Medicinale cannabis voor aandoeningen van het zenuwstelsel: geen overtuigend bewijs voor effectiviteit

Transcriptie

1 6 Hartogh G den. Levensbeëindigend handelen bij stervende nietaanspreekbare patiënten. In: Adams M, Griffiths J, Hartogh G den, redacteuren. Euthanasie: nieuwe knelpunten in een voortgezette discussie. Kampen: Kok; p Rechtbank Almelo 28 januari Tijdschrift voor Gezondheidsrecht 1997;21: Hoge Raad der Nederlanden 9 november LJN: AP Leenen HJJ. Annotatie bij Rechtbank Amsterdam 21 februari Tijdschrift voor Gezondheidsrecht 2001;25: Minister van Justitie en Staatssecretaris van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur. Besluit van 17 december Staatsblad Staatssecretaris van Volksgezondheid, Welzijn en Sport. Brief van 8 juli 2004 aan de Tweede Kamer. Kamerstukken XVI, nr 268, 9. Aanvaard op 4 oktober 2004 Capita selecta Medicinale cannabis voor aandoeningen van het zenuwstelsel: geen overtuigend bewijs voor effectiviteit j.killestein, p.m.bet, a.c.van loenen en c.h.polman Zie ook het artikel op bl samenvatting In 1996 adviseerde de Gezondheidsraad negatief over de toepassing van medicatie op basis van cannabis (marihuana). De interesse in medicinale cannabis is sindsdien zeker niet afgenomen. De neurologische aandoeningen waarvoor cannabis momenteel als geneesmiddel zou kunnen worden gebruikt, zijn: multiple sclerose, chronische (zenuw)pijn en het syndroom van Gilles de la Tourette. Het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport levert sinds september 2003 medicinale cannabis aan apothekers, waardoor voor het eerst legaal medicinale cannabis op recept, in het kader van de Opiumwet, aan patiënten kan worden verstrekt. Dit heeft ertoe geleid dat artsen en patiënten er inmiddels van uitgaan dat het hier om medicatie gaat waarvan de effectiviteit en veiligheid al vaststaan. De vraag is of er sinds 1996 nieuwe informatie beschikbaar gekomen is die een wetenschappelijke onderbouwing geeft van het huidige overheidsbeleid. In een veelbesproken recente klinische trial werden patiënten met multiple sclerose en problematische spasticiteit behandeld met oraal in te nemen cannabis of placebo. Er was geen significant behandelingseffect op de primaire uitkomstmaat, te weten objectief bepaalde spasticiteit. Toch luidde de conclusie dat de mobiliteit was verbeterd en de subjectieve beleving van pijn was afgenomen. Vooralsnog bestaat er nog steeds geen overtuigend wetenschappelijk bewijs voor de effectiviteit van cannabisproducten bij neurologische aandoeningen. Een definitieve conclusie dat cannabisproducten niet werkzaam zijn, kan echter ook niet worden getrokken, maar dat is geen basis om de toepassing van overheidswege te propageren. VU Medisch Centrum, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam. Afd. Neurologie: hr.dr.j.killestein, assistent-geneeskundige; hr.prof.dr. C.H.Polman, neuroloog. Ziekenhuisapotheek: hr.p.m.bet, ziekenhuisapotheker; hr.a.c.van Loenen, ziekenhuisapotheker en klinisch farmacoloog. Correspondentieadres: hr.dr.j.killestein (j.killestein@vumc.nl). In 1996 adviseerde de Gezondheidsraad negatief over de toepassing van medicatie op basis van cannabis (marihuana). 1 In een overzichtsartikel in dit tijdschrift werd die mening onderschreven. 2 De interesse in medicinale cannabis is sindsdien niet afgenomen. Volgens recente brieven van het Bureau voor Medicinale Cannabis van het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) aan Nederlandse artsen zijn neurologische aandoeningen waarvoor cannabis momenteel als geneesmiddel kan worden gebruikt: multiple sclerose (MS), chronische (zenuw)pijn en het syndroom van Gilles de la Tourette. Het ministerie levert sinds september 2003 medicinale cannabis aan apothekers. Hiermee kunnen die voor het eerst legaal medicinale cannabis op recept, in het kader van de Opiumwet, aan patiënten verstrekken. De vraag dringt zich op wat de basis is voor dit beleid: is er sinds 1996 nieuwe informatie beschikbaar gekomen die een wetenschappelijke onderbouwing geeft voor deze behandeling? De medische toepassing van cannabis kent een eeuwenlange historie. 3 De hennepplant (Cannabis sativa) bevat meer dan 60 werkzame bestanddelen die bekend staan onder de naam cannabinoïden. 4 Onderzoek naar de wetenschappelijke basis voor het medisch toepassen van deze producten kwam in de tweede helft van de vorige eeuw in een stroomversnelling na de identificatie van delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) en cannabidiol als respectievelijk belangrijkste psychoactieve en nietpsychoactieve component van de plant. 4 Begin jaren negentig vormde de ontdekking van de cannabinoïdreceptoren CB1 en CB2 een volgende mijlpaal. 5-7 Deze receptoren, de moleculaire doelwitorganen van THC, worden ook gebonden door endogene liganden. Deze lichaamseigen stoffen zijn inmiddels ook geïdentificeerd en worden de endocannabinoïden genoemd. 48 Terwijl het basale onderzoek naar de functies van het endocannabinoïdsysteem de laatste jaren een grote vlucht neemt, vindt onderzoek naar de klinische effecti Ned Tijdschr Geneeskd november;148(48)

2 viteit van behandeling met cannabis vooralsnog beperkt plaats. 49 Wel zijn recent de resultaten bekend geworden van enkele klinische trials, waarvan het merendeel is uitgevoerd bij patiënten met MS. De uitkomsten hiervan zijn echter niet eenduidig. In dit artikel vatten wij de belangrijkste klinische gegevens samen voorzover die van toepassing zijn op het gebruik van cannabisproducten bij neurologische aandoeningen. Daarnaast gaan wij in op toekomstig wetenschappelijk onderzoek. klinische toepassingen van cannabis en effectiviteit Multiple sclerose. Veel MS-patiënten zeggen baat te hebben bij gebruik van cannabisproducten ter verlichting van pijn, spasmen en blaasproblemen. Bovendien blijken cannabinoïden effectief in diermodellen van MS, zoals wordt beschreven in enkele recente overzichten. Tot voor kort waren alleen de resultaten van kortdurende, kleine, klinische trials van lage kwaliteit bekend, waarbij wereldwijd niet meer dan enkele tientallen MS-patiënten betrokken waren. De methodologisch wat sterkere studies lieten overwegend negatieve resultaten zien. Recent zijn daar de resultaten van de Britse CAMSstudie bijgekomen. 13 Dit is tot op heden verreweg de grootste (n = 660) en best ontworpen klinische studie met cannabinoïden. MS-patiënten met problematische spasticiteit kregen gedurende 15 weken hetzij een oraal cannabisextract met een gestandaardiseerde hoeveelheid THC en cannabidiol, hetzij alleen THC, hetzij een placebo. De studie startte met een titratiefase van 5 weken, vanwege de interindividuele variatie in resorptie en tolerantie. Van week 6-13 bleven de patiënten op een stabiele, zo hoog mogelijke dosering, met een maximaal toegestane dosis van 25 mg THC per dag, verstrekt in 2 giften. In week 14 werd de behandeling met 2 keer 2,5 mg per dag afgebouwd en in week 15 werden patiënten vervolgd zonder dat zij nog medicatie gebruikten. De primaire uitkomstmaat van de studie was de Ashworthspasticiteitsschaal. Deze schaal geeft het gemiddelde van de schatting van de mate van spasticiteit door de onderzoeker, gemeten over 10 spiergroepen. Hoewel geen significant behandelingseffect werd gemeten op de primaire uitkomstmaat, concludeerden de onderzoekers en de auteurs van een begeleidend commentaar dat er een objectieve verbetering in de mobiliteit was vastgesteld, evenals in de subjectieve beleving van pijn. Over de CAMS-studie is veel gediscussieerd, 15 maar duidelijk is dat dit onderzoek geen hard bewijs heeft opgeleverd voor de effectiviteit van behandeling met cannabis. De verbetering in mobiliteit lijkt te berusten op een voorbijgaand effect en werd niet teruggevonden in de resultaten van de Rivermead-mobiliteitsindex (dat is een gevalideerde uitkomstmaat die is samengesteld uit 14 vragen en een observatie; de index bestrijkt vele facetten van mobiliteit: van omdraaien in bed en zelfstandigheid van transfers, tot lopen zonder een hulpmiddel en rennen). Van de patiënten die waren ingesteld op actieve medicatie schatte 77% juist in dat zij geen placebo hadden gekregen, 13 hetgeen betekent dat alle subjectieve data vanuit de context van de suboptimale blindering moeten worden geïnterpreteerd. De verbetering in pijnperceptie, zoals gemeten met een enkele vraag aan het eind van de studie, ging niet gepaard met een verbetering van de kwaliteit van leven. Dit sluit aan bij bevindingen van ons eigen onderzoek bij een kleine groep MS-patiënten, bij wie met dezelfde cannabisproducten het algeheel welbevinden gedetailleerd werd onderzocht. In deze studie werd zelfs een significant nadelig effect van zowel het cannabisextract als het THC op het algeheel welbevinden gevonden. 16 Recent zijn de resultaten van 3 nieuwe studies met cannabisproducten, oraal en sublinguaal toegediend, bij MS verschenen Maar ook op grond van deze studies zijn geen definitieve conclusies mogelijk, mede doordat de mate van blindering niet is vastgelegd, heterogene patiëntenpopulaties zijn geïncludeerd en niet-gevalideerde uitkomstmaten zijn gehanteerd. 20 Pijn. Pijn wordt dikwijls genoemd als indicatie voor een behandeling met cannabisproducten. De analgetische werking van cannabinoïden is bij proefdieren eenduidig aangetoond. 21 Humaan onderzoek naar het effect op pijn is echter in beperkte mate uitgevoerd en is moeilijk te interpreteren door de heterogeniteit van de onderzochte patiëntenpopulaties. 10 Onderzoek is verricht bij patiënten met postoperatieve pijn, pijn bij kanker, pijn van neurologische origine (MS, ruggenmergletsel), pijn bij gastro-intestinale aandoeningen en pijn bij aids. 10 De auteurs van een systematische meta-analyse concluderen dat, gezien de geringe effectiviteit van cannabinoïden, in combinatie met de frequente bijwerkingen, er momenteel geen plaats lijkt voor de behandeling van pijn met medicatie op basis van cannabinoïden. 22 Ook recentere publicaties komen niet tot wezenlijk andere conclusies Neurodegeneratieve aandoeningen. Het endocannabinoïdsysteem wordt regelmatig genoemd als mogelijk aangrijpingspunt voor de behandeling van neurodegeneratieve aandoeningen als de ziekte van Parkinson en de ziekte van Huntington. Hoewel een hoge concentratie CB1-receptoren in de basale ganglia en de neuroprotectieve eigenschappen van cannabinoïden een mogelijke rol voor deze stoffen bij de behandeling van dergelijke aandoeningen niet uitsluiten, zijn er thans geen klinische data die dergelijke toepassingen ondersteunen. 2 Zeer kleine studies suggereren geen rol bij tremoren, 27 maar mogelijk wel bij de vermindering van door levodopa geïnduceerde dyskinesieën bij de ziekte van Parkinson. 28 Hoewel cannabinoïden in diermodellen van de ziekte van Huntington neuroprotectieve effecten sorteren, 29 is ook een toename van choreatiforme bewegingen beschreven bij gebruik van een CB1-receptoragonist. 30 Syndroom van Gilles de la Tourette. Volgens het Bureau voor Medicinale Cannabis van het ministerie van VWS kan bij het syndroom van Gilles de la Tourette een behandeling met medicinale cannabis overwogen worden. De grootste en langste studie met THC in Ned Tijdschr Geneeskd november;148(48) 2375

3 de behandeling van dit syndroom includeerde echter slechts 24 patiënten. 31 Van hen zijn er tijdens de studie 7 uitgevallen. Hoewel een lichte vermindering in Tourette-gerelateerde klachten bij met THC behandelde patiënten ten opzichte van placebo wordt gesuggereerd, 31 zijn deze resultaten niet goed te interpreteren, omdat naast het hoge percentage uitvallers de effectiviteit van de blindering niet wordt vermeld. Epilepsie. In de 19e eeuw werd cannabis al regelmatig voorgeschreven voor de behandeling van epilepsie. 21 Bovendien suggereert dierexperimenteel onderzoek een (additioneel) anticonvulsieve rol voor cannabinoïden. 21 Over de werkzaamheid van THC ter voorkoming van insulten zijn echter ook negatieve berichten verschenen; THC-toediening kan de frequentie van insulten bij experimenten met konijnen juist laten toenemen. 32 Cannabidiol bleek in kleine, maar placebogecontroleerde, humane onderzoeken effectief bij de behandeling van partiële aanvallen met secundaire generalisatie die niet hadden gereageerd op conventionele therapie Uit een Canadese telefonische enquête die recent werd uitgevoerd onder 136 epilepsiepatiënten bleek dat 21% van de ondervraagden actief cannabis gebruikte, waarbij de meerderheid een gunstig effect op de frequentie van insulten meldde. 35 Vooral patiënten met een langere ziekteduur en een hoge frequentie van insulten bleken cannabis te gebruiken. Ook aan een dergelijk onderzoek valt uiteraard geen uitspraak over de effectiviteit van cannabis te ontlenen. ongewenste effecten van toepassing van cannabis Kortetermijnbijwerkingen. Gebruik van cannabinoïden door de mens geeft op de korte termijn over het algemeen geen ernstige bijwerkingen. Dit is in overeenstemming met dierexperimenteel onderzoek waaruit blijkt dat proefdieren THC-doses verdragen die tot 5000 keer zo hoog liggen als die nodig zijn om de psychotrope effecten te bereiken. 21 De psychotrope werking van THC mag dan in de recreatieve sfeer als aangenaam worden ervaren, bij therapeutisch gebruik is dat veelal niet het geval. 2 Optreden van ongewenste psychische effecten was in diverse trials een belangrijke reden om met de medicatie te stoppen. Angst en paniekaanvallen, problemen met het kortetermijngeheugen en andere cognitieve domeinen, evenals achteruitgang van psychomotore functies, maken het gebruik onacceptabel voor personen die alert willen blijven en bij deelname aan het verkeer. 21 Bijwerkingen bij langdurige blootstelling. Nog veel is onduidelijk over de ontwikkeling van tolerantie en het optreden van afhankelijkheid bij chronisch gebruik. 21 Wel is duidelijk dat chronisch grote hoeveelheden gebruikt moeten worden alvorens dergelijke fenomenen zullen optreden. 21 De invloed van het langdurig gebruik van cannabis op het cognitief functioneren is nog onvoldoende onderzocht. Onder personen die langdurig cannabis gebruikten en hulp zochten voor cannabisafhankelijkheid, bleek dat stoornissen in geheugen en aandacht voortduurden na het staken van het gebruik. 36 Bovendien was er een significante correlatie tussen de ernst van de cognitieve problemen en het aantal jaren van gebruik. Schizofrenie. Er zijn duidelijke aanwijzingen voor een verband tussen cannabisgebruik en het optreden van psychosen. 37 De kans op het ontwikkelen van schizofrenie lijkt toe te nemen na veelvuldig gebruik van cannabis. 37 Hoewel verschillende studies cannabisgebruik een rol toedichten als onafhankelijke risicofactor voor het ontwikkelen van psychosen, blijft het moeilijk om met zekerheid vast te stellen of het hier om een causaal verband gaat. 21 Zwangerschapscomplicaties. Dierexperimenteel onderzoek heeft aangetoond dat THC abortus en diverse aangeboren afwijkingen kan veroorzaken Hiervoor zijn echter extreem hoge concentraties noodzakelijk. 21 Bij de mens zou cannabisgebruik door de moeder vlak vóór of tijdens de zwangerschap kunnen bijdragen aan een lager geboortegewicht en een kleinere schedelomtrek. 21 Bovendien zou het de kans op leukemie op de kinderleeftijd kunnen doen toenemen. 39 Gebruik tijdens de zwangerschap dient men dan ook te ontraden. Toch staat het aantal incidenten ten gevolge van cannabisgebruik bij aanstaande moeders in geen verhouding tot de problemen die bijvoorbeeld bij alcoholgebruik worden gezien. 21 Bijwerkingen van het roken van cannabis. Hoewel er geen aanwijzingen zijn dat THC zelf een carcinogene werking heeft, blijkt cannabisrook verre van onschuldig; 21 meerdere studies hebben aangetoond dat de teer die afkomstig is van cannabisrook duidelijk carcinogene eigenschappen heeft. Bovendien zijn er aanwijzingen dat cannabisrook kan leiden tot bronchitis en exacerbatie van chronisch obstructieve longziekte. Er zijn onvoldoende studies bekend waarbij in grote groepen gebruikers systematisch gekeken is naar de gevaren van blootstelling op de lange termijn. 21 toekomstige ontwikkelingen Ondanks de kanttekeningen die geplaatst kunnen worden bij de huidige stand van zaken ten aanzien van cannabisgebruik en -onderzoek staat het buiten discussie dat het endocannabinoïdsysteem een aantrekkelijk aangrijpingspunt vormt voor farmacotherapeutisch handelen Vervolgonderzoek zal zich voornamelijk richten op cannabinoïden of cannabinoïdanaloga die selectief aangrijpen op receptorsubtypen en die tot minder psychotrope bijwerkingen zullen leiden, zonder dat dit ten koste gaat van de werkzaamheid. De ideale toedieningsweg lijkt, gezien de snelle absorptie, inhaleren maar niet roken of sublinguale toediening. Gezien de grote interindividuele variabiliteit in resorptie van orale preparaten, mede door een groot first pass -effect, lijkt orale toediening minder geschikt. Verder zal het onderzoek zich meer moeten richten op langetermijneffecten, de ontwikkeling van tolerantie en afhankelijkheid, en op veiligheid Momenteel is wereldwijd nog veel klinisch onderzoek gaande. Interessant is bijvoorbeeld de te verwachten pu Ned Tijdschr Geneeskd november;148(48)

4 blicatie van het effect van cannabiscapsules op klachten van de lagere urinewegen en de effecten op het cognitieve functioneren van MS-patiënten. 13 Verder is er momenteel veel aandacht voor de neuroprotectieve en anti-inflammatoire werking van cannabisproducten. 9 In deze context past ook een verrassende bevinding uit de CAMS-studie, die duidelijk maakte dat de actief behandelde MS-patiënten significant minder invaliderende exacerbaties hadden vergeleken met de placebogroep. 13 Maar deze studie was niet opgezet om een dergelijk effect te onderzoeken. conclusie Samenvattend is er vooralsnog geen overtuigend wetenschappelijk bewijs voor effectiviteit van medicatie op basis van cannabis voor neurologische indicaties. Overheid komt patiënten tegemoet is de titel van een recent verschenen artikel in het Pharmaceutisch Weekblad. 40 Het is op zich lovenswaardig dat het Bureau voor Medicinale Cannabis ervoor zorgt dat medicinale cannabis beschikbaar is die aan uitgebreide kwaliteitseisen voldoet. Echter, het beschikbaar komen van cannabisproducten via het ministerie en de wijze waarop de mogelijkheid van gebruik in brede kring onder de aandacht is gebracht, heeft er ook toe geleid dat artsen en patiënten er inmiddels van uitgaan dat het hier om medicatie gaat waarvan de effectiviteit en veiligheid al vaststaan. Het doet voor velen vreemd aan dat juist het ministerie medicatie ter beschikking stelt zonder dat het College ter beoordeling van geneesmiddelen hiervan effectiviteit, werkzaamheid en veiligheid heeft vastgesteld, terwijl zowel de Gezondheidsraad 1 als het College voor zorgverzekeringen (Commissie Farmaceutische Hulp) twijfels heeft geuit over de effectiviteit van medicinale cannabis. 41 Het idee dringt zich op dat de overheid hier met twee maten meet. In het algemeen komt om goede redenen een nieuw geneesmiddel pas beschikbaar nadat van exact dat middel in die samenstelling gebleken is dat het effectief en veilig is bij een bepaalde aandoening. In deze context is het volgende citaat vanuit het Bureau voor Medicinale Cannabis opvallend: In afwachting van de registratie van één of meerdere geneesmiddelen op basis van cannabis kunnen patiënten op verantwoorde wijze geholpen worden. 40 Zou het niet wenselijk zijn als het Bureau voor Medicinale Cannabis niet alleen de nadruk zou leggen op de ontwikkeling van gestandaardiseerde cannabisproducten, maar ook op het aantonen van effectiviteit en veiligheid daarvan, alvorens deze op grote schaal beschikbaar worden gesteld? Kennis van de farmacologische eigenschappen van cannabinoïden neemt exponentieel toe. De lokalisatie van de cannabisreceptoren in een grote verscheidenheid aan weefsels en de vermoedelijk uitgebreide fysiologische betekenis van het endocannabinoïdsysteem suggereren potente aangrijpingspunten voor farmacotherapeutisch handelen. Klinisch onderzoek naar de effectiviteit van cannabisproducten staat echter nog in de kinderschoenen. Er zijn nog vele hindernissen te overwinnen alvorens medicatie op basis van cannabinoïden een plaats kan krijgen binnen het therapeutisch arsenaal van de neuroloog. Belangenconflict: J.Killestein en C.H.Polman hebben samengewerkt met alle farmaceutische bedrijven die voor multiple sclerose geregistreerde geneesmiddelen produceren en op de markt brengen. Evenals A.C.van Loenen hebben zij geparticipeerd in een klinisch geneesmiddelenonderzoek met cannabisproducten bij multiple sclerose. 16 Financiële ondersteuning: een deel van de kosten voor de trialmedicatie werd vergoed door het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport. abstract Medicinal cannabis for diseases of the nervous system: no convincing evidence of effectiveness In 1996, the Netherlands Health Council issued a negative recommendation regarding the use of medication on the basis of cannabis (marihuana). However, interest in medicinal cannabis has certainly not waned since. The neurological diseases for which cannabis could presently be used therapeutically are: multiple sclerosis, chronic (neuropathic) pain and the syndrome of Gilles de la Tourette. Since September 2003, the Dutch Ministry of Health, Welfare and Sport delivers medicinal cannabis to Dutch pharmacies, so that now for the first time, medicinal cannabis can be given to patients on a prescription basis within the framework of the Opium Law. The result of this is that doctors and patients now assume that this is a medication for which the efficacy and safety have been established. The question arises whether new scientific data have become available since 1996 that provide scientific support for the current Governmental policy. In a recent clinical trial that has aroused much discussion, patients with multiple sclerosis and problematic spasticity were treated with oral cannabis or a placebo. There was no significant effect of treatment on the primary outcome measure, i.e. objectively determined spasticity. Nevertheless, it was concluded that the mobility was improved and that the pain was subjectively decreased. Until now, convincing scientific evidence that cannabinoids are effective in neurological conditions is still lacking. However, it is also not possible to conclude definitely that cannabinoids are ineffective; still, this is no basis for official stimulation of their use. literatuur 1 Gezondheidsraad. Beraadsgroep Geneeskunde. Marihuana als medicijn. Publicatienr 1996/21. Rijswijk: Gezondheidsraad; Killestein J, Nelemans SA. Therapeutische toepassingen en biomedische effecten van cannabinoïden; farmacologische aanknopingspunten. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141: Reynolds JR. Therapeutic uses and toxic effects of cannabis indica. Lancet 1890: Iversen L. Cannabis and the brain. Brain 2003;126(Pt 6): Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cdna. Nature 1990;346: Gerard CM, Mollereau C, Vassart G, Parmentier M. Molecular cloning of a human cannabinoid receptor which is also expressed in testis. Biochem J 1991;279(Pt 1): Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature 1993;365: Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, et al. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science 1992;258: Baker D, Pryce G, Giovannoni G, Thompson AJ. The therapeutic potential of cannabis. Lancet Neurol 2003;2: Ned Tijdschr Geneeskd november;148(48) 2377

5 10 Croxford JL. Therapeutic potential of cannabinoids in CNS disease. CNS Drugs 2003;17: Killestein J, Uitdehaag BM, Polman CH. Cannabinoids in multiple sclerosis: do they have a therapeutic role? Drugs 2004;64: Fox P, Bain PG, Glickman S, Carroll C, Zajicek J. The effect of cannabis on tremor in patients with multiple sclerosis. Neurology 2004;62: Zajicek J, Fox P, Sanders H, Wright D, Vickery J, Nunn A, et al. Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;362: Metz L, Page S. Oral cannabinoids for spasticity in multiple sclerosis: will attitude continue to limit use? Lancet 2003;362: Goodin D. Marijuana and multiple sclerosis. Lancet Neurol 2004; 3: Killestein J, Hoogervorst EL, Reif M, Kalkers NF, Loenen AC van, Staats PG, et al. Safety, tolerability, and efficacy of orally administered cannabinoids in MS. Neurology 2002;58: Vaney C, Heinzel-Gutenbrunner M, Jobin P, Tschopp F, Gattlen B, Hagen U, et al. Efficacy, safety and tolerability of an orally administered cannabis extract in the treatment of spasticity in patients with multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. Mult Scler 2004;10: Brady CM, DasGupta R, Dalton C, Wiseman OJ, Berkley KJ, Fowler CJ. An open-label pilot study of cannabis-based extracts for bladder dysfunction in advanced multiple sclerosis. Mult Scler 2004; 10: Wade DT, Makela P, Robson P, House H, Bateman C. Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, placebo-controlled study on 160 patients. Mult Scler 2004;10: Killestein J, Polman CH. The therapeutic value of cannabinoids in MS: real or imaginary? Mult Scler 2004;10: Iversen L. The science of marijuana. Oxford: Oxford University Press; Campbell FA, Tramer MR, Carroll D, Reynolds DJ, Moore RA, McQuay HJ. Are cannabinoids an effective and safe treatment option in the management of pain? A qualitative systematic review. BMJ 2001;323: Attal N, Brasseur L, Guirimand D, Clermond-Gnamien S, Atlami S, Bouhassira D. Are oral cannabinoids safe and effective in refractory neuropathic pain? Eur J Pain 2004;8: Buggy DJ, Toogood L, Maric S, Sharpe P, Lambert DG, Rowbotham DJ. Lack of analgesic efficacy of oral delta-9-tetrahydrocannabinol in postoperative pain. Pain 2003;106: Karst M, Salim K, Burstein S, Conrad I, Hoy L, Schneider U. Analgesic effect of the synthetic cannabinoid CT-3 on chronic neuropathic pain: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290: Notcutt W, Price M, Miller R, Newport S, Phillips C, Simmons S, et al. Initial experiences with medicinal extracts of cannabis for chronic pain: results from 34 N of 1 studies. Anaesthesia 2004;59: Frankel JP, Hughes A, Lees AJ, Stern GM. Marijuana for parkinsonian tremor. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990;53: Sieradzan KA, Fox SH, Hill M, Dick JP, Crossman AR, Brotchie JM. Cannabinoids reduce levodopa-induced dyskinesia in Parkinson s disease: a pilot study. Neurology 2001;57: Lastres-Becker I, Bizat N, Boyer F, Hantraye P, Brouillet E, Fernandez-Ruiz J. Effects of cannabinoids in the rat model of Huntington s disease generated by an intrastriatal injection of malonate. Neuroreport 2003;14: Muller-Vahl KR, Schneider U, Emrich HM. Nabilone increases choreatic movements in Huntington s disease. Mov Disord 1999;14: Muller-Vahl KR, Schneider U, Prevedel H, Theloe K, Kolbe H, Daldrup T, et al. Delta 9-tetrahydrocannabinol (THC) is effective in the treatment of tics in Tourette syndrome: a 6-week randomized trial. J Clin Psychiatry 2003;64: Martin P, Consroe P. Cannabinoid induced behavioral convulsions in rabbits. Science 1976;194: Carlini EA, Cunha JM. Hypnotic and antiepileptic effects of cannabidiol. J Clin Pharmacol 1981;21(8-9 Suppl):417S-27S. 34 Cunha JM, Carlini EA, Pereira AE, Ramos OL, Pimentel C, Gagliardi R, et al. Chronic administration of cannabidiol to healthy volunteers and epileptic patients. Pharmacology 1980;21: Gross DW, Hamm J, Ashworth NL, Quigley D. Marijuana use and epilepsy: prevalence in patients of a tertiary care epilepsy center. Neurology 2004;62: Solowij N, Stephens RS, Roffman RA, Babor T, Kadden R, Miller M, et al. Cognitive functioning of long-term heavy cannabis users seeking treatment. JAMA 2002;287: Smit F, Bolier L, Cuijpers P. Cannabisgebruik waarschijnlijk oorzakelijke factor bij het ontstaan van latere schizofrenie. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147: Mereu G, Fa M, Ferraro L, Cagiano R, Antonelli T, Tattoli M, et al. Prenatal exposure to a cannabinoid agonist produces memory deficits linked to dysfunction in hippocampal long-term potentiation and glutamate release. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100: Robison LL, Buckley JD, Daigle AE, Wells R, Benjamin D, Arthur DC, et al. Maternal drug use and risk of childhood nonlymphoblastic leukemia among offspring. An epidemiologic investigation implicating marijuana (a report from the Childrens Cancer Study Group). Cancer 1989;63: Keizers S, Scholten WK. Overheid komt patiënten tegemoet. Pharm Weekbl 2003;138: College voor zorgverzekeringen (CvZ). CFH-rapport 03/19. Beoordelingsrapport medicinale cannabis. Diemen: CvZ; Aanvaard op 19 augustus jaar geleden Typhushandschoenen Georgii te Maulbronn wil het gebruik van ondoordringbare handschoenen niet beperkt zien tot de chirurgie, maar wenscht dat de geneeskundigen, maar vooral het verplegend personeel hun handen wapenen bij de behandeling van typhuslijders. Besmetting van goed geoefende verpleegsters bewijst z. i., dat de ontsmetting van haar handen niet volkomen was, zoodat zij haar voedsel konden infecteeren. De handschoenen bij verpleging moeten gemakkelijk kunnen worden gewisseld, wat bij operatie-handschoenen niet zoo noodzakelijk is. Daarentegen behoeft de gevoeligheid en bewegelijkheid der vingers niet in die mate behouden te blijven als dit voor den chirurg noodig is. Georgii heeft tamelijk wijde, dunne, zachte handschoenen van paragummi laten vervaardigen, die tot aan de ellebogen reiken en van boven door een caoutchoucband worden vastgehouden. Zij worden na gebruik afgewreven met sublimaat of zeepspiritus en in droog gaas bewaard. Voor de artsen zijn de korte handschoenen der scheikundigen voldoende; het onhandig gevoel, dat zij in den beginne teweegbrengen, gaat spoedig voorbij. Zij kunnen goed tegen ontsmetten en uitkoken (als zij n.l. met koud water worden opgezet) en kosten 6-7 Mk. De lange handschoenen kosten 3.60 Mk. en zijn te verkrijgen bij e. bürk te Stüttgart. (Wetenschappelijke Mededeelingen. Ned Tijdschr Geneeskd 1904;48I:1347.) 2378 Ned Tijdschr Geneeskd november;148(48)