1. Algemeen. 2. Ziekte 2.1 Verwekker. 2.2 Pathogenese. 2.3 Incubatieperiode. 2.4 Ziekteverschijnselen

Transcriptie

1 Herpessimplexvirusinfecties Herpes labialis, herpes genitalis, neonatale herpes B00-A60 F 1. Algemeen Het woord herpes stamt uit het Grieks en betekent kruipen. Cold sores of herpes febrilis (koortslip) werd in de eerste eeuw na Christus beschreven door Herodotus. Het herpessimplexvirus (HSV) werd voor het eerst in vitro geïsoleerd in Begin jaren zestig beschreven Schneeweiss in Duitsland en Dowdle en Nahmias in de Verenigde Staten de HSV-types 1 en 2 (HSV-1 en HSV-2). HSV-infecties worden in klassieke gevallen gekenmerkt door typisch in groepjes gelegen blaasjes die soms overgaan in pijnlijke erosies met korstvorming. Diverse anatomische locaties kunnen betrokken zijn, waaronder mond, genitaliën, maar ook in minder frequente mate vinger (herpetic whitlow/herpetische fijt), oog, centraal zenuwstelsel, en bij immuno-incompetenten, lever en luchtwegen. Het virus blijft latent aanwezig in sensibele ganglia en kan recidiveren in het verzorgingsgebied van de bijbehorende zenuwen. 2. Ziekte 2.1 Verwekker HSV type 1 en 2 zijn dubbelstrengs DNA-virussen met een lipide envelop en behoren tot de familie herpesviridae. HSV-1 veroorzaakt vooral herpes labialis, maar is in toenemende mate ook verantwoordelijk voor herpes genitalis: circa 50% van de eerste-episode herpesgenitalisinfecties wordt tegenwoordig veroorzaakt door HSV-1. (Gup07, Drak00, Scou02, RIVM09) HSV-2 is de belangrijkste verwekker van herpes genitalis (recidieven), maar kan ook in het gelaat herpesinfecties veroorzaken. 2.2 Pathogenese HSV dringt de slijmvliezen binnen van de orofarynx, genitaliën of conjunctiva en verspreidt zich van hieruit langs de perifere zenuwen naar de sensibele of autonome ganglia waar het virus latent verblijft. Bij een HSV-1-infectie betreft dit meestal een infectie van het ganglion van de nervus trigeminus. Van hieruit vindt periodiek en kortdurend een (sub) klinische reactivatie met locale virale shedding plaats. (Core07) De frequentie van recidieven wisselt sterk, afhankelijk van het virustype en de lokalisatie. Het is niet exact duidelijk waardoor het virus kan reactiveren. Cellulaire immuniteit is relevant om reactivaties van het virus te beperken in frequentie en ernst. Ook lijken ondermeer uv-licht en (lokale) traumata het reactivatieproces te kunnen uitlokken. HSV-1 geeft vaker orale recidieven dan HSV-2, en na een genitale infectie geeft HSV-2 vaker recidieven dan HSV-1. HSV-infecties kunnen worden onderverdeeld in eerste-episode-infecties (te onderscheiden in primaire en niet-primaire infecties), en recidieven (reactivaties). (Drak00) Men spreekt van een primaire of primo-infectie wanneer er sprake is van een HSV-1 of 2-infectie bij een HSV (zowel -1 als -2)-seronegatieve patiënt. Als er voor de eerste keer sprake is van een infectie met een specifiek HSV-type spreekt men over een eerste-episode HSV-1 of HSV-2-infectie. Een eerste HSV-2-infectie bij een patiënt met reeds aanwezige HSV-1- specifieke antistoffen wordt dus een niet-primaire HSV, eerste HSV-2-episode genoemd. Ten slotte is een reïnfectie een infectie met eenzelfde HSV-type waartegen reeds antilichamen bestonden. Een reïnfectie is dus niet hetzelfde als een reactivatie. 2.3 Incubatieperiode De incubatieperiode is 2 tot 12 dagen (meestal 4 dagen). 2.4 Ziekteverschijnselen Herpes labialis Een eerste-episode herpes labialis vindt meestal plaats op de kleuterleeftijd en kan zich uiten als pijnlijke vesiculaire laesies van de orale mucosa (gingivo-stomatitis), eventueel gepaard gaand met systemische symptomen (koorts, malaise). De laesies genezen over het algemeen binnen 1-2 weken. In het merendeel van de gevallen verloopt een Herpessimplexvirusinfecties 1

2 eerste-episode herpes labialis echter asymptomatisch. Een recidief herpes labialis verloopt milder dan een eerste-episode herpes labialis en blijft meestal beperkt tot de lippen (koortslip) zonder de mucocutane overgang te passeren, tenzij er sprake is van een gestoorde afweer. In het algemeen zijn recidieven te verwachten op plaatsen nabij de plek waar de eerste-episode-infectie zich heeft geuit (bijv. herpes keratitis of herpetische fijt). Systemische symptomen komen bij een recidief van herpes labialis over het algemeen niet voor. Herpes genitalis Een eerste episode van herpes genitalis kan eventueel worden voorafgegaan door een prodromale fase bestaande uit koorts, malaise en spierpijn. (Holm99) Hierna kunnen bij vrouwen klachten volgen als vulvaire pijn, jeuk, dysurie, vaginale afscheiding, urethritisklachten en regionale lymfadenopathie, en bij mannen urethritisklachten en regionale lymfadenopathie. Zes tot zeven dagen na de eerste symptomen volgen huid- en slijmvliesafwijkingen met soms ontwikkeling van met helder vocht gevulde blaasjes. (Wald01) Bij mannen zijn de laesies voornamelijk gesitueerd op de schacht van de penis (bij uitzondering anorectale herpes met eventueel proctitis), bij vrouwen kunnen de laesies verspreid zijn over de hele vulva, perineum of cervix, waardoor pijnlijke mictie kan optreden. (Wald01, Soa98) De laesies duren bij een eerste episode 7-28 dagen en genezen zonder littekens. Een eerste-episode genitale infectie door HSV-2 verloopt in 37% van de gevallen symptomatisch. Een klinisch recidief herpes genitalis verloopt over het algemeen aanzienlijk milder dan de eerste episode. Een klinisch recidief treedt bij ongeveer 50% van de HSV-2-infecties op binnen 3 maanden na de eerste episode. Genitale infecties met HSV-2 geven beduidend vaker klinische recidieven dan genitale infecties met HSV-1 (Holm99): het aantal symptomatische recidieven is bij een HSV-2-infectie gemiddeld 4 tot 5 per jaar, versus een recidief frequentie van ongeveer 1 maal per jaar bij een genitale HSV-1-infectie. (Gup07) Het aantal klinische recidieven van genitale HSV neemt doorgaans af in de loop der jaren. Meest voorkomende overige locaties HSV-infectie van de vinger kan leiden tot fijt (een bindweefselontsteking aan de binnenkant van een vingertop), ook wel herpetic whitlow genoemd. Een oculaire HSV-infectie (herpes keratitis; eerste-episode of recidief) kan pijn, gezichtsverlies, en op den duur blindheid veroorzaken door cornea-ulceratie met littekenvorming. Complicaties Een beruchte complicatie van een HSV-1-infectie is necrotiserende herpes encefalitis, met name voorkomend vanaf de leeftijd van 50 jaar (piekincidentie van jaar), met als symptomen koorts, bewustzijnsdaling, uitvalsverschijnselen, en eventueel ataxie en epilepsie. Deze vorm van herpes encefalitis berust op een reactivatie van HSV-1. Onbehandeld is deze vorm van HSV-1-encefalitis in de meerderheid van de gevallen fataal. Complicaties van een genitale herpesinfectie treden vrijwel alleen op bij een eerste episode (bij immunocompetente personen). Een voorbeeld is HSV-meningitis en/of myelo-radiculitis, welke ontstaat via virale verspreiding vanuit dorsale ganglia en vaker bij HSV-2 dan bij HSV-1-infecties voorkomt. (Holm99) Bekend is bijvoorbeeld sacrale polyradiculitis, zich uitend als urineretentie en sacrale gevoelsstoornissen (syndroom van Elsberg). (Bol07) 85% van de patiënten met een HSV-2-meningitis vermelden genitale laesies in de dagen voorafgaand. 2.5 Verhoogde kans op ernstig beloop Zwangeren Bij de zwangere vrouw zelf verloopt een HSV-infectie zelden ernstiger dan bij niet-zwangere vrouwen. Wel is het mogelijk dat het aantal recidieven hoger ligt bij zwangeren. (Holm99) Neonaten Neonatale herpes omvat prenataal, durante partu en postnataal verworven HSV-infecties. Besmetting van het kind durante partu, door direct contact van het kind met vaginaal secreet of ascenderend bij langdurig gebroken vliezen, is de meest gebruikelijke transmissieroute (90% van de gevallen. (Man05) Het ontbreken van passief via de moeder 2 Herpessimplexvirusinfecties

3 F overgedragen antistoffen is waarschijnlijk een belangrijke risicofactor voor een ernstig beloop van de infectie. Het betreft vrijwel altijd een vlak voor de partus opgelopen eerste-episode-infectie bij de moeder, waardoor de moeder nog geen beschermende antistoffen door kan geven aan het kind. Een prenataal verworven infectie komt zeer zelden voor en betreft casuïstiek van mogelijke transplacentaire besmetting bij ogenschijnlijk intacte vliezen. Daarnaast kan in zeldzame gevallen ook postnataal verworven HSV via de handen of mond van verzorgers tot ernstige infecties leiden bij neonaten (tot de leeftijd van ongeveer 1 maand). Neonatale ziekteverschijnselen bij transmissie durante partu beginnen ongeveer 5 dagen na de geboorte. Er zijn 3 klinische verschijningsvormen van neonatale herpes te onderscheiden. Bij de eerste vorm blijft de infectie beperkt tot de huid en de slijmvliezen van ogen en/of mond (in de Engelstalige literatuur S(kin)E(ye)M(outh) manifestatie genoemd). De tweede verschijningsvorm van neonatale herpes betreft een infectie van het centraal zenuwstelsel met of zonder betrokkenheid van de huid/ slijmvliezen. De derde klinische vorm betreft een gegeneraliseerde infectie waarbij zowel huid, slijmvliezen, lever, bijnieren, longen als centraal zenuwstelsel aangetast zijn. De symptomen bij deze vorm zijn meestal algemene verschijnselen als koorts, sufheid, slecht drinken, braken en ademhalingsproblemen. In een later stadium kunnen verschijnselen optreden van acidose, shock, anemie, pneumonie, convulsies, hepatomegalie, encefalitis en meningitis. Slechts in ongeveer 50% van de gevallen van neonatale herpes zijn blaasjes aanwezig, zodat de diagnose vaak moeilijk te stellen is. Bij een gegeneraliseerde infectie is de sterfte zonder antivirale therapie hoog (±70%) en bestaat er een grote kans op restverschijnselen. Een lokale infectie heeft een betere prognose. Immuno-incompetent Personen met een gestoorde cellulaire immuniteit hebben vaker HSV-reactivaties en een hoger risico op een ernstiger beloop. De meeste studies rapporteren over hivpositieve personen met <200 CD4 cellen/ul, patiënten met maligniteiten en (hematopoietische stamcel)transplantatiepatiënten. Bij hen verlopen lokale (orale en genitale, primo en recidief) infecties vaak ernstiger. Ook kan een gedissemineerde infectie (betrokkenheid van diverse orgaansystemen waaronder pneumonie, colitis, oesophagitis) ontstaan en deze heeft een hoge mortaliteit. 2.6 Immuniteit Na een primaire infectie ontstaan antistoffen waarvan aangenomen wordt dat ze mogelijk beschermen tegen een reïnfectie, maar recidieven niet kunnen voorkomen. HSV-1 en 2 induceren antistoffen die gedeeltelijk kruisbescherming bieden en die zowel de ernst van een eerste ziekte-episode als de frequentie van de recidieven verminderen. De IgG-antistoffen en specifieke geheugen-t-cellen worden transplacentair overgedragen van moeder op kind. Het is echter onbekend welke mate van bescherming deze pasgeborenen bieden. Bij infectie bij pasgeborenen blijkt er in de meerderheid van de gevallen sprake te zijn van een eerste-episode-infectie van de moeder, waardoor de moeder nog geen beschermende antistoffen door kan geven aan het kind. 3. Diagnostiek Een koortslip is een vrij karakteristiek beeld waarvan de diagnose doorgaans op klinische gronden gesteld wordt. Bij twijfel over het klinisch beeld kan microbiologische diagnostiek worden ingezet. Eerste episode herpetische gingivostomatitis kan lijken op gingivostomatitis door andere virussen, zoals enterovirus. Eerste episode genitale herpes en reactivaties van genitale herpes kunnen ook op klinische gronden herkend worden, maar verwarring met andere (ulceratieve) soa s is mogelijk en dan is diagnostiek zinvol. Soms zijn er (recidiverende) atypische, rhagadiforme laesies en is HSV-diagnostiek zinvol om een diagnose te stellen. Ook voor subtypering van de verwekker, wat relevant kan zijn voor de counseling, is microbiologische diagnostiek zinvol. 3.1 Microbiologische diagnostiek PCR is de meest gevoelige methode om een eerste episode infectie met of reactivatie van HSV-1 en HSV-2 aan te tonen. Vergeleken met de viruskweek is de sensitiviteit, afhankelijk van de gebruikte PCR-techniek en het stadium van Herpessimplexvirusinfecties 3

4 de infectie, aanzienlijk hoger. De meeste PCR-methoden kunnen onderscheid maken tussen HSV-1 en HSV-2. Uitvoering van een PCR duurt in de praktijk ongeveer een dag. De viruskweek was van oudsher de gouden standaard voor het aantonen van een herpessimplexvirusinfectie. De viruskweek is evenals de PCR type-specifiek en kan dus infecties met HSV-1 onderscheiden van infecties met HSV-2. Doorgaans geeft de kweek na 1-3 dagen resultaat. Materialen die geschikt zijn voor PCR en kweek zijn onder andere uitstrijken van de blaasjesbodem, blaasjesvocht en uitstrijken van cervix of urethra. Materialen die alleen geschikt zijn voor PCR zijn liquor (bij encefalitis), serum en plasma (bij gedissemineerde herpessimplexvirusinfectie). Voor kweek moeten wattenstokken geplaatst worden in een virustransportmedium. Voor PCR kunnen zowel droge wattenstokken als wattenstokken in een virustransportmedium worden gebruikt (overleg met lokale laboratorium). Een sneltest door middel van immuunfluorescentie op de uitstrijk van een blaasjesbodem kan binnen enkele uren een antwoord bieden. De specificiteit is goed, maar de gevoeligheid is lager dan die van PCR. Microscopie van materiaal na kleuring zoals bij de Tzanck-test (een direct preparaat voor het microscopisch aantonen van multinucleaire reuscellen als teken van virale infectie) is een snelle methode, maar heeft een matige sensitiviteit en de test is niet HSV-specifiek. Voor de diagnose van een primaire infectie kan serologie (IgM) zinvol zijn, als de klachten minstens 2 weken bestaan. Voor het aantonen van een seroconversie zijn een serummonster afgenomen voor of tijdens het begin van de klachten en een vervolgserum afgenomen op zijn vroegst enige weken na de klachten van belang. Serologische diagnostiek is niet zinvol voor de diagnose van een reactivatie van HSV-1 en HSV-2, omdat hierbij meestal geen IgM-vorming optreedt. In sommige laboratoria kan onderscheid gemaakt worden tussen antistoffen tegen HSV-1 en HSV-2. Typespecifieke serologie kan relevant zijn bij zwangeren, wanneer sprake is van verdenking op een primaire infectie aan het eind van de zwangerschap (vaginale partus of sectio) of om de serostatus te bepalen van een zwangere wanneer (anamnestisch) sprake is van genitale herpes bij haar partner (preventie infectie zwangere). 3.2 Overige diagnostiek Geen 4. Besmetting 4.1 Reservoir De mens. 4.2 Besmettingsweg Direct contact tussen (vers lichaamsvocht van) een persoon, die virus uitscheidt en de mucosa van mond-keelholte, oog, genitaliën en anus of laesies in de huid. Besmetting via de intacte huid verloopt niet efficiënt. Zo kan besmetting optreden door contact met speeksel of mondslijmvlies van de bron (o.a. via kussen) en via seksueel contact: genitogenitaal, anogenitaal of orogenitaal. Dit laatste verklaart hoe HSV-1 genitale herpes kan veroorzaken en HSV-2 labiale herpes. Van moeder op kind kan besmetting op de volgende manieren geschieden: transplacentair, of via het geboortekanaal, ascenderend bij langdurig gebroken vliezen of tijdens de partus. Ook kan neonatale herpes ontstaan via besmetting door iemand anders met een labiale herpesinfectie, bijvoorbeeld door knuffelen of zoenen van het kind ( kiss of death ) (zie paragraaf 2.5 Verhoogde kans op ernstig beloop). Infectie van de handen van medisch of verpleegkundig personeel via contact met een HSV-drager, kan leiden tot een fijt (bindweefselontsteking aan de binnenkant van een vingertop), ook wel herpetic whitlow genoemd. Hierbij is er veelal sprake van een huidlaesie ten tijde van besmetting. Aerogene en indirecte transmissie is niet gebruikelijk. 4.3 Besmettelijke periode Tijdens primaire HSV-1 en HSV-2-infecties, zowel symptomatisch als asymptomatisch, treedt er uitscheiding op van soms grote hoeveelheden virus. Hierna kunnen meerdere malen per jaar reactivaties optreden, zowel symptomatisch als asymptomatisch, waarbij opnieuw virus wordt uitgescheiden. Daarom wordt een geïnfecteerde persoon levenslang als potentieel besmettelijk beschouwd, ook zonder dat er symptomen zijn. 4 Herpessimplexvirusinfecties

5 Bij asymptomatische HSV-1 of 2-seropositieven is virusuitscheiding gevonden in 2-8% van alle dagen, dus 7-28 dagen per jaar. Recente gegevens laten zien dat zich kortdurende perioden voordoen van (sub)klinische en asymptomatische reactivaties met viral shedding, zelfs tot 20% van alle dagen. (Core07) Het aantal reactivaties is het grootst in het eerste jaar na de primaire infectie en hangt mede af van gastheerfactoren, omgevingsfactoren en van de locatie van de infectie en het type HSV. (Wald00) 4.4 Besmettelijkheid Herpesvirussen hebben een envelop en zijn hiermee gevoelig voor omgevingsfactoren, zoals temperatuur en uitdroging. Ze overleven niet lang in de omgeving, en worden vooral overgedragen via direct contact. Tijdens de primaire infectie worden grote hoeveelheden virus uitgescheiden. In een gesloten gemeenschap, zoals een kinderdagverblijf of school, kan primaire gingivostomatitis zeer besmettelijk zijn en leiden tot kleine uitbraken. (Kuzu91, Schm91) De besmettelijkheid van herpes labialis is het grootst als er actieve laesies aanwezig zijn, maar ook zonder laesies is er regelmatig virusuitscheiding. (Doug70) Ook bij herpes genitalis geldt dat de besmettelijkheid het grootst is vlak voor, tijdens en vlak na de symptomatische periode. De meerderheid van de besmettingen blijkt via asymptomatische dragers te gebeuren. (Drak00, Roes99) Bij monogame serodiscordante paren waarvan bekend was dat er één partner HSV-seropositief was, varieerde de transmissiekans van 12-30% per jaar. De kans op besmetting is hoger van mannen naar vrouwen dan andersom. Hivpositieve personen die geïnfecteerd zijn met HSV blijken gedurende langere perioden hogere HSV-concentraties uit te scheiden dan immunocompetente personen (zijn dus langer en meer besmettelijk voor HSV). (Holm99, Core00, Gerb98) De kans op verticale transmissie tijdens de baring is het grootst (ongeveer 50% ) tijdens een primaire genitale herpes bij de zwangere. Bij een recidief is de kans op verticale transmissie klein. F 5. Desinfectie (zie voor uitwerking standaardmethoden blz 655) Oppervlakken: standaardmethode 2.1 Instrumenten: standaardmethode 2.2 Textiel: niet van toepassing Intacte huid: standaardmethode Niet-intacte huid (wond): standaardmethode Handen: standaardmethode Verspreiding 6.1 Risicogroepen (verhoogde kans op oplopen infectie) Een primaire herpes labialis komt vooral voor op de kleuterleeftijd, maar wordt ook regelmatig gezien bij adolescenten. Frequent intiem contact geeft een verhoogd risico van besmetting. Het risico op genitale herpes is, evenals bij andere soa, afhankelijk van het aantal seksuele partners en de aard van seksuele activiteiten. Risicofactoren voor HSV-seropositiviteit op basis van genitale herpes zijn: aantal seksuele partners, eerder doorgemaakte soa, homoseksualiteit, vrouwelijk geslacht, hogere leeftijd, laag opleidingsniveau, etniciteit en hivseropositiviteit. (Mind98, Soa98) 6.2 Verspreiding in de wereld HSV-infecties komen wereldwijd voor. De HSV-1-seroprevalentie is hoog (meer dan 90% wereldwijd), vooral als er sprake is van een lagere sociaal-economische status. (Core86) Uit twee seroprevalentiestudies in de Verenigde staten blijkt een daling van HSV-1-seroprevalentie van 62% in de periode naar 58% in de periode (Xu 06) Een Europese studie laat een HSV-1-seroprevalentie zien van 65.6%. (Malv05) Ook herpes genitalis komt overal in de wereld voor en is de belangrijkste ulceratieve soa in de westerse wereld. De laatste 20 tot 30 jaar is er wereldwijd een stijging in de HSV-2-seroprevalentie. (Holm08) In Groot-Brittannië is het Herpessimplexvirusinfecties 5

6 F F aantal primaire infecties met ongeveer 65% toegenomen van in 1999 tot in Dit komt neer op een incidentie van primaire herpes genitalis van 47,5 per in 2008 ( STD annual data tables). In de Verenigde Staten hebben naar schatting miljoen mensen de infectie doorgemaakt met een incidentie van 1-2 miljoen infecties en klinische casussen per jaar. De prevalentie van genitale herpes in ontwikkelingslanden varieert van 2% tot 74%. (Sen 07) 6.3 Voorkomen in België In een survey van in België was de seroprevalentie van HSV1 over alle leeftijdsklassen 67,4%. Voor beide geslachten steeg de seroprevalentie met de leeftijd met de hoogste waarden in de leeftijdsgroep 40+ (80%). De seroprevalentie van HSV2 was 11,1% over alle leeftijdsklassen. Bij vrouwen was de leeftijdsgroep met de hoogste prevalentie jaar (20%). Voor mannen was deze de leeftijdsgroep jaar (14%). (Pebo04) Herpes labialis komt als primo-infectie vooral bij jonge kinderen voor. Daarnaast komen primo-infecties ook steeds vaker bij adolescenten en jongvolwassenen voor. 7. Behandeling Herpes labialis Behandeling van een primaire orale infectie met HSV-1 is in principe symptomatisch (met (topicale) pijnstilling). Het effect van antivirale behandeling met aciclovir (200 mg 5 d.d. gedurende 7 dagen) is slechts in 1 RCT onderzocht; hierin verkortte oraal toegediend aciclovir de duur van klachten met enkele dagen. (Ami97) Het effect van valaciclovir is niet onderzocht, maar gezien de goede resorptie is te verwachten dat dit minstens zo effectief is. Bij de behandeling van een recidief herpes labialis zijn de gevonden effecten van lokale en orale antivirale behandeling beperkt. Ook zonder behandeling is een reactivatie kortdurend en leidt deze over het algemeen tot weinig klachten. Wanneer bij het optreden van een reactivatie vroegtijdig gestart wordt met behandelen, is bekorting van de klachtenduur beschreven. Een voorkeur voor één van de antivirale middelen (valaciclovir, aciclovir, famciclovir) op grond van effectiviteit is niet aan te geven. Herpes genitalis Bij geringe klachten van een primaire genitale herpesinfectie volstaat een behandeling met een indrogende pasta, bijvoorbeeld zinkolie en pijnstilling. (NHG-standaard Berg04) Systemische antivirale behandeling van een primaire genitale infectie met HSV-2 bekort de ziekteduur en vermindert (pijn)klachten en is te overwegen wanneer sprake is van een symptomatische ziekte. Een voorkeur voor aciclovir, valaciclovir of famciclovir is niet te geven qua effectiviteit. Het voordeel van de twee laatste middelen ten opzichte van aciclovir is een hogere biologische beschikbaarheid, het is gemakkelijker te doseren en leidt tot een hogere therapietrouw. De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) adviseert een eerste episode oraal te behandelen met valaciclovir 500 mg 2 d.d. gedurende 5-10 dagen of met famciclovir 250 mg 3 d.d. gedurende 5 dagen. (NVDV08/09) Doel van de behandeling van zowel een eerste episode als een recidief is de duur en de ernst van de ziekteverschijnselen en de virusuitscheiding te beperken, en zo mogelijk ook het transmissierisico te verkleinen. Indicaties voor antivirale therapie bij een recidief zijn: recidief met veel klachten (start bij voorkeur < 6-12 uur na begin klachten), immuundeficiëntie. De NVDV adviseert een recidief te behandelen met valaciclovir 500 mg 2 d.d. gedurende 3-5 dagen, famciclovir 250 mg 2 d.d. gedurende 5 dagen, of famciclovir 1000 mg 2 d.d. op dag 1. (NVDV08/09) Bij frequente recidieven (> 6 per jaar) kan profylaxe overwogen worden in de vorm van valaciclovir 500 mg 1 d.d. (NVDV08/09) Bij hivseropositieve patiënten wordt een korte therapieduur (< 5 dagen) afgeraden. (CDC09). Bij deze categorie patiënten wordt profylaxe met valaciclovir 2 d.d. 500 mg, aciclovir 2 d.d. 400 mg of famciclovir 2 d.d. 500 mg geadviseerd bij frequente of ernstige recidieven. (NVAB07, CDC09) Hoewel HSV-suppressie leidt tot verlaging van 6 Herpessimplexvirusinfecties

7 F hivconcentraties in plasma en genitale secreten, is nog niet duidelijk of dit van belang is voor de besmettelijkheid of de klinische progressie van hiv. (CDC09, Tobi09) Behandeling van overige ziektebeelden door HSV Voor de behandeling van herpes encefalitis, herpes keratitis, neonatale herpes en andere ziektebeelden geassocieerd met een HSV-infectie wordt verwezen naar de betreffende gespecialiseerde literatuur. Deze behandeling vindt over het algemeen plaats in de tweede lijn. Bij immuno-incompetente patiënten kan een reactivatie van HSV-1 tot ernstige orale mucositis en zelfs tot orgaanaantasting (oesofagitis, hepatitis) leiden. Profylaxe met valaciclovir en behandeling met (intraveneus) aciclovir zijn aangetoond effectief in het voorkómen en behandelen hiervan. Het beloop van een HSV-2 kan eveneens ernstiger zijn bij immuno-incompetente patiënten. Ook in deze gevallen kan behandeling met intraveneus aciclovir nodig zijn. Behandeling van een ernstige of gegeneraliseerde infectie is tweedelijnszorg. Behandeling van zwangeren Zwangeren met een, al dan niet primaire, herpes genitalis die veel klachten veroorzaakt, kunnen met aciclovir behandeld worden, onafhankelijk van de duur van de zwangerschap. (CBO02) Een grote studie naar de uitkomst van zwangerschappen waarbij systemisch aciclovir was toegediend toonde geen verhoogde incidentie van aangeboren afwijkingen. (STO04) De aanbevolen therapie bij zwangeren is aciclovir 200 mg 5 dd per os voor 5 dagen. (NVDV08/09) Over het gebruik van valaciclovir tijdens de zwangerschap bestaan vooralsnog beperkte gegevens. In twee trials waarin valaciclovir profylaxe werd toegepast vanaf 36 weken zwangerschapsduur werden geen aanwijzingen gevonden voor teratogeniciteit. (Shef06, Andr06). Er bestaat controverse over het nut van het toedienen van antivirale profylaxe tijdens de laatste weken van de zwangerschap aan zwangeren bekend met herpes genitalis. In meerdere trials werd geen reductie van het aantal gevallen van neonatale HSV gezien, maar wel een reductie van het aantal sectio s. (Holl08) 8. Primaire preventie 8.1 Immunisatie Actieve immunisatie Er is vooralsnog geen effectief vaccin tegen HSV-1 en 2 beschikbaar. (Holm08, Mind98) Passieve immunisatie Geen. 8.2 Algemene preventieve maatregelen Voorlichting en persoonlijke hygiëne vormen de basis van de preventieve maatregelen. Contact met laesies of geïnfecteerd (lichaams)materiaal dient vermeden te worden. Het gebruik van condooms kan de transmissiekans van HSV verlagen. 9. Maatregelen naar aanleiding van een geval 9.1 Bronopsporing Bij herpes labialis is bronopsporing niet nodig. Bij herpes genitalis is sprake van partnerwaarschuwing. 9.2 Contactonderzoek Bij herpes labialis is contactonderzoek niet nodig. Bij herpes genitalis heeft, gezien de relatief hoge seroprevalentie in de bevolking en het grote aantal asymptomatische HSV-1 en 2 dragers, contactonderzoek weinig zin; don t hunt the virus. Het kan in vaste relaties wel zinvol zijn om de partner te waarschuwen en eventueel te testen. Zijn beide partners positief voor HSV, dan hoeven binnen de relatie verder geen preventieve maatregelen genomen te worden. Bij hivseropositieven kan het ook nuttig zijn de HSV-status Herpessimplexvirusinfecties 7

8 van de partner te weten. (Meij99) In verband met de onrust die een soa kan geven in een relatie is goede en duidelijke informatie over het (asymptomatische) beloop van de infectie en mogelijkheid van recidieven belangrijk. 9.3 Maatregelen ten aanzien van patiënt en contacten Effectieve preventie van herpes labialis en genitalis is bijzonder lastig gezien de mogelijke levenslange besmettelijkheid en het feit dat herpes vaak overgedragen wordt door asymptomatische dragers. Toch kunnen bepaalde maatregelen genomen worden om de transmissiekans te verlagen. Preventie van herpes labialis Contact met actieve laesies of geïnfecteerd (lichaams)materiaal (kussen op de mond, bestek delen) dient vermeden te worden. Daarnaast is goede handhygiëne van belang. Preventie van herpes genitalis Preventie van herpes genitalis omvat patiëntinstructies, gebruik van condooms en chronisch suppressieve behandeling. Counseling na de gestelde diagnose herpes genitalis omvat preventie van transmissie. Er moet worden uitgelegd dat transmissie kan plaatsvinden in afwezigheid van laesies. Indien er sprake is van een prodromale fase of er actieve laesies zijn wordt seksueel contact ontraden, ook met condoom. (CDC06) Hoewel HSV-transmissie met condoomgebruik (ook in de asymptomatische fase) niet uitgesloten is wegens shedding van het virus op onbedekte slijmvliezen, wordt consistent condoomgebruik, ook in de asymptomatische fase, geadviseerd. Een andere benadering van preventie is die van de chronisch suppressieve behandeling bij discordante paren. Dagelijkse suppressieve behandeling met valaciclovir gaf in HSV-2-discordante paren een reductie van 75% in klinische ziekte en van 48% in HSV-2-transmissie in een studieperiode van 240 dagen. (Core04) Een grote gerandomiseerde trial met 1484 immunocompetente, heteroseksuele discordante paren toonde aan dat behandeling met valaciclovir niet alleen een reductie gaf in het aantal dagen van virus shedding, maar ook over een studieperiode van 8 maanden een reductie in transmissie van HSV-2 van ongeveer 50%. (Kim08) In de praktijk moeten de voordelen van chronisch suppressieve behandeling (reductie van HSV-2 transmissie van 3.6% naar 1.9% in 8 maanden (Core04)) afgewogen worden tegen de nadelen (medicalisering, kans op resistentie ontwikkeling). Preventie van neonatale herpes In de Richtlijn Seksueel Overdraagbare Aandoeningen en Herpes Neonatorum (CBO02) zijn adviezen opgenomen ter preventie van (verticale transmissie) van herpes naar de neonaat. Hieronder staan deze aanbevelingen genoemd: 1. Zwangerschap/baring: Bij de zwangere dient alleen materiaal voor HSV-onderzoek te worden afgenomen als tijdens de zwangerschap of baring voor het eerst sprake is van (een) voor herpes genitalis verdachte laesie(s). Bij een (vermoedelijke) primaire anogenitale HSV-infectie in de laatste zes weken van de zwangerschap wordt een sectio caesarea aanbevolen. Bij verdenking op een herpes recidief kan een vaginale baring plaatsvinden. Afhankelijk van de lokalisatie van het recidief kan worden overwogen voor de baring op de laesie betadinejodium aan te brengen of de laesie af te plakken. (NB hierover is wereldwijd geen consensus: in de VS wordt een sectio aangeraden bij elke vorm van actieve genitale laesies dan wel prodromale symptomen. (ACOG07)) 2. Neonaat: Bij neonaten van zwangeren met (een) voor herpes genitalis verdachte laesie(s) durante partu dient materiaal voor HSV-onderzoek te worden afgenomen. Het is van belang materiaal af te nemen van zowel conjunctivae als oropharynx, bij voorkeur uur postpartum. Ten aanzien van een ieder met een (recidiverende) herpes labialis die tijdens de geboorte of in de neonatale periode intensief met het kind omgaat (ouders, familie, ziekenhuispersoneel): a. Voorkom direct contact tussen de laesie(s) en het kind (bijv. niet kussen) 8 Herpessimplexvirusinfecties

9 F F b. Was de handen goed voor de verzorging van het kind c. Bedek de laesies bij de verzorging van het kind met een mondmasker totdat de laesies zijn ingedroogd. 9.4 Profylaxe Het geven van profylaxe aan partners of andere contacten van personen met labiale en/ of genitale herpes laesies heeft over het algemeen weinig zin. Voor profylaxe dan wel vroegtijdige behandeling van neonatale herpes wordt verwezen naar paragraaf 9.3 Preventie van neonatale herpes. Voor profylaxe dan wel onderhoudsbehandeling van patiënten wordt verwezen naar paragraaf 7 Behandeling. 9.5 Wering van werk, school, kinderdagverblijf en consultatiebureau Wering van personen met herpes labialis is vanuit volksgezondheidsperspectief niet zinvol. Wel wordt over aangeraden extra hygiënemaatregelen te treffen bij verzorgend personeel met actieve herpes labialis en werkzaam met neonaten (tot de leeftijd van 1 maand) of immuno-incompetenten. (Fie07, Ame06) Maatregelen betreffen het dragen van een mondkapje bij verzorgende werkzaamheden en het in acht nemen van goede handhygiëne. De Nederlandse Werkgroep Infectie Preventie (WIP) raadt aan personeel werkzaam in de directe patiëntenzorg met een (zeldzame) actieve herpetische lesie aan de vinger (fijt, herpetic whitlow ) een werkverbod op te leggen. (Dah97/ THIPDOC Herpessimplex) Hoewel er geen vergelijkende studies zijn verricht over transmissie bij fijt, wordt door sommige experts aangenomen dat het dragen van handschoenen mogelijk niet voldoende zou zijn om transmissie te voorkomen, en wordt verzorging van neonaten (en immuno-incompetenten) door personeel met fijt afgeraden. (Fie07, Ame06) Aangezien oudere, immunocompetente kinderen in principe geen risico meer hebben op het ontwikkelen van een ernstige neonatale herpesinfectie, zijn maatregelen voor personeel werkend met oudere kinderen (leidsters kinderdagverblijf, etc) niet nodig. Er zijn geen aanwijzingen dat personeelsleden met een herpes genitalis een besmettingsrisico vormen voor de patiënt bij handhaving van normale hygiëne. 10. Overige activiteiten 10.1 Meldingsplicht Geen Inschakelen van andere instanties Niet nodig Andere protocollen en richtlijnen Niet afwijkend van deze richtlijn Landelijk beschikbaar voorlichtings- en informatiemateriaal NHG Patientenfolder Herpes Genitalis Herpes Genitalis, brochure Soa Aids Nederland Literatuur ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists). Management of herpes in pregnancy. Washingtond (DC); 2007 jun (ACOG practice bulletin; no 82) American Academy of Pediatrics. Herpes simplex. In: Pickering LK, Baker CJ, Long SS, McMillan JA, eds. Red Book: 2006 Report of the Committee on Infectious Deseases. 27th ed Amir J, Harel L, Smetana Z, Varsano I. Treatment of Herpes simplex gingivostomatitis with aciclovir in children: a randomised double blind placebo controlled study. BMJ Jun 21;314(7097): Herpessimplexvirusinfecties 9

10 Ashley RL, Eagleton M, Pfeiffer N. Ability of a rapid serology test to detect seroconversion to Herpes simplex virus type 2 glycoprotein G soon after infection. J Clin Microbiol May;37(5): Ashley-Morrow R, Krantz E, Wald A. Time course of seroconversion by HerpeSelect ELISA after acquisition of genital Herpes simplex virus type 1 (HSV-1) or HSV-2. Sex Transm Dis Apr;30(4): Bergen J van. Welk onderzoek op soa is zinvol voor een man of vrouw zonder specifieke klachten? Vademecum permanente nascholing huisartsen april 2000;18 (16a). NHG-Standaard Het soa-consult. Van Bergen JEAM, Dekker JH, Boeke AJP, Mastboom MT, Pijnenborg L, Van Lieshout J. Huisarts Wet 2004;47(13): Bezold GL. Detection of cutaneous Herpes simplex virus infections by immunofluorescence vs. PCR. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 17[4], Jul Bollen AE, Venema AW, Veldkamp KE. Meningoradiculitis door herpes-simplexvirus type 2. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:43 Bos RR van den, Meijden van der WI. Condoms do not cover everything. International Journal of STD and AIDS, 2007 Apr;18(4): Bruisten SM, Cairo I, Fennema H, Pijl A, Buimer M, Peerbooms PG, et al. Diagnosing genital ulcer disease in a clinic for sexually transmitted diseases in Amsterdam, The Netherlands. Journal of Clinical Microbiology 39[2], CBO richtlijn Seksueel Overdraagbare Aandoeningen en Herpes Neonatorum, versie CDC. Sexually transmitted diseases guidelines MMWR 2006;55:1-94 Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents Recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. MMWR 2009;58; RR4 Clinical Effectiveness Group national guideline for the management of genital herpes. London (UK): British Association for Sexual Health and HIV (BASHH); Corey, L, Spear, PG. Infections with Herpes simplex viruses. N Engl J Med 1986; 314:686. Corey L, Handsfield HH. Genital Herpes and Public Health Addressing a Global Problem.JAMA 2000;283: Corey L. Challenges in genital Herpes simplex virus management. J Infect Dis Oct 15;186 Suppl 1:S29-33 Corey L. First-episode, recurrent, and asympotomatic herpes simplex infections. J Am Acad Dermatol 1988;18(1) ( ) Corey L, Wald A, Patel R, Sacks SL, Tyring SK, Warren T, Douglas JM Jr, Paavonen J, Morrow RA, Beutner KR, Stratchounsky LS, Mertz G, Keene ON, Watson HA, Tait D,Vargas-Cortes M; Valacyclovir HSV Transmission Study Group. Once-daily valacyclovir to reduce the risk of transmission of genital herpes. N Engl J Med Jan 1;350(1):11-20 Corey L. et al. An update on short course episodic and prevention therapies for herpes genitalis. Herpes 2007 Jun;Suppl 1:5A-11A. Corey L. Rapid onset and clearance of genital HSV reactions in immunocompetent adulst: the virus is usually on. 17th meeting of the ISSTDR, Washington Daha, T. Herpes Simlex Virus. Tijdschrift Hygiëne en Infectiepreventie 1997;4:144 (THIPDOC) Drake S, Taylor S, Brown D, Pillay D. Improving the care of patients with genital herpes. BMJ 2000;321: Douglas RG Jr, Couch RB. A prospective study of chronic Herpes simplex virus infection and recurrent herpes labialis in humans. J Immunol Feb;104(2): Drake S, Taylor S, Brown D, Pillay D. Improving the care of patients with genital herpes. BMJ 2000;321: Engelberg R, Carrell D, Krantz E, Corey L, Wald A. Natural history of genital Herpes simplex virus type 1 infection. Sex Transm Dis Feb;30(2): Herpessimplexvirusinfecties

11 Fields virology, Knipe DM, Griffin DE, Lamb RA, Straus SE, Howley PM, Martin MA, Roizman B Fifth Edition, Volume 2, Chapter 67, Herpes simplex viruses; 2501 Gaytant MA, Steegers EAP, Laere M van, Semmekrot BA, Groen J, Wheel JF, Meijden WI van der, Boer K, Galama JMD. Seroprevalences of Herpes simplex virus Type 1 en Type 2 Among Pregnant Women in the Netherlands. Sex Trans Diseas 2002;29: Gerbase AC, Rowley JT, Mertens TE. Global epidemiology of sexually transmitted diseases. Lancet 1998;351(suppl III):2-4. Gupta R, Warren T, Wald A. Genital herpes. Lancet (9605): Haks K, Beuker RJ, Laar MJW van de. Het vóórkomen van soa veroorzaakt door HPV en HSV in Nederland. Infectieziektebulletin 2001; 12(9): Hollier LM, Wendel GD. Third trimester antiviral prophylaxis for preventing maternal genital Herpes simplex virus (HSV) recurrences and neonatal infection.cochrane Database Syst Rev Jan 23;(1):CD Holmes KK et al. Sexually transmitted diseases. 3rd edition. New York:McGraw-Hill, Holmes KK, Sparking, PF, Stamm WE, Piot P, Wasserjeit JN, Corey L, Cohen MS, Watts DH. Sexually transmitted diseases. Fouth edition. The McGraw-Hill Companies Kim HN, Wald A, Harris J, Almekinder J, Heitman C, Corey L. Does frequency of genital herpes recurrences predict risk of transmission? Further analysis of the valacyclovir Kuzushima K, Kimura H, Kino Y, Kido S, Hanada N, Shibata M, Morishima T. Clinical manifestations of primary Herpes simplex virus type 1 infection in a closed community. Pediatrics Feb;87(2):152-8 Lafferty WE, Downey L, Celum C, Wald A. Herpes simplex virus type 1 as a cause of genital herpes: impact on surveillance and prevention. J Infect Dis Apr;181(4): Mandell, Douglas, Bennett s. Principles and practice of infectious diseases. Churceill livingstone. 6th edition Chapter 132 Herpes simplex virus. Neonatal herpes (1772) Meijden WI van der. Expertmeeting partnerwaarschuwing: Zin en onzin van partnerwaarschuwing bij virale soa. Notulen juni Mindel A. Genital herpes how much of a public health problem? Lancet 1998;351(suppl III): Van der Linden MW, Westert GP, De Bakker DH, Schellevis FG. Tweede Nationale Studie naar ziekten en verrichtingen in de huisartspraktijk: klachten en aandoeningen in de bevolking en in de huisartspraktijk. Utrecht/Bilthoven: NIVEL/RIVM, Malvy, D, Halioua, B, Lancon, F, et al. Epidemiology of genital Herpes simplex virus infections in a community-based sample in France: results of the HERPIMAX study. Sex Transm Dis 2005; 32:499. Mertz GJ, Benedetti J, Ashley R, Selke SA, Corey L. Risk factors for the sexual transmission of genital herpes. Ann Intern Med Feb 1;116(3): Namvar L, Olofsson S, Bergstrom T, Lindh M, Namvar L, Olofsson S, et al. Detection and typing of Herpes simplex virus (HSV) in mucocutaneous samples by TaqMan PCR targeting a gb segment homologous for HSV types 1 and 2. Journal of Clinical Microbiology 43[5], Nederlandse Vereniging van AIDS Behandelaren. Richtlijn Antiretrovirale behandeling, herziene versie december Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie. Richtlijn Diagnostiek en behandeling van Seksueel Overdraagbare Aandoeningen (SOA), versie 2008/2009. Oda-Ikoma M, Glazenburg K, Benne C, Schroder F, Welling-Wester S, Voorst Vader P van. HSV-1 and HSV-2 seroprevalence among STD clinic attendees in Groningen, The Netherlands. Acta Microbiol Immunol Hungarica 1999;46:409 Ozcan AS. Comparison of the Tzanck test and polymerase chain reaction in the diagnosis of cutaneous Herpes simplex and varicella zoster virus infections. International Journal of Dermatology 46[11], Nov Herpessimplexvirusinfecties 11

12 Pebody R, Andrews N, Brown D et al. The seroepidemiology of herpes simplex virus type 1 and 2 in Europe, Sex Transm Infect June; 80(3): Poeran J, Wildschut H, Gaytant M, Galama J, Steegers E, van der Meijden W. The incidence of neonatal herpes in The Netherlands. J Clin Virol Aug;42(4):321-5 Radcliffe K. European STD guidelines. International Journal of STD & Aids. vol 12 supplement Ramaswamy M, McDonald C, Smith M, Thomas D, Maxwell S, Tenant-Flowers M, Geretti AM. Diagnosis of genital herpes by real time PCR in routine clinical practice. Sex Transm Infect Oct;80(5): RIVM09 Seksueel overdraagbare aandoeningen, waaronder hiv, in Nederland in 2008, RIVM rapport nummer: /2009ISBN RIVM10 Sexually transmitted infections, including HIV, in the Netherlands in RIVM rapport nummer: /2010; ISBN Roest RW, Meijden WI van der. Herpes genitalis. Soa bulletin november Jubileumnummer. Soa-bestrijding St. Themanummer Herpes genitalis. SOA bulletin 1998 juni; 19 (3). Schmitt DL, Johnson DW, Henderson FW. Herpes simplex type 1 infections in group day care.pediatr Infect Dis J Oct;10(10): Scoular A et al. Longitudinal study of genital infection by Herpes simplex virus type 1 in western Scotland over 15 years. BMJ 2002;234: Sen P, Barton SE. Genital herpes and its management. Clinical review. BMJ. 2007; 334: Stone KM, Reiff-Eldridge R, White AD, Cordero JF, Brown Z, Alexander ER, Andrews EB. Pregnancy outcomes following systemic prenatal acyclovir exposure: Conclusions from the international acyclovir pregnancy registry, Birth Defects Res A Clin Mol Teratol Apr;70(4): Tobian AA, Quinn TC. Herpes simplex virus type 2 and syphilis infections with HIV: an evolving synergy in transmission and prevention. Curr Opin HIV AIDS Jul;4(4): Wald A, Zeh J, Selke S, Warren T, Ryncarz AJ, Ashley R, Krieger JN, Corey L. Reactivation of genital Herpes simplex virus type 2 infection in asymptomatic seropositive persons. N Engl J Med Mar 23;342(12): Wald A et al. Effect of condoms on reducing the transmission of Herpes simplex virus type 2 from men to women. JAMA juni 2001;Vol. 285: Wald A, Langenberg AG, Krantz E, Douglas JM Jr, Handsfield HH, DiCarlo RP,Adimora AA, Izu AE, Morrow RA, Corey L. The relationship between condom use and Herpes simplex virus acquisition. Ann Intern Med Nov 15;143(10): Xu, F, Sternberg, MR, Kottiri, BJ, et al. Trends in Herpes simplex virus type 1 and type 2 seroprevalence in the United States. JAMA 2006; 296: Links (SWAB) Herpessimplexvirusinfecties

13 Bijlage I evidence-based literatuuronderzoek Voor de richtlijn Herpessimplexvirusinfectie heeft GGD Rivierenland een knelpuntenanalyse uitgevoerd en naar aanleiding daarvan zijn onderstaande uitgangsvragen geformuleerd. Een literatuuronderzoek is gedaan in Medline en in Embase. Uitgangsvragen 1. Hoe groot is het risico op partnerbesmetting en wat is het effect van condoomgebruik (bij asymptomatische en symptomatische partners)? Samenvatting onderzoek Condoomgebruik gaat gepaard met een verminderde transmissie van genitale herpes (Core02). In een studie met 528 monogame HSV-2-discordante paren, werden 32 personen (5.9%) besmet met HSV-2 tijdens de studieperiode. De besmettingskans was ongeveer 6 maal hoger voor vrouwen dan voor mannen, 8.9 vs 1.5 per seksuele activiteiten. In deze studie was condoomgebruik gedurende tenminste 25% van de seksuele activiteiten geassocieerd met een lagere kans op HSV-2-besmetting in vatbare vrouwen (adjusted hazard ration 0.085), maar niet in mannen. (Wald01) Een tweede studie met 1843 deelnemers rapporteerde 118 nieuwe HSV-2-infecties. Deelnemers met meer frequent condoomgebruik hadden een lager risico op besmetting met HSV-2 dan die met lagere frequentie condoomgebruik, zowel voor mannen als voor vrouwen. (Wald05) In deze studie trad ook in 2.9% (n=19) besmetting op met HSV-1. Er was geen statistisch significante associatie van condoomgebruik met HSV-1-infectie. Hoewel HSV-transmissie met condoomgebruik niet uitgesloten is wegens shedding van het virus op onbedekte slijmvliezen, wordt consistent condoomgebruik, ook in de asymptomatische fase, toch geadviseerd. Literatuur Corey L. Challenges in genital Herpes simplex virus management. J Infect Dis Oct 15;186 Suppl 1:S29-33 Wald A et al. Effect of condoms on reducing the transmission of Herpes simplex virus type 2 from men to women. JAMA juni 2001;Vol. 285: Wald A, Langenberg AG, Krantz E, Douglas JM Jr, Handsfield HH, DiCarlo RP, Adimora AA, Izu AE, Morrow RA, Corey L. The relationship between condom use and Herpes simplex virus acquisition. Ann Intern Med Nov 15;143(10): Hoe vaak is/zijn de (losse) partner(s) van de patiënt besmet? Samenvatting onderzoek Op basis van seroprevalentiestudies kan op basis van geslacht, leeftijd, etniciteit en seksuele gewoonten een inschatting worden gemaakt van de seroprevalentie van HSV-2 en dus de kans dat een losse partner besmet is met HSV-2. Zo toont een recente seroprevalentiestudie onder de inwoners van Amsterdam een seroprevalentie voor HSV-2 van 22 %. (Kram08) Personen afkomstig van Suriname of de Antillen vertoonden de hoogste seroprevalentie, welke toenam met de leeftijd. Een soa in de voorgeschiedenis en het hebben van meer seksuele partners in het verleden verhoogt het risico op HSV-2-infectie. Op basis van deze studie kan echter alleen een inschatting worden gemaakt over hoe vaak een partner besmet is met HSV-2 en niet over herpes genitalis door HSV-1, wat steeds frequenter voorkomt. De vraag hoe vaak een vaste partner besmet is, is niet eenvoudig te beantwoorden. De risicofactoren voor HSV-2-infectie zijn zowel biologisch van aard (leeftijd, geslacht, ras) als gedragsfactoren (aantal seksuele partners, seksuele frequentie, condoomgebruik). In een studie waarin een partner een genitale HSV-2-infectie had en de ander niet, was de jaarlijkse transmissiekans 10%. (Mert92) Transmissie van HSV kan zeer kort optreden na het begin van een nieuwe seksuele relatie. In een prospectieve studie van 199 patiënten met primaire genitale herpes, was de mediane duur van de seksuele relatie 3,5 maanden (range 1,5 tot 10 maanden) en het mediaan aantal seksuele activiteiten Herpessimplexvirusinfecties 13

14 40 (Wald06). De mate van virale uitscheiding hangt af van de duur na primaire infectie met hogere uitscheiding in de eerste 3 maanden (Koel92) en van het type HSV, waarbij HSV-2 vaker leidt tot (asymptomatische) reactivaties dan HSV-1 (Laff00, Enge03), waarmee het risico op genitale HSV-1-transmissie mogelijk lager ligt. Daarnaast is het transmissierisico groter van man naar vrouw dan andersom. (Mert92) Literatuur Engelberg R, Carrell D, Krantz E, Corey L, Wald A. Natural history of genital Herpes simplex virus type 1 infection. Sex Transm Dis Feb;30(2):174-7 Koelle DM, Benedetti J, Langenberg A, Corey L. Asymptomatic reactivation of Herpes simplex virus in women after the first episode of genital herpes. Ann Intern Med Mar 15;116(6):433-7 Kramer MA, Uitenbroek DG, Ujcic-Voortman JK, Pfrommer C, Spaargaren J, Coutinho RA, Dukers-Muijrers NH. Ethnic differences in HSV1 and HSV2 seroprevalence in Amsterdam, the Netherlands. Euro Surveill Jun 12;13(24) Lafferty WE, Downey L, Celum C, Wald A. Herpes simplex virus type 1 as a cause of genital herpes: impact on surveillance and prevention. J Infect Dis Apr;181(4):1454-7Mertz GJ, Benedetti J, Ashley R, Selke SA, Corey L. Risk factors for the sexual transmission of genital herpes. Ann Intern Med Feb 1;116(3): Wald A, Krantz E, Selke S, Lairson E, Morrow RA, Zeh J. Knowledge of partners genital herpes protects against herpes simplex virus type 2 acquisition. J Infect Dis Jul 1;194(1): Wat zijn de indicaties voor en het effect van behandeling met antivirale middelen. Samenvatting onderzoek Behandeling van een primaire orale infectie met HSV (1) is met name symptomatisch met (topicale) pijnstilling. Het effect van antivirale behandeling (aciclovir 200 mg 5 d.d. gedurende 7 dagen) is slechts in 1 RCT onderzocht; hierin verkortte oraal toegediend aciclovir de duur van klachten met enkele dagen. (Ami97) Het effect van valaciclovir is niet onderzocht, maar gezien de goede resorptie is te verwachten dat dit niet minder effectief is. Bij de behandeling van recidiverende herpes labialis, waren de gevonden effecten van topicale en orale antivirale behandeling in meerdere RCTs beperkt. (Spru97, Spru02, Spru03, Spru06) Ook zonder behandeling is een reactivatie kortdurend en leidt deze over het algemeen tot weinig klachten. Wanneer bij het optreden van een reactivatie vroegtijdig gestart wordt met behandelen, is verkorting van de klachtenduur beschreven. Een voorkeur voor één van de antivirale middelen op grond van effectiviteit is niet aan te geven, omdat ze niet onderling vergeleken zijn in trials. Uit meerdere gerandomiseerde trials is gebleken dat systemische antivirale behandeling van een primaire genitale infectie met HSV(2) de ziekteduur bekort en (pijn)klachten vermindert (Mer84, Bry83, Fif97). Een voorkeur voor aciclovir, valaciclovir of famciclovir is niet te geven qua effectiviteit, omdat de meeste middelen niet onderling vergeleken zijn. Het voordeel van de twee laatste middelen ten opzichte van aciclovir is een hogere biologische beschikbaarheid bij orale toediening, het is gemakkelijker te doseren en leidt tot een hogere therapietrouw. De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) adviseert een eerste episode oraal te behandelen met valaciclovir 500 mg 2 d.d. gedurende 5-10 dagen of famciclovir 250 mg 3 d.d. 5 dagen. (NVDV08/09) De NVDV adviseert een recidief dat veel klachten veroorzaakt of bij een immuundeficiënte patiënt te behandelen met valaciclovir 500 mg 2 d.d. gedurende 3-5 dagen, famciclovir 250 mg 2 d.d. 5 dagen of famciclovir 1000 mg 2 d.d. op dag 1. (NVDV08/09) Bij frequente recidieven kan profylaxe overwogen worden in de vorm van valaciclovir 500 mg 1 d.d.(nvdv08/09) Er bestaat geen wetenschappelijk bewijs bij welke recidieffrequentie profylaxe zinvol is, maar in de praktijk houdt men hiervoor vaak meer dan zes keer per jaar aan. Literatuur Amir J, Harel L, Smetana Z, Varsano I. Treatment of Herpes simplex gingivostomatitis with aciclovir in children: a 14 Herpessimplexvirusinfecties

15 randomised double blind placebo controlled study. BMJ Jun 21;314(7097): Bryson YJ; Dillon M; Lovett M; Acuna G; Taylor S; Cherry JD; Johnson BL; Wiesmeier E; Growdon W; Creagh-Kirk T; Keeney R Treatment of first episodes of genital Herpes simplex virus infection with oral acyclovir. A randomized double-blind controlled trial in normal subjects. N Engl J Med 1983 Apr 21;308(16): Fife KH; Barbarash RA; Rudolph T; Degregorio B; Roth R Valaciclovir versus acyclovir in the treatment of first-episode genital herpes infection. Results of an international, multicenter, double-blind, randomized clinical trial. The Valaciclovir International Herpes simplex virus Study Group. Sex Transm Dis 1997 Sep;24(8): Mertz GJ; Critchlow CW; Benedetti J; Reichman RC; Dolin R; Connor J; Redfield DC; Savoia MC; Richman DD; Tyrrell DL; et al. Double-blind placebo-controlled trial of oral acyclovir in first-episode genital Herpes simplex virus infection. JAMA Sep 7;252(9): Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie. Richtlijn Diagnostiek en behandeling van Seksueel Overdraagbare Aandoeningen (SOA), versie 2008/2009. Spruance SL, Rea TL, Thoming C, Tucker R, Saltzman R, Boon R. Penciclovir cream for the treatment of Herpes simplex labialis. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Topical Penciclovir Collaborative Study Group. JAMA May 7;277(17): Spruance SL, Nett R, Marbury T, Wolff R, Johnson J, Spaulding T. Acyclovir cream for treatment of Herpes simplex labialis: results of two randomized, double-blind, vehicle-controlled, multicenter clinical trials. Antimicrob Agents Chemother Jul;46(7): Spruance SL, Jones TM, Blatter MM, Vargas-Cortes M, Barber J, Hill J, Goldstein D, Schultz M. High-dose, shortduration, early valacyclovir therapy for episodic treatment of cold sores: results of two randomized, placebo-controlled, multicenter studies. Antimicrob Agents Chemother Mar;47(3): Spruance SL, Bodsworth N, Resnick H, Conant M, Oeuvray C, Gao J, Hamed K. Single-dose, patient-initiated famciclovir: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial for episodic treatment of herpes labialis. J Am Acad Dermatol Jul;55(1): Tot welke leeftijd kan postnataal verworven infectie met herpessimplexvirus een probleem zijn (neonatale herpes geven)? Samenvatting onderzoek Postnataal verworven neonatale herpes is zeldzaam en het is relatief moeilijk om transmissie via het geboortekanaal zonder zichtbare laesies uit te sluiten. Er zijn dan ook geen harde data over tot welke leeftijd een postnataal verworven infectie met herpessimplexvirus tot het klinisch ernstige beeld van neonatale herpes kan leiden. Case rapporten over postnataal verworven neonatale herpes beschrijven over het algemeen transmissie binnen de eerste week na geboorte. (Yea83, Dun79, Sul83, Dou83, Zuc09) De klinische verschijnselen kunnen tot drie à vier weken na de geboorte optreden. Uitgezonderd is een case rapport betreffende een fataal verlopende neonatale herpesinfectie met symptomen vanaf levensweek 6. (Fra75) Literatuur Douglas J, Schmidt O, Corey L. Acquisition of neonatal HSV-11 infection from a paternal source contact. J Pediatr 1983;103: Dunkle LM, Schmidt RR, O Connor DM. Neonatal Herpes simplex infection possibly acquired via maternal breast milk. Pediatrics 1979;63:250 Francis DP, Herrmann KL, MacMahon JR, Chavigny KH, Sanderlin KC. Nosocomial and maternally acquired herpes virus hominis infections. A report of four fatal cases in neonates. Am J Dis Child 1975;129(8): Principles and Practice of Clinical Virology. Zuckermann AJ, Banatvala JE, Schoub B, Griffiths P, Mortimer P. 6th edition.2009, Chapter Herpes simplex virus type 1 and 2, Neonatal herpes 124 Herpessimplexvirusinfecties 15

16 Sullivan-Bolyai JZ, Fife KH, Jacobs RF, Miller Z, Corey L. Disseminated neonatal Herpes simplex virus type 1 from a maternal breast lesion. Pediatrics; 1983; Yeager AS, Ashley RL, Corey L. Transmission of Herpes simplex virus from father to neonate. J Pediatr 1983;103: Heeft het zin om kinderen of leidsters met actieve herpeslaesies te weren van een kinderdagverblijf? Literatuur/ overwegingen Wering van personen met herpes labialis is vanuit volksgezondheidsperspectief niet zinvol. Voortvloeiend uit de risicogroepen voor het verwerven van een ernstig verlopende herpessimplexvirusinfectie, wordt over het algemeen aangeraden maatregelen te treffen bij verzorgend personeel met actieve herpes labialis en werkzaam met neonaten (tot de leeftijd van 1 maand) of immuno-incompetenten. (Fie07, Ame06) Maatregelen betreffen het dragen van een mondkapje bij verzorgende werkzaamheden, naast het in acht nemen van goede handhygiëne. De Nederlandse Werkgroep Infectie Preventie (WIP) raadt aan personeel werkzaam in de directe patiëntenzorg met een zeldzame actieve herpetische laesie aan de vinger (fijt, herpetic whitlow) een werkverbod op te leggen. (Dah97/ THIPDOC Herpes simplex ) Hoewel er geen vergelijkende studies zijn verricht over transmissie bij fijt, wordt door sommige experts aangenomen dat het dragen van handschoenen mogelijk niet voldoende zou zijn om transmissie te voorkomen en wordt verzorging van neonaten (en immuno-incompetenten) door personeel met fijt afgeraden. (Fie07, Ame06) Aangezien oudere, immunocompetente kinderen in prinicipe geen risico meer hebben op het ontwikkelen van een ernstige neonatale herpesinfectie, zijn maatregelen voor personeel werkend met oudere kinderen (leidsters kinderdagverblijf, etc) niet nodig. Er zijn geen aanwijzingen dat personeelsleden met een herpes genitalis een besmettingsrisico vormen voor de patiënt bij handhaving van normale hygiëne. Literatuur American Academy of Pediatrics. Herpes simplex. In: Pickering LK, Baker CJ, Long SS, McMillan JA, eds. Red Book: 2006 Report of the Committee on Infectious Diseases. 27 th ed Daha, T. Herpes Simlex Virus. Tijdschrift Hygiene en Infectiepreventie 1997;4:144 (THIPDOC) Fields virology, Knipe DM, Griffin DE, Lamb RA, Straus SE, Howley PM, Martin MA, Roizman B Fifth Edition, Volume 2, Chapter 67, Herpes simplex viruses; Welke factoren lokken recidieven uit (hormonale schommelingen, vermoeidheid, immuun systeem)? Samenvatting onderzoek Waarschijnlijk spelen vele factoren een rol bij de reactivatie van herpesvirus. Virale factoren spelen hierbij vermoedelijk een rol, omdat na een primaire orale infectie HSV-1 vaker orale recidieven geeft dan HSV-2 en na een genitale infectie HSV-2 vaker genitale recidieven geeft dan HSV-1. (LAF87) Daarnaast is cellulaire immuniteit relevant om het virus te beperken qua frequentie en ernst van reactivaties. Immuno-incompetente patiënten, zoals patiënten met hiv of patiënten met chemotherapie voor maligniteiten, hebben daardoor frequentere en ernstiger reactivaties dan immunocompetente patiënten. Lokale (micro-)traumata konden orale/labiale herpes induceren in proefdiermodellen. (HED93, HIL78) In diermodellen en in experimentele studies bij mensen kon UV-licht het reactivatieproces uitlokken. (WHE75, SPRU85) Daarnaast lijkt zonnebrandcrème een beschermend effect te hebben. (WOR05) In proefdierstudies en in sommige studies bij mensen waren psychologische stressoren ook geassocieerd met het optreden van reactivaties. (PAD98) In een andere studie bij 16 Herpessimplexvirusinfecties

17 mensen met recidiverende herpes keratitis kon geen verband met psychosociale stress worden gevonden. (HERP00) Vermoedelijk zorgt recall bias ervoor dat mensen zich stressoren selectief herinneren en dat registratie achteraf onbetrouwbaar is. Dat maakt de interpretatie van deze studies lastig. Studies naar een relatie met de menstruele cyclus of het gebruik van orale anticonceptiva leveren eveneens tegenstrijdige resultaten op. Er is geen relatie aangetoond met genitale HSV-2 shedding (MCC02, MOSS00). Daarentegen lijken vrouwen in de tweede helft van de menstruele cyclus vaker (al dan niet UV-geïnduceerde) herpes labialis te hebben. (SPRU95, SEG74) Literatuur Hedner E, Vahlne A, Bergström T, Hirsch JM. Recrudescence of Herpes simplex virus type 1 in latently infected rats after trauma to oral tissues. J Oral Pathol Med May;22(5): Herpetic Eye Disease Study Group. Psychological stress and other potential triggers for recurrences of herpes simplex virus eye infections. Arch Ophthalmol Dec;118(12): Hill TJ, Blyth WA, Harbour DA. Trauma to the skin causes recurrence of herpes simplex in the mouse. J Gen Virol Apr;39(1):21-8. Lafferty WE, Coombs RW, Benedetti J, Critchlow C, Corey L. Recurrences after oral and genital Herpes simplex virus infection. Influence of site of infection and viral type. N Engl J Med Jun 4;316(23): McClelland RS, Wang CC, Richardson BA, Corey L, Ashley RL, Mandaliya K, Ndinya-Achola J, Bwayo JJ, Kreiss JK. A prospective study of hormonal contraceptive use and cervical shedding of Herpes simplex virus in human immunodeficiency virus type 1-seropositive women. J Infect Dis Jun 15;185(12): Mostad SB, Kreiss JK, Ryncarz A, Chohan B, Mandaliya K, Ndinya-Achola J, Bwayo JJ, Corey L. Cervical shedding of Herpes simplex virus and cytomegalovirus throughout the menstrual cycle in women infected with human immunodeficiency virus type 1. Am J Obstet Gynecol Oct;183(4): Padgett DA, Sheridan JF, Dorne J, Berntson GG, Candelora J, Glaser R. Social stress and the reactivation of latent Herpes simplex virus type 1. Proc Natl Acad Sci U S A Jun 9;95(12): Erratum in: Proc Natl Acad Sci U S A 1998 Sep 29;95(20): Segal AL, Katcher AH, Brightman VJ, Miller MF. Recurrent herpes labialis, recurrent aphthous ulcers, and the menstrual cycle. J Dent Res Jul-Aug;53(4): Spruance SL. Pathogenesis of Herpes simplex labialis: experimental induction of lesions with UV light. J Clin Microbiol Sep;22(3): Spruance SL, Kriesel JD, Evans TG, McKeough MB. Susceptibility to herpes labialis following multiple experimental exposures to ultraviolet radiation. Antiviral Res Sep;28(1): Wheeler CE Jr. Pathogenesis of recurrent Herpes simplex infections. J Invest Dermatol Oct;65(4):341-6 Worrall G. Herpes labialis. Clin Evid Dec;(14): Wat is de gevoeligheid van diagnostiek naar herpessimplexvirus m.b.v. PCR en hoe moet het monster worden ingestuurd? Samenvatting onderzoek PCR is de meest gevoelige methode om een primaire infectie met of reactivatie van HSV-1 en HSV-2 aan te tonen. Vergeleken met viruskweek is de sensitiviteit, afhankelijk van de gebruikte PCR-techniek en het stadium van de infectie, aanzienlijk hoger. (Brui01, Nam05, Rama04) De meeste PCR-methoden kunnen onderscheid maken tussen HSV-1 en HSV-2. Uitvoering van een PCR duurt in de praktijk 1 dag. Materialen die geschikt zijn voor PCR en kweek zijn onder andere uitstrijken van de blaasjesbodem, blaasjesvocht en uitstrijken van cervix of urethra. Materialen die alleen geschikt zijn voor PCR zijn liquor (bij encefalitis), serum en plasma (gedissemineerde herpessimplexvirusinfectie). Voor kweek moeten wattenstokken geplaatst worden in een Herpessimplexvirusinfecties 17

18 virustransportmedium. Voor PCR kunnen zowel droge wattenstokken als wattenstokken in een virustransportmedium worden gebruikt. Een sneltest d.m.v. immuunfluorescentie op de uitstrijk van een blaasjesbodem kan binnen enkele uren een antwoord bieden. De specificiteit is goed, maar de gevoeligheid is lager dan die van PCR. (Bez03) Microscopie van materiaal na kleuring zoals bij de Tzanck-test (een direct preparaat voor het microscopisch aantonen van multinucleaire reuscellen als teken van virale infectie) is een snelle methode, maar heeft een matige sensitiviteit en de test is niet HSV-specifiek. (Ozc07) Literatuur Bezold GL. Detection of cutaneous Herpes simplex virus infections by immunofluorescence vs. PCR. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 17[4], Jul Bruisten SM, Cairo I, Fennema H, Pijl A, Buimer M, Peerbooms PG, et al. Diagnosing genital ulcer disease in a clinic for sexually transmitted diseases in Amsterdam, The Netherlands. Journal of Clinical Microbiology 39[2], Namvar L, Olofsson S, Bergstrom T, Lindh M, Namvar L, Olofsson S, et al. Detection and typing of Herpessimplexvirus (HSV) in mucocutaneous samples by TaqMan PCR targeting a gb segment homologous for HSV types 1 and 2. Journal of Clinical Microbiology 43[5], Ozcan AS. Comparison of the Tzanck test and polymerase chain reaction in the diagnosis of cutaneous Herpes simplex and varicella zoster virus infections. International Journal of Dermatology 46[11], Nov Ramaswamy M, McDonald C, Smith M, Thomas D, Maxwell S, Tenant-Flowers M, Geretti AM. Diagnosis of genital herpes by real time PCR in routine clinical practice. Sex Transm Infect Oct;80(5): Conceptversie LCI oktober 2010 F Dit symbool markeert de paragrafen die aangepast zijn aan de Vlaamse situatie. 18 Herpessimplexvirusinfecties