theoretisch zou een schema waarbij de doses zo gekozen zijn dat steeds het extra percentage patiënten wat reageert tussen willekeurig twee opeenvolgende stappen vergelijkbaar en niet te hoog is, een veilig schema kunnen zijn en toch uitvoerbaar in een dag. Daarbij is het is beter dat het percentage wat reageert op de laatste stap zo laag mogelijk is, omdat naarmate dat dit percentage hoger wordt, het risico ook groter wordt dat er allergische patiënten zijn, die niet reageren tijdens de provocatie omdat voor hen de laatste dosisstap te laag is. Als men al deze voorwaarden toepast op een schema met stappen dan zou het optimale schema er zo uit kunnen zien: tussen opeenvolgende stappen reageert steeds ongeveer 1% en na de laatste stap nog % om tot een 0% respons te komen. ) De hoogste dosis is gelijk aan een portie die men in het dagelijkse leven ook in een keer inneemt (dagelijkse vestrekking). ) De dosisintervallen zijn lang genoeg om een type I allergische reactie te detecteren maar niet zo kort dat er feitelijk sprake is van inname van reactie op een cumulatieve dosis. In de rest van dit hoofdstuk wordt nagegaan a.h.v. de beschikbare literatuur of de schema s die nu het meest gebruikt worden voldoen aan dit meest optimale schema.

122 Fig 1: Cumulatieve verdeling (%) van drempelwaarden van allergeen met % CI. Als men de dosis uitdrukt in mg eiwit per 0 gram allergeen en melk in ml dan zijn de curves van diverse allergenen (melk, ei, pinda, hazelnoot) gelijk Methode 1. Wat is het optimale aantal stappen en verdeling van doses over deze stappen? Van een aantal allergenen is onderzocht wat de laagste dosis is waarop een patiënt nog kan reageren. Deze waarden staan bekend als Lowest Observed Adverse Effect Level (LOAEL). Voor labeling is deze waarde van belang maar niet zo zeer voor een provocatie. Het is geen probleem dat op de eerste stap al patiënten reageren als dit percentage maar niet te groot wordt omdat als te veel reageren op de eerste stap de kans op een ernstige reactie op de eerste stap kan toenemen. De literatuur waarin LOAELs zijn bepaald wordt hier dan ook niet besproken. Er bestaan geen studies waarbij prospectief verschillende schema s zijn vergeleken wat betreft de veiligheid en betrouwbaarheid. Als alternatief is daarom gezocht naar studies waarbij de toegepaste provocatie schema s bij een groot aantal patiënten retrospectief werden geanalyseerd. Meer specifiek is gekeken naar studies waarin een dosisrespons curve is gepubliceerd. Uit de dosisresponscurve valt te halen wat het percentage patiënten is wat op de laagste dosisstap reageert en op de vervolg doses. Daarbij is ook gekeken hoe frequent er ernstige reacties zijn opgetreden tijdens provocaties met deze schema s.. Hoeveel moet de hoogste dosis minimaal zijn? Zoals eerder opgemerkt is een provocatie pas acceptabel als een patiënt na een negatieve uitkomst niet meer acuut ernstig reageert. Een belangrijke oorzaak van een vals negatieve uitkomst is een te lage dosis in de laatste stap. Omdat niet bekend is wat de hoogste dosis is waarop een patiënt nog kan reageren is ook niet bekend hoe hoog deze dosis zou moeten zijn. Als de laatste dosisstap gelijk is aan een dagelijkse verstrekking dan kan men er vanuit gaan dat de laatste dosis afdoende is. Echter het lukt niet altijd een dergelijke grote hoeveelheid allergeen te maskeren t.b.v. een DBPGVP in een portie wat nog gemakkelijk door een patiënt in één stap kan worden gegeten en nog veel minder als de patiënt een kind is. Echter zelfs als geëindigd wordt met een dagelijkse hoeveelheid is er nog een kans op een vals negatieve uitkomst vanwege eerder genoemde redenen. In studies is niet te achterhalen wat de oorzaak is van de vals negatieve uitkomst alleen als de laatste doses te laag lijkt kan men vermoeden dat dit belangrijkste oorzaak is. Milde allergische klachten thuis tijdens introductie zijn daarom waarschijnlijk nooit helemaal te vermijden. Gezocht is naar studies waarbij gekeken is wat de kans is op reageren na een negatieve uitkomst van de provocatie en de laatste dosisstap die is gegeven. 1

123 Wat is het optimale tijdsinterval tussen opeenvolgende dosestappen? Bijna alle gebruikte voedselprovocaties schema s gaan uit van een tijdsinterval van een twintig minuten tot half uur tussen twee opeen volgende stappen terwijl in de praktijk blijkt dat patiënten nog tot wel uur na inname kunnen reageren. Er bestaat dan ook de kans dat de gevonden drempel waarden in provocaties met tijdsintervallen van een half uur te hoog zijn, omdat de volgende dosis al gegeven is nog voordat de patiënt op de vorige dosis heeft kunnen reageren. De patiënt heeft dan op een cumulatieve dosis gereageerd. Gezocht is naar studies waarbij gekeken wat de invloed is van het tijdsinterval tussen inname en optreden van klachten op de mediane drempel dosis waarop klachten optreden tijdens een provocatie. Er is voor gekozen om met de artikelen die de werkgroep al bezit, de artikelen bij de referenties (snowballing) na te gaan of nog artikelen gemist worden en is gekeken naar de referenties in de richtlijnen. Daarbij is gezocht in relevante databases (Cochrane Library, Medline, Embase) en er zijn publicaties meegenomen uit de archieven van de werkgroepleden, mits zij aan de inclusiecriteria voldeden. Selectiecriteria waren de doelgroep en het onderwerp van de uitgangsvraag. Ook is gekeken of al beschikbare richtlijn(en) te gebruiken waren via SUM search: / en Er werden uiteindelijk studies geïncludeerd (waarvan 1 studie voor beide subvragen kon worden gebruikt).. Bespreking wetenschappelijke literatuur 1. Wat is het optimale aantal stappen en verdeling van doses over deze stappen? Er werden studies gevonden waarbij van een aantal veel voorkomende allergenen waarmee een groot aantal DBPGVP zijn uitgevoerd de dosisrespons curve werd getoond. In de studie van Blom gepubliceerd in de JACI van 01 werden 1 DBPGVP uitgevoerd met pinda, met koemelk, met kippenei, met hazelnoot, met soja en 1 met walnoot geanalyseerd. Alle patiënten waren tussen de en 1 jaar. De doses waarbij % van de patiënten reageerde met objectieve en subjectieve klachten voor deze allergenen werd bepaald. Het aantal patiënten wat per dosisstap reageert werd per allergeen weergegeven in een tabel. De dosisrespons curves werden bepaald m.u.v. die van soja en walnoot omdat het aantal provocaties te laag was. In de studie van Eller, Ann Allergy Asthma Immunol 01, werden de data van 0 provocaties uitgevoerd in met hazelnoot, melk, pinda en ei die eindigden met objectieve klachten geanalyseerd. % Van de patiënten waren jonger dan jaar, 0% jonger dan 1 jaar. De dosis per allergeen waarbij en % van de patiënten reageert werd weergegeven in een tabel. Dosisresponscurves werden bepaald. Zowel de studie van Blom als van Eller zijn bedoeld om de laagste drempel waarden voor een aantal allergenen te halen. Omdat in beide studies cumulatieve dosisrespons curves zijn weergegeven maakt ze geschikt om de hier gestelde vraag te beantwoorden in tegenstelling tot studies waarbij alleen de LOAEL is bepaald. In de studie van Balmer-Weber JACI 01 werden in data van Europrevall in de DBPGVP de doses waarop % van de allergische populatie reageert (ED ) geanalyseerd voor pinda, hazelnoot, selderij, vis en garnaal.. Hoeveel moet de hoogste dosis minimaal zijn? Er zijn studies gevonden waarin nagegaan is wat de kans is op een vals negatieve uitkomst. In de studie van Caffarelli gepubliceerd in 001 in de Lancet in 001 ondergingen kinderen 0 DBPGVPs of OVPs. Nagegaan is hoeveel kinderen na een negatieve uitkomst van de provocatie tijdens (her) introductie nog reageerden. 1

124 In een poster, van Anna Daubenbuchel gepresenteerd op het EAACI congres in Geneve 01, werd gekeken hoeveel vals negatieve uitkomsten van DBPGVPs waren en/of er risico factors zijn voor een vals negatieve reactie tijdens introductie. Kinderen met een vals negatieve uitkomst van de provocatie werden daarbij vergeleken met kinderen met een waar negatieve uitkomst. Waar negatief betekent dat introductie thuis lukte zonder klachten. In een studie van Niggemann in JACI van 01 werd bij 0 negatieve provocaties waarvan dubbel blind met melk (n=), ei (n = 1), tarwe (n = ), soja (n = 0) en hazelnoot (n = ) nagegaan hoe vaak er een reactie de volgende dag op een cumulatieve dosis (doses 1 tot en met bij elkaar opgeteld) optrad. De kinderen hadden allemaal eczeem en waren gesensibiliseerd voor het geprovoceerde allergeen. De doses die gegeven werden in de laatste stap waren: koemelk 0 ml, kippenei.000 mg, pinda mg, hazelnoot.000 mg, tarwe 00 mg, soja 0 ml. In een tal studie die worden besproken in hoofdstuk werd gekeken naar oorzaken van falen van introductie na een negatieve uitkomst van de provocatie. Een van de oorzaken van falen is reacties tijdens introductie en de percentages patiënten die klachten kregen tijdens introductie zijn vermeld. Omdat de resultaten verkregen zijn met enquêtes of interviews achteraf en er vele andere oorzaken zijn waarom voedsel niet werd geïntroduceerd na een negatieve resultaat zijn deze uitkomsten niet representatief voor het werkelijke aantal vals negatieve uitkomsten.. Wat is het optimale tijdsinterval tussen opeenvolgende dosesstappen? Er werden studies gevonden waarbij het gekeken werd een door de patiënt gerapporteerde langer tijdsinterval tussen inname en optreden van klachten of een langer tijdsinterval tussen twee dosesstappen van een provocatie van invloed kan zijn op de uitkomst van drempel waarop de patiënt reageert. In de studie van Pettersson gepubliceerd in Pediatr Allergy Immunol 01 werden alle patiënten tussen 0, en 1, jaar (mediaan. jaar) die tussen 00 en 0 provocaties hadden ondergaan met melk (,%), ei (,%), pinda (,1%), cashewnoot (1,%) en hazelnoot (,%) in het Universitair Medisch Centrum Groningen met positieve uitkomst verdeeld in twee groepen op basis van snelheid van reageren zoals gerapporteerd bij de patiënt. Een groep patiënten reageerde binnen 0 minuten (n = 1) en de andere groep (n= )later dan 0 minuten. De eliciting doses (ED) en cumulatieve doses (CD) van deze patiënten groepen werden vergeleken en de ernst waarmee ze reageerden tijdens de provocatie. Verwacht werd dat patiënten die later dan 0 minuten reageerden op een cumulatieve doses reageren tijdens de provocatie en mogelijk ook ernstiger dan patiënten die <0 minuten reageren. In de studie van Blumchen gepubliceerd in Journal of Allergy and Clinical Immunology in 01 werden drempelwaarden voor pinda bepaald bij patiënten middels provocaties met tijdsinterallen van uur. De reden voor de lange tijdsintervallen was om meer aan te sluiten bij de reacties die in de praktijk optreden waarbij vaker pas klachten optreden na 0 minuten. De totale provocatie duurde 1 uur verdeeld over dagen. Resultaten 1. Wat zijn optimale dosisintervallen en wat is het optimale aantal stappen? In de studie van Balmer-Weber JACI 01 werden in data van Europrevall in de DBPGVP de doses waarop % van de allergische populatie reageert (ED ) geanalyseerd. De ED was voor pinda,, hazelnoot,, selderij 1,, vis, en garnaal 0 mg eiwit. Er zijn dosis response curves getoond. Hieronder zijn de dosis respons curves weer gegeven van de studies van Blom JACI 01 (fig 1) en Eller. Ann Allergy Asthma Immunol van 01 (fig ). In de studie van Blom is gebruik gemaakt van de recepten die voor een deel ook in Nederland gebruikt werden met relatief lage einddoses. In de studie van het Blom is ook nog gekeken wat de invloed is van het hanteren van verschillende stop criteria stoppen bij subjectieve (fig 1A) of objectieve klachten (fig 1B) op de cumulatieve percentages. In 1

125 de studie van Odense zijn curves gepubliceerd waarbij op de x-as een de hoeveelheid voeding in mg eiwit van het voedingsmiddel staat weer gegeven (fig ) Fig 1 A en B. Waarschijnlijheidsverdeling van drempelwaarden voor pinda, hazelnoot, cashewnoot koemelk kippenei uitgedrukt in mg eiwit van het allergeen. Drempel waarden zijn weergegeven indien gestopt wordt bij subjectieve klachten(a) en indien gestopt wordt bij objectieve klachten (B) Fig. Cumulatieve verdeling van objectieve drempelwaarden van pinda, hazelnoot, ei melk met % betrouwbaarheidsinterval. Drempelwaarden zijn uitgedrukt in mg voeding (A) en in mg eiwitgehalte per allergeen (B) Uit de studies kan het volgende opgemaakt worden: Het percentage patiënten wat steeds op een volgende dosis stap reageert, is redelijk gelijk tussen de verschillende dosisstappen. De dosis waarop % van de patiënten reageert (ED0 is vastgesteld in threshold studies: eliciting dose waarop % regeert) ligt redelijk in de buurt van de laagste dosis gegeven in deze studie. In de studie van Eller bleek de ED0 van melk 1% te zijn wat duidelijk te hoog was. O.b.v. deze studie is de 1e dosisstap die ml koemelk bedroeg, verlaagd. De ED0 waarden zijn in beide studies terug te vinden. In de studie van Blom had geen een patiënt een anafylactische reactie. In de studie van Eller hadden weinigen een graad reactie en geen van de patiënten had een graad reactie op de schaal van Sampson (Sampson, Pediatrics, 00). De ED0 is een berekend getal. De hoogste dosis waarop een patiënt nog kan reageren is voor alle allergenen onbekend. Als de laatst gegeven dosis een hoeveelheid betreft zonder optredende reactie, dan wordt aangenomen dat dit voldoende is om te beslissen dat de patiënt niet allergisch is daar hij/zij nog niet gereageerd heeft op deze laatste dosis. 1

126 Als men de dosisstappen uitdrukt in hoeveelheid eiwit per allergeen dan blijken de cumulatieve dosis respons curves steeds vergelijkbaar (zie fig B). Dit feit maakt het mogelijk dat per stap een eiwit equivalente dosis valt te formuleren voor alle allergenen waarbij het extra percentage wat reageert tussen opeenvolgende dosis steeds ongeveer vergelijkbaar lijkt. De doses reeksen die in de studies van Eller en Blom zijn gebruikt uitgedrukt in eiwit per 0 gram allergeen is semilogaritmisch en bestaat uit de volgende dosesstappen: mg. Deze dosis reeks wordt ook door de PRACTALL werkgroep aanbevolen in hun consensus verslag (Sampson et al, JACI, 01).. Hoeveel moet de laatste dosis minimaal zijn? In de studie van Caffareli reageerden vijf (%) ( tussen 1- jaar, 1 van jaar) van de 1 kinderen die negatieve uitkomst hadden van de DBPGVP of OVP een dag na de provocatie tijdens introductie. Een kind kreeg urticaria en 1 urticaria met angio-oedeem op koemelk, 1 kind kreeg urticaria en 1 urticaria met angiooedeem en 1 kind urticaria met rhinitis en conjunctivitis op kippenei. De doses waarop de kinderen thuis reageerden was niet hoger dan de dosis gegeven in de laatste stap van de provocatie en de voeding die thuis werd gegeven was op dezelfde manier bewerkt als de voeding tijdens de provocatie. In de studie van het Blom introduceerden (,%) van Kinderen na een negatieve uitkomst van de provocatie de voeding thuis. Bij kinderen (1,%) traden thuis klachten op. De belangrijkste risicofactoren voor een vals negatieve uitkomst bleken astma, eczeem in het 1e levensjaar, of urticaria in de anamnese, een hoog sige, oudere leeftijd. De ernst en aard van de klachten tijdens introductie zijn niet vermeld. In de studie van Niggemann reageerden kinderen (1%) die een dag eerder niet tijdens de provocatie reageerden de volgende dag op een cumulatieve dosis. reageerden met urticaria en/of angio-oedeem, 1 met maagpijn, misselijkheid roodheid, toename eczeem, of urticaria bij contact met de voeding op de huid. De reacties waren gelijkelijk verdeeld over de verschillende allergenen. De conclusie was dat een aanzienlijk deel van de kinderen een risico loopt op een forse reactie thuis tijdens introductie en dat dit kan voorkomen worden als een volgende dag nog een cumulatieve dosis wordt gegeven in het ziekenhuis. Als mogelijke verklaring voor deze vals negatieve uitkomst werd gegeven dat tijdens de provocatie een tijdelijke periode van tolerantie werd bereikt.. Wat is het optimale tijdsinterval tussen opeenvolgende dosesstappen? In de studie van Petterson werd gevonden dat de groep patiënten die 0 minuten reageerden een mediane EDs had van 1,0 en een CD van,1 in vergelijking met een waarde van 0, en 0, in de groep die < 0 minuten reageerden (p = 0,00 en 0,00 resp.). Dit verschil suggereert dat de groep die 0 minuten reageerde op een cumulatieve dosis reageerde in de DBPGVP. De reacties van de patiënten die hadden gerapporteerd 0 minuten te reageren na inname reageerden niet ernstiger tijdens de DBPGVP dan de groep die < 0 minuten reageerden. In de studie van Blumchen bleken patiënten die provocaties met tijdsintervallen van uur ondergingen pas objectieve klachten te krijgen dan 0 minuten. Van de 1 Patiënten met een graad IV reactie reageerden tussen en 1 minuten na inname van de laatste pinda dosis. Deze uitkomst geeft aan dat ED bepaald met provocaties met intervallen van uur meer valide zijn dan bepaald met provocaties met intervallen van 0 minuten.. Conclusie optimale dosisreeks Conclusie 1 Schema s die bestaan uit tot stappen en waarbij de dosis semilogaritmische toeneemt bleken te voldoen aan de eisen gesteld aan het optimale schema. Ten eerste is de provocatie met een dergelijk schema inclusief 1

127 observatie tijd na de laatste stap uitvoerbaar in een dagdeel, ten tweede is het risico op een anafylactische shock verwaarloosbaar en zijn er geen patiënten overleden door een ernstige reactie. hoeveelheid laatste dosis stap Conclusie Of de laatste stap voldoende is om een acute reacties in de thuissituatie te voorkomen is niet onderzocht. Uit ervaring lijkt de kans op een acute allergische reactie thuis gering na provocatie met deze schema s maar het valt niet geheel uit te sluiten. tijdsinterval tussen twee opeenvolgende stappen Conclusie Wanneer het een gebruikelijk tijdsinterval van een half uur tussen opeenvolgende dosestappen wordt aangehouden wordt dan kan de gevonden drempel waarop de patiënt te hoog zijn. Een tijdsinterval van een uur of langer is minimaal nodig om een betrouwbare drempel te vinden.. Van bewijs naar aanbeveling..1 Kwaliteit van bewijs Er zijn een aantal RCTs en enkele niet-gecontroleerde studies geselecteerd, waarvan de kwaliteit van bewijs niet is bepaald.... Balans van voordelen en nadelen Een provocatie schema met te weinig stappen en te korte intervallen kan leiden tot een groter risico op anafylaxie tijdens de provocatie of groter percentage vals negatieve uitkomsten. Een provocatie schema waarbij die de kans op een anafylactische reactie of een vals negatieve uitkomst zo gering mogelijk is en wat nog uitvoerbaar is binnen een dagdeel is het meest optimaal.... Patiëntperspectief en perspectief van de professional Middelenbeslag en haalbaarheid Om vast te stellen of een patiënt allergisch is voor voeding is vaak een provocatie nodig. Omdat er veel patiënten zijn met een mogelijke allergie en niet in elke ziekenhuis elk allergeen geprovoceerd kan worden, worden er veel provocaties gedaan in sommige ziekenhuizen. Het is in het belang van de arts en de patiënt dat een dergelijk provocatie binnen een dagdeel kan plaatsvinden. Provocaties die langer dan een dag duren maken dat de patiënt opgenomen moet worden en nog buitenkantoortijd kan reageren wat extra kosten en risico s met zich mee brengt.. Aanbevelingen Aanbeveling Aanbevolen wordt voor zowel open als dubbel blinde provocaties gebruik te maken van een schema s bestaande uit tot stappen waarbij de dosis semilogaritmische toeneemt. Als de hoeveelheid per dosis wordt uitgedrukt als hoeveelheid eiwit per gewicht voedingsmiddel dan kan de hoeveelheid eiwit per dosisstap gelijk zijn voor elk allergeen voedingsmiddel. De optimale semilogaritmische reeks ziet er dan als volgt uit: mg. Rationale Omdat de verschillende voedingsmiddelen sterk verschillen in de hoeveelheid eiwit leidt dit wel tot verschillende hoeveelheden van het voedingsmiddel per stap. In het geval van open provocaties met pinda s, noten, zaden, pitten, vis, schelp en schaaldieren en vlees (allemaal rond de 0 gr eiwit / 0 gr allergeen) en peulvruchten (ca. gr eiwit / 0 gr allergeen) leidt dit tot acceptabele hoeveelheden per dosisstap en komt de laatste stap met 000 mg eiwit overeen met een dagelijkse verstrekking. In geval van fruit en de meeste 1

128 groente leidt dit tot een veel te grote portie in de laatste stap vanwege het relatief lage eiwit gehalte van deze voedingsmiddelen. Daarom kan worden volstaan met als hoogste dosis een normale portie. Met schema s gebaseerd op deze dosisreeks is inmiddels ruime ervaring opgedaan en deze blijken veilig in de praktijk. Aanbeveling Aanbevolen wordt de laatste dosisstap die gegeven wordt gelijk te laten zijn aan een dagelijkse leeftijdsadequate portie. Provocaties die eindigen met 000 mg eiwit of met 1 stuk fruit of een eetlepel groente voldoen aan die eis. Rationale Door Vlieg-Boersma Allergy 0 zijn nieuwe gevalideerde recepten gepubliceerd die eindigen met 000 mg eiwit van een allergeen wat een aanzienlijke hogere dosis is dan de hoogste dosis gegeven in de provocaties in de studies van Blom in de JACI van 01 en Eller in Ann Allergy Asthma Immunol in 01 en de studies waarbij gekeken is naar vals negatieve uitkomsten. Als over een aantal jaren voldoende provocaties zijn gedaan met deze recepten en nagegaan wordt wat de kans is op een vals negatieve uitkomst dan wordt verwacht dat het aantal vals negatieve uitkomsten lager zal zijn. Echter ook al wordt er geëindigd met een dagelijkse verstrekking dan blijft er een kleine kans op een vals negatieve uitkomst. Om de kans op een vals negatieve uitkomst te verkleinen wordt in hoofdstuk een vervolg beleid geadviseerd bij patiënten met een verhoogd risico op een vals negatieve uitkomst. Aanbeveling Aanbevolen wordt een tijdsinterval van tenminste een half uur aan te houden tussen twee opeenvolgende doses stappen. Rationale Als men een schema met tijdsintervallen van een half uur gebruikt dan kan de gevonden drempeldosis waarop een patiënt reageert soms een relatieve overschatting zijn van de echte drempeldosis. In de praktijk maakt het voor de te geven adviezen echter niet uit of de feitelijke drempeldosis een stap lager ligt dan de dosis waarna de patiënt reageert. In beide gevallen dient de patiënt het allergeen in dezelfde mate te vermijden. Theoretisch kan een te kort interval misschien de kans op een ernstige reactie verhogen doordat de patiënt dan op een cumulatieve dosis reageert. In de gepubliceerde studie bleek er echter geen verschil tussen de ernst van reageren wanneer een schema met tijdsintervallen van een half uur of langer werd gebruikt. Omdat schema s met tijdsintervallen langer dan een half uur geen consequenties hebben voor het vervolg beleid en niet veiliger zijn wordt een interval van een half uur geadviseerd tussen twee opeenvolgende stappen. De provocatie blijven zo uitvoerbaar binnen een dagdeel en zo worden dure opnames met lange observatie perioden voorkomen. Literatuur 1. Sampson HA, Gerth van WR, Bindslev-Jensen C, Sicherer S, Teuber SS, Burks AW, et al. Standardizing double-blind, placebo-controlled oral food challenges: American Academy of Allergy, Asthma & Immunology-European Academy of Allergy and Clinical Immunology PRACTALL consensus report. Journal of Allergy & Clinical Immunology 01:, -1.. Sicherer SH, Morrow EH, Sampson HA. Dose-response in double-blind, placebo-controlled oral food challenges in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 000; :±. The authors present data that demonstrate the difficulty in assessing the predictive level of SPT and RAST IgE values to that of the DBPCFC and the determination of minimal threshold levels for allergic responses to foods. Caffarelli C, Petroccione T. False-negative food challenges in children with suspected food allergy. Lancet. 001 Dec 1;():-.. Sicherer SH, Morrow EH, Sampson HA. Dose-response in double-blind, F placebo-controlled oral food challenges in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 000; :±. 1

129 Niggemann B, Lange L, Finger A, Ziegert M, Müller V, Beyer K. Accurate oral food challenge requires a cumulative dose on a subsequent day. J Allergy Clin Immunol. 01 Jul;(1):1-.. Wensing M, Penninks AH, Hefle SL, Akkerdaas JH, van Ree R, Koppelman SJ, Bruijnzeel-Koomen CA, Knulst AC. The range of minimum provoking doses in hazelnut-allergic patients as determined by doubleblind, placebo-controlled food challenges. Clin Exp Allergy. 00 Dec;(1):1-.. Wensing M, Penninks AH, Hefle SL, Koppelman SJ, Bruijnzeel-Koomen CA, Knulst AC. The distribution of individual threshold doses eliciting allergic reactions in a population with peanut allergy. J Allergy Clin Immunol. 00 Dec;1():1-0.. Flinterman AE, Pasmans SG, Hoekstra MO, Meijer Y, van Hoffen E, Knol EF, Hefle SL, Bruijnzeel-Koomen CA, Knulst AC. Determination of no-observed-adverse-effect levels and eliciting doses in a representative group of peanut-sensitized children. J Allergy Clin Immunol. 00 Feb;():-.. Eller E, Hansen TK, Bindslev-Jensen C. Clinical thresholds to egg, hazelnut, milk and peanut: results from a single-center study using standardized challenges. Ann Allergy Asthma Immunol. 01 May;():-.. Blom WM, Vlieg-Boerstra BJ, Kruizinga AG, van der Heide S, Houben GF, Dubois AE. Threshold dose distributions for major allergenic foods in children. J Allergy Clin Immunol. 01 Jan;(1):1-.. Niggemann B, Lange L, Finger A, Ziegert M, Müller V, Beyer K., Accurate oral food challenge requires a cumulative dose on a subsequent day, J Allergy Clin Immunol. 01 Jul;(1):1-1. Wölbing F, Fischer J, Köberle M, Kaesler S, Biedermann T. Allergy. 01 Sep;():-. About the role and underlying mechanisms of cofactors in anaphylaxis. 1. Libbers L, Flokstra-de Blok BM, Vlieg-Boerstra BJ, van der Heide S, van der Meulen GN, Kukler J, Kerkhof M, Dubois AE. No matrix effect in double-blind, placebo-controlled egg challenges in egg allergic children. Clin Exp Allergy. 01 Sep;(): Grimshaw KEC, King RM, Nordlee JA et al. Presentation of allergen in different food preparations affects the nature of the allergic reaction a case series. Clin Exp Allergy 00; :. 1. Silke Lepski and Jens Brockmeyer, Impact of dietary factors and food processing on food allergy, Mol. Nutr. Food Res. 01,, 1 1, 1. Sheffer AL, Soter NA, McFadden ER Jr, Austen KF. Exercise-induced anaphylaxis: a distinct form of physical allergy. J Allergy Clin Immunol 1;1:-. 1. Sampson HA., Pediatrics. 00 Jun;1( Pt ):1-. Anaphylaxis and emergency treatment. 1. Pettersson ME, Flokstra-de Blok BM, van der Heide S, Kukler J, Dubois AE. Pediatr Allergy Immunol. 01 Oct;():1-. Is 0 minutes between doses long enough in oral food challenges? 1. Blumchen K, Beder A, Beschorner J, Ahrens F, Gruebl A, Hamelmann E, Hansen G, Heinzmann A, Nemat K, Niggemann B, Wahn U, Beyer K. Modified oral food challenge used with sensitization biomarkers provides more real-life clinical thresholds for peanut allergy. J Allergy Clin Immunol. 01 Aug;1(): Vlieg-Boerstra BJ, Herpertz I, Pasker L, van der Heide S, Kukler J, Jansink C, Vaessen W, Beusekamp BJ, Dubois AE. Validation of novel recipes for double-blind, placebo-controlled food challenges in children and adults. Allergy. 0 Jul;():-. 1. Daubenbüchel A, Flokstra B, Kukler J, van der Heide S, Kerkhof M, Dubois A. Recurrence of symptoms after a negative double-blind, placebo-controlled food challenge: false positive re-introduction or false negative double-blind, placebo-controlled food challenge? (abstract, EAACI, Geneve).. Ballmer-Weber BK, MD, Fernandez-Rivas M, Kirsten Beyer K, Defernez M, Sperrin M, Mackie AR, Salt LJ, O B. Hourihane J, Asero R, Belohlavkova S, Kowalski M, Blay F, Papadopoulos NG, Clausen M, Knulst AC, Roberts G, Popov T, Sprikkelman AB, Dubakiene R, Habil,Vieths S, van Ree R, Crevel R, Mills C. How much is too much?: Threshold dose distributions for food allergens. J Allergy Clin Immunol 01; epub 1

130 Hoofdstuk : Stopcriteria en beoordeling provocatie uitkomst Vragen Kan men al bij subjectieve of moet men pas bij optreden van objectieve klachten de provocatie stoppen? Is het veilig om pas bij objectieve klachten te stoppen?.1 Achtergrond Stopcriteria Ideale stopcriteria zijn criteria waarbij de kans op een vals positieve uitkomst zo gering mogelijk is gecombineerd met een zo gering mogelijke kans op ongewenste effecten. Vals positief wil hier zeggen dat door het stoppen van de provocatie de patiënt bestempeld wordt als zijnde allergisch voor het geprovoceerde allergeen terwijl dat niet juist is. De diagnose voedselallergie wordt ten onrechte gesteld en behandeling, i.e. instellen eliminatiedieet, gestart. In de praktijk kan men stoppen bij objectieve allergische klachten, een of meerdere subjectieve allergische klachten dan wel een combinatie van deze twee soorten klachten. Over het algemeen zal men een provocatietest stoppen en als positief beschouwen als er sprake is van objectieve allergische symptomen. Milde objectieve symptomen rechtvaardigen een dergelijk beleid niet; men kan dan bijvoorbeeld denken aan periorale roodheid. Sommige subjectieve klachten kunnen een reden zijn om de test te stoppen, zeker als er meerdere subjectieve klachten tegelijk zijn, ze bij herhaling optreden en progressief zijn. Dit zou echter de kans op een vals positive uitkomst kunnen vergroten (bijv. buikpijn binnen uur) met name als men een open provocatie doet. (bij een DBPCFC kan men nog vergelijken met de placebo dag) In het geval van subjectieve klachten of een combinatie van subjectieve en milde objectieve klachten die onvoldoende zijn om de provocatie volgens de vooraf afgesproken criteria te staken wordt in de richtlijnen geadviseerd de dosis te herhalen. Daarnaast is men van mening dat de symptomen wel moeten verdwijnen alvorens een volgende dosis te geven. Deze benadering van interpretatie van klachten is overigens niet gevalideerd. Voor het scoren van klachten tijdens de provocatie zijn scoringssystemen ontwikkeld: het meest gehanteerd worden de Müller classificatie (bijlage1, tabel 1)of de Sampson gradering (bijlage 1, tabel ). Deze scoringssystemen zijn niet gevalideerd in andere patiëntenpopulaties of centra. De praktijk blijkt niet zo simpel en de consequenties zijn aanzienlijk. Onlangs is er in de PRACTALL consensus het standaardiseren van dubbel blinde placebogecontroleerde voedselprovocaties () een wellicht praktische, beschrijvend systeem aangegeven. Deze relatief recente consensus vat eerdere studies goed samen en zal dus verder in dit document als referentie gebruikt worden. (zie Tabel 1). Enquête Bij het evalueren van de bovengenoemde enquête onder de leden van de NVvA en NVK-SKA bleek dat % van de 1 artsen die de enquête invulden stopt als er objectieve symptomen optreden, 1% als er progressieve subjectieve klachten optreden op achtereenvolgende stappen en 1% van de artsen bij een combinatie van zowel objectieve als subjectieve klachten. Door de vraagstelling blijft het onduidelijk of de laatste groep ook stopt bij progressieve subjectieve klachten. Het zou kunnen zijn dat de laatste en de eerste groep ( respectievelijk 1% en % ) eigenlijk behoren tot dezelfde groep van artsen die zo veel mogelijk doorgaat met provoceren totdat er objectieve klachten zijn, maar soms eerder stopt bij progressieve subjectieve klachten.. Methode Er is geen referentie test waarmee de dubbel blinde provocatie vergeleken kan worden. De keuze voor bepaalde stopcriteria is gedeeltelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek en gedeeltelijk op ervaringen in de praktijk. 1. Om te weten welke criteria in de praktijk worden gebruikt is er een enquête gehouden onder de leden van de NVvA en de NVK, sectie kinderallergologie. De resultaten zijn in de inleiding besproken.. In de richtlijnen worden, deels aangepaste, schema s van Sampson en Muller gehanteerd

131 Enige informatie kan men halen uit onderzoeken waarin de uitkomsten van open provocaties zijn vergeleken met dubbelblinde provocaties met hetzelfde allergeen in de zelfde onderzoekspopulatie. Naar deze studies is gezocht.. Er is gezocht naar studies waarin gekeken is wat het effect is op uitkomst van de provocatie wanneer verschillende stopcriteria zijn toegepast.. Studies waarin gekeken is naar de kans op anafylactische shock zijn al genoemd en besproken in de vraag over veiligheid van de provocaties. Nagegaan werd welke stopcriteria werden gebruikt in deze studies Literatuursearch Literatuur over stopcriteria is zeer beperkt. Er is dus literatuur handmatig gezocht op basis van de kennis van de auteurs van publicaties op dit gebied, en er is verder snowballing gebruikt om nieuwe literatuur op te sporen Literatuurselectie De gevonden artikelen zijn handmatig beoordeeld. Zoals de referentielijst van dit hoofdstuk laat zien zijn het aantal gevonden artikelen zeer beperkt. Deze publicaties zijn allemaal full text beoordeeld.. Bespreking van de wetenschappelijke literatuur Beoordeling ernst reageren m.b.v. schema s van Sampson en Müller Hoewel de reacties naar tractus door Müller (1) vaak aangehouden bij de beoordeling van ernst van reageren tijdens provocaties, dient men te beseffen dat deze indeling beschreven is aan de hand van ernstige reacties van patiënten op insectensteken en dus wellicht niet te gebruiken zijn voor de soms relatief milde reacties tijdens voedselprovocaties. Sampson heeft een indeling naar tractus beschreven van reacties van patiënten op een voedselprovocatie in zijn centrum. () Vele protocollen zijn een variant op dit schema. Of men van een validatie kan spreken is maar de vraag. In het bijzonder de milde objectieve en de subjectieve klachten zijn voor meerdere interpretaties vatbaar). Op de kinderallergologie afdeling van het WKZ is op grond van de Sampson criteria een beslisboom ontwikkeld en onlangs aangepast waarmee reacties gegradeerd worden en gekoppeld worden aan een behandelingsadvies. In de e versie zijn aanpassingen gedaan om een beter onderscheid te maken tussen allergische en andere klachten. Dit e schema wordt momenteel in de praktijk gevalideerd. Studies waarin de uitkomsten van OVP zijn vergeleken met DBPGVPs met hetzelfde allergeen in dezelfde onderzoekspopulatie In een studie van Vlieg et al () blijkt dat patiënten kunnen reageren met acute en late, subjectieve en objectieve klachten na placebo provocaties. Een andere studie van Venter et al. () naar verschil in interpretatie tussen open versus dubbelblinde voedselprovocaties laat zien dat acute objectieve klachten na inname van een placebo kunnen optreden. Ook in het PRACTALL consensusrapport standardizing doubleblind, placebo-controlled oral food challenges () wordt het belang van het hanteren van objectieve symptomen als stopcriteria benadrukt. Is dit echter niet mogelijk en presenteert de patiënt met subjectieve of milde objectieve symptomen zou de kans op vals positivite uitkomsten verhoogd kunnen zijn (dit wordt overigens niet onderbouwd). Als subjectieve symptomen noemt men jeuk van de huid, neus, ogen; benauwdheid die niet te objectiveren is, gevoel van een dichte keel, misselijkheid, buikpijn, oral allergy klachten en duizeligheid. Dit zou lastiger te zien zijn bij het jongere kind (). Dergelijke beoordelingsproblemen bij jongere kinderen, worden in de Utrechtse kliniek niet herkend. Het PRACTALL consensusrapport is tot stand gebracht door samenwerking tussen vertegenwoordigers van de American Academy of Allergy, Asthma en immunology(aaaai) en de European Academy of Allergy and clinical Immunology (EAACI). Degenen die deelnemers betroffen opinieleiders op het gevoed van voedselallergie. In dit rapport wordt aangegeven om primair als stopcriteria objectieve symptomen te hanteren. T.a.v. subjectieve klachten geeft men aan dat wanneer er bepaalde meerdere subjectieve klachten optreden op achtereenvolgende porties of de klachten niet verdwijnen dit indicatief kan zijn voor een reactie. In het Erasmusziekenhuis op de afdeling allergologie heeft men een Nederlandse vertaling van de PRACTALL criteria gemaakt welke terug te vinden is als bijlage 1.

132 Studies naar het effect van de uitkomst van de provocatie wanneer verschillende stopcriteria zijn toegepast In de drempelstudie beschreven door M Blom et al () is aangetoond dat stopcriteria wel degelijk van invloed kunnen zijn op de drempelwaarde waarop een patiënt gaat reageren bij een voedselallergie tijdens een voedselprovocatie. Als stopcriteria golden objectieve symptomen en subjectieve symptomen die twee keer opnieuw optreden op dezelfde achtereenvolgende doseringen. Opvallend was het grote aantal subjectieve klachten bij cashewnoot, hazelnoot en pinda versus het lage aantal subjectieve klachten op koemelk en kippenei. Slechts bij een minderheid was er alleen sprake van objectieve klachten. Hierop heeft men na een verdeling in objectieve klachten of een combinatie van objectieve en subjectieve klachten die reden waren tot het stoppen van de voedselprovocatie aangetoond dat de drempel waarde voor een allergeen een factor tot lager lag als men de drempel van de combinatiesymptomen vergeleek met de drempel waarop alleen objectieve klachten optraden. Voor ieder van de allergenen (koemelk, kippenei, pinda, hazelnoot en cashewnoot) is aangetoond dat de eliciting dose (ED) voor objectieve symptomen hogere lag dan de ED voor subjectieve dan wel mild objectief symptomen. Vergelijkende studies tussen verschillende beoordelingssystemen zijn niet gedaan. Onlangs is aangetoond dat er ook in een centrum (UMCU, locatie WKZ) een duidelijk inter-persoonlijke variatie in beoordeling van klachten bestaat () iets wat vaak gedacht is maar ons inziens niet eerder beschreven. Stopcriteria in studies waarin gekeken is naar de kans op anafylactische shock Data over een toename van levensbedreigende reacties bij het hanteren van objectieve versus subjectieve stopcriteria zijn niet voorhanden. In het merendeel van de recentere studies worden objectieve stopcriteria gehanteerd, lijkt de kans op overlijden niet aanwezig, en is de kans op ernstige reacties laag. Dit wordt bevestigd vanuit de klinische ervaring vanuit de e lijnscentra in Nederland ( UMCG, UMCU/WKZ en Erasmus, expert opinion). Het lijkt, vanuit veiligheidsoogpunt, dan ook goed te verdedigen om door te gaan tot objectieve verschijnselen (). Er kunnen echter patiëntgebonden redenen om bij subjectieve klachten, zoals bijvoorbeeld buikpijn of misselijkheid, de test te stoppen.. Expert opinion Beoordeling provocaties Voor de beoordeling van de provocatie kan het beoordelingsschema hieronder gevolg worden. 1

133 Voor de beoordeling van DBPGVPs kan gebruik gemaakt van het volgende besluit matrix beoordeling van DBPGVPS (, ). Verum Placebo Eindbeoordeling DBPGVP Positief Negatief Positief Negatief Negatief Negatief Negatief (of positief, maar minder positief dan placebo) Positief Negatief Positief Positief Negatief of onbeslist* Conclusies Stopcriteria en kans op vals positieve uitslag Conclusie Bij sommige experts bestaat de indruk dat indien objectieve stopcriteria gebruikt worden de kans op een vals positieve uitkomst lager is dan wanneer alleen subjectieve stopcriteria gebruikt worden, maar hierover bestaan geen studies. Stopcriteria en risico op ernstige reactie Conclusie Uit de gehouden enquête en de gepubliceerde studies waarbij objectieve stopcriteria zijn gehanteerd blijkt dat het risico op anafylactisch shock verwaarloosbaar is. Met andere woorden: ook bij gebruik van objectieve criteria blijft de provocatie een veilige test.. Van bewijs naar aanbeveling..1 Kwaliteit van bewijs De kwaliteit van het bewijs is laag. Er zijn maar weinig studies die de gewenste stopcriteria onderbouwen en veelal is deze keuze gebaseerd op expert opinion... Balans van voordelen en nadelen De relatieve geringe toename in het aantal anafylactische reacties tijdens provocaties waarbij pas gestopt wordt als objectieve stopcriteria gebruikt worden is verantwoord. Een toename van het aantal anafylactische reacties gaat niet gepaard met een toegenomen kans op anafylactische shock of overlijden en een anafylaxie is een goed behandelbare reactie... Patiëntperspectief en perspectief van de professional Deze criteria houden rekening met de klinische praktijk waarin het niet altijd lukt om door te gaan tot er een objectieve reactie is. Vaak lukt dit niet omdat de patiënt of de arts niet verder wil. Zo behoudt de arts enige vrijheid om bij dezelfde klachten in het ene geval te stoppen en in het andere geval door te gaan... Middelenbeslag en haalbaarheid Het is van belang om stopcriteria (en beoordeling voedselprovocaties, zie elders in de richtlijn) te omschrijven in de protocollen die gebruikt worden. De richtlijncommissie vindt het van belang om te streven naar enige uniformiteit tussen de gehanteerde stopcriteria in de verschillende centra. Dit kan de vergelijkbaarheid tussen de uitkomsten van provocaties tussen verschillende centra verhogen en ons verder helpen de kwaliteit van de diagnostiek rondom 1

134 voedselallergie en de communicatie tussen de verschillende centra te verbeteren. Men is van mening dat deze toegenomen uniformiteit ook de patiënt ten goede zal komen. Hierbij moet men zich realiseren dat er, zelfs bij objectieve symptomen, sprake kan zijn van interpersoonlijke variabiliteit. Bovendien speelt ervaring met het uitvoeren en beoordelen van voedselprovocaties een rol. Dit geldt overigens ook t.a.v. de veiligheid van het uitvoeren van voedselprovocaties.. Aanbevelingen Objectieve stopcriteria Aanbeveling 0 Overwogen kan worden om bij een provocatie pas te stoppen als er sprake is van objectieve symptomen volgens PRACTALL. Hierbij kan de PRACTALL indeling (bijlage ) gebruikt worden waarbij de in rood vermelde symptomen reden zijn om een voedselprovocatie te stoppen. Ook bij of meer in oranje vermelde symptomen is het advies om de provocatie te stoppen Rationale De stopcriteria in het PRACTAL consensusrapport geven niet aan wanneer sprake is van een allergische reactie en dus gestopt zou moeten worden maar welke symptomen of welk beloop van symptomen meer of minder indicatief is voor een allergische reactie. Objectieve symptomen die sterk indicatief zijn worden in rood aangegeven, mildere objectieve symptomen die minder indicatief zijn in oranje en groen weergegeven. Echter als een oranje symptoom of meerder groene symptomen persisteren of progressief toenemen dan is dat meer indicatief voor een reactie en kan overwogen worden de provocatie te stoppen. Subjectieve stopcriteria Aanbeveling 1 Aanbevolen wordt om bij eventuele subjectieve klachten de lat niet te laag te leggen, dat wil zeggen dat men pas een voedselprovocatie moet stoppen bij het bij persisteren of een progressief beloop van subjectieve klachten op achtereenvolgende stappen: Als subjectieve symptomen gelden jeuk gegeneraliseerd, aan neus of ogen; krabben; benauwd gevoel op de keel, benauwdheid zonder zichtbare verschijnselen; misselijkheid, buikpijn; oral allergy klachten, gevoelens van niet lekker zijn of duizeligheid. () Indien subjectieve klachten zich voordoen en zonder therapie weer verdwijnen binnen het interval tot de volgende dosis kan men overwegen dezelfde dosis te herhalen Rationale Er zijn geen studies die aantonen dat het gebruik van objectieve stopcriteria minder vals positieve diagnoses oplevert dan het gebruik van subjectieve stopcriteria, hoewel dit de mening is van sommige experts. Echter, er zijn geen overtuigende data die een toegenomen onveiligheid laten zien door het gebruik van objectieve stopcriteria. Hieruit volgt dus een zwakke aanbeveling voor het gebruik van objectieve stopcriteria. Om de uniformiteit te bevorderen doet de werkgroep een voorstel voor het gebruik maken van de gepubliceerde PRACTALL criteria. Hoewel het hier een consensusrapportage betreft en geen echte richtlijn kunnen de stopcriteria zoals hierin beschreven als aanbevelingen gebruikt worden om te bepalen wanneer een klacht of combinatie van klachten reden kunnen zijn om de provocatietest te stoppen. Literatuur 1. Mueller HL et al Diagnosis and treatment of insect sensitivity. J Asthma Res 1. : 1-. Sampson HA, Anaphylaxis and Emergency treatment. Pediatrics , 1-. Sampson HA, Gerth van Wijk R, Bindlev-Jensen C et al, Standardizing double-blind, placebo-controlled oral food challenges: American Academy of Allergy, Asthma & Immunology- European Academy of Allergy and Clinical Immunology PRACTALL consensus rapport. J Allergy Clinical Immunology. 01, (): - 1 1

135 . Blom WM, Vlieg-Boerstra BJ, Kruizinga AG, van der HS, Houben GF, Dubois AE. Threshold dose distributions for major allergenic foods in children. J Allergy Clin Immunol. 01 (1):1-. Vlieg-Boerstra BJ, van der Heide S, Bijleveld CM, Kukler J, Duiverman EJ, Dubois AE. Placebo reactions in double-blind, placebo-controlled food challenges in children. Allergy. 00 : 0 1. Venter J Hum Nutr Diet. 00. Dec;0():-. van Erp, FC,Knulst AC ; Meijer Y, Gabriele C ; van der Ent CK, Standardized food challenges are subject to variability in interpretation of clinical symptoms. Clin.Trans. All.01 nov 0;(1):. Vlieg-Boerstra BJ, Sprikkelman AE et al, Richtlijn Diagnostiek van koemelkallergie bij kinderen in Nederland. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, 01. 1

136 1 Bijlage 1: classificaties van ernst van allergische reacties Tabel 1 : Müller classificatie Graad 0: Lokale klachten (Oral Allergy Symptom, contact reactie) Graad 1: Huidsymptomen (erytheem, urticaria, jeuk) Graad : Gastro-intestinale symptomen (misselijkheid, braken, buikpijn) Graad : Respiratoire symptomen Graad : Cardiovasculaire symptomen Tabel : Sampson gradering van reacties tijdens voedselprovocaties

137 Bijlage : PRACTALL scoresysteem () Nederlandse vertaling I HUID A. Erythemateuze huiduitslag - % huidoppervlakte betrokken B. Pruritus 0 = Afwezig. 1 = Mild - af en toe krabben = Matig - continu krabben gedurende langer dan minuten per keer = Ernstig continu hard krabben met krabeffecten C. Urticaria / angio-oedeem 0 = Afwezig 1 = Mild < galbulten of mild oedeem van de lip = Matig - < galbulten maar >, of significant oedeem van de lip of gezicht = Ernstig gegeneraliseerde galbulten D. Huiduitslag 0 = Afwezig. 1 = Mild weinig plekken met licht erytheem = Matig plekken met erytheem = Ernstig gegeneraliseerd duidelijk erytheem (>0%) 1

138 II BOVENSTE LUCHTWEGEN A. Niezen/jeuk 0 = Afwezig 1 = Mild zelden niesbuien, af en toe de neus ophalen = Matig < niesbuien, met tussenpozen wrijven aan neus en/of ogen of frequent de neus ophalen = Ernstig continu wrijven aan neus en/of ogen, zwelling van de oogleden en/of lange niesbuien, aanhoudende rhinorroe III ONDERSTE LUCHTWEGEN A. Piepend ademhalen 0 = Afwezig 1 = Mild piepen bij uitademen ( d.m.v. auscultatie) = Matig bij in- en uitademen piepen ( d.m.v. auscultatie) = Ernstig gebruik van hulpademhalingsspieren, hoorbaar piepen B. Larynx. 0 = Afwezig 1 = Mild - > afzonderlijke episodes van schrapen van de keel of kuchen, of continue gevoel van dikke keel of pijnlijke keel = Matig heesheid, frequente droge hoest = Ernstig stridor IV GASTROINTESTINAAL A. Subjectieve klachten 0 = Afwezig 1 = Mild klachten van misselijkheid of buikpijn, jeuk in mond of keel = Matig frequente klachten van misselijkheid of pijn bij normale activiteit = Ernstig duidelijk beroerd t.g.v. maagdarmsymptomen bij verminderde activiteit B. Objectieve klachten 0 = Afwezig 1 = Mild 1 episode van braken of diarree = Matig - episodes van braken of diarree of 1 episode van allebei = Ernstig - > episodes van braken of diarree of episodes van allebei V CARDIOVACULAIR/NEUROLOGISCH 0 = Normale hartslag of bloeddruk voor de leeftijd 1 = Mild subjectieve reactie (gevoel van zwakte, duizeligheid) of tachycardie = Matig bloeddrukdaling >0 % van baseline en / of significante verandering van mentale status = Ernstig cardiovasculaire collaps, tekenen van een circulatoire insufficiëntie ( bewustzijnsverlies) 1

139 LEGENDA TABEL: GROEN: - Meestal geen reden om de dosering te wijzigen. - Over het algemeen niet voldoende om een provocatietest positief te beschouwen. ORANJE (scores oplopend naar oranje): - Let op, dergelijke symptomen kunnen een voorbode zijn van een reactie, advies : zelfde dosis geven of uitstellen, liever niet verhogen. - Indien klinisch gewenst wordt de provocatie gestopt. - Symptomen die bij doses terugkomen of aanhouden (bijv. 0 minuten) zijn waarschijnlijk eerder een aanwijzing voor een reactie dan wanneer dergelijke symptomen van voorbijgaande en nietreproduceerbare aard zijn. - of meer oranje scores wijzen waarschijnlijk vaker op een echte allergische reactie. ROOD: - Objectieve symptomen geven hoogst waarschijnlijk een echte allergische reactie aan. - Indien een van deze symptomen optreedt is dit reden om de provocatie te stoppen. 1

140 Hoofdstuk : Beleid na de provocatie Vragen: Hoe vaak faalt introductie na een negatieve provocaties? Wat is een optimale begeleiding na de provocatie en wat is de rol van de diëtist daarbij?.1 Achtergrond Succesvol beleid na provocatie Patiënten met een vermeende of bewezen voedselallergie hebben angst voor een allergische reactie bij accidentele inname, hebben een verminderde kwaliteit van leven en vermijden producten met risico op tekorten van belangrijke voedingsstoffen in de voeding en geven mogelijk meer geld uit voor alternatieve voeding (1,,,,). Vanwege deze nadelige gevolgen van het hebben van een voedselallergie is het van belang dat bij twijfel over de diagnose voedselallergie dit met zekerheid wordt vast gesteld of uitgesloten. De enige test die een allergie met voldoende zekerheid kan bewijzen of uitsluiten is de voedselprovocatie. Een provocatie is pas geslaagd als de consequenties van de uitkomst van de provocaties een succesvol vervolg beleid krijgt. Een succesvol vervolg beleid na een provocatie met een negatieve uitkomst houdt in dat de patiënt het allergeen met succes blijvend introduceert. Het beleid moet dan ook gericht zijn om de kans falen van introductie zo klein mogelijk te maken. Een succesvol vervolg beleid na een provocatie met een positieve uitkomst is een beleid wat er toe leidt dat de patiënt het allergeen waar hij voor allergisch is weet te vermijden zonder dat dit tot tekorten in de voeding leidt of overdreven vermijdingsgedrag vanwege angst op een accidentele inname. Bij dit beleid horen ook instructies aan de patiënt wat hij/zij moet doen bij een reactie als gevolg van een accidentele inname. Enquête Om meer inzicht te krijgen in het feit of patiënten tevreden zijn met het huidige beleid na een provocatie is een enquête gehouden onder patiënten of ouders van kinderen die een provocatie ondergingen. De enquête is gestuurd naar 1.00 leden van de Stichting Voedselallergie (SVA) en 1.1 leden van het Nederlands Anafylaxie Netwerkt (NAN.) Tevens is de link van de digitale enquête getwitterd naar 0 volgers van de SVA. In totaal hebben 1 personen de enquête ingevuld. De respons was daarmee % (en 1% als de 0 volgers van twitter niet meegenomen worden). Omdat niet bekend is welk percentage van de aangeschrevenen van het NAN of st VA tot die doelgroep behoorden, is het werkelijke percentage mogelijk veel hoger dan de genoemde %. Van de 1 personen die de enquête invulden onderging % zelf de provocatie en % begeleidde hun eigen kind bij de provocatie en % begeleidde een kind bij de provocatie waarvan hij/zij niet de ouder was. In deze enquête is gevraagd: Is het u duidelijk is geworden na de provocatie of u of uw kind wel of niet allergisch was voor het voedingsmiddel dat is getest tijdens de voedselprovocatie? Voor 1% (n=) van de respondenten bleek het na de provocatie duidelijk of er een allergie aanwezig was voor het geprovoceerde voedingsmiddel; % (n=) gaf aan voldoende begeleiding te hebben gekregen na de provocatie bij het vermijden of herintroduceren van het geprovoceerde voedingsmiddel; % (n=) van de patiënten of ouders, of wettelijke begeleiders in geval van een kind, gaf aan zich veiliger/zekerder te voelen over wat wel of niet gegeten mag worden na de provocatie. Negen procent van de patiënten gaf aan dat het voor hen niet duidelijk was wat de uitkomst van de provocatie was. Dit sluit aan bij de ervaring van de werkgroep. Om allerlei redenen lukt het soms niet patiënten te overtuigen dat hij/zij wel of geen allergie heeft ondanks een duidelijke uitkomst van de provocatie. Daarnaast is in en onbekend aantal gevallen de uitkomst van provocatie zelf onduidelijk en daarmee niet goed beoordelaar. Op de vraag: Kreeg u goede begeleiding bij herintroductie of vermijden van de voeding na de provocatie? antwoordde % nee. Dit deel van de respondenten geeft hier mee aan behoefte te hebben aan een betere

141 begeleiding na de provocatie. Dit vormt de belangrijkste motivatie voor de werkgroep motivatie om in deze richtlijn ook adviezen op te nemen over het beleid na een provocatie. Tevens is een enquête gestuurd aan leden van de Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA) en de Nederlandse Verenging voor Kindergeneeskunde Sectie Kinderallergologie (NVK-SKA). Personen beantwoordden de enquête, waarvan arts waren en 1 van die artsen vroegen ook voedselprovocaties aan. Rol diëtist bij beleid na provocatie In een aantal ziekenhuizen spelen diëtisten met specifieke kennis op het gebied van voedselallergie een belangrijke rol bij de begeleiding van patiënten met een voedselallergie. De vraag welke arts gebruik maakt van een diëtist is gesteld aan een enquête gericht aan artsen. 1% van de 1 artsen die de enquête invulden gaf aan dat er een diëtist zat in her provocatie team en % regelmatig gebruik maakt van een diëtist en % zelden. % van de artsen maakt gebruik van de diëtist om de patiënt te begeleiden bij de herintroductie of eliminatie van voeding na de provocatie. De uitkomsten van deze enquête vragen maakt duidelijk dat er duidelijk behoefte is aan een betere begeleiding na een provocatie. Ook blijkt dat niet iedereen de beschikking heeft over een diëtist en daarom zijn adviezen gewenst wanneer de diëtist met zijn/haar specifieke kennis echt een meerwaarde heeft. In het vervolg van dit hoofdstuk wordt nagegaan hoe vaak introductie na een negatieve provocatie faalt en hoe vaak dit is op basis is van reacties tijdens introduceren. Daarna wordt aangegeven welke mogelijkheden de arts heeft om de patiënt te begeleiding na een provocatie. In het geval van een negatieve uitkomst van de provocaties wordt aangegeven hoe de kans op ernstige reacties tijdens introductie thuis kan worden verkleind hoe de kans op een falende herintroductie vanwege optreden van milde allergische of subjectieve klachten kan verbeterd worden. In geval van een positieve uitkomst van de provocaties zal besproken worden welke adviezen en instructies de patiënt dient te krijgen en wanneer inzet van een diëtist aan te bevelen valt.. Methode Voorkomen en redenen falen introductie Bij de werkgroep leden waren een aantal studies bekend waarbij nagaan is hoe vaak introductie na een negatieve uitkomst van de provocatie is geslaagd en waarbij de redenen van falen zijn vermeld. Via de referenties in deze artikelen is nog gekeken or er meer relevante literatuur is. Begeleiding na een negatieve provocatie Er zijn geen studies gedaan waarbij gekeken of een verschillend introductie beleid na een negatieve provocatie leidt tot verschillende succespercentages blijvende introductie. Behoefte een begeleiding en informatie bij voedselallergie en meerwaarde diëtist Er is een recente Engelse studie gevonden waarbij de behoefte aan informatie, ondersteuning en begeleiding van moeders van kinderen met een allergie is geïnventariseerd en de rol van de diëtist hierbij (). Begeleiding na een positieve provocatie Er zijn ook geen studies gedaan of verschillend beleid na een positieve uitkomst van de provocatie leidt tot verschillen in volwaardigheid van dieet a.g.v. eliminatie en accidentele reacties. Meerwaarde van de diëtist in de begeleiding na een positieve of negatieve provocatie? Er zijn geen studies gedaan waarbij gekeken is of begeleiding door artsen, verpleegkundigen of diëtisten leidt tot verschillen in percentages patiënten die niet introduceren of die reageren na accidentele inname.. Bespreking wetenschappelijke literatuur Voorkomen en redenen falen introductie

142 Er zijn studies gevonden waarbij gekeken werd welk percentage van de patiënten na een negatieve provocatie het getest allergeen niet introduceerden. In deze studies is gekeken hoe vaak het falen berustte op klachten tijdens herintroductie. In een retrospectief onderzoek bij 1 kinderen (0-1 jaar) die in totaal 1 provocaties ondergingen In het Erasmus MC Rotterdam is onderzoek gedaan naar de mate van introductie van koemelk, kippenei, hazelnoot en pinda na een negatieve provocatie. Tevens zijn de factoren die de mate van deze introductie beïnvloeden onderzocht. De kinderen of ouders/verzorgers kregen een uitgebreide vragenlijst met vragen over de voedselprovocatietest, de gegeven dieet adviezen, en of er reacties tijdens de introductie waren. Uit dit onderzoek kwam naar voren dat % van de kinderen na een negatieve provocatie de voeding niet had geïntroduceerd of slechts eenmalig had gegeten na de provocatie. Koemelk en kippenei worden beter geïntroduceerd dan pinda en hazelnoot. De introductie was significant beter als er adviezen m.b.t. introductie waren gegeven werd door arts of diëtiste. Een kwart van deze % patiënten gaf aan dat ze het voedingsmiddel niet blijvend hadden geïntroduceerd vanwege klachten tijdens introductie (). In een retrospectieve studie het UMC Utrecht uit 01 is onderzocht hoeveel kinderen na een negatieve provocatie met pinda, pinda hebben geïntroduceerd door ouders te interviewen. Van de kinderen (%) et een negatieve pinda provocatie test bleek pinda niet te hebben geïntroduceerd. De belangrijkste oorzaken waren weigering van pinda of pinda bevattende voeding (%) en klachten gerelateerd aan pinda inname (%) waren de meest voorkomende oorzaken van het falen van introductie (). In een studie uit het Jeroen Bosch ziekenhuis uit 01 bleek bij 0 van de kinderen die negatief testten in een DBPGVP met koemelk melk succesvol thuis geïntroduceerd te zijn. Ouders weigerde introductie, stopten verdere introductie en in kinderen kwamen de klachten na introductie terug (). In een onderzoek uitgevoerd in Geneve uit 00 bleek 1 van de 1 patiënten (,%) na een negatieve provocatie van de geënquêteerde patiënten de voeding niet te hebben geïntroduceerd. Patiënten met negatief getest voor pinda introduceerden relatief het minst vaak (). In een Frans onderzoek uit 00 bleek 1% van de kinderen die geënquêteerd waren na een negatieve provocatie het voedingsmiddel niet blijvend te hebben geïntroduceerd. Zes ouders van kinderen rapporteerden milde klachten tijden introductie thuis maar nooit ernstige. Bij % van de families was geen angst meer voor een reactie bij inname na een negatieve provocatie. Bij 1% van de families kwam nog steeds frequente angst voor op een reactie na accidentele inname onafhankelijk of het kind nog een andere bewezen allergie voor een of meer andere allergenen (). Behoefte een begeleiding en informatie bij voedselallergie en meerwaarde diëtist In de Engelse studie werden focusgroepen samengesteld elk bestaande uit tot moeders met kinderen met een voedselallergie (totaal 1 moeders van 1 allergische kinderen). In elke focus groep werden a.h.v. thema s die alle verschillende vormen van ondersteuning door diëtisten aan moeders van kinderen met een voedselallergie bestrijken de meerwaarde van de diëtist geïnventariseerd in de begeleiding die de moeders hebben gekregen van hun diëtist. De thema s betroffen: help mijn kind te beschermen en gezond te leven, maak van mij een expert, verschaf mij tips en adviezen om te zorgen dat er zo n normaal leven geleid kan worden, help mijn kind zijn onafhankelijkheid te bevorderen, help me mijn aanpak te bepleiten m.b.t. de allergie van mijn kind, geef me emotionele ondersteuning. Uit deze studie kwam naar voren dat moeders van kinderen de ondersteuning van de diëtist met betrekking tot genoemde thema s waardevol vonden. De moeders vonden dat ze door deze ondersteuning beter in staat werden gesteld hun kinderen een volwaardige voeding te geven, allergenen adekwaat konden vermijden en een zo normaal mogelijk leven te kunnen leiden (). 1

143 . expert opinion Op bias van expert opinion kan de keuze tussen een introductie thuis met behulp van een introductieschema of een klinische introductie volgens onderstaand schema gemaakt worden. Een klinische introductie valt aan te raden als de geprovoceerde patiënt of meer van de in hoofdstuk bij de aanbevelingen genoemde criteria van Boeve et al. heeft. Figuur 1: Beslisschema beleid na provocatie *Riscifactoren: mogelijk pinda of noten allergie tenzij verdenking kruisallergie; gereageerd op lage dosis, sporen of indirect contact; astma of reactie met astma na inname; jonge volwassenen of adolescent (vanaf leeftijd van 1 jaar) AEI: epinefrine auto-injector Conclusie Conclusie Uit de besproken literatuur en de enquête blijkt dat het beleid na een provocatie ruimte laat voor verbetering. Uit de vijf besproken studies blijkt dat zonder gestandaardiseerde begeleiding tot ca. een derde van de patiënten het voedingsmiddel niet blijvend introduceert. Uit de enquête gehouden onder patiënten die een provocatie ondergingen of begeleiders van een kind die een provocatie ondergingen bleek dat bij % de uitkomst van de provocatie niet duidelijk was en % vond de begeleiding na provocatie te kort schieten. Het is aannemelijk dat deze onduidelijkheid en niet optimale begeleiding de kans op succesvolle introductie verkleinen of accidentele inname kan vergroten maar dit is verder niet onderzocht. 1