VERSLAG TSC SYMPOSIUM LEUVEN OKTOBER 2012

Transcriptie

1 VERSLAG TSC SYMPOSIUM LEUVEN OKTOBER 2012 A. Jansen

2 1. ONDERZOEKEN EN BEHANDELING BIJ DIAGNOSE EN OPVOLGING Prof. A. Jansen UZ Brussel Onderstaande aanbevelingen zijn gebaseerd op de Internationale TSC Consensus Conferentie van juli 2012 te Washington. Deze aanbevelingen kwamen tot stand door het aftoetsen van een uitgebreid literatuuronderzoek met de expertise van verschillende specialisten uit 12 verschillende vakgebieden. Onderstaande richtlijn werd nog niet gepubliceerd en is onder voorbehoud van wijzigingen. De definitieve publicatie wordt verwacht in Een richtlijn vormt een houvast bij opvolging maar vervangt niet de klinische opvolging van de individuele persoon met TSC. Op basis van groei of evolutie van bepaalde letsels of het ontstaan van bepaalde klinische tekenen kan een meer frequente opvolging nodig zijn. I. VOOR MENSEN MET EEN NIEUWE DIAGNOSE VAN TSC: Bij mensen bij wie een mogelijke diagnose van TSC vermoed wordt op basis van een aantal klinische kenmerken zal een eerste evaluatie worden uitgevoerd met de bedoeling de diagnose te bevestigen. Tegelijk wordt ook in kaart gebracht welke letsels precies aanwezig zijn en welke een eventuele behandeling of opvolging vereisen. MENSELIJKE ERFELIJKHIED Stamboom en erfelijkheidsadvies +/- genetisch onderzoek NEUROLOGIE NIEREN LONGEN HUID TANDEN HART OGEN MRI hersenen om tubers, subependymale nodulen (SEN), reusceltumoren (SEGA) en andere migratiestoornissen in kaart te brengen Multidisciplinair neuropsychologisch onderzoek (nagaan TSC geassocieerde neuropsychiatrische problemen of TAND) Ouders van zuigelingen met TSC inlichten zodat ze epileptische spasmen herkennen Routine EEG en bij twijfel 24- uurs EEG met videomonitoring MRI van de buik om angiomyolipomen (AML) en cysten op te sporen Bloeddrukmeting Bloedonderzoek om nierfunctie in kaart te brengen Longfunctieonderzoek, 6- minuten staptest, en hoge resolutie CT- scan van de longen bij elke vrouw met TSC boven de 18 jaar om lymphangioleiomyomatose (LAM) op te sporen Informatie over negatieve invloed van roken en oestrogeenhoudende medicatie op lymphangioleiomyomatose (LAM) Klinisch onderzoek door dermatoloog/huidarts Tandonderzoek Bij kinderen onder de 3 jaar: echografie van het hart Elektrocardiogram (EKG) om ritmestoornissen op te sporen Klinisch onderzoek met inspectie van het netvlies (fundoscopie) A. Jansen

3 II. OPVOLGING EN BEHANDELING BIJ GEKENDE TSC Eens de diagnose van TSC gekend is en basisonderzoek de uitgebreidheid van de letsels in kaart heeft gebracht, is een regelmatige opvolging aangewezen om een optimale behandeling en begeleiding te garanderen en mogelijke verwikkelingen te voorkomen. Een aantal klinische manifestaties zoals cardiale rhabdomyomen en SEGAs, beginnen op kinderleeftijd en stellen minder frequent problemen op volwassen leeftijd. Anderzijds vergen de nierproblemen een meer intensieve opvolging op volwassen leeftijd en komt LAM pas voor bij vrouwen boven de 18 jaar. Een aantal andere aspecten van TSC, zoals epilepsie en TAND, kunnen gedurende het hele leven aanwezig zijn en opvolging vragen. Bij voorkeur wordt de opvolging minimum eenmaal per jaar georganiseerd op multidisciplinaire wijze in een centrum met expertise in TSC. MENSELIJKE ERFELIJKHEID Erfelijkheidsadvies +/- genetische onderzoek in geval van kinderwens NEUROLOGIE Geen SEGA: MRI hersenen om de 1 3 jaar tot leeftijd 25 jaar Wel SEGA: jaarlijks MRI hersenen tot 25 jaar, met verdere opvolging na leeftijd van 25 jaar met frequentie afhankelijk van grootte, groei en patiëntkenmerken Screen TAND minimaal 1 x per jaar (TAND checklist) Multidisciplinair neuropsychologisch onderzoek bij elke schoolovergang (kleuter, lager, middelbaar, hoger/arbeidscircuit/ dagverblijf) EEG op klinische indicatie, bij twijfel of onverklaarde veranderingen in gedrag of slaap is 24- uurs video- EEG Eerstelijns behandeling voor kinderen met epileptische spasmen is vigabatrine (Sabril) Behandeling voor acuut symptomatische SEGA is heelkunde +/- shunt Groeiende SEGA zonder klinische tekens kan medicamenteus behandeld worden met mtorinhibitor (in België nog geen terugbetaling) versus heelkunde NIEREN MRI van de buik om de 1 3 jaar gedurende hele leven Jaarlijks onderzoek van bloeddruk en nierfunctie AML die acuut bloeden worden behandeld door embolisatie en corticosteroiden. Verwijderen van een nier dient absoluut vermeden te worden AML>3cm die groeien worden in eerste lijn behandeld met een mtor inhibitor (in België nog geen terugbetaling). Selectieve embolisatie of niersparende heelkunde vormen alternatieven LONGEN Navragen van klinische tekens van LAM bij elk onderzoek Informatie over negatieve invloed van roken en oestrogeenhoudende medicatie op LAM Geen cysten op HRCT: herhaal HRCT na 5 10 jaar Wel cysten op HRCT: jaarlijks onderzoek van longfunctie en HRCT om de 2 3 jaar A. Jansen

4 Mensen met matig tot ernstige, of snel progressieve LAM komen in aanmerking voor behandeling met mtor inhibitoren Mensen met TSC en LAM kunnen soms in aanmerking komen voor longtransplantatie HUID TANDEN HART Jaarlijkse opvolging door huidarts Jaarlijkse opvolging door tandarts Bij kinderen met cardiaal rhabdomyoom echografie van het hart om de 1 3 jaar tot het letsel in volume afneemt EKG om de 3 5 jaar om ritmestoornissen te volgen A. Jansen

5 2. WELKE MECHANISMEN LIGGEN AAN DE BASIS VAN COGNITIEVE PROBLEMEN BIJ MENSEN MET TSC? Prof. Ype Elgersma, ENCORE Erasmus MC Rotterdam, the Netherlands Professor Elgersma is de directeur van ENCORE, wat staat voor Expertisecentrum Erfelijke Neuro- Cognitieve Ontwikkelingsstoornissen Rotterdam, Erasmus MC. Professor Elgersma slaat samen met het ENCORE team een brug tussen het wetenschappelijk onderzoek en klinische praktijk. In het laboratorium bestudeert hij het effect van mutaties in bepaalde genen in cellijnen en muismodellen. De resultaten van dit onderzoek vertaalt hij naar het Sophia Kinderziekenhuis met als doel kinderen met erfelijke ontwikkelingsstoornissen een betere behandeling te bieden en hun levenskwaliteit te verbeteren. Professor Elgersma is vooral geïnteresseerd in zeldzame erfelijke aandoeningen die een impact hebben op ontwikkeling. Het ENCORE team groepeert dan ook een nationale referentiecentra voor neurofibromatose type 1, tubereuze sclerose en Angelman syndroom. In het laboratorium werkt het team van Professor Elgersma met transgene muizen als model om menselijke ontwikkelingsstoornissen beter te begrijpen. Om een model te ontwikkelen voor TSC worden volgende stappen doorlopen: 1. Er wordt een muis gecreëerd die geboren wordt met een mutatie in de muisversie van het TSC1 of TSC2 gen. 2. In tweede lijn wordt nagegaan of muizen met deze mutatie een goed model vormen voor de ziekte bij de mens. 3. Vervolgens bestudeert men de mechanismen die aan de basis liggen van de letsels of symptomen van de ziekten in dit model. 4. Eens men deze mechanismen in kaart heeft gebracht, kan men nagaan of deze veranderingen omkeerbaar zijn of niet en kan men een behandeling zoeken die dit onderliggende proces kan omkeren. 5. Indien men hierin slaagt kan men overwegen eenzelfde soort behandeling ook te evalueren bij de mens. Mensen met TSC vertonen afwijkingen in de hersenen zoals tubers, witte stof afwijkingen, subependymale nodules en subependymale reusceltumoren, die in kaart gebracht kunnen worden aan de hand van beeldvorming. Ongeveer 90% van de mensen met TSC heeft epilepsie, 50% heeft autisme, 50% heeft een verstandelijke beperking en 30% vertoont hyperactiviteit. Tot voor kort werd aangenomen dat er een nauw verband was tussen de corticale tubers en het ontstaan van epilepsie. Het ENCORE team wilde in eerste lijn meer weten over het verband tussen de structurele afwijkingen die gevonden worden in de hersenen van mensen met TSC en de aanwezigheid van epilepsie en/of sociale problemen. Het ENCORE team ontwikkelde hiervoor een Tsc1 +/- muis met een mutatie in het muis- Tsc1 gen. De hersenen van deze muizen vertoonden géén afwijkingen en de muizen kregen ook géén epilepsie. Wat het ENCORE team wel aantoonde was dat deze muizen moeilijkheden hadden met spatial learning het zich leren oriënteren in de ruimte. Ze vertoonden eveneens een verminderde sociale interactie en hadden minder de neiging om een nest in te richten. Dit model voor TSC toont aan dat cognitieve en sociale moeilijkheden kunnen aanwezig zijn zonder dat er waarneembare structurele afwijkingen te zien zijn in de hersenen en zonder dat epilepsie een rol speelt. Dit model illustreert ook dat A. Jansen

6 de TSC/mTOR pathway de signaalcascade die bij mensen met TSC chronisch meer actief is ten gevolge van een mutatie in het TSC1 of TSC2 gen een directe rol speelt in de normale neuronale functie. Het feit dat corticale tubers op zich niet vereist zijn voor het ontstaan van epilepsie maar dat de activatie van mtor in TSC +/- cellen de drempel voor het uitlokken van epileptische activiteit kan verlagen, onafhankelijk van de aanwezigheid van tubers of andere afwijkingen, wordt verder ondersteund door volgende observaties. 1. Ongeveer 10% van de mensen met TSC en therapieresistente epilepsie hebben een normale MRI van de hersenen, zonder corticale tubers. 2. De epileptische focus valt ook niet altijd samen met een tuber. 3. Eker ratten met een mutatie in Tsc2 vertonen geen tubers maar hebben wel een verlaagde drempel voor het ontwikkelen van epileptische aanvallen. 4. Verder werd recent ook een verhoogde activiteit van de mtor pathway vastgesteld in niet- genetische diermodellen voor epilepsie (epilepsie die ontstaat ten gevolge van zuurstoftekort bijvoorbeeld). Om bovenstaande stelling verder kracht bij te zetten, ontwikkelden de onderzoekers van het ENCORE team een model waarbij muizen geboren werden met een normaal Tsc1 gen, maar waarbij het gen op volwassen leeftijd plots op non- actief gezet werd. Het plots verlies van Tsc1 resulteerde in het ontstaan van epilepsie in deze muizen en microscopisch onderzoek van de hersenen van deze muizen toonde tekenen van verhoogde mtor activiteit. Een volgende stap bestond er in om het effect van Tsc1 verlies op de neuronale functie te onderzoeken. Kort samengevat werd aangetoond dat Tsc1 verlies aanleiding geeft tot veranderingen in de prikkelbaarheid of excitabiliteit van de neuronen wat verklaart waarom deze cellen een verlaagde drempel hebben om epileptische activiteit te genereren. Toediening van rapamycine, een behandeling die de verhoogde activiteit van de mtor pathway ten gevolge van het Tsc1 verlies weer afremt, resulteerde in een afname van de excitabiliteit van de neuronen en ook bij microscopisch onderzoek was er evidentie voor een afname van de mtor acitiviteit. Samengevat tonen deze experimenten dat verhoogde activiteit van de mtor pathway ten gevolgde van een mutatie in een van de TSC genen op zich voldoende is voor het ontstaan van epilepsie, en dat een onderdrukking van de mtor pathway door rapamycine de aanvallen weer kan doen verdwijnen. Deze experimenten vormden de basis voor een klinische studie met rapamycine voor de behandeling van epilepsie in mensen met TSC, de RATE trial. Ook het effect van mtor inhibitie op cognitie wordt ondertussen verder onderzocht in een klinische studie, de RAPIT trial. Bijkomende informatie over deze studies kan men vinden op of bij Mevr Iris Overwater via A. Jansen

7 3. WAT ALS HET ZOEKEN NAAR EEN MUTATIE IN TSC1 OF TSC2 NEGATIEF BLIJFT? Nathalie Lannoy, PhD Université Catholique de Louvain Genetisch onderzoek slaagt er in een mutatie aan te tonen in het TSC1 of TSC2 gen in ongeveer 85% van de mensen met TSC. Dit wil zeggen dat voor er bij ongeveer 15% van geen antwoord gevonden wordt. Het team van Dr Lannoy legt zich toe op het zoeken naar een oorzaak bij deze laatste groep mensen en kreeg hiervoor steun van de Stichting Michelle. In een cohorte van 133 mensen met TSC hadden 40 mensen een mutatie in TSC1 en 68 mensen hadden een mutatie in TSC2. Bij 25 mensen werd geen mutatie aangetoond. Aanvullend onderzoek werd gebaseerd op expressie studies van hamartine en tuberine, de eiwitten waarvoor respectievelijk het TSC1 gen en het TSC2 gen de code vormen. Deze benadering houdt in dat in plaats van te zoeken naar een schrijffout of defect op niveau van één van beide TSC genen, men in plaats daarvan gaat kijken of men een afwijking vindt in mate van expressie of dosering van één van beide eiwitten waarvoor deze genen coderen. De methode werd eerst gevalideerd in een groep van mensen waarbij een mutatie in een van beide genen werd aangetoond en waarbij men naging of dit overeenstemde met een verminderde expressie van het corresponderende eiwit. Verschillende expressieprofielen, zowel verhoogde als verminderde expressie van één of beide eiwitten werden aangetoond. Wanneer de expressie in verschillende weefsels van eenzelfde persoon werd nagegaan werd bij enkele mensen slechts een afwijkende expressie gevonden in één weefsel met normale expressie in het andere, suggestief voor somatisch mosaicisme, of voor een mutatie die niet in alle cellen van het lichaam aanwezig is. A. Jansen

8 4. OPVOLGING EN BEHANDELING VAN NIERPROBLEMEN IN TSC Dr Chris Kingswood, UK Wat de nieren betreft, kunnen verschillende soorten lesies voorkomen in TSC: 80% van de mensen heeft angiomyolipomen (AML), 5% heeft polycystische nierziekte (door deletie van TSC2 gen in combinatie met het PKD1 gen), en 1 3% ontwikkelt een niercelcarcinoom. Hoge bloeddruk komt voor bij 10 20% van de mensen met TSC als gevolgd van onderliggende nierproblemen. Nierfalen met nood aan dialyse of kunstnier is zeldzaam (0.1 1%). Welke problemen kunnen AML veroorzaken? Bij 11 30% van de mensen geven ze aanleiding tot bloeding. Algemeen word aangenomen dat AML>3cm een verhoogd bloedingsrisico vormen. AML kunnen verband houden met lymphangioleiomyomatose (LAM) van de longen in 5%. Door de grootte van de letsels met ruimte- inname in de buik kan ondervoeding ontstaan (bulk- symptomen). AML kunnen pijn veroorzaken, kunnen verward worden met kwaadaardige tumoren en mogelijk mee aan de basis liggen van (zeldzaam) nierfalen. Populatiestudies tonen aan dat AML kunnen blijven groeien in de loop van het leven, waardoor regelmatige opvolging, ook op volwassen leeftijd, noodzakelijk maakt. Behandelingsmogelijkheden bestaan uit embolisatie (zie hoger), medicamenteuze behandeling met mtor inhibitoren, nefron- sparende heelkunde, radioablatie of cryotherapie. Ondanks deze verschillende mogelijkheden blijft het vaak moeilijk om voor- en nadelen optimaal in balans te brengen. In de EXIST- 2 studie, een dubbel- blinde, gerandomiseerde fase III studie werd een groep van 79 mensen behandeld met mtor inhibitoren en een groep van 39 mensen kreeg placebo (tablet zonder actief bestanddeel). In de groep van mensen die behandeld werd met mtor inhibitoren was er een afname >50% van het totale AML volume bij 42% van de mensen. In de groep van mensen die placebo nam was er geen afname en vertoonde 41% een toename van het totale AML volume. Mensen die behandeld werden met een mtor inhibitor hadden even vaak infecties dan mensen in de placebogroep. Neveneffecten vormden de basis om uit de studie te stappen voor 2 mensen onder mtor inhibitie versus 4 mensen onder placebo. In de placebogroep stopten verder nog 9 mensen omwille van het feit dat het volume van de AML toenam. In vergelijking met embolisatie, waarbij mij gericht een AML een bloedvat blokkeert in een AML met hoog risico op bloeding, biedt de medicamenteuze behandeling het voordeel effect uit te oefenen op alle AML, in beide nieren. Naast een afname van het AML volume, werd verder ook een verbetering van de angiofibromen in het gelaat vastgesteld bij mensen onder mtorinhibitie. A. Jansen

9 A. Jansen

10 5. UPDATE BETREFFENDE NEUROPSYCHIATRISCHE EVALUATIE EN BEHANDELING IN TSC Prof. Petrus de Vries, Kaapstad, Zuid- Afrika Van de lezing van Prof de Vries waren geen dia s beschikbaar. Kort samengevat de belangrijkste punten: TSC gaat vaak gepaard met specifiek neuropsychiatrische problemen, TAND (TSC asssociated neuropsychiatric disorders) genoemd. - mensen met TSC hebben een verhoogd risico op specifieke gedragsproblemen zoals bijvoorbeeld agressie, zelfverwonding, repetitief gedrag, humeurschommelingen - mensen met TSC hebben een verhoogd risico op specifieke psychiatrische aandoeningen zoals bijvoorbeeld autisme, ADHD, angststoornis, of depressie - ongeveer de helft van de mensen met TSC heeft een verstandelijke beperking - heel wat kinderen met TSC hebben leerproblemen - de meeste mensen met TSC hebben moeilijkheden met een of meerdere specifieke neuropsychologische vaardigheden, zoals geheugen, aandacht, uitvoeren van dubbeltaken, visueel- ruimtelijke problemen, problemen met planning en organisatie - TSC kan een erg groot impact hebben op mensen met TSC en hun familie met als gevolg onder meer een laag zelfbeeld bij de persoon met TSC, stress in de relatie tussen de ouders, stress in de relatie tussen de verschillende gezinsleden Om deze bezorgdheden in kaart te brengen wordt een TAND- checklist ontwikkeld als handvat bij de raadpleging, welke ook naar het Nederlands en Frans vertaald zal worden. Naast het overlopen en bespreken van de TAND checklist op elke raadpleging, is een gedetailleerde en multidisciplinaire evaluatie van alle TAND gerelateerde domeinen aangewezen op de scharniermomenten die overeenstemmen met instap in kleuter-, lager, secundair onderwijs, en hoger onderwijs/beroepscircuit/dagverblijf. Tot slot vergt elke plotse verandering in TAND een medisch consult om eventuele onderliggende medische problemen uit te sluiten. A. Jansen

11 6. NEUROLOGISCHE EVALUATIE EN BEHANDELING IN TSC Prof. David Franz, Cincinatti USA Van de lezing van Prof Franz waren geen dia s beschikbaar. Kort samengevat de belangrijkste punten: 1. De EXIST- 1 trial, een gerandomiseerde dubbel- blinde placebo- gecontroleerde fase III studie voor de behandeling van SEGA toonde aan dat mtor inhibitie dmv everolimus een >50% volumereductie van SEGA gaf bij 35% van de patiënten versus 0% bij placebo. 2. In Cincinatti werd een fase II (open label) studie afgerond waarbij mensen met TSC en epilepsie behandeld werden met mtor inhibitie met gunstig resultaat (resultaten nog niet gepubliceerd). Fase III studie (EXIST- 3) wordt voorzien in 2013, multi- centrisch en wereldwijd. 3. In de US, UK en Nederland lopen drie studies met betrekking tot het effect van mtor inhibitie op cognitie en gedrag. Coördinaten voor de Nederlandse studie cfr lezing Prof. Ype Elgersma 4. Zalf of oplossing met rapamycine wordt in het team van Dr Franz lokaal toegediend ter hoogte van de angiofibromen in het gelaat met gunstig resultaat. Studie in US lopende. A. Jansen

12 A. Jansen