Medicinale cannabis bij neurologische aandoeningen: een review van de klinische studies

Transcriptie

1 3 Medicinale cannabis bij neurologische aandoeningen: een review van de klinische studies Medical cannabis in neurological disorders: a review of clinical trials A. Hazekamp, D. Keizer, K. Höner-Snoeken Samenvatting Dit artikel onderzoekt of er in de medische literatuur voldoende onderbouwing is voor de toepassing van cannabis en geïsoleerde, of synthetische cannabinoïden in de neurologische praktijk. Artsen in Nederland hebben de mogelijkheid om cannabis voor te schrijven dankzij de legale beschikbaarheid van cannabis van farmaceutische kwaliteit in de apotheek. Over de medicinale werking van cannabis is steeds meer bekend geworden sinds de ontdekking van de zogenoemde cannabinoïdreceptoren en hun endogene liganden. Een aantal stoffen in de cannabisplant, waaronder de cannabinoïden tetrahydrocannabinol (THC) en cannabidiol (CBD), blijkt in staat om deze receptoren te activeren. In klinische studies zijn ondertussen een groot aantal effecten van cannabis en haar inhoudsstoffen geëvalueerd. In een eerdere uitgave van TNN is een prima overzicht gegeven van klinische studies uitgevoerd tot In het artikel hieronder wordt de situatie opnieuw geëvalueerd op basis van nieuwe klinische studies gepubliceerd in de periode Gebaseerd op de besproken literatuur kan worden aanbevolen om cannabis als behandeloptie te overwegen bij patiënten met chronische (neurogene) pijn, multipele sclerose (pijn, spasmen, nycturie, slapeloosheid), of palliatief, als gangbare therapieën niet het gewenste effect hebben. Mogelijke bijwerkingen worden behandeld en aanwijzingen worden gegeven voor het gebruik in de praktijk. (Tijdschr Neurol Neurochir 2011;112:132-40) Summary This article explores whether current medical literature provides sufficient evidence to support the administration of cannabis and isolated or synthetic cannabinoids in the practice of neurology. Medical professionals in the Netherlands have the opportunity to officially prescribe cannabis, based on the legal availability of medicinal grade cannabis in pharmacies. The medicinal effects of cannabis are becoming ever more clear since the discovery of the cannabinoid receptors and their endogenous ligands. A number of constituents of the cannabis plant, including the cannabinoids tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD), are known to be capable of activating these receptors. Increasingly, the claimed Auteurs: dhr. dr. A. Hazekamp, postdoc onderzoeker, afdeling Plant Metabolomics, Universiteit Leiden, dhr. dr. D. Keizer, huisarts, Huisartsenpraktijk Het Homeer (Harkema), Pijncentrum, afdeling Anesthesiologie, Universitair Medisch Centrum Groningen, mw. drs. K. Höner- Snoeken, apotheker, Bureau voor Medicinale Cannabis, Ministerie van VWS. Correspondentie graag richten aan mw. drs. K. Höner-Snoeken, apotheker, CIBG, Bureau voor Medicinale Cannabis, Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, Wijnhaven 16, 2511 BC Den Haag, tel: , adres: k.honer@minvws.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: cannabinoïden, cannabis, effectiviteit, gecontroleerde klinische studies, neurologische aandoeningen, therapeutisch gebruik, veiligheid. Key words: cannabinoids, cannabis, controlled clinical trials, efficacy, neurological disorders, therapeutic potential, safety. Ontvangen 15 mei 2009, geaccepteerd 21 januari Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol nr

2 medicinal effects of cannabis and its constituents are being evaluated in clinical trials. This journal previously provided an excellent review of clinical trials conducted up to In the current article the situation is evaluated again, considering more recent clinical trials published in the period Based on the literature reviewed, it can be recommended to consider cannabis as treatment for patients suffering from chronic (neurogenic) pain and multiple sclerosis (pain, spasms, nocturia, insomnia), or for palliative purposes, when standard medication does not lead to desired effects. The article discusses potential side effects, and provides recommendations for use in clinical practice. Inleiding Sinds september 2003 is medicinale cannabis op recept verkrijgbaar in Nederlandse apotheken. Het betreft een gestandaardiseerd plantaardig product van farmaceutische en constante kwaliteit dat aan strenge kwaliteitseisen voldoet en dat aan steeds meer patiënten wordt voorgeschreven (gebaseerd op verkoopcijfers). Het is echter geen geregistreerd geneesmiddel. Het wordt daarom vooral voorgeschreven als andere medicijnen of behandelingen niet (meer) voldoende helpen of teveel bijwerkingen geven. Sinds de eerste klinische studies met THC in 1975 zijn ten minste 110 gecontroleerde studies gepubliceerd, waarbij meer dan patiënten waren betrokken. 1,2 Hierin zijn met name multipele sclerose (MS) en chronische (neuropathische) pijn onderzocht. Ook het werkingsmechanisme van cannabinoïden wordt steeds duidelijker sinds de ontdekking van de cannabinoïdreceptoren en hun fysiologische functies. Hierover zijn inmiddels uitstekende reviews verschenen. 3,4 Cannabinoïden hebben een interessant therapeutisch potentieel als analgetica, spasmolytica, anti-emetica en eetlustopwekkers. Ze kunnen worden ingezet als onderdeel van de palliatieve behandeling van patiënten met aids en kanker en bij de vermindering van symptomen van MS, ruggenmergschade, neuropathische pijn, gillesde-la-tourettesyndroom, epilepsie, glaucoom en mogelijk zelfs bij de behandeling van kanker. 5 De 3 cannabisvariëteiten die momenteel beschikbaar zijn (Bedrocan, Bedrobinol, Bediol, zie Tabel 1), onderscheiden zich voornamelijk in het THCgehalte (dronabinol). De variëteit Bediol bevat daarnaast ook cannabidiol (CBD); een niet-psychoactieve stof die nauw verwant is aan THC. Alle 3 variëteiten zijn plantaardig materiaal dat bestaat uit gedroogde bloemtoppen van de plant Cannabis sativa. De producten kunnen op recept geleverd worden in potjes van 5 g door iedere Nederlandse apotheek. De keuze voor 1 van de 3 producten moet bij de meeste indicaties nog proefondervindelijk worden vastgesteld voor elke patiënt, maar bij sommige indicaties valt een voorkeur uit te spreken afhankelijk van het klachtenpatroon en de toedieningswijze. Het Bureau voor Medicinale Cannabis (BMC) van het Ministerie van VWS geeft hiervoor adviezen. Medicinale cannabis kan gebruikt worden in de vorm van thee of door inhalatie met gebruik van een klinisch geteste verdamper zoals de Volcano. Het roken van cannabis wordt om gezondheidsredenen afgeraden. Inhalatie van cannabinoïden leidt tot een piekeffect in ongeveer 15 minuten; de werkingsduur is 3 à 4 uur. Na orale inname treedt de maximale werking pas na 2 tot 3 uur op, houdt 4 à 8 uur aan en is in het algemeen zwakker dan na inhalatie. Bij inhalatie kan de dosering door de patiënt goed worden bijgestuurd op geleide van de klachten en bijwerkingen. Cannabis en cannabinoïden De zogenoemde cannabinoïden worden algemeen beschouwd als de belangrijkste biologisch actieve stoffen van de cannabisplant. 6 Tot nu toe zijn er zeker 70 verschillende cannabinoïden beschreven, die echter niet allemaal in significante hoeveelheden in de plant voorkomen. Verreweg de meeste studies zijn gewijd aan THC, de belangrijkste component van cannabis met ook psychoactieve eigenschappen. Andere belangrijke cannabinoïden zijn CBD, delta-8-thc en cannabinol (CBN), die alle niet of nauwelijks een psychoactieve werking hebben. Cannabinoïden werken door te binden aan specifieke receptoren. De CB1-receptor is het meest duidelijk aanwezig in het centraal zenuwstelsel, maar wordt 133 Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol nr

3 3 Tabel 1. Overzicht van cannabisgerelateerde producten. Productnaam Farmaceutische vorm Toedieningsvorm Werkzame stoffen (aflevervorm) Bediol a gedroogde bloemtoppen oraal (thee) of per inhalatie Bedrobinol a gedroogde bloemtoppen oraal (thee) of per inhalatie Bedrocan a gedroogde bloemtoppen oraal (thee) of per inhalatie ca. 6% THC, ca. 7,5% CBD (potje van 5 g) ca. 12% THC (potje van 5 g) ca. 19% THC (potje van 5 g) Cannador b cannabis-extract in capsule oraal 2,5 mg THC + 1,25 mg CBD (capsule) Dronabinol b capsule of ter inhalatie oraal of per inhalatie Synthetische THC (verschillende sterktes) Marinol c capsule oraal Synthetische THC (2,5, 5 en 10 mg) Sativex b alcoholisch extract van cannabis sublinguaal (mondspray) 2,7 mg THC + 2,5 mg CBD (flesje met ca. 90 sprays) a =verkrijgbaar op recept in Nederlandse apotheken, b =niet verkrijgbaar in Nederland, c =verkrijgbaar met artsenverklaring, THC=tetrahydracannabinol, CBD=cannabidiol. ook wel gevonden in bepaalde perifere weefsels en organen zoals de longen, lever en nieren. 7 CB1-receptoren worden beschouwd als de meest voorkomende G-eiwitgekoppelde receptoren in het brein. Activering leidt onder meer tot een verminderde pijngewaarwording, neuroprotectie en een verandering van perceptie ( high worden). De CB2-receptor is het eerst gevonden in het immuunsysteem, maar is recentelijk ook aangetroffen in neuronen in de hersenen. 8 Deze receptor lijkt vooral betrokken bij ontstekingsreacties en immuunrespons. Cannabinoïdreceptoren en hun endogene liganden worden samen het (endo)cannabinoïdsysteem genoemd. Ofschoon de functionele betekenis van het cannabinoïdsysteem nog niet volledig is opgehelderd, doet het uitgebreide voorkomen ervan vermoeden dat cannabinoïdreceptoren een grote fysiologische rol spelen. Verstoringen van dit systeem kunnen daarom betrokken zijn bij een groot aantal neurologische en psychiatrische aandoeningen. Opzet van deze review Zuurman en Van Gerven hebben in een eerdere review in dit blad een prima overzicht gegeven van de therapeutische mogelijkheden met cannabinoïden in de neurologische praktijk. 9 De huidige review beschrijft de nieuwe klinische data die sindsdien zijn toegevoegd aan de wetenschappelijke literatuur (1 juni 2005 tot 1 augustus 2009). Alleen gerandomiseerde, (dubbel)blinde, placebogecontroleerde studies op het gebied van neurologische aandoeningen zijn geselecteerd. Open-labelstudies worden niet behandeld, tenzij het een direct vervolg ( extension study ) betreft van een klinische studie die in deze review wordt besproken. Multipele sclerose De meeste klinische studies met cannabis/cannabinoïden betroffen patiënten met MS. Er zijn veel anekdotische aanwijzingen dat cannabis of cannabinoïden positieve effecten hebben op ziektegerelateerde neurogene pijn, blaasproblemen, tremor en vooral spasticiteit. In 2006 concludeerden Zuurman en Van Gerven dat er op dat moment voldoende redenen waren om zeer terughoudend te handelen bij voorschrijven. In de laatste jaren zijn er echter 9 additionele studies gepubliceerd over de effecten van cannabinoïden op MS, waarvan de meeste zijn uitgevoerd met Sativex, een sublinguale toedieningsvorm van een cannabisextract die (nog) niet in Nederland en België op de markt is. Sativex bevat een samenstelling van 2,7 mg THC en 2,5 mg CBD per toegediende spray. De meeste studies concentreerden zich op de effectiviteit en veiligheid Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol nr

4 Tabel 2. Overzicht van de klinische studies beschreven in dit artikel. (NB: referenties genoemd in de tekst, maar niet in deze tabel, zijn reeds behandeld door Zuurman en Van Gerven). 9 Referentie Type studie Product en dosis Aantal en type patiënten 10 gerandomiseerd, placebogecontroleerd Sativex (sublinguaal) 189 MS-patiënten met spasticiteit 11 gerandomiseerd, dubbelblind, Sativex (sublinguaal) 135 MS-patiënten met een overactieve blaas placebogecontroleerd, parallele groep 13 multicenter, gerandomiseerd, placebogecontroleerd cannabisextract (oraal); THC-extract (oraal) 630 MS-patiënten met spierspasmen 14 open-label continuatie na placebogecontroleerde studie Sativex (sublinguaal) 137 MS-patiënten met symptomen die onbehandelbaar zijn met standaardmedicatie 16 ongecontroleerd, open-label Sativex (sublinguaal) 63 MS-patiënten met centrale neuropatische pijn 19 dubbelblind, placebogecontroleerd, Sativex (sublinguaal) 17 cannabis-naïeve MS-patiënten 20 dubbelblind, placebogecontroleerd, Nabilone (oraal) 11 patiënten met chronic upper motor neuron syndrome (UMNS) 22 dubbelblind, placebogecontroleerd, pilotstudie 23 gerandomiseerd, dubbelblind, 24 gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd Nabilone (oraal) Nabilone (oraal) Nabilone (oraal) 30 patiënten met chronische therapieresistente pijn in directe relatie met een pathologische status van het skelet- of motorsysteem 96 patiënten met chronische neuropatische pijn 40 fibromyalgiepatiënten met pijn ondanks het gebruik van andere orale medicatie 25 fase I: gerandomiseerd, singledosis, dubbelblind, placebogecontroleerd, ; fase II: open-label-extensie, zelftitratie 26 gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, parallele groep 27 gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, parallel design 28 dubbelblind, placebogecontroleerd, 29 fase II, dubbelblind, placebogecontroleerd, 30 prospectief, gerandomiseerd, placebogecontroleerd dronabinol (oraal) Sativex (sublinguaal) Sativex (sublinguaal) cannabis (gerookt) cannabis (gerookt) cannabis (gerookt) 30 patiënten met hevige chronische pijn, behandeld met een stabiele dosis opioïde analgetica gedurende >6 maanden 58 patiënten met actieve artritis, niet adequaat behandelbaar met standaard medicatie 125 patiënten met unilaterale perifere neuropatische pijn en allodynie 38 patiënten met complex regional pain syndrome (CRPS type I), ruggenmergschade, perifere neuropathie of zenuwbeschadiging 28 patiënten met gedocumenteerde HIVbesmetting, neuropathische pijn onbehandelbaar met ten minste 2 eerdere analgetica 50 patiënten met hiv-infectie en symptomatische HIV-associated sensory neuropathy 31 gerandomiseerd, dubbelblind THC (oraal) 100 patiënten na radicale prostatectomie 32 dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, parallele Nabilone (oraal) 41 patiënten die gynaecologische, orthopedische of andere chirurgie ondergaan groep, pilotstudie 33 Multicenter, dosisescalatie Cannador (oraal) 65 postoperatieve patiënten met ten minste matige pijn, na stopzetten van patiëntgecontroleerde analgetica 39 dubbelblind, gecontroleerd CBD (oraal) 42 patiënten met acute paranoïde schizofrenie en schizofreniforme psychose 135 Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol nr

5 3 van het product. Wel is de opzet van veel van deze studies uitgebreid bekritiseerd vanwege onder meer heterogene onderzoekspopulaties en onconventionele uitkomstmaten. In een studie met 189 patiënten (zie Tabel 2) kon worden aangetoond dat de sublinguale spray een significant beter effect heeft op spasticiteit dan placebo. Na behandeling gedurende 6 weken met een gemiddelde dagdosering van 9,4 sprays rapporteerde 40% van de patiënten een pijnreductie van meer dan 30%. 10 Zes patiënten in de verumgroep en 2 in de placebogroep vielen uit vanwege bijwerkingen. De effecten van Sativex op blaasproblemen bij MS werden bestudeerd in 2 studies. In de eerste, kleinere, studie werden patiënten 8 weken behandeld, waarbij een significant effect werd gemeten ten opzichte van placebo. 11 Interessant genoeg nam de incontinentie, gemeten over de gehele dag, niet af, maar een significant deel van de patiënten werd klachtenvrij gedurende de nacht (nycturie). Dit had een positief effect op de nachtrust. Het effect bleek sterker bij toenemende ernst van de klachten. Veelvoorkomende bijwerkingen waren duizeligheid, hoofdpijn en urineweginfectie. De tweede studie werd uitgevoerd als onderdeel van de Cannabinoids in Multiple Sclerosis (CAMS)-studie, die primair gericht was op spasmolytische effecten. 12 In de 15 weken durende CAMS-studie waren 630 patiënten geïncludeerd, waarvan 255 konden worden geëvalueerd op effect van de cannabinoïden THC en CBD op blaasproblemen. Hierbij werd duidelijk dat zowel de combinatie THC en CBD, als THC alleen, een significant positief effect had op de frequentie en het volume aan urineverlies. 13 Als mogelijke verklaring werd een ontspannend effect van cannabinoïden op de musculus detrusor genoemd. Verdere details van de gehele CAMS-studie zijn beschreven door Zuurman et al. 9 De langetermijneffecten van behandeling met Sativex worden steeds duidelijker. Een studie van Wade et al. volgde een groep van 137 MS-patiënten bij wie Sativex effectief was gebleken bij spasticiteit in een initiële placebogecontroleerde studie. 14,15 In de open-label extensiestudie van gemiddeld 434 dagen bleek deze groep te stabiliseren op 11 sprays per dag (30 mg THC en 28 mg CBD) zonder tolerantie te ontwikkelen. Toen een deel van de patiënten werd gevraagd om de medicatie 2 weken te stoppen, kwamen de klachten vaak weer terug, maar werden er geen ontwenningsverschijnselen waargenomen. Een andere studie vond eveneens een positief effect van Sativex op langere termijn, wederom in een ongecontroleerde open-labelstudie. 16 In de initiële gecontroleerde studie had de sublinguale spray een significant effect op het verminderen van centrale neuropathische pijn en op de kwaliteit van slaap. 17 Aansluitend volgden 64 patiënten de extensiestudie voor ten minste een jaar. De gemiddelde dosering bleef constant evenals het therapeutisch effect. De meest voorkomende bijwerkingen waren misselijkheid, duizeligheid, slapheid en vermoeidheid. In veel van de studies met Sativex is gekozen voor een aanpak met zelfdosering, waarbij de patiënten zelf kunnen bepalen hoeveel sprays zij dagelijks gebruiken. Het is interessant dat het gemiddelde gebruik in de beschreven studies gelijk is: tussen 8-12 sprays. Op deze manier kunnen patiënten een eigen (optimale) balans vinden tussen bijwerkingen en werkzaam effect. Door deze benadering komen bijwerkingen regelmatig voor bij gebruik van dit product, maar zijn ze zelden ernstig. Dit komt mogelijk doordat enerzijds patiënten Sativex zelf kunnen doseren en dus zó zullen doseren dat de bijwerkingen acceptabel zijn en anderzijds door de aanwezigheid van CBD, dat de psychoactieve effecten van THC vermindert. 18 Er kon geen negatief effect van Sativex worden aangetoond op psychopathologische symptomen of cognitie bij een gemiddelde dosis van 8 sprays per dag (circa 22 mg THC) over een periode van 3 weken. 19 Bij een (veel) hogere dosis kunnen negatieve effecten mogelijk wel optreden, hetgeen werd afgeleid uit de positieve correlatie tussen plasmawaarden voor THC en psychopathologische scores. Ook synthetische cannabinoïden zijn onderzocht in klinische studies. Het gebruik van Nabilone (1 mg per dag), een synthetisch cannabinoïd dat bindt aan de CB1-receptor, zonder de psychoactieve werking van THC, resulteerde na 4 weken in een significante pijnvermindering bij patiënten met chronic upper motor neuron syndrome, echter zonder effect op spasticiteit. 20 De besproken studies geven aanleiding tot voorzichtig optimisme dat Sativex, en mogelijk ook THC en Nabilone, bij MS-patiënten een verbetering kunnen geven bij met name spasticiteit, pijn en incontinentie. Het gemeenschappelijke aangrijpingspunt van deze cannabinoïdbevattende Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol nr

6 middelen ligt waarschijnlijk in de stimulatie van de CB1-receptor, die derhalve een belangrijk doelwit blijft voor verder onderzoek. Vaak werden de positieve effecten behaald, additief aan het effect van reguliere medicijnen die de patiënten tijdens de studie bleven gebruiken. Hoewel de methodologie van enkele Sativexstudies in het verleden is bekritiseerd, is het middel reeds geregistreerd in het Verenigd Koninkrijk en Spanje. Bij de patiënten die aanvankelijk voordeel ondervinden van hun cannabismedicatie blijven de effecten ook op langere termijn bestaan zonder ontwikkeling van tolerantie. Het moet opgemerkt worden dat de eerder genoemde cannabisvariëteit Bediol nagenoeg dezelfde samenstelling (THC- en CBD-gehalte) heeft als Sativex, en er bij Nederlandse patiënten (anekdotisch) veel positieve resultaten mee worden behaald. Het gebruik van Bediol als inhalatie zou daarom een extra optie kunnen zijn bij Nederlandse patiënten met MS die niet voldoende baat hebben bij de geregistreerde medicatie. Pijn Een toenemend aantal studies wijst uit dat cannabinoïden mogelijk effectief zijn bij specifieke soorten pijn. Vooral studies die focussen op moeilijk behandelbare pijnsyndromen, zoals neuropathische pijn, pijn bij MS, reumatoïde artritis en fibromyalgie, blijken positieve resultaten te geven. Het is beschreven dat in ratten de CB1-receptor is opgereguleerd bij chronische neuropathische pijn, waardoor er mogelijk een groter analgetisch effect optreedt van THC en andere cannabinoïden. 21 Opvallend is dat het effect van cannabinoïden minder duidelijk is bij acute of experimentele pijn. Twee onderzoeken met de CB1-agonist Nabilone bij neuropathische pijn onder 30 resp. 96 patiënten met neuropathische pijn laten zien dat een dosis van 1-2 mg per dag voldoende is voor een geringe maar significante reductie van pijn, vergelijkbaar met dihydrocodeïne. 22,23 Een studie naar het effect van Nabilone op pijn onder 40 patiënten met fibromyalgie toonde een zeer positief effect op VAS-pijnscores en angst. De auteurs stellen dat een deficiëntie in het endocannabinoïdsysteem mogelijk betrokken is bij de etiologie van fibromyalgie. 24 Oraal toegediende dronabinol (een synthetische versie van THC), in een dosering van mg, gaf een bescheiden maar significante vermindering van pijn bovenop het analgetische effect van bestaande opioïdtherapie in een groep van 30 patiënten met hevige chronische pijn. Dit effect hield aan in een fase II open-label extensiestudie van 4 weken die direct op de studie volgde. 25 Sativex bleek effectief bij pijn als gevolg van reumatoïde artritis, waarbij tevens een effect werd gemeten op slaapkwaliteit en inflammatie. 26 Daarnaast had Sativex een statistisch significant effect op chronische neuropathische pijn ten opzichte van placebo in een studie met 125 patiënten. Dit effect hield ook aan in de extensieperiode tot 52 weken, zonder verhoging van de dosering. 27 Gezien de soms ernstige aard van sommige pijnklachten en de beperkte behandelmogelijkheden, zijn er zeer recentelijk zelfs 3 studies uitgevoerd met gerookte cannabis bij neuropathische pijn. De eerste studie vond een significante verbetering van pijn bij een dosering tot 34 mg geïnhaleerde THC, maar zonder duidelijke correlatie tussen THC-gehalte in serum en analgesie. 28 De tweede studie, waarin 38 aidspatiënten hun maximaal tolereerbare dosis cannabis rookten, gaf een verbetering van >30% in pijnscores bij 46% van de patiënten tegen 18% bij placebo. 29 Alle patiënten bleken evenwel gedurende de studie in staat om te raden of zij een cannabisbevattende dan wel placebosigaret hadden gerookt ( unmasking ), waardoor een placebo-effect niet geheel kan worden uitgesloten. Ook in de derde studie met 50 aidspatiënten werd gevonden dat gerookte cannabis, toegediend driemaal daags gedurende 5 dagen, een significante reductie gaf van neuropathische pijn ( HIV-associated sensory neuropathy ). Het effect was vergelijkbaar met de orale medicatie, zoals gabapentine. 30 Het merendeel van de bijwerkingen in de beschreven studies was gering en acceptabel. Bij de rookstudies waren de negatieve effecten van het roken duidelijk merkbaar, maar dit leidde zelden tot uitval van patiënten. Veelvoorkomende klachten in de verumgroep waren angst, sedatie, desoriëntatie en duizeligheid. Acute vormen van pijn reageren over het algemeen minder goed op behandeling met cannabinoïden. Bij postoperatieve pijn resulteerde de toediening van THC of Nabilone niet in een significant effect op pijnscores; een hogere dosis Nabilone (2 mg) gaf zelfs een vermeerdering van pijnbeleving. 31,32 Het 137 Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol nr

7 3 gebruik van Cannador, een gestandaardiseerd oraal toegediend cannabisextract met THC en een geringe hoeveelheid CBD, had meer succes en leidde tot een dosisafhankelijke vermindering van postoperatieve pijn. 33 De maximale (eenmalige) dosis aan THC was hierbij 15 mg. Cannador is waarschijnlijk effectiever dan alleen THC door de aanwezigheid van CBD, waardoor het farmacokinetische profiel van THC en zijn metabolieten verandert. Het is echter ook mogelijk dat CBD zelf een analgetische werking heeft, maar hiernaar zijn nog geen studies gedaan. Overige neurologische aandoeningen In de review van Zuurman en Van Gerven worden klinische studies besproken die het effect van cannabinoïden hebben bestudeerd bij het gilles-de-latourettesyndroom (3 studies beschreven), epilepsie (1), ziekte van Huntington (1), ziekte van Parkinson (2) en dystonie (1). Een serie kleinschalige studies toonde een reducerend effect van oraal toegepaste THC op het aantal tics bij het gilles-de-la-tourettesyndroom en op de mate van obsessief-compulsief gedrag, zonder negatieve invloed te hebben op het neuropsychologisch of cognitief functioneren van de patiënten. Deze studies zijn echter alle uitgevoerd door een enkele onderzoeksgroep en recentelijk zijn er geen nieuwe studies bijgekomen Ook zijn er geen nieuwe data beschikbaar over het gebruik van cannabinoïden bij de overige genoemde aandoeningen. Het aantal beschikbare studies, en het aantal patiënten dat onderzocht is, blijft dus nog steeds te klein voor duidelijke conclusies, en de eerdere aanbevelingen van Zuurman en Van Gerven blijven daarom staan. Psychiatrische aspecten/bijwerkingen Het menselijke endocannabinoïdsysteem vertoont interacties met verscheidene neurotransmittersystemen, en hierbij zijn aanwijzingen gevonden voor een relatie tot de neurobiologie van schizofrenie. 37 Een aanzienlijk deel van de patiënten met schizofrenie gebruikt cannabis als zelfmedicatie, mede vanwege de rustgevende eigenschappen ervan. 38 In een studie met 42 schizofreniepatiënten over een periode van 4 weken werden de antipsychotische effecten bepaald van het non-psychoactieve CBD. 39 De effectiviteit van CBD op acute schizofrenie was gelijk aan amisulpride. Aan de andere kant zijn er aanwijzingen dat cannabis psychotische symptomen kan uitlokken of in ernst kan doen toenemen bij personen met een genetische aanleg voor het krijgen van psychotische stoornissen. 40 Risicofactoren zijn ook de veranderende, onbekende samenstelling van illegale cannabis en gebruik op jonge leeftijd (adolescenten). De meeste bijwerkingen van medicinale cannabis zijn gering en van voorbijgaande aard. De gebruikers kunnen onder de noemer high effecten ervaren zoals ontspannenheid, een verstoorde tijd-ruimtebeleving en loomheid. De veranderde waarneming kan gevoelens van angst, paniek en verwarring oproepen en een aanvankelijk negatieve stemming kan erger worden. Andere bijwerkingen kunnen zijn: tachycardie, orthostatische hypotensie, hoofdpijn, duizeligheid, branderige ogen, spierverslapping en droge mond. Bij medisch gebruik zijn de doseringen vaak laag en treden bijwerkingen niet frequent op. Conclusie Gebaseerd op de besproken literatuur over de periode , kan voorzichtig worden aanbevolen om cannabis en/of cannabinoïden als behandeloptie te overwegen als (co)analgeticum bij chronische, neuropathische pijn en bij de behandeling van een aantal symptomen van MS. Klinisch bewijs voor andere neurologische toepassingen is nog steeds mager. De niet-neurologische toepassingen van cannabis zijn in dit artikel buiten beschouwing gelaten. Behandeling met cannabis kan worden overwogen indien de bestaande behandelingen te weinig effect opleveren. Het gebruik van cannabis en/of cannabinoïden als aanvulling op de standaardbehandeling, kan in een aantal gevallen ertoe leiden dat de reeds ingestelde medicatie kan worden verlaagd. Bij potente analgetica zoals de opioïden, kan dit betekenen dat er minder kans is op ernstige bijwerkingen, terwijl het effect van de medicatie wel gelijk blijft of zelfs verbetert. 41,42 THC en CBD zijn de best onderzochte werkzame bestanddelen in cannabis, en deze resultaten kunnen gedeeltelijk worden vertaald in de werkzaamheid van cannabis. Helaas blijft klinisch onderzoek naar de werking van cannabis als kruid een moeilijke kwestie, zelfs met de beschikbaarheid van gestandaardiseerd materiaal, onder andere als gevolg Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol nr

8 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Gebruik van cannabis kan worden overwogen bij patiënten met chronische (neurogene) pijn, multipele sclerose (pijn, spasmen, nycturie, slapeloosheid) of palliatief wanneer de gangbare therapieën niet het gewenste effect hebben. 2. De werking van cannabis verschilt van persoon tot persoon. De variëteit wordt gekozen afhankelijk van het klachtenpatroon, de gewenste toedieningswijze en de gesteldheid van de patiënt. Voor informatie over de keuze van een product kunnen artsen en patiënten informatiemateriaal downloaden bij het Bureau voor Medicinale Cannabis (BMC) of aldaar advies vragen ( 3. Toediening wordt aangeraden in de vorm van thee of door inhalatie met gebruik van een klinisch geteste verdamper zoals de Volcano. 43 Het roken van cannabis wordt om gezondheidsredenen afgeraden. 4. Bij medisch gebruik volstaan vaak lage doseringen. Er zijn tot op heden geen ernstige incidenten gemeld bij het BMC over het gebruik van medicinale cannabis. Cannabis wordt echter afgeraden bij patiënten met (aanleg voor) psychotische stoornissen, hartziekten en bij zwangerschap. 5. Bijwerkingen van medicinaal gebruikte cannabis zijn meestal gering en van voorbijgaande aard, mits op een juiste manier en in een adequate dosering gebruikt. Bijwerkingen treden vooral op bij hoge doseringen of in combinatie met een middel dat de bijwerkingen versterkt (bijvoorbeeld alcohol). 6. Na een week of 2 wordt een stabiele staat bereikt en kan de werkzaamheid pas goed beoordeeld worden. Het advies is daarom om in het begin dagelijks een gelijke dosis cannabis op een vast tijdstip te gebruiken. van de wetgeving in de meeste landen en de moeilijkheid van toedienen in een andere vorm dan inhalatie. Naar cannabisthee is nog weinig onderzoek gedaan, maar het voordeel van verdampers begint steeds duidelijker te worden. 43 Referenties 1. Ben Amar M. Cannabinoids in medicine: a review of their therapeutic potential. J Ethnopharm 2006;105: Hazekamp A, Grotenhermen F. Review on clinical studies with cannabis and cannabinoids Cannabinoids 2010;5: Di Marzo V, Petrosino S. Endocannabinoids and the regulation of their levels in health and disease. Curr Opin Lipidol 2007;18: Pertwee RG. The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands: an overview. Int J Obes (Lond) 2006;30:Suppl 1:S Guzmán M, Duarte MJ, Blázquez C, Ravina J, Rosa MC, Galve-Roperh I, et al. A pilot clinical study of Delta9-tetrahydrocannabinol in patients with recurrent glioblastoma multiforme. Br J Cancer 2006;95: Elsohly MA, Slade D. Chemical constituents of marijuana: the complex mixture of natural cannabinoids. Life Sci 2005;78: DiMarzo V. CB(1) receptor antagonism: biological basis for metabolic effects. Drug Discov Today 2008;13: Van Sickle MD, Duncan M, Kingsley PJ, Mouihate A, Urbani P, Mackie K, et al. Identification and functional characterization of brainstem cannabinoid CB2 receptors. Science 2005;310: Zuurman L, Van Gerven JM. Therapeutische mogelijkheden met cannabinoïden in de neurologische praktijk. Tijdschr Neurol Neurochir 2006;107: Collin C, Davies P, Mutiboko IK, Ratcliffe S; Sativex Spasticity in MS Study Group. Randomized controlled trial of cannabis-based medicine in spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol 2007;14: Kavia R, De Ridder D, Sarantis N, Constantinescu C, Fowler. Randomised controlled trial of cannabis based medicine (CBM, Stativex ) to treat detrusor overactivity in multiple sclerosis. Neurourology and Urodynamics 2006;25: Zajicek J, Fox P, Sanders H, Wright D, Vickery J, Nunn A, et al. Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;362: Freeman RM, Adekanmi O, Waterfield MR, Waterfield AE, Wright D, Zajicek J. The effect of cannabis on urge incontinence in patients with multiple sclerosis: a multicentre, randomised placebo-controlled trial (CAMS- LUTS). Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2006;17: Wade DT, Makela PM, House H, Bateman C, Robson P. Long-term use 139 Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol nr

9 3 of a cannabis-based medicine in the treatment of spasticity and other symptoms in multiple sclerosis. Mult Scler 2006;12: Wade DT, Makela P, Robson P, House H, Bateman C. Do cannabisbased medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, placebo-controlled study on 160 patients. Mult Scler 2004;10: Rog DJ, Nurmikko TJ, Young CA. Oromucosal delta9-tetrahydrocannabinol/cannabidiol for neuropathic pain associated with multiple sclerosis: an uncontrolled, open-label, 2-year extension trial. Clin Ther 2007;29: Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, Young CA. Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology 2005;65: Zuardi AW, Shirakawa I, Finkelfarb E, Karniol IG. Action of cannabidiol on the anxiety and other effects produced by delta-9-thc in normal subjects. Psychopharmacology 1982;76: Aragona M, Onesti E, Tomassini V, Conte A, Gupta S, Gilio F, et al. Psychopathological and cognitive effects of therapeutic cannabinoids in multiple sclerosis: a double-blind, placebo controlled, study. Clin Neuropharmacol 2009;32: Wissel J, Haydn T, Müller J, Brenneis C, Berger T, Poewe W, et al. Low dose treatment with the synthetic cannabinoid Nabilone significantly reduces spasticity-related pain: a double-blind placebo-controlled cross-over trial. J Neurol 2006;253: Siegling A, Hofmann HA, Denzer D, Mauler F, De Vry J. Cannabinoid CB(1) receptor upregulation in a rat model of chronic neuropathic pain. Eur J Pharmacol 2001;415:R Pinsger M, Schimetta W, Volc D, Hiermann E, Riederer F, Pölz W. [Benefits of an add-on treatment with the synthetic cannabinomimetic nabilone on patients with chronic pain - a randomized controlled trial.] Wien Klin Wochenschr 2006;118: Frank B, Serpell MG, Hughes J, Matthews JN, Kapur D. Comparison of analgesic effects and patient tolerability of nabilone and dihydrocodeine for chronic neuropathic pain: randomised,, double blind study. BMJ 2008;336: Skrabek RQ, Galimova L, Ethans K, Perry D. Nabilone for the treatment of pain in fibromyalgia. J Pain 2008;9: Narang S, Gibson D, Wasan AD, Ross EL, Michna E, Nedeljkovic SS, et al. Efficacy of dronabinol as an adjuvant treatment for chronic pain patients on opioid therapy. J Pain 2008;9: Blake DR, Robson P, Ho M, Jubb RW, McCabe CS. Preliminary assessment of the efficacy, tolerability and safety of a cannabis-based medicine (Sativex) in the treatment of pain caused by rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2006;45: Nurmikko TJ, Serpell MG, Hoggart B, Toomey PJ, Morlion BJ, Haines D. Sativex successfully treats neuropathic pain characterised by allodynia: a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Pain 2007;133: Wilsey B, Marcotte T, Tsodikov A, Millman J, Bentley H, Gouaux B, et al. A randomized, placebo-controlled, trial of cannabis cigarettes in neuropathic pain. J Pain 2008;9: Ellis RJ, Toperoff W, Vaida F, Van den Brande G, Gonzales J, Gouaux B, et al. Smoked medicinal cannabis for neuropathic pain in HIV: a randomized, clinical trial. Neuropsychopharmacology 2009;34: Abrams DI, Jay CA, Shade SB, Vizoso H, Reda H, Press S, et al. Cannabis in painful HIV-associated sensory neuropathy: a randomized placebo-controlled trial. Neurology 2007;68: Seeling W, Kneer L, Büchele B, Gschwend JE, Maier L, Nett C, et al. [Delta(9)-tetrahydrocannabinol and the opioid receptor agonist piritramide do not act synergistically in postoperative pain.] Anaesthesist 2006;55: Beaulieu P. Effects of nabilone, a synthetic cannabinoid, on postoperative pain. Can J Anaesth 2006;53: Holdcroft A, Maze M, Doré C, Tebbs S, Thompson S. A multicenter dose-escalation study of the analgesic and adverse effects of an oral cannabis extract (Cannador) for postoperative pain management. Anesthesiology 2006;104: Müller-Vahl KR, Schneider U, Koblenz A, Jöbges M, Kolbe H, Daldrup T, et al. Treatment of Tourettes syndrome with Delta 9-tetrahydrocannabinol (THC): a randomized trial. Pharmacopsychiatry 2002;35: Müller-Vahl KR, Schneider U, Prevedel H, Theloe K, Kolbe H, Daldrup T, et al. Delta 9-tetrahydrocannabinol (THC) is effective in the treatment of tics in Tourette syndrome: a 6-week randomized trial. J Clin Psychiatry 2003;64: Müller-Vahl KR, Prevedel H, Theloe K, Kolbe H, Emrich HM, Schneider U. Treatment of Tourette syndrome with delta-9-tetrahydrocannabinol (delta 9-THC): no influence on neuropsychological performance. Neuropsychopharmacology 2003;28: Giuffrida A, Leweke FM, Gerth CW, Schreiber D, Koethe D, Faulhaber J, et al. Cerebrospinal anandamide levels are elevated in acute schizophrenia and are inversely correlated with psychotic symptoms. Neuropsychopharmacology 2004;29: Johns A. Psychiatric effects of cannabis. Br J Psychiatry 2001;178: Leweke FM, Koethe D, Gerth CW, Nolden BM, Schreiber D, Hänsel A, et al. Cannabidiol as an antipsychotic. A double-blind, controlled clinical trial on cannabidiol vs. amisulpride in acute schizophrenia. Abstract for oral sessions / European Psychiatry 2007;22:S Henquet C, Rosa A, Krabbendam L, Papiol S, Fananás L, Drukker M, et al. An experimental study of catechol-o-methyltransferase Val158Met moderation of delta-9-tetrahydrocannabinol-induced effects on psychosis and cognition. Neuropsychopharmacology 2006;31: Williams IJ, Edwards S, Rubo A, Haller VL, Stevens DL, Welch SP. Time course of the enhancement and restoration of the analgesic efficacy of codeine and morphine by delta9-tetrahydrocannabinol. Eur J Pharmacol 2006;539: Narang S, Gibson D, Wasan AD, Ross EL, Michna E, Nedeljkovic SS, et al. Efficacy of dronabinol as an adjuvant treatment for chronic pain patients on opioid therapy. J Pain 2008;9: Abrams DI, Vizoso HP, Shade SB, Jay C, Kelly ME, Benowitz NL. Vaporization as a smokeless cannabis delivery system: a pilot study. Clin Pharmacol Ther 2007;82: Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol nr