Pauline Gerritsen-van Schieveen Gerritsen PV Consulting 21 juni 2011

Transcriptie

1 Gerritsen PV Consulting 21 juni 2011

2 2

3 Het product De voorgeschiedenis De bijwerking De doorhaling Het mediacircus Het proces 21 juni

4 Geregistreerd in 1974, in de handel sinds 1976 (Servier), generiek geregistreerd in 2009 Actief bestanddeel: benfluorex, 150 mg per tablet Indicatie: als adjuvans bij dieet voor diabetes patiënten met overgewicht Dosering: 1-3 dd 1 tablet bij de maaltijd Contra-indicaties: overgevoeligheid en chronische pancreatitis 21 juni

5 Actief bestanddeel: benfluorex Wordt omgezet in 2 actieve metabolieten, waaronder norfenfluramine Norfenfluramine is ook een metaboliet van andere serotoninerge anorexigenen, te weten dexfenfluramine (Isomeride ) en fenfluramine (Ponderal ), die in 1997 uit de handel werden gehaald 21 juni

6 GI: misselijkheid, braken, maagpijn, diarrhee Zwakte, slaperigheid, duizeligheid Zeer zelden: anaphylactische reacties, hypotensie, shock, huiduitslag, urticaria, Quicke s oedeem Zeer zelden: verhogingen van de leverenzymwaarden, hepatitis Verwardheid, cognitieve stoornissen als temporospatiele desorientatie, agitatie, delirium, hallucinaties 21 juni

7 7

8 Ponderal = fenfluramine , uit de handel genomen in verband met hartklepproblemen (verdikking van de hartklep zelf en van de chordae tendiniae) MAH: Servier Mechanisme: 5HT 2B receptor agonisme. Omvang: klepproblemen bij 20% van de vrouwelijke en 12% van de mannelijke gebruikers 21 juni

9 Isomeride = dexfenfluramine , uit de handel genomen in verband met hartklepproblemen (verdikking van de hartklep zelf en van de chordae tendiniae) MAH: Servier Mechanisme: 5HT 2B receptor agonisme. 21 juni

10 Ponderal = phentermine , uit de handel genomen in verband met hartklepproblemen (verdikking van de hartklep zelf en van de chordae tendiniae) MAH: Medeva Mechanisme: 5HT 2B receptor agonisme. Omvang: klepproblemen bij 30% van de gebruikers Opmerkelijk: in onderzoek met topiramate in QNEXA (registratie door FDA geweigerd in 2010) juni 2011

11 Norfenfluramine (3-Trifluoromethyl-amphetamine) is a psychoactive drug which functions as a serotonin releasing agent and potent 5HT2B receptor agonist. The action of norfenfluramine on 5HT2B receptors on heart valves leads to a characteristic pattern of heart failure following proliferation of cardiac fibroblasts on the tricuspid valve, known as cardiac fibrosis. This side effect led to the withdrawal of fenfluramine ( ) as an anorectic drug, as it forms norfenfluramine as a metabolite. Norfenfluramine has also been shown to be vasoactive in its own right, causing pulmonary hypertension 21 juni

12 12

13 Mitralis regurgitatie en Pulmonale hypertensie Vooral bij vrouwen met ernstig overgewicht en diabetes 21 juni

14 2003 Rafel Ribera et al (Barcelona, Spain): Valvular heart disease associated with benflurex Vrouw, 50 jaar oud Intermitterende behandeling met benfluorex gedurende meer dan een jaar Normaal cardiologisch onderzoek 1 jaar eerder Opname ivm stress dyspneu en acuut longoedeem Echo: verdikking van de 4 hartkleppen, verminderde motiliteit en regurgitatie met matige pulmonale insufficientie Behandeling: klepvervanging Beloop: voorspoedig, ontslag na 10 dagen 21 juni

15 Presentatie van 1 geval van klepgebrek en 5 van pulmonale hypertensie Kleprobleem bij 50 jaar oude vrouw BMI 34, panhypopit, DM Gedurende 6 maanden progressive dyspneu Echo: mitraal en aorta klep insufficientie met verdikking van beide kleppen, op basis van fibrose Benfluorex gebruik gedurende 6 jaar, ook gebruik van dexfenfluramine in VG 21 juni

16 Patiënten met diagnose mitraalinsufficiëntie die op cardiologie of cardiochirurgie werden opgenomen tussen 01JAN2003 en 30JUN2009 Verklaarde mitraalinsufficiëntie: degeneratieve MI, bekende rheumatische hartaandoening, infectieuse endocarditis, congenitaal klepgebrek, bestralingsziekte, bekende bindweefselaandoening of vasculitis, trauma of tumor of een secundaire oorzaak Overig: onverklaarde MI 21 juni

17 628 patienten met MI 27 patiënten met onverklaarde MI 54 matching controls uit de patiënten met verklaarde MI 19/27 cases meldden benfluorex gebruik, tegen 3/54 controls 89% vrouwen (beide groepen) Odds ration 17.1 Gecorrigeerd voor BMI, DM, dexfenfluramine gebruik 21 juni

18 Mitralis regurgitatie: 2% van de populatie, mannen en vrouwen gelijkelijk, neemt toe met toenemende leeftijd Pulmonale hypertensie: per miljoen per jaar t.g.v. afvalpillen als Fen-Phen. Vergelijk: ca 1.1% van de patienten met COPD ontwikkelen pulmonale hypertensie zonder andere bekende oorzaak. Bij Pickwick syndroom daarentegen (obesitas-hypoventilatie syndroom) is rechter hartfalen door pulmonale hypertensie zeer frequent 21 juni

19 120 referenties op benfluorex Eerste publicatie in sinds de doorhaling! Eerste bericht over matige benefit-risk ratio: 1998 Eerste melding klepgebrek: 2003 Tweede melding: 2006 Analyse CV bijwerkingen: juni

20 20

21 Eerste discussie benfluorex in CPMP: 1998 PhVWP discussie: Eerste melding: 2003 Terugtrekking in Italië en Spanje: 2003 Tweede melding: 2006 Analyse bijwerkingen: 2009 Doorhaling in Frankrijk: 26NOV2009 Negatieve CHMP opinion: 18DEC2009 (voor Frankrijk en Portugal) 21 juni

22 22

23 23

24 24

25 Ongunstige benefit-risk ratio met een geringe effectiviteit bij de behandeling van type II diabetes en een verhoogd risico op hartklepproblemen en pulmonale hypertensie 21 juni

26 Cumulatieve exposure: 1,5 2 miljoen patiënten Of wel: ca patiënten per jaar 500 extra doden in 33 jaar? Of 2000? 21 juni

27 27

28 28

29 29

30 30

31 31

32 32

33 33

34 34

35 35

36 36

37 37

38 38

39 39

40 40

41 41

42 Tot op heden enkele honderden slachtoffers aangemeld Met klepgebrek of pulmonale hypertensie Eén loket Procedure schadeloosstelling slachtoffers start in september 2011 Uitkeringen verwacht vanaf september juni

43 43

44 44