InFocus. Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS

Transcriptie

1 InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS Auteur Dr. E.A.C.M. Sanders, neuroloog Multiple Sclerose Centrum/Amphia Ziekenhuis Breda

2 InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsingremitting MS Auteur Dr. E.A.C.M. Sanders, neuroloog Multiple Sclerose Centrum/Amphia Ziekenhuis Breda

3 Colofon InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS ISBN Auteur Dr. E.A.C.M. Sanders, neuroloog Multiple Sclerose Centrum/Amphia Ziekenhuis Breda Uitgever: Van Zuiden Communications B.V. Postbus CC Alphen aan den Rijn , Van Zuiden Communications B.V., Alphen aan den Rijn Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt in enige vorm of op enigerlei wijze, hetzij elektronisch, hetzij mechanisch, door fotokopieën, of enige andere wijze zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16B Auteurswet 1912 jº het Besluit van 20 juni 1974, Staatsblad 352, zoals gewijzigd bij Besluit van 23 augustus 1985, Staatsblad 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dienen de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te worden voldaan aan de Stichting Reprorecht (Postbus 882, 1180 AW Amstelveen). Voor het overnemen van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers of andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden. Hoewel bij het vervaardigen van dit boek de uiterste zorgvuldigheid is betracht, kunnen de uitgever, auteurs en de sponsor geen enkele aansprakelijkheid aanvaarden voor zetfouten of andere onjuistheden. Aan deze uitgave kunnen dan ook geen rechten worden ontleend. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt met een unrestricted educational grant van Biogen Idec International BV.

4 InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsingremitting MS

5

6 Inhoud Voorwoord 7 Inleiding 9 1. Multiple sclerose als immuungemedieerde aandoening Alfa-4-integrine als therapeutisch doel Monoklonale antilichaamtherapie Bijwerkingen van behandeling met natalizumab Monitoring van MS-patiënten die met natalizumab zijn behandeld Veelgestelde vragen over natalizumab en multiple sclerose 71 Bijlagen 1. Lijst van afkortingen Belangrijke publicaties ( ) Register van trefwoorden 81 5

7

8 Voorwoord Sinds de introductie van immuunmodulerende therapieën (1995) is er een nieuwe periode voor de behandeling van patiënten met multiple sclerose aangebroken. Meer dan tien jaar na de introductie van interferon-β1b is de eerste monoklonale antilichaamtherapie aan de behandelingsmogelijkheden voor multiple sclerose toegevoegd. Interferon-β1a, -β1b en glatirameeracetaat hebben geen absolute genezingscapaciteit; wel remmen ze de inflammatoire celinfiltratie af. Nieuwe behandelingsmethoden met gebruikmaking van diverse monoklonale antilichamen zullen evenmin absolute genezing betekenen voor patiënten met multiple sclerose. De huidige immuunmodulerende therapieën remmen het ontstaan van van demyeliniserende letsels in het centrale zenuwstelsel af. Tevens remmen ze de toename van atrofie bij multiple sclerose. Hierdoor zullen deze middelen voorlopig een blijvende bijdrage leveren aan de behandeling van multiple sclerose. Dr. E.A.C.M. Sanders, neuroloog Multiple Sclerose Centrum/Amphia Ziekenhuis Breda Juni 2011 InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS 7

9

10 Inleiding Multiple sclerose (MS) is een chronische demyeliniserende aandoening van het centrale zenuwstelsel die twee en een half miljoen mensen wereldwijd treft. Het klinische begin van multiple sclerose treedt waarschijnlijk op tien jaar nadat een initiërende immunologische gebeurtenis heeft plaatsgevonden. Een voorbeeld van een dergelijke gebeurtenis is een virale infectie op jeugdige leeftijd. De latente fase van de aandoening stopt op het moment van de eerste manifestatie van de ziekte. Deze kan plaatsvinden in de vorm van een klinisch geïsoleerd syndroom (CIS) (Clinical Isolated Syndrome). Dit moment wordt waarschijnlijk getriggerd door een verder niet specifiek immunologische activering, overgebracht door een asymptomatisch verlopende virale of bacteriële infectie. Demyeliniserende letsels bij multiple sclerose bevatten mononucleaire lymfocyteninfiltraten die weefselbeschadiging kunnen veroorzaken. Dit leidt tot myelineafbraak, hetgeen weer axonale schade tot gevolg heeft. De focale gebieden van demyelinisatie en axonverlies geven klachten zoals unilaterale neuritis optica, dubbelzien, krachtsvermindering, ataxie, blaasfunctiestoornissen, pijn, vermoeidheid en spasticiteit. Er wordt van uitgegaan dat de interactie tussen adhesiemoleculen, geactiveerde leukocyten en hun receptoren op de endothediale cellen, geactiveerde T-lymfocyten niet doorlaten. Deze migratie door de bloed-hersenbarrière is dusdanig dat geactiveerde T-cellen de hersenen kunnen binnendringen. De aldaar ongewenste reactie veroorzaakt een cascade die tot demyelinisatie en axonverlies leidt. Monoklonale antilichamen, gericht tegen deze adhesiemoleculen door aan α-integrine te binden, kunnen de doorlaatbaarheid van de bloed/hersenbarrière intact houden. Natalizumab (Antegren, Tysabri ) is het eerste geregistreerde gehumaniseerde monoklonale antilichaam dat de T-lymfocytrekrutering via de bloedhersenbarrière kan ophouden. Deze monografie gaat over de behandeling van multiple sclerose met monoklonale antilichamen in het algemeen en natalizumab in het InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS 9

11 bijzonder. Er wordt een samenvatting gegeven van het werkingsmechanisme, de te verwachten bijwerkingen, toepassingsmogelijkheden en controlestrategieën voor dergelijke recent ontwikkelde therapieën. 10 InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS

12 1. Multiple sclerose als immuungemedieerde aandoening De hypothetische oorzaak van multiple sclerose Multiple sclerose (MS) wordt in algemene zin gezien als het gevolg van een chronisch, immuungemedieerd ziekteproces dat ontstaat bij genetisch daarvoor voorbestemde personen. De volgorde van de gebeurtenissen die de ziekte initiëren, is onbekend. Doordat het ziektebeeld klinisch, genetisch en pathologisch-anatomisch zo heterogeen is, kan het zijn dat er meer dan één oorzaak is voor het ontstaan van weefselschade. 1-3 Het kenmerk van multiple sclerose is de ontstekingsreactie van hersenen en ruggenmerg die met name in de vroege fase van de ziekte aanwezig is. Evenals demyelinisatie treedt vroeg in het ziektebeeld axonale schade op. 4 De letsels die worden veroorzaakt door inflammatoire T-cellen, zijn vaak perivasculair gelokaliseerd. Ze kunnen echter diffuus het parenchym infiltreren. De samenstelling van het celinfiltraat varieert afhankelijk van de demyeliniserende activiteit en bestaat uit lymfocyten en macrofagen. Deze laatste komen voornamelijk voor in actieve haarden. Bij patiënten die langdurig lijden aan multiple sclerose worden relatief weinig actieve demyeliniserende haarden aangetroffen maar veeleer gebieden met axonverlies, black holes en atrofie aangetoond met behulp van MRI-onderzoek. Een deel van de letsels bij multiple sclerose bevat forse hoeveelheden oligodendrocyten. Dit betekent dat het myeline van het centrale zenuwstelsel ook regeneratie lijkt te ondergaan. Mechanismen en immunologische stoffen zoals groeifactoren die remyelinisatie bewerkstelligen, vormen mogelijkheden voor nieuwe therapeutische strategieën in de toekomst. De vroege symptomen van multiple sclerose zijn het gevolg van demyelinisatie van de zenuwcel. Dit kan leiden tot vertraging of blokkade van de geleiding. Dat in de beginfase de symptomen kunnen worden opgeheven, wordt toegeschreven aan het verdwijnen van het inflammatoire oedeem aan het eind van de ontstekingsfase. Irreversibele axonale schade is het resultaat van herhaalde momenten van ziekteactiviteit InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS 11

13 in hetzelfde gebied. Dit kan vroeg in het beloop van multiple sclerose plaatsvinden. 4-6 Voor de hypothese van het ontstaan van multiple sclerose geldt momenteel het model van immunologische mimicry. In de perifere lymfeklieren wordt door een onbekende trigger autoreactie van T- en B-lymfocyten geactiveerd. De trigger kan een pathologisch virus of een bacterie zijn die overeenkomstige antigene structuren met C25 geïnfiltreerde B- en T-lymfocyten aanzet tot antigeen presenterende cellen (APC). Deze APC-cellen kunnen door de bloed-hersenbarrière breken. Hierdoor gaan geactiveerde monocyten en lymfocyten op weg naar het hersenparenchym. De endotheelcellen van de bloedhersenbarrière bevatten tight junctions. De penetratie van stoffen door de bloed-hersenbarrière wordt hierdoor gehinderd. Onder specifieke pathologische omstandigheden verliest de bloed-hersenbarrière echter zijn barrièrefunctie en vindt een sterk verhoogde migratie van cellen plaats en daardoor diffusie van pathogenesemoleculen. De hechting van monocyten en lymfocyten is uitermate complex waarbij adhesiemoleculen zoals selectieve integrine zijn betrokken. 7,8 Geleidelijk aan is komen vast te staan dat bij multiple sclerose drie factoren een belangrijke rol spelen: - omgevingsfactoren: de geografische verspreiding van multiple sclerose zou kunnen duiden op een (infectieus) agens; - genetische factoren: multiple sclerose is geassocieerd met antigenen van het HLA-systeem (human-leucocyte antigen) en komt incidenteel familiair voor; - immunologische factoren: bij MS-patiënten worden lymfocytaire infiltraten in het hersenweefsel en verhoogde aantallen lymfocyten in de liquor gevonden. Verder zijn er aanwijzingen dat in het centrale zenuwstelsel zelf immunoglobulinen worden geproduceerd, voornamelijk van de IgG-subklasse. Van latere datum is de bevinding dat in het perifere bloed de verhoudingen van lymfocytensubpopulaties met verschillende immunoregulatoire functies veranderen, hetgeen verband houdt met het verloop van de ziekte. 9,10 Door aanhechting en verandering ontstaan endotheelletsels bij patiënten met multiple sclerose en is er ter hoogte van de endotheelcel een verhoogde expressie van JCAM-1 en VCAM-4 (vasculaire celadhesie- 12 InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS

14 Figuur 1 Schematische weergave van de antigeen-antilichaamreactie bij multiple sclerose 3 Bloed-hersenbarrière Axiliaire/inguinale lymfklieren/milt Naïeve CD4- differentiatie IL-12 Naïeve CD4 Dendritische cel Th IL-23 TGF-b Th1- expansie Geactiveerde Th1 effector/geheugen Th1 B-cel Th17 Plasmacel Effector T-cellen IL-23 IL-12 Chemotaxis en activatie van infiltrerende macrofagen Herkenning van myelineantigenen op CZS-APC APC Plasmacel Neuron Oligodendrocyt Centraal zenuwstelsel Perifere monocyten/ macrofagen Myelinebeladen fagocyt CD40 CD40-ligand/CD154 Antilichaam Plasmacel Th B-cel IL-23 Geactiveerde Th1 effector/ geheugen De initiatie van MS omvat activatie van T- en B-lymfocyten in perifere lymfklieren (compartiment 1, blauw) door antigeenpresenterende dendritische cellen. Perifeer geactiveerde T-lymfocyten dringen binnen in het centraal zenuwstelsel (compartiment 2, rood), waar na interactie met lokale antigeenpresenterende cellen (APC) een cascade van pathofysiologische reacties wordt geïnduceerd, leidend tot ontsteking en destructie van myelineschedes en axonen. De afbraakproducten (myeline, neuronale antigenen) worden opgenomen door lokale en geïnfiltreerde fagocyten (onder meer macrofagen), die vervolgens het CZS verlaten en naar de cervicale lymfklieren (compartiment 3, geel) draineren. De meegenomen afbraakproducten kunnen in de cervicale lymfklieren aan naïeve T- en B-lymfocyten worden gepresenteerd, die na activatie in de circulatie terechtkomen en in het CZS kunnen infiltreren. Conceptueel wordt hierdoor het pathologisch proces in compartiment 2 op gang gehouden. APC=antigeen presenterende cellen; IL=interleukine; Th=T-helper; TGF=tumor growth factor. moleculen). VCAM bindt aan α4-integrine. Met antistoffen tegen α4-integrine zijn deze processen deels te blokkeren. Bij het totale proces van multiple sclerose zijn cellulaire en moleculaire factoren betrokken. Complemente cytokinen, chemokinen en T-lymfocyten spelen een centrale rol in de regulatie van tolerantiemethoden. Ze kunnen worden onderscheiden via cell sorter systemen. CD4/5-T-helper T-regulatorcellen en CD4 zijn alle te herkennen door viruscellen en kunnen deze vervolgens afvoeren. B-lymfocyten zijn van belang voor productie van antistof- InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS 13

15 fen. Presentatie-eiwitten van antigenen aan T-lymfocyten en antistoffen zijn opgebouwd uit lichte en zware immunologische ketens. 9 Inflammatie en T-lymfocyten Herpes simplex-, Epstein Barr- en cytomegalievirussen predysponeren voor hyperrespons doordat ze de aanleg van een fors aantal geheugen-tlymfocten induceren dat de latente infectie met deze virussen in stand houdt. Op basis van de mononucleaire mimicry kunnen individuen met een bepaalde (geremde) aanleg, bijvoorbeeld HLA-DrW2, antivirale T-lymfocyten produceren die reageren met CN2-antigenen en na infiltratie ontstekingen en demyelinisatie veroorzaken. Microgliacellen hebben compilerende functies voor immuunreacties in het cerebrale zenuwstelsel. Bij ongecontroleerde activiteit van de microgliacel ontstaat er mogelijk een degeneratief proces dat samen met de geheugen T-lymfocyt leidt tot een chronisch inflammatoir proces. Er treedt migratie op naar het centrale zenuwstelsel op het moment dat er een onderbreking ontstaat van de bloed-hersenbarrière. Dit proces wordt gevolgd door het aanzetten van een immuunrespons nadat de doelwitantigenen zijn herkend door antigeenpresenterende cellen. Antigenen die aanhechten aan de oppervlakte van de myelineschede dan wel oligodendrocyten veroorzaken demyelinisatie, waarschijnlijk door complementactivering. Hierdoor ontstaat een complementgemedieerde cytolyse. Er wordt van uitgegaan dat het inflammatoire proces door T-cellen wordt geïnitieerd. 10 Dit betekent dat het antilichaamgemedieerde proces een belangrijke rol speelt in de pathogenese van multiple sclerose. Geactiveerde macrofagen en microgliacellen zijn betrokken bij de afbraak van myeline en het beschadigen van oligodendrocyten. Deze macrofagen en microgliacellen produceren pro-inflammatoire cytokinen zoals TNF (tumornecrosefactor) en interferon-γ. Hierdoor ontstaan aminozuren en geactiveerde complementcomponenten dan wel proteolytische en lipolytische enzymen. Er ontstaat een interactie tussen T-cellen en klasse II van het MHC (major histocompatibility complex). Dit heeft proliferatie, activatie en het binnentreden van circulerende autoreactieve T-cellen tot gevolg. Door de verandering van het endotheel van de bloedvaten ontstaat er een onderbreking van de bloed-hersenbarrière. 5-9 Verondersteld wordt dat een autoimmuunreactie en mogelijk een onderliggende virale infectie, infiltratie geeft met T-lymfocyten rond myeline. De T-cellen reageren met verschil- 14 InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS

16 lende myeline- en niet-myeline-antigenen (multiple sclerose), waaronder het myeline-basiseiwit (MBP), het met myeline geassocieerde cytoproteïne, het myeline-oligodendrocyt glycoproteïne, het proteolipoproteïne, het α-b-crystalline, het fosfodiësterase en het S100-proteïne. Daarnaast zijn er autoantilichamen en cytokinen die demyelinisatie veroorzaken. De T-celinflammatie zorgt voor de onderbreking van de bloed-hersenbarrière. Antilichamen tegen myeline, oligodendrocyt, glycoproteïne en myeline-basiseiwit worden gevonden in de hersenen van patiënten met multiple sclerose. Stapeling van immuunglobulinen en geactiveerd complement wordt gevonden in letsels bij multiple sclerose, waarbij myeline wordt afgebroken. Daarnaast zijn er macrofagen en microgliacellen die pro-inflammatoire cytokinen produceren, zoals TNF-α en interferon-γ. 11 CD8+ ontwikkelt toxiciteit samen met antigenen op antigeenpresenterende cellen. Deze antigenen zijn van de klasse I van het MHC. Een persisterende virale infectie onderhoudt de reactie. Er zijn aanwijzingen dat ook het humane herpesvirus type 6 dan wel Chlamydia pneumoniae de reactie kan onderhouden. De demyeliniserende letsels bij multiple sclerose worden gekarakteriseerd door een inflammatoire reactie die voornamelijk uit het binnendringen van T-lymfocyten en macrofagen bestaat. Bij letsels bij multiple sclerose kunnen immuunglobulinen en geactiveerde complementfactoren voorkomen, waarbij wordt gesuggereerd dat demyeliniserende antilichamen een pathologische betekenis hebben. Daarnaast wordt er bij andere letsels extrofie gevonden van oligodendrocyten. Tevens wordt er necrose van oligodendrocyten waargenomen. De patronen van demyelinisatie kunnen per patiënt verschillen en zijn ook niet bij één patiënt altijd hetzelfde. Hierdoor wordt wel eens gedacht dat multiple sclerose het gevolg is van een aantal syndromen met verschillende oorzaken en pathogene mechanismen. Dit betekent dat in de toekomst herkenning van die patronen en de onderliggende pathologische processen kan worden gebruikt om te zoeken naar individuele behandelingsmogelijkheden Axonverlies en -atrofie Bij gezonde personen wordt de autoreactieve T-cel gericht tegen myeline normaal onder controle gehouden door regulatoire T-cellen. Naast de T-celinflammatie die demyelinisatie veroorzaakt, ontstaat er al in een vroege fase van multiple sclerose irreversibele beschadiging van axonen. InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS 15

17 Met behulp van MRI-spectrometrie is vastgesteld dat het zogenoemde N-acetylasperase (NAA) een maat is voor axonale integriteit. In de vroege fase van het ziektebeeld treedt degeneratie van axonen op. Het is niet na te gaan in hoeverre het axonverlies mede wordt veroorzaakt door de T-celinfiltratie. Mogelijk is het verlies van axonen een uiting van een onderliggend degeneratief proces. Het axonverlies is mogelijkerwijs een belangrijke factor voor het ontstaan van invaliditeit. Daarnaast wordt verondersteld dat het axonverlies tot uiting komt in de vorm van corticale atrofie, iets dat tijdens het beloop van multiple sclerose met herhaald MRI-onderzoek kan worden aangetoond. Tevens is de bevinding van black holes bij T1-gewogen opnamen een maat voor structurele schade. Deze schade veroorzaakt vermindering van hersenvolume en atrofie van het ruggenmerg. Atrofie en black holes correleren met axonverlies en het ontstaan van extensieve demyelinisatie. Deze zijn een maat voor de secundaire degeneratieve fase van de ziekte. De MRI-spectroscopie, waarmee N-acetylasperase (NAA) kan worden aangetoond, is een objectieve maat voor axonverlies. 10,15 Genetische associaties De T-lymfocyten en de associatie met het HLA-systeem zijn een aanduiding dat genetische factoren van substantieel belang zijn bij het ontstaan van multiple sclerose. In tweelingenonderzoek is gebleken dat 31% van de monozygote tweelingen beiden multiple sclerose hebben; bij dizygote tweelingen is dit 5%. Daarnaast is het absolute risico op het krijgen van de ziekte voor eerstegraadsverwanten van een patiënt met multiple sclerose minder dan 5%. Het risico voor eerstegraadsverwanten is echter keer hoger dan het risico op multiple sclerose in de algemene populatie. Vanaf 1973 is bekend dat de aanwezigheid van HLA-DR2 het risico op het ontwikkelen van multiple sclerose substantieel verhoogt. Leden van een bevolkingsgroep bij wie HLA-DR2 veelvuldig voorkomt, hebben een hoger risico op multiple sclerose (bijvoorbeeld bewoners van Schotland). De relatie met HLA-DR2 is in veel bevolkingsgroepen gevonden, behalve bij de bewoners van Sardinië. HLA-DR2 is gelokaliseerd op chromosoom 6. Ziektespecifieke polymorfismen die aanleiding geven tot de ziekte, zijn echter niet eenduidig geïdentificeerd. Dat betekent dat het specifieke gen dat is geassocieerd met multiple sclerose tot op heden niet is gevonden. Door linkage-onderzoek is vastgesteld dat 16 InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS

18 er waarschijnlijk sprake is van verschillende genen die voor multiple sclerose verantwoordelijk zouden kunnen zijn. Ook de ernst van het verloop van multiple sclerose is mogelijk genetisch bepaald. Varianten van de interleukine-b-receptor, de interleukine-1-receptor alsmede immuunglobuline-fc-receptorgenen en apo-type proteïne-e zijn geassocieerd met het ziektebeloop. Een definitieve uitspraak hierover kan nog niet worden gedaan. Er zijn diverse aanduidingen dat 20-55% van de met interferon-β behandelde patiënten non-responders zijn. Uit farmacogenetisch onderzoek blijkt dat er waarschijnlijk een polygenetische respons is met betrekking tot immuunmodulerende behandelingen. Met genetische technieken kan wellicht in de toekomst beter dan met MRI de kans op positieve respons bij interferon-β-behandeling worden vastgelegd. 13,16,17 Tabel 1 Risico-allelen 13 voor multiple sclerose Gene 10 SNP Lo IMSGC 95% RATIO en RAF Multifactor RAF Il2RA rs IL2RA rs IL7R rs KIAA0350 rs CD58 rs Frequenties in families vergeleken met sporadische MS-casuïstiek via het Internationale MS Genetics Consortium. SNP = Singel nucleotide polymorphism, RAF = percentage risk allel frequency, CI = confidential interval 11 Neurodegeneratie Bij patiënten met een secundair progressieve fase van multiple sclerose wordt het meeste axonverlies gezien. De in het verdere beloop van de ziekte ontstane verlies van axonen is niet direct meer het gevolg van inflammatie. Het is het resultaat van verlies van bescherming van de myeline- en gliacellen rondom de axonen. De chronische axonale schade bepaalt de mate van invaliditeit. Er is slechts een matige relatie tussen het aantal momenten van verslechtering (relapsen) en de progressie van de ziekte. Het lijkt erop dat de chronische axonale schade weliswaar wordt veroorzaakt door de inflammatie en de demyelinisatie, maar dat InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS 17

19 de voortzetting van het axonverlies wordt uitgelokt door andere mechanismen dan de celinfiltratie. Zelfs de pathogenese van de vroege axonale schade is niet duidelijk. 2,4 Bij de behandeling van multiple sclerose is de therapeutische uitdaging na te gaan in hoeverre axonen die het demyeliniserende proces overleven, ook weer kunnen remyeliniseren. Remyelinisatie treedt al in op het moment dat het inflammatoire proces wordt afgeremd. Remyelinisatie treedt mogelijk op onder invloed van antilichamen en het voortbestaan van voorlopercellen van de oligodendrocyt. In experimentele modellen herstelt remyelinisatie de axonale geleiding. Het stimuleren van groeifactoren gedurende de inflammatoire fase zou voorlopercellen van de oligodendrocyt kunnen stimuleren en daardoor de remyelinisatie verbeteren. Er zijn aanwijzingen dat het stimuleren van de BDNF (brain derived neurotropic factor) en andere groeifactoren bij zal dragen aan het regenererend en remyeliniserend effect van de behandeling. 18 De BDNF vergroot het herstel van axonale schade of demyelinisatie. In de toekomst worden resultaten verwacht van autologe transplantatie van stamcellen uit het perifere zenuwstelsel of de nervus olfactorius. Hoe deze autologe transplantatie bij patiënten precies kan worden uitgevoerd, is nog niet duidelijk. Verwacht wordt dat naast het afremmen van het inflammatoire proces op termijn de neuroprotectie of neuroregeneratie door middelen van buitenaf zal moeten worden gestimuleerd. Tot nu toe zijn er geen middelen beschikbaar die neuroregeneratie rechtstreeks stimuleren. Alleen van glatirameeracetaat (Copaxone ) is bekend dat het de productie van BDNF stimuleert en derhalve een neuroregenererend effect kan hebben. 18,19 Monoklonale antilichamen Antilichamen hebben tweezijdige functionele eiwitten met twee variabele delen. De ene zijde heeft een deel specifieke bindingszijde en een constante regulerende zijde die andere functies coördineren zoals complementbinding en antilichamengemedieerde cytotoxiteit. De verschillende functies zijn afhankelijk van de klassen en subtypen van immunoglobulinegenen. Zuivere preparaten van enkele immunoglobulinen, meestal van het IgG-type, die kunnen binden aan een enkele determinant op een antigeen, kunnen nu worden geproduceerd. Dit worden monoklonale antilichamen genoemd. 20,21 18 InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS

20 Figuur 2 Potentiële effecten van monoklonale antilichamen bij MS 22 A Depletie CD4 CD3 B Inhibitie C Extravasatie D Regeneratie APC IL12 CD40 Macrofaag UNGO Nogo CD20 CD52 T-cellen TCR CD40L CD25 VCAM OG IL6 NK-cellen IL2 VLA4 B-cellen Endothelium A. mabs die bij de behandeling van MS worden gebruikt, kunnen hele celpopulaties met immunocompetente cellen beïnvloeden. B. mabs binden direct aan de bindingsplaatsen (ligand) van de cel. C. neutraliserend effect en afremming immunocompetente cellen. D. mabs met neuroregeneratie-effect zijn in ontwikkeling. Tabel 2 Namen van monoklonale antilichamen 22 - omab muizen antilichaam (murine) - ximab chimeric (genetisch) - zumab gehumaniseerd - umab volledig gehumaniseerd Tabel 3 Nieuwe monoklonale antilichamen ontwikkeld voor de behandeling van multiple sclerose 22,24,25,26 Monoklonaal Gericht Onderzoeken tot heden antilichaam Daclizumab Anti-CD25-T-cellen Fase-I- en II-onderzoek Fase III gestart Alemtuzumab Anti-CD52-B en T-cellen Fase I en II trials fase III CARE I en II Rituximab Anti-CD20-B-cel Fase I en III RR fase II en PP Natalizumab Anti α4b1, α4b7 integrine Fase I, II en III complete RRMS-regulatie Maromomab Anti CD3-onderzoek Ontwikkeling gestopt Infliximab TNFα Verhoogde MS-activiteit; ontwikkeling gestopt Ustekinumab 12 12/23 Geen effect bij MS; ontwikkeling gestopt Ofatumumab CD20 Fase I/II trials gestart Ocrelizumab Anti-CD20 Fase I en II trials Firategrast (oraal) Bevat alfa-4 en alfa-4/ bèta-7 integrineantagonist Fase II beëindigd InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS 19

21 Figuur 3 Type monoklonale antilichamen en hun mogelijke effectorfunctie bij multiple sclerose 22 Variable Constant Fc Murine -omab Chimeric -ximab Humanised -zumab Human -umab Antagonisme Signalering CDC ADCC Vehicle IgG4 IgG1 IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgM IgG1 IgG3 IgG1 IgG2 IgG4 Ligand Complement Prodrugs Radionucliden Toxinen Fluorophoren Natalizumab Daclizumab Ustekinumab Infliximab Muronomab Rituximab Alemtuzumab Rituximab Alemtuzumab Rituximab Niet gebruikt bij MS Het bovenste deel van het schema toont de verschillen in muriene, chimerische, gehumaniseerde en volledig humane antilichamen. Het onderste deel van het schema toont de effectorfunctie. Effectorfuncties: Antagonisme: de mab s kunnen interacties tussen cellen direct blokkeren. Signalering: het mab kan direct een signaal induceren door te binden aan de receptor. CDC: De mab s kunnen cellen (T-cellen of B-cellen) stukmaken via complementafhankelijke cytolyse (CDC). ADCC: De mab s kunnen cellen stukmaken via antilichaam gemedieerde cellulaire cytolyse (ADCC). Dit vindt plaats door middel van een interactie met een Fc-receptor die voorkomt op monocyten, NK-cellen of granulocyten. Drager: het mab kan gebruikt worden voor het transport van substanties (bv. prodrugs, toxinen, radionucliden of fluorophoren) naar het weefsel. CDC = complement dependend cytolysis, complement afhankelijke cytolyse; ADCC = antibody mediated cellulair cytolysis, door antilichaam veroorzaakte cellulaire cytolose; Ig = immunoglobuline; NK-cel = natural killer cel. Selective Adhesion Molecule (SAM)-remming De cruciale stap bij het ontstaan van de MS-laesies is dat geactiveerde T-lymfocyten door de bloed-hersenbarrière heen uit de bloedbaan migreren en het hersenweefsel binnendringen. Deze stap leidt lokaal tot een cascade van immunologische reacties, waaronder het activeren 20 InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS

22 van endotheelcellen, het recruteren van lymfocyten en monocyten en de productie en secretie van proinflammatoire cytokinen. De eerste stap in dit proces is de adhesie van lymfocyten aan de endotheelcellen van de bloedvaten in de hersenen. Wanneer deze adhesie plaatsvindt, kan vervolgens migratie van de lymfocyten door de bloed-hersenbarrière plaatsvinden en kunnen de lymfocyten in het hersenweefsel destructieve ontstekingsreacties initiëren. Door blokkade van de adhesie kan de migratie van lymfocyten, de ontstekingsreacties en de uiteindelijke ziekteprogressie worden voorkomen. Adhesie van T-lymfocyten aan de endotheelcellen en daarmee de migratie van deze cellen naar het centrale zenuwstelsel lijken vast te liggen. Een belangrijke stap in de ontwikkeling van SAM-remming was de identificatie van het α 4 β 1 -integrine (α 4 -integrinen) als het adhesiemolecuul dat de migratie van lymfocyten vanuit de bloedbaan naar MS-laesies reguleert. In een diermodel voor MS (geïnduceerde encephalomyelitis-model, EAE) is aangetoond dat een antilichaam dat is gericht tegen de α 4 -keten van het integrine, specifiek de adhesie van lymfocyten aan endotheelcellen en de migratie van de cellen naar het hersenweefsel blokkeerde en daarnaast de ziekteprogressie verminderde. 9 Het α 4 -integrine was in 1987 door Martin Hemler van het Dana Farber Cancer Institute voor het eerst beschreven en daarna door hem en tal van andere onderzoekers uitgebreid gekarakteriseerd. 21,22 Sinds 1990 is bekend dat α 4 -integrine een specifieke interactie aangaat met het VCAM-1, een adhesiemolecuul dat op endotheelcellen in de bloedvatwanden verhoogd tot expressie komt op plaatsen waar een actieve ontstekingsreactie plaatsvindt. Een antilichaam gericht tegen VCAM-1 geeft, in vergelijking tot het antilichaam tegen α 4 -integrine, gelijksoortige effecten. 22,23 Hiermee werd dus bevestigd dat de interactie tussen het α 4 -integrine en het VCAM-1 de cruciale stap is in de migratie van lymfocyten naar ontstekingshaarden in de weefsels, naar het centrale zenuwstelsel bij multiple sclerose. 24,25 Aangezien α 4 -integrine en de migratie van lymfocyten ook een belangrijke rol spelen bij andere inflammatoire aandoeningen is er ook onderzoek verricht met natalizumab, een α 4 -integrineblokker, bij de ziekte van Crohn en reumatoïde artritis. 23 InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS 21

23 Figuur 4 A) Schematisch overzicht van de binding van α4-integrine op lymfocyten aan VCAM-1 op endotheelcellen. Deze binding resulteert in lymfocyteninfiltratie, ook wel diapedese genoemd, in het herselweefsel. B) Natalizumab bindt aan α4-integrine en blokkeert de interactie met VCAM-1. De binding van lymfocyten wordt voorkomen, waardoor deze niet de hersenen kunnen binnendringen. Figuur aangepast uit Steinman, Nature Reviews 2005; 4: A. Lymfocyt Lumen bloedvat α4β1 (VLA4) Endotheelcellen Leukocyteninfiltratie en herseninflammatie VCAM Diapedese Hersenen B. α4β1 (VLA4) Endotheelcellen Leukocyt Chemische signaalstof Lumen bloedvat Beperkte leukocyteninfiltratie en herseninflammatie VCAM-1 Hersenen Literatuur 1. Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, et al. Multiple sclerosis. N Engl J Med. 2000;343: Compston DAS, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2002;359: t Hart B. Het immuunsysteem en multipele sclerose. Educatieve serie Multipele Sclerose 2007;1:1-26. Van Zuiden Communications B.V. Alphen aan den Rijn. 4. Trapp BD. Pathogenesis of multiple sclerosis: the eyes only see what the mind is prepared to comprehend. Ann Neurol. 2004;55: Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, et al. Axonal transaction in the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med. 1998;338: Di Stefano N, Narayanan S, Francis GS, et al. Evidence of axonal damage in the early stages of multiple sclerosis and its relevance to disability. Arch Neurol. 2001;58: Barnett MH, Prineas JW. Relapsing and remitting multiple sclerosis: pathology of the newly forming lesion. Ann Neurol. 2004;55: InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS

24 8. Frohman EM, Racke MK, Raine CS, Multiple Scerosis The plaque and its pathogenesis N Engl J Med. 2006;354: Bauer M, Brakebusch C, Coisne C, et al. β1 integrins differentially control extravasation of inflammatory cell subsets into the CNS during autoimmunity. PNAS 2009;106: De Stefano N, Matthews PM, Narayanan S, et al. Axonal dysfunction and disability in a relapse of multiple sclerosis: longitudinal study of a patient. Neurology. 1997;49: International Multiple Sclerosis Genetics-Consortium. A second major histocompatibility complex susceptibility locus for multiple sclerosis. Ann Neurol. 2007;61: B Netto MJ, Ward H, Morisson KM, Rama-Goplan SV, et al. Risk allels for multiple sclerosis in multiplex families. Neurology. 2009;72: Comabella M, Craig DW, Suares CM, Rio J, Narraro A, Fernandez M, et al. Genome wilde scan of single nucleotide polymorphisms among responders and non responders to interferon beta therapy in multiple sclerosis. Curr Med Chemistry. 2009;16: Greer JM, Pender MP. The presence of glutamic acid at positions 71 or 74 inpocket 4 of the HLA-DRbeta 1 chain is associated with the clinical course of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76: Tedeschi G, Lavorgna L, Russo P, et al. Brain atrophy and lesion load in a large population of patients with multiple sclerosis. Neurology. 2005;65: Ramgopaan SV, Ebers GC, et al. Multiple sclerosis and the mayor histocompatibility complex. Neurology. 2009;72: Masterman T, Ligers A, Olsson T, et al. HLA-DR15 is associated with lower age at onset in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2000;48: Chen M, Valenzuela RM, Dhib-Jalbut S. Glatiramer acetate-reactive T cells produce brainderived neurotrophic factor. J Neurol Sci. 2003;215: Wolinsky JS, Comi G, Filippi M, et al. Copaxone s effect on MRI-monitored disease in relapsing MS is reproducible and sustained. Neurology. 2002;59: Rox JW, Foley JF, Carlson NG. Monoclonal antibody treatment for multiple sclerosis. Curr Treatm Opt Neurol. 2009;11: Dipauli F, Berger T, Reindl M. Monoclonal antibodies in the treatment of multiple sclerosis. Curr Treatm Opt Neurol. 2009;16: Lutterotti A, Martin R. Getting specific, monoclonal antibodies in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2008;7: O Connor P. Natalizumab and the role of alfa 4 integrin antagonism in the treatment of multiple sclerosis. Expert Opin Biol Ther. 2007;1: Steinman e.a., Nature Reviews 2005; 4: Kappos L, Calabresi P, O Connor P, et al. Efficacy and safety of ocrelizumab in patients with relapsing remitting multiple sclerosis: results of a phase II randomized placobocontrolled multicenter trial. Multiple Sclerosis 2010,16:114:S7-S Miller D, Weber T, Montalban X, et al. Phase II trial of Firategast shows that oral anti alfa 4 therapy can suppress new MRI-lesions in RR-MMS. Multiple Sclerosis 2010,16:113:S7-S39. InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS 23

25

26 2. Alfa-4-integrine als therapeutisch doel Inleiding In de negentiger jaren beschikbaar gekomen therapeutische mogelijkheden voor multiple sclerose hebben effect op het aantal relapses en de onstekingshaarden in de hersenen. Op dit moment bestaat de standaard onderhoudsbehandeling van relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS) uit interferon-βia of -βib of glatirameeracetaat (Disease Modifying Therapies, DMT s). Interferon-β en glatirameeracetaat verminderen bij RRMS het aantal relapses met ongeveer 33%. Daarnaast vermindert interferon-β ook de ernst van de relapses. Wanneer de DMT s niet worden verdragen of het effect onvoldoende is om de ziekteprogressie een halt toe te roepen, zouden immuunsuppressieve middelen als azathioprine, cyclofosfamide en mitoxantron mogelijke tweedelijnsopties zijn. Door hun bijwerkingenprofiel kunnen deze middelen echter niet langdurig aan de patiënt worden toegediend. Natalizumab is ontwikkeld door de pathofysiologie van MS als immuungemedieerde aandoening als uitgangspunt te nemen. Zowel voor glatirameeracetaat als voor de β-interferonen zijn in klinisch onderzoek reducties in het aantal relapses over een periode van twee jaar van ongeveer 33% gerapporteerd. Met natalizumab werd een daling van 68% gerealiseerd. 1-6 Tabel 4 Reductie in het gemiddelde aantal relapses (verslechteringen) per jaar 1-6 Behandeling Onderzoeksduur Procentuele reductie in het aantal schubs (gemiddeld/jaar) IFN-β-1a 22 μg/44 μg (sc) 2 jaar 29/32 IFN-β-1a 30 μg (im) 2 jaar 32 IFN-β-1b 250 μg (sc) 2 jaar 34 Glatirameeracetaat (sc) 9 maanden 33 Natalizumab 300 mg (iv) 2 jaar 68 InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS 25

27 Tabel 5 Effect op MRI-laesies 1-6 Behandeling Follow-upduur Reductie in aantal Gdaan kleurende laesies IFN-β1b 250 mcg 2 jaar NG 60-75% IFN-β1a 22/44 mcg 2 jaar NG 67-78% IFN-β1a 30 mcg 2 jaar 52 50% Glatirameeracetaat 20 mg 9 maanden NG 29% Natalizumab 300 mg 2 jaar 92 82% (NG = niet gemeld) Reductie in aantal nieuwe T2-laesies Cellulaire adhesiemoleculen Het gebruik van monoklonale antilichamen als medicamenteuze therapie zal in het komende decenium van de 21 e eeuw door verschillende klinische toepassingen fors toenemen. Fase-I- en fase-ii-onderzoek is voor verschillende ziektebeelden inmiddels voor monoklonale antilichaamtherapieën afgesloten. In 2006 is de eerste monoklonale antilichaambehandeling (natalizumab) geregistreerd en deze wordt sinds februari 2007 vergoed voor de behandeling van multiple sclerose. Een aantal nieuwe middelen is nog (pre)klinisch in ontwikkeling. Waarschijnlijk vormen de monoklonale antilichaamtherapieën momenteel de meest krachtige immunologische middelen om interactief te kunnen zijn met specifieke antilichamen. 5,6 Hoewel aanvankelijk bedoeld voor de behandeling van kwaadaardige aandoeningen, zullen ze geleidelijk aan steeds meer worden toegepast bij auto-immuunziekten (juveveniele diabetes mellitus, SLE, reumatoïde artritis, psoriasis en multiple sclerose). De basis voor de monoklonale antilichaamtechnologie is voor het eerst gelegd door Kohler en Millstein. Zij stelden een enkelvoudige antilichaamproducerende B-cel samen bij een muis met een artificieel myeloom. Deze celproducerende antilichamen toonden specificiteit tegen de aanwezige myeloomcel. Een eerste publicatie waarin dit wordt beschreven, is verschenen in In 1984 kregen beide onderzoekers voor hun werk de Nobelprijs. In 1986 werd er een monoklonaal antilichaam vervaardigd tegen de T-celmolecuul C3. Destijds ook wel OKT-3 genoemd. 7-8 De behandeling met deze monoklonale antilichamen werd op dat moment voornamelijk toegepast bij de orgaantransplantatiechirurgie om afstoting tegen te gaan. Aanvankelijk werden er murine monoklonale antilichamen geproduceerd; deze gaven echter vaak aller- 26 InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS

28 gische reacties. Nu zijn de monoklonale antilichamen voornamelijk gebaseerd op humane eiwitten. Door het verminderen van de allergische systeemreacties en het meer humaniseren van de antilichamen kon in 1998 taclizumab, een anti-cd25-antilichaam, het eerste gehumaniseerde antilichaam voor therapeutisch gebruik worden ontwikkeld. De monoklonale antilichamen moeten een balans vinden tussen hun immunogeneticiteit en effectiviteit. 9 Hoe meer immunogenetisch ze zijn, hoe meer antilichamen ze kunnen veroorzaken waardoor ze geneutraliseerd kunnen worden. Verschillende factoren beïnvloeden de immuniciteit van monoklonoale antilichamen. Dit zijn onder meer glucolisilatie, aggregatie en de vouwveranderingen. Daarnaast zijn klinische parameters zoals wijze van toediening, frequentie van toediening, de genetische achtergrond van de patiënt en comedicatie belangrijk voor het uiteindelijk immuunmodulerende effect De biologische activiteit van monoklonale antilichamen wordt veroorzaakt door specifieke binding met de FAB-fragmenten en het doelwitorgaan. De effectormechanismen kunnen variëren. Binding van een monoklonale antilichamen aan effectors kan de doelstructuur maskeren of blokkeren. De werking kan worden gesplitst in antilichaamsafhankelijk celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC) of complementafhankelijke cytotoxiciteit (CDC). Bij ADCC wordt de lysis verricht door effectorcellen: NK-cellen. Deze binden met de antilichamen door de Free (F)-receptor (FC). De klinische meest gebruikte monoklonale antilichamen zijn van het IgG-subtype en hebben in de FC-regio een humaan IgG-G1 monoklonaal antilichaam. De subklasse van de diverse antilichamen wordt beïnvloed door de biologische activiteit door activering van de verschillende effectormechanismen. De werking wordt beïnvloed door doelmoleculen. Bij multiple sclerose zijn het de inflammatoire processen die hersenen en ruggenmerg kunnen aantasten; dit wordt met name gezien in de vroege fase van de ziekte. De huidige toegepaste therapieën bij multiple sclerose zijn of van het immuunmodulerende of immuunsuppressieve type (tabel 6). InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS 27

29 Tabel 6 Geregistreerde immuunmodulerende therapieën bij multiple sclerose, anno Interferon-β1b (bètaferon), 250 μg om de dag subcutaan 2 Interferon-β1a (Avonex ), 30 μg intramusculair Indicatie RRMS, SPMS RRMS, CIS 3 Interferon-β1a, subcutaan om de dag (Rebif ) 22 of 44 μg RRMS, SPMS met exacerbaties en CIS 4 Glatirameeracetaat, 20 μg subcutaan (Copaxone ) RRMS, CIS, MS 5 Natalizumab, 300 mg intraveneus eenmaal per maand (Tysabri ) RRMS 6 Fingolimod oraal (Gilenya ) FTY 0,5 mg per dag RRMS 7 Immuunsuppressieve therapieën bij multiple sclerose a. Cyclofosfamide i.v. of oraal SPMS, RRMS en PPMS b. Mitoxantron SPMS, RRMS, PPMS MS = multiple sclerose; RRMS = relapsing remitting multiple sclerose; SPMS = secundair progressieve multiple sclerose; CIS= clinically isolated symptoms; PPMS = primair progressive multiple sclerose. De behandelingen zijn matig effectief in het reduceren van klinische dagelijkse activiteit. Ongeveer 30 tot 50% heeft effect van de therapie. Patiënten kunnen volledig goed reageren (responder) of kunnen ook volledig non-responder zijn. Het probleem bij multiple sclerose is dat de klinische uitingen heterogeen zijn. Tevens zijn ook de patholooganatomische bevindingen en immunologische aspecten heterogeen. Dit betekent dat de wijze van therapeutische benadering kan wisselen en afhankelijk is van het type MS dat iemand ontwikkelt. Multiple sclerose wordt gewoonlijk in vijf beloopsvormen onderscheiden: relapsing remitting (RR); secundair chronisch progressief vorm (SP), veelal volgend op de RR-fase; primair progressief (PP); de benigne vorm (zonder relapses) of met progressie; maligne vorm van multiple sclerose waarbij patiënten veelvuldig momenten van verslechtering achter elkaar ondergaan en daardoor snel invalideren. In tabel 7 staan de huidige monoklonale antilichamen die in verschillende testfasen voor multiple sclerose in ontwikkeling zijn. 28 InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS

30 Tabel 7 Monoklonale antilichamen in onderzoek bij multiple sclerose 2 Middel Fase van onderzoek Type Patiënten behandeld Effect Anti-T12 I IgM 12 P-MS Bijwerking Muronomab I Igg2e 3 RRMS Vanwege ernstige bijwerkingen gestopt BF5 I IgG1 17 RRMS, 18 DMS -nog onbekend MT412 II IgG1 64 RRMS/PPMS -nog onbekend Infliximab I IgG1 2 PMS -nog onbekend Hu 23F2G I IgG4 24 SPMS RRMS - AFM-027 II IgG1 61 SPMS RRMS - Natalizumab IV/III IgG RRMS + PML Alemtuzumab II IgG1 259 RRMS 365 PMS + Daclizumab II IgG1 269 RRMS, SPMS + Rituximab II IgG1 95 RRMS + ABT-874 II (11/12) IgG1 195, RRMS SPMS ± Ustekinumab II IgGa Incidenteel Geen MS = multiple sclerose; RRMS = relapsing remitting multiple sclerose; SPMS = secundair progressieve multiple sclerose; CIS= clinically isolated symptoms; PPMS = primair progresseive multiple sclerose; DMS = Definitieve multiple sclerose. In de vroege fase van onderzoek met monoklonale antilichamen bij multiple sclerose werd het monoklonaal antilichaam gericht tegen CD4 getest. Dit is specifiek voor helper-t-cellen. Men heeft aanvankelijk gedacht dat de CD4+ T-lymfocyt in experimentele modellen van multiple sclerose het ziektebeeld kon beïnvloeden. Er was bij dit eerste type onderzoek geen evidente vermindering van ziekteactiviteit, echter wel een vermindering van de contrastaankleurende MRIdemyeliniserende letsels. Er bleek een correlatie te zijn tussen CD4 T-celdepletie en het onderdrukken van de contrastaankleurende MRIletsels. 8,9 Patiënten konden echter niet opnieuw worden behandeld omdat veelal de CD4+ T-celratio onder een bepaald niveau kwam. Dit betekende dat onbekende invloeden de werking hebben gemaskeerd. De factor voor tumornecrose-α (Tumor Necrosis Factor alpha) is een essentiële pathogenetische factor bij patiënten met multiple sclerose met name in het EAE-model van de ziekte effectief (in een openlabel fase-i-onderzoek bij twee patiënten met ernstige SPMS niet significant). Het aantal van twee patiënten is wellicht niet representatief. Het TNFα is waarschijnlijk van belang voor de inflammatoire immuunrespons maar het InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS 29

31 heeft ook te maken met de remyelinisatiemogelijkheid tot regeneratie en remyelinisatie van het axon. Anti-TNFα-monoklonale antilichamen worden verondersteld therapeutisch effect te hebben. Dit is met name het geval bij reumatoïde artritis; bij multiple sclerose blijkt dit echter niet het geval te zijn. Integrinen zijn adhesiemoleculen die mechanische membraamstabiliteit veroorzaken. Hierdoor ontstaat een vermindering of een toename van interactie tussen cellen en in de omgeving. De integrinen komen als hydrodymeer meestal tot uiting op de leukocytwand. 6 Alle integrinen bestaan uit α- en β-ketens. In vivo bindt natalizumab de α4-keten ongeacht zijn geassocieerde β-keten. In het laat optredende VLA-integrine (Very Late Antigen) wordt dit tot expressie gebracht in bijna alle soorten mononucleaire lymfocyten in de bloedcirculatie, lymfoïde organen en andere weefsels. Het wordt ook gevonden bij eosinofielen, basofielen en verschillende niet-hemapoëtische tumorcellen. Op neutrofielen wordt α4-integrine niet tot expressie gebracht. Bij inflammatoire processen speelt het VLA-4-integrine een belangrijke rol bij de rekrutering van leukocyten en de migratie vanuit het perifere bloed naar het weefsel Farmacokinetiek De dosering van natalizumab is zwak gecorreleerd met het lichaamsgewicht. Ook de concentratie van natalizumab in het serum is slechts matig gecorreleerd met klinische werkzaamheid. De dosering van 300 mg intraveneus per vier weken is waarschijnlijk in staat tot maximale α4-integrineverzadiging met voldoende potentiële farmacokinetiek om effect te sorteren bij de bloed-hersenbarrière. 14 In het oorspronkelijke fase-ii-onderzoek van Miller is geen effect tussen een hoge en lage dosis natalizumab gevonden. In de SENTINEL-study blijkt de bloedserumconcentratie van natalizumab niet te worden beïnvloed door het gebruik van interferon-β1a intramusculair. 15 Bloed-hersenbarrière In het experimentele auto-immuun encephalomyelitismodel (EAE) worden de geactiveerde T-cellen in het bloed weggevangen na de endothele celmembranen door de α4-integrine/vcam1-interactie. De α4-integrinen zijn verantwoordelijk voor de stevige adhesie van leukocyten aan de oppervlakte van het endotheel. Hierdoor gaan de geacti- 30 InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS

32 veerde T-lymfocyten niet door de bloed-hersenbarrière. Het monocytenchemoattractieve pontiene-1 afkomstig van astrocyten kan een rol spelen in het leukocytentransport (zie figuur 5) door de bloed-hersenbarrière). Figuur 5 De bloed-hersenbarrière A Endotheelcel Perivasculaire macrofaag Bloedvatlumen Basaalmembraan Neuron Astrocyt B Attractie en binding Activatie Adhesie Transmigratie (diapedese) Perivasculaire cellen Basaalmembraan Pericyten Tight junction Astrocyt Endotheel Chemokinen en cytokinen Receptoren * Natalizumab bindt aan α4-integrine op de immunocompetente cel. Daardoor wordt de adhesie interactie tussen α4-integrine en is de receptor aan de bloedvatwand verhinderd. Vervolgens wordt de immunocompetente cel van de bloedvatwand afgehouden en neemt het inflammatoire proces af. De cellen kunnen dan niet door de bloedvatwand heen. InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS 31

33 Het gebruik van α4-integrine bij multiple sclerose De behandeling met een antilichaam tegen integrine-α4 reduceert de ziekteactiviteit en de mate van inflammatie in het EAE-muizendmodel (experimentele allergische encephalomyelitis). Natalizumab met als handelsnaam Tysabri is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat een klasse vormt van selectieve adhesiemolecuulremmers. Sinds 1994 is de remwerking van deze monoklonale antilichamen bekend. Hun inzetbaarheid bij diverse auto-immuunziekten zoals onder meer bij de ziekte van Crohn en multiple sclerose, is onderdeel van onderzoek sinds Het monoklonaal antilichaam natalizumab blokkeert de bindingsmogelijkheid van de integrineketens met de endotheliale receptor. 7-9,10,12 Chronische remming van α4-integrinen kan ook ongewenste effecten hebben die onafhankelijk zijn van de immunogenese van de farmacologische afremming. Bij muizen is de embryogene deficiëntie van α4- of β1-integrineketen of in VCAM-1 lethaal voor de geboorte. Het effect van natalizumab is geëvalueerd in een aantal gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken. Geen van deze onderzoeken heeft natalizumab met andere immuunmodulerende monotherapieën vergeleken. Als therapieën worden vergeleken op basis van gegevens van bestaand onderzoek moet rekening worden gehouden met verschillende typen patiënten die voor de diverse onderzoeken zijn geïncludeerd. Natalizumab is momenteel geïndiceerd als monotherapie voor RRMS De patiënten moeten nog momenten tonen van verslechtering ondanks eerstelijnsmonotherapie met ten minste één relaps in de afgelopen twaalf maanden. Daarnaast moeten er bij MRI-onderzoek meer dan negen T2-letsels zijn of één of meer gadolineumaankleurende laesies. Indien twee invaliderende verslechteringen in één jaar optreden, wordt de ziekte als ernstig verlopend beschouwd en behoeft de patiënt niet te zijn behandeld met eerstelijns-immunomodulerende therapie, om toch met natalizumab te mogen worden behandeld. 18 In de VS wordt het gebruik van natalizumab begeleid door het TOUCH-programma (Tysabri Outreach, Unificed Commitment to Health). In Europa door het Tygris- (Tysabri Global Observation Program in Safety, n = 5000) en TOPprogramma (Tysabri Observation Programme, n = 3500). Beide programma s zullen natalizumabgebruik gedurende vijf jaar volgen. Daarnaast zullen alle patiënten met een ontstane zwangerschap tijdens natalizumabgebruik, worden gecontroleerd. 32 InFocus Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS