Tussentijdse Evaluatie van het programma Translationeel Gentherapeutisch Onderzoek

Transcriptie

1 Tussentijdse Evaluatie van het programma Translationeel Gentherapeutisch Onderzoek December 2005

2 Inhoudsopgave ACHTERGROND... 2 CONCLUSIES INLEIDING EVALUATIE DOELSTELLING EVALUATIE METHODE PROGRAMMA AANLEIDING EN ACHTERGROND DOELSTELLINGEN PROGRAMMACOMMISSIE WERKWIJZE PROGRAMMACOMMISSIE GEHONOREERDE PROJECTEN PROGRAMMA EVALUATIE EFFECTIVITEIT SELECTIEPROCEDURE KWALITEIT EN KWANTITEIT VAN DE PROJECTEN AANDACHT VOOR DE VERSCHILLENDE DOELSTELLINGEN VAN HET PROGRAMMA HAALBAARHEID HOOFDDOELSTELLING ACTUALITEIT DOELSTELLINGEN...13 BIJLAGEN A OPDRACHTBRIEF VWS B SAMENSTELLING PROGRAMMACOMMISSIE C PROJECTBESCHRIJVINGEN...17 D BEGROTING E EVALUATIECRITERIA

3 Achtergrond Gentherapie is één van de mogelijke klinische toepassingen die voortkomen uit de wetenschappelijke vorderingen in de moleculaire biologie. In eerste instantie kan gentherapie van belang zijn bij de behandeling van zeldzame ziekten. De gebruikte technieken en de productie van vectoren (nodig voor het overbrengen van het therapeutisch gen) voor de verschillende aandoeningen zijn in veel gevallen vergelijkbaar. Naar verwachting kunnen er bij positief resultaat op eenvoudige wijze nieuwe vectoren voor andere aandoeningen worden ontwikkeld (Dit is economisch beter haalbaar dan de ontwikkeling van een geheel nieuw medicament voor iedere zeldzame aandoening). Ook op het gebied van hart- en vaatziekten en kanker wordt veel onderzoek naar het effect van gentherapie verricht. Voor aanvang van dit programma werd vastgesteld dat in Nederland de overgang van preklinisch naar klinisch onderzoek een knelpunt vormt. Veel onderzoeksprojecten waren weliswaar wetenschappelijk interessant, maar de kennis was in het algemeen te gering om op een verantwoorde wijze de eerste testen in de mens toe te laten. Wetenschappelijke belangen, validatie van resultaten, veiligheid, effectiviteit en regelgeving maken de overgang complex. Het programma Translationeel Gentherapeutisch Onderzoek (TGO) is in 2004 van start gegaan. Het programma stimuleert translationeel preklinisch en klinisch onderzoek. De aandacht is daarbij vooral gericht op de validatie van resultaten, het uitvoeren van de benodigde veiligheidsstudies, het ontwikkelen van diermodellen, het aantonen van effectiviteit en de gecontroleerde productie van gentherapievectoren. Het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) heeft bij de start van het programma aangegeven dat alle projecten een klinische fase moeten bevatten. Op deze manier kan op een verantwoorde wijze de overgang naar veelbelovende toepassingen in de kliniek worden gemaakt. De binnen het programma TGO tot nu toe gehonoreerde projecten betreffen de volgende aandoeningen: - Aangeboren afwijking vetstofwisseling (LPL deficiëntie; zeldzaam) - Huidkanker (gemetastaseerd melanoom) - Aangeboren ziekten van het afweersysteem (XLA, SCID; zeldzaam) - Bloed- of lymfeklierkanker - Spierdystrofievan Duchenne (zeldzaam) - Erfelijke vorm van netvliesdegeneratie (Leber congenitalis amaurosis; zeldzaam) - Door virus veroorzaakte penis- en baarmoederhalskanker - Zeldzame hersenkanker (glioblastoma multiforme) De eerste projecten zijn in 2005 gestart. Omdat het nog te vroeg is voor inhoudelijke conclusies over onderzoeksresultaten, ligt het accent bij deze tussentijdse evaluatie van het programma op de procesevaluatie. De evaluatie beschrijft hoe het proces om de programmadoelstellingen te realiseren tot nu toe is verlopen. Ook wordt gekeken naar de kwaliteit en kwantiteit van de ingediende en gehonoreerde projecten en of deze voldoen aan de doelstellingen van het programma. De evaluatie valt onder verantwoordelijkheid van de programmacommissie. Conclusies De selectieprocedure is conform de ZonMw procedures verlopen. De vooraanmeldingen zijn specifiek beoordeeld op relevantie, de uitgewerkte aanvragen op kwaliteit. Alle uitgewerkte aanvragen zijn door buitenlandse experts beoordeeld. De kwaliteit van de uitgewerkte aanvragen was over het algemeen goed. De selectieprocedure is daarmee effectief verlopen. Het aantal ingediende projecten (50) in de eerste twee aanvraagrondes is hoger dan verwacht. De gehonoreerde projecten (8) zijn van zeer hoge kwaliteit. Hieruit blijkt dat er in Nederland ruim voldoende gentherapie onderzoek van hoge kwaliteit aanwezig is, waarbij 2

4 direct of binnen de duur van het programma de overstap naar de kliniek kan worden gemaakt. De instroom van projecten in het programma overtreft de verwachtingen van de programmacommissie, zowel kwantitatief als kwalitatief. Vier projecten zijn in 2005 gestart. Het betreft twee langdurige projecten met een volledige preklinische fase en een klinische fase, één kortdurend project met een farmaceutische en klinische fase en één kortdurend project met alleen een klinische fase. Bij de twee kortdurende projecten zijn patiënten geselecteerd en wordt gestart met de behandeling. Bij de langdurende projecten zullen patiënten pas geselecteerd worden bij de start van de klinische fase (na vier jaar). De overige projecten gaan medio juni 2006 van start. Het programma naar verwachting één jaar uit. Zoals beoogd, wordt er in alle onderzoeksgroepen samengewerkt tussen klinische en nietklinische onderzoekers. Samenwerking vindt zowel plaats binnen verschillende afdelingen van de onderzoeksinstituten als tussen verschillende onderzoeksinstituten. Ook internationaal vindt er samenwerking plaats. Op verschillende manieren (gebruikerscommissie,workshops, patiëntenvereniging) vindt er vanuit de projectgroepen kennisoverdracht plaats. Bij verschillende projecten is er regelmatig contact met patiëntenverenigingen. De toekenning van de projecten heeft binnen diverse universiteiten en onderzoeksinstituten geleid tot extra financiële steun. Zo is er extra geld vrij gekomen voor een gen- en celtherapie faciliteit (UMC Utrecht), de bouw van een faciliteit voor de productie van biologicals (NKI) en het werven van een extra klinische onderzoeker (NKI). Verder is toekenning een extra impuls gebleken voor de inzet van extra strategische middelen en ondersteuning. De programmacommissie beoogt het aantal honoreringen evenwichtiger over de vier aanvraagrondes te verdelen, dan in de oorspronkelijke begroting is opgenomen. Daarom is in de eerste aanvraagronde minder budget toegekend dan in de oorspronkelijke begroting. De totale verwachte uitgaven van het programma zijn ongewijzigd ten opzichte van het programmavoorstel. Wel verschillen de uitgaven per jaar van de oorspronkelijke raming. Door toekenning van kortdurende projecten, waarbij de farmaceutische en/of klinische fase direct van start gaat, wordt er meer geld vroeg in het programma uitgegeven. Met de tot nu toe gehonoreerde projecten wordt aan de hoofddoelstelling het stimuleren van translationeel gentherapeutisch onderzoek - voldaan. Op het moment van de tussentijdse evaluatie zijn nog geen projecten afgerond. Daarom kunnen pas bij een eindevaluatie de resultaten worden vastgelegd. De doelstellingen van het programma zijn zeker nog zeer actueel. Gezien de ernst van de aandoeningen en het gebrek aan afdoende therapieën zal bij een positief resultaat van één van de projecten er al een grote impact op de patiëntenzorg zijn. Naar verwachting kunnen dan op eenvoudige wijze nieuwe vectoren voor andere aandoeningen worden ontwikkeld. Er is op het moment veel belangstelling voor translationeel onderzoek, dit programma kan daarbij zeker als voorbeeld dienen. Aandacht wordt nog steeds gevraagd voor de complexe en langzame goedkeuringsprocedures voor gentherapie protocollen bij de diverse instanties. De programmacommissie is van mening dat deze positieve tussentijdse evaluatie voortzetting van het programma rechtvaardigt. 3

5 1 Inleiding evaluatie Dit rapport betreft de tussentijdse evaluatie van het ZonMw programma Translationeel Gentherapeutisch Onderzoek. Dit programma is gefinancierd door VWS. Het totale budget van het programma bedraagt 15.8 M voor tien jaar. Het programma wordt door ZonMw uitgevoerd. 1.1 Doelstelling evaluatie Bij het goedkeuren van het programma Translationeel Gentherapeutisch Onderzoek (19 december 2003) heeft VWS gevraagd om een eerste tussentijdse programma evaluatie uit te voeren vóór 1 juni 2006 (zie bijlage A). Mede op basis van de resultaten van deze tussentijdse evaluatie zal VWS beslissingen nemen over de derde en vierde ronde van het programma. 1.2 Methode Conform de Handleiding Evaluatie van Programma s (ZonMw, 2004), is er een zelfevaluatie uitgevoerd. De conclusies van de evaluatie worden door de programmacommissie zelf vastgesteld. De tussentijdse evaluatie van het programma Translationeel Gentherapeutisch Onderzoek omvat een procesevaluatie (toetsing van de wijze van procesbegeleiding) en een resultaatevaluatie (toetsing in hoeverre de programmadoelstellingen tot dusver gehaald worden). Bij de resultaatevaluatie moet worden aangemerkt dat de tussentijdse evaluatie vroeg in het programma plaatsvindt, zodat nog weinig gegevens uit de projecten beschikbaar zijn. De uitvoering van de evaluatie vindt plaats door de programmasecretaris en haar vervanger, in overleg met de programmacoördinator en onder verantwoordelijkheid van de programmacommissie Translationeel Gentherapeutisch Onderzoek. Na vaststelling door de commissie is de evaluatie door het bestuur van ZonMw aangeboden aan VWS. 4

6 2 Programma 2.1 Aanleiding en achtergrond In november 2002 heeft VWS ingestemd met het voorstel op hoofdlijnen van ZonMw voor een programma Translationeel Gentherapeutisch Onderzoek. Dit voorstel was tot stand gekomen naar aanleiding van het TNO rapport Haalbaarheid centrale faciliteit voor vectorproductie (2000) en gesprekken met diverse partijen uit het veld. Hieruit was gebleken dat er in de praktijk geen behoefte was aan een centrale faciliteit voor vectorproductie, maar dat er op het gebied van de gentherapie een knelpunt lag rondom de vertaalslag van het preklinisch naar het klinisch onderzoek. Het definitieve programmavoorstel is in december 2003 goedgekeurd door VWS en is in 2004 met de eerste aanvraagronde van start gegaan. 2.2 Doelstellingen Hoofddoel Het hoofddoel van dit programma is het stimuleren van klinisch onderzoek na gedegen preklinisch translationeel onderzoek op het terrein van de gentherapie. Onder translationeel onderzoek wordt in dit programma verstaan: a. Preklinisch onderzoek naar de veiligheid en effectiviteit van nieuwe benaderingen, met het oog op vervolg in klinische studies. Hierbij kan worden gedacht aan het ontwikkelen van diermodellen en validatie van deze nieuwe benaderingen in dierexperimenten. De productie en kwaliteitscontrole (farmaceutische fase) van voor klinisch onderzoek geschikte batches gentherapievectoren verdient bijzondere aandacht. Dit laatste proces kan in samenwerking met externe partijen worden uitgevoerd. b. Klinisch onderzoek in fase I en/of fase II studies nadat preklinisch onderzoek daar aanleiding toe heeft gegeven, inclusief het ontwikkelen van klinische protocollen voor deze gentherapie studies. De volgende typen projecten zijn mogelijk binnen het programma: - Zowel het gehele preklinisch translationeel onderzoek als het klinisch onderzoek (A+B projecten). - De farmaceutische fase en het klinisch onderzoek (A+B pharm only). - Alleen klinisch onderzoek (B projecten). Subdoelen van het programma/de programmacommissie 1 1. Bevorderen van samenwerking tussen klinische en niet-klinische onderzoekers op het gebied van de gentherapie. 2. Het bevorderen van de verankering van het door het programma gestimuleerde onderzoek in universiteiten en institutionele onderzoeksgroepen. 3. Het bevorderen van de coördinatie van en afstemming met andere programma s en initiatieven op het gebied van de gentherapie en aanpalende onderwerpen. 4. Het bevorderen van kennisoverdracht op alle mogelijke manieren. 5. Het aangeven van de mogelijke beleidsconsequenties die voortkomen uit de onderzoeksresultaten. 6. Een bijdrage leveren aan een snellere en efficiëntere goedkeuringsprocedure voor klinisch gentherapie onderzoek. 7. Aansluiting van projecten binnen dit programma met zwaartepunten van het Nationaal Regie Orgaan Genomics. 2.3 Programmacommissie In november 2002 heeft VWS ingestemd met het voorstel op hoofdlijnen van ZonMw voor een programma TGO. VWS heeft ZonMW verzocht het programmavoorstel verder uit te werken. Hiertoe is een voorbereidingscommissie Translationeel Gentherapeutisch Onderzoek 1 Uit: programmatekst: taken van de programmacommissie 5

7 ingesteld. Na goedkeuring van de programmatekst is de voorbereidingscommissie vervangen door de programmacommissie Translationeel Gentherapeutisch Onderzoek. De commissieleden zijn op persoonlijke titel en voor de duur van het programma benoemd en belast met de uitvoering van het programma. Bij de samenstelling van de commissie is gezocht naar leden met een brede kennis en expertise, die gezamenlijk het gehele terrein van de gentherapie overzien. Daarnaast is bij de samenstelling van de commissie (zie bijlage B) rekening gehouden met spreiding van commissieleden over de verschillende kennisinstellingen in Nederland en met de man-vrouw verdeling in de commissie. Het gentherapieveld is een relatief klein veld in Nederland. Om mogelijke belangenverstrengeling te voorkomen bestaat de commissie gedeeltelijk uit commissieleden uit België. 2.4 Werkwijze programmacommissie De programmacommissie heeft een centrale rol bij de beoordeling en prioritering van subsidieaanvragen. De programmacommissie heeft, in overleg met VWS, de mogelijkheid om thema s binnen de gentherapie aan te wijzen. Zij heeft van deze mogelijkheid geen gebruik gemaakt en het onderwerp (mits binnen de doelstellingen van het programma) binnen aanvraagrondes 1 en 2 vrij gelaten. De programmacommissie schrijft in 2004, 2005, 2006 en 2007 een ronde uit waarbij het programma open staat voor aanvragen. Een oproep tot het indienen van vooraanmeldingen staat in Mediator, op de ZonMw website en wordt doorgegeven aan de Nederlandse Vereniging voor Gentherapie (NVGT) ter verspreiding onder hun leden. Gezien het geringe aantal projecten dat binnen dit programma kan worden gehonoreerd, wordt in dit programma gebruik gemaakt van vooraanmeldingen. Het doel van de vooraanmeldingsstap is de best passende en meest kansrijke ideeën te selecteren. Een vooraanmelding biedt daarnaast de mogelijkheid suggesties mee te geven bij de uitwerking van de ideeën tot een subsidieaanvraag, zoals adviezen over mogelijke co-financiers. Tevens blijft het aantal in behandeling te nemen subsidieaanvragen op deze manier gering, waardoor de werklast voor aanvragers en externe (buitenlandse) referenten beperkt blijft. Voor de beoordeling van de voortgang van de projecten dienen de projectleiders jaarlijks een voortgangsverslag in. De programmacommissie beoordeelt deze verslagen en na goedkeuring van de commissie bevoorschot ZonMw het volgende onderzoeksjaar. De huidige evaluatie komt te vroeg om al informatie te kunnen verstrekken over de voortgang van de projecten, omdat de projecten minder dan één jaar lopen. 6

8 2.5 Gehonoreerde projecten Ronde Titel van het project Projectleider Duur (mnd) 2004 Gene therapy for LPL deficiency Prof. dr. J.J.P. Kastelein (AMC) 2004 T cell receptor gene therapy of metastatic melanoma: a phase I clinical trial 2004 Gene Therapy of Primary Immunodeficiencies 2004 Suicide gene therapy of hematological malignancies with herpes simplex virus thymidine kinase gene transduced allogeneic donor T-lymphocytes in the context of allogeneic stem cell transplantation. A phase I/II clinical feasibility study 2005 Development of exon-skip gene therapy for Duchenne Muscular Dystrophy 2005 Gene therapy to fight Leber congenital amaurosis due to loss of CRB1 function 2005 Treatment of HPV positive penile cancer by induction of HPV E7- specific T cell immunity through DNA vaccination 2005 Virotherapy of glioblastoma multiforme using an infectivityenhanced selectively replicationcompetent adenovirus. 2.6 Budget Dr. T.N.M. Schumacher (NKI) Prof. Dr. G. Wagemaker & Dr. F.T.J. Staal (EMC) Prof. dr. A. Hagenbeek (UMCU) Prof.dr. G.J.B. van Ommen (LUMC) Dr. J. Wijnholds (IOI) Dr. J.B.A.G. Haanen (NKI) Dr. V.W. van Beusechem (VUMC) Type 2 18 A+B (pharm only) Status Gestart A+B Gestart A+B Gestart B Gestart A+B Gehonoreerd A+B Gehonoreerd A+B (pharm only) Gehonoreerd B Gehonoreerd De geplande duur van het programma is tien jaar ( ). Voor het uitvoeren van het programma is een totaal budget van 15.8M beschikbaar. Rekening houdend met de kosten op programmaniveau (organisatie van congressen, communicatie en implementatie en programmabeheer) is er 14.1 M beschikbaar voor de projecten. De meest recente begroting is weergegeven in bijlage D. 2 Voor uitleg zie pagina 6 7

9 3 Programma evaluatie De doelstellingen van de tussentijdse evaluatie zoals vermeld in de programmatekst zijn als volgt: a. Beoordeling van de effectiviteit van de selectieprocedure. b. Beoordeling of de instroom van projecten binnen het programma kwalitatief en kwantitatief voldoende is. c. Beoordeling of aan de verschillende doelstellingen van het programma voldoende aandacht wordt besteed. d. Beoordeling of de doelstellingen van het programma gehaald worden. e. Beoordeling of de doelstellingen van het programma zoals vermeld in de programmatekst nog actueel zijn. Per doelstelling zijn er aantal evaluatiecriteria geformuleerd (zie bijlage E). In dit hoofdstuk worden de gegevens per doelstelling besproken. 3.1 Effectiviteit selectieprocedure De selectieprocedure is in Rondes 1 en 2 verlopen volgens de ZonMw procedureset en de programmatekst. In beide rondes was het tijdpad van de selectieprocedure conform het handboek VWS-ZonMw (versie april 2004). Volgens de ZonMw Procedures (Oktober 2002) worden vooraanmeldingen specifiek beoordeeld op relevantie en globaal op kwaliteit. De uitgewerkte aanvragen worden specifiek beoordeeld op kwaliteit en globaal op relevantie. De vooraanmeldingen zijn beoordeeld op de volgende in de Procedureset genoemde relevantiecriteria: - Bijdrage van het project aan doelen binnen het programma - Innovatief karakter - Maatschappelijk en/of wetenschappelijk belang - Verhouding tussen kosten en baten - Aandacht voor de factoren sekse, cultuur, leeftijd en patiëntenperspectief - Aandacht voor kennisoverdracht en implementatie van projectresultaten Het criterium bijdrage van het project aan doelen binnen het programma werd vertaald naar: is het aannemelijk dat een fase I/II klinische studie zal worden uitgevoerd binnen de looptijd van het project. De programmacommissie heeft zoals gebruikelijk de vooraanmeldingen beoordeeld zonder tussenkomst van referenten. De uitgewerkte aanvragen zijn beoordeeld door buitenlandse referenten in verband met de gewenste objectiviteit en onafhankelijkheid. De uitgewerkte aanvragen zijn beoordeeld op de volgende kwaliteitscriteria: - Doelstelling en vraag- of taakstelling - Plan van aanpak - Projectgroep - Haalbaarheid Voor ieder project waren drie tot vijf referentrapporten beschikbaar. Daarmee wordt ruim voldaan aan de minimum eis van twee rapporten die ZonMw stelt. De aanvragers hebben gelegenheid gekregen om schriftelijk te reageren op het oordeel van de referenten. Deze reactie wordt meegenomen in de beoordeling van de kwaliteit van de aanvragen. De referentrapporten zijn door de commissie beoordeeld op kwaliteit. De kwaliteit van de referentrapporten is weergegeven in onderstaande tabel. Een slecht rapport had in het algemeen te weinig onderbouwing in woorden van de cijfermatige score. Zoals gebruikelijk bij ZonMw werden matige of slechte referentrapporten niet of minder zwaar meegewogen in de uiteindelijke beoordeling van de aanvraag. De kwaliteit van de rapporten komt overeen met die in andere programma s van ZonMw. In ronde 2 is het tijdpad van de 8

10 beoordelingsprocedure iets aangepast, zodat meer tijd beschikbaar was voor het inwinnen van voldoende referentrapporten. Tabel kwaliteit referentrapporten Beoordeling Ronde Ronde Goed 70% 81% Matig 19% 15% Matig-Goed 5% 2% Slecht 6% 2% Over het algemeen wijkt het oordeel van de commissie niet veel af van het oordeel van de referenten. Bij vier van de in totaal 25 uitgewerkte aanvragen, verschilde de beoordeling meer dan een half punt (op een schaal van vijf). In deze gevallen is een toelichting gegeven aan de aanvragers. Naar aanleiding van het besluit voor honorering/afwijzing van de programmacommissie in de eerste ronde, heeft één aanvrager een bezwaar ingediend. De Commissie Beroep- en Bezwaarschriften ZonMw heeft geadviseerd het besluit van de programmacommissie te herroepen en een nieuwe beslissing te nemen. Dit advies is door het bestuur van ZonMw overgenomen. In een extra vergadering heeft de programmacommissie de aanvraag opnieuw beoordeeld en zag geen aanleiding de beoordeling te herzien. Het besluit om de aanvraag niet te honoreren, is gehandhaafd. Wel is een meer uitgebreide onderbouwing gegeven aan de aanvrager. Conclusie: De selectieprocedure is conform de ZonMw procedures verlopen. De kwaliteit van de referentrapporten was over het algemeen goed. De selectieprocedure is daarmee effectief verlopen. 3.2 Kwaliteit en kwantiteit van de projecten Aantal aanmeldingen Vóór Ronde 1 was de voorspelling dat elke kennisinstelling één project zou indienen, in totaal werden er dus circa tien projecten verwacht. Het aantal ingediende projecten lag echter een stuk hoger. Tot nu toe is er in het programma een vijf- à achtvoudige overschrijving van het aantal projecten dat gehonoreerd kan worden. Het programma voorziet dus duidelijk in een behoefte. Tabel aantal aanvragen per ronde Ronde Ronde Vooraanmeldingen Uitgewerkte aanvragen Gehonoreerde aanvragen 4 4 Een beschrijving van de gehonoreerde projecten staat weergegeven op pagina zeven en (uitgebreider) in bijlage C. In al deze projecten wordt een fase I/II klinische studie uitgevoerd. De projecten voldoen daarmee aan het hoofddoel van het programma TGO. Zowel in Ronde 1 als 2, zijn twee korte projecten gehonoreerd waarbij de klinische fase direct van start gaat (één maal farmaceutische fase met klinisch onderzoek en één maal alleen klinisch onderzoek). Daarnaast zijn twee lange projecten (twee maal preklinisch translationeel onderzoek gevolgd door klinisch onderzoek) gehonoreerd. 9

11 Kwaliteit gehonoreerde projecten De referenten hebben de uitgewerkte aanvragen beoordeeld op de onder 3.1 genoemde criteria. De kwaliteit van alle uitgewerkte aanvragen varieerde van goed tot excellent. De kwaliteit van de gehonoreerde aanvragen varieerde van zeer goed-excellent tot excellent. Startdata Aangezien de eerste aanvraagronde later is gestart (1 april 2004) dan beschreven in het programmavoorstel (1 januari 2004), starten alle gehonoreerde projecten later dan gepland. In de meerjarenbegroting was gepland dat de in Ronde 1 gehonoreerde projecten zouden starten op 1 maart In de praktijk zijn de vier projecten van Ronde 1 gestart tussen 1 april 2005 en 1 oktober Bij het schrijven van de programmatekst was de verwachting dat de projecten van Ronde 2 zouden starten in het najaar van De huidige verwachting is dat deze projecten zullen starten rond 1 juni Het totale programma heeft een looptijd van 2003 tot Op dit moment wordt een uitloop van 1 jaar verwacht. Dit is reeds gerapporteerd aan VWS ( eerste viermaandenrapportage 2005). Financiën Het tempo van de financiële uitputting van het programma wordt bepaald door: 1) Het aantal projecten dat gehonoreerd wordt en de feitelijke startdatum van deze projecten. 2) De manier waarop de gehonoreerde projecten worden bevoorschot en het type project dat wordt gehonoreerd. Factor 1) leidt tot nu toe tot minder uitgaven dan gepland. De programmatekst gaat uit van acht projecten type B of vier projecten type A+B in Ronde 1 en vier projecten type B of twee projecten type A+B in de volgende rondes. Het aantal projecten dat in Ronde 1 en 2 gehonoreerd is loopt achter bij deze planning. De programmacommissie was van mening dat de begroting voor de tweede ronde aan de lage kant was. Daarom is in Ronde 1 voor 3.7 M aan verplichtingen aangegaan in plaats van de 5.6 M die in de oorspronkelijke meerjarenbegroting was opgenomen. Door het resterende bedrag te verdelen over de overige rondes, worden de programmadoelstellingen beter gerespecteerd. In ronde 2 zijn vier projecten gehonoreerd. Dit betekent een financiële verplichting van in totaal 3.9 M voor deze ronde. Dit bedrag is hoger dan het eerder aangegeven bedrag van 3.4 M. Factor 2) leidt tot meer uitgaven dan gepland en heeft de grootste uitwerking op de financiële uitputting in de eerste jaren van het programma. In de begroting die in de oorspronkelijke programmatekst is opgenomen is steeds begroot dat projecten relatief duurder zijn aan het eind (conform de NWO werkwijze). Dit klopt niet met de begroting van projecten zoals opgenomen in de programmatekst en met de standaard ZonMw bevoorschotting systematiek (evenredige maandelijkse bevoorschotting tijdens de looptijd van projecten). Ook is in de oorspronkelijke begroting is geen rekening gehouden met type B projecten, die slechts twee jaar duren. Het betalingsritme van deze projecten wijkt sterk af van de andere projecten. Door toekenning van B projecten wordt er meer geld vroeg in het programma uitgegeven. Deze projecten zijn het ultieme voorbeeld van translatie naar de kliniek en daarom noodzakelijk om aan de door VWS beoogde programmadoelen te voldoen. De bevoorschotting van de Ronde 1 projecten verloopt conform de ZonMw standaard: maandelijkse bevoorschotting. Het gevolg is dat de uitgaven van een project gemiddeld eerder zijn dan oorspronkelijk begroot. Verwacht wordt dat de totale kosten van het programma door deze verschuivingen niet wijzigen. Wel verschillen de uitgaven per jaar van de oorspronkelijk raming. Over de financiële planning vindt regelmatig overleg plaats met VWS onder andere via de viermaandenrapportages. 10

12 Conclusie De instroom van projecten in het programma overtreft de verwachtingen van de programmacommissie, zowel kwantitatief als kwalitatief. Het aantal ingediende projecten in de eerste twee rondes (50), is hoger dan verwacht. Het aantal gehonoreerde projecten (8) loopt iets achter bij de oorspronkelijke planning, omdat een evenwichtige verdeling van het budget voor de vier aanvraagrondes wordt nagestreefd. De verwachte uitloop van het programma is één jaar. De gehonoreerde projecten zijn van zeer hoge kwaliteit. Het totale budget van het programma is ongewijzigd. Wel verschillen de uitgaven per jaar van de oorspronkelijke raming. Door toekenning van B projecten wordt er meer geld vroeg in het programma uitgegeven. 3.3 Aandacht voor de verschillende doelstellingen van het programma Aandacht voor patiëntenzorg / klinische toepassing Alle gehonoreerde aanvragen voldoen aan het hoofddoel van het programma en bevatten klinisch onderzoek. De projecten hebben betrekking op patiëntengroepen van verschillende grootte, maar betreffen vooral zeldzame aandoeningen (een aangeboren afwijking in de vetstofwisseling, aangeboren ziekten van het afweersysteem, de ziekte van Duchenne, erfelijke vorm van netvliesdegeneratie) en vormen van kanker (bloed- of lymfeklierkanker, melanoom, door virus veroorzaakte penis- of baarmoederhalskanker, zeldzame hersenkanker). Voor meer specifieke informatie zie bijlage C. Als er op het moment al behandelmethoden voor deze ernstige aandoeningen bestaan, zijn deze meestal ver van afdoende. Bij een positief effect van gentherapie verwacht men een langere levensduur of blijvende genezing. Een aantal van deze ziekten staat model voor andere, soortgelijke aandoeningen. De betreffende gentherapie kan daardoor uiteindelijk op grotere schaal voor meerdere patiënten in meerdere centra beschikbaar komen. Bij vier van de tot nu toe gehonoreerde projecten is er regelmatig contact met één of meerdere patiëntenverenigingen. Er worden één maal per één à twee jaar voordrachten aan de desbetreffende verenigingen gegeven. Eén project heeft ook contact met buitenlandse patiëntenverenigingen. Bij één project zal er bij positief resultaat in de preklinische fase contact worden opgenomen met de desbetreffende patiëntenvereniging. Bij de overige projecten is er (nog) geen contact met een patiëntenvereniging of bestaat er geen patiëntenvereniging. Bij twee gehonoreerde projecten uit Ronde 1 zijn er inmiddels patiënten geselecteerd. Het project van prof. Kastelein is inmiddels gestart met de behandeling van twee patiënten. De derde volgt in november, de overige patiënten (vijf) in de loop van Verwacht wordt dat in het project van Prof. Hagenbeek dit najaar de eerste patiënt wordt behandeld. Voor de overige twee projecten uit Ronde 1, beide langdurige projecten met zowel een volledige preklinische- als klinische fase, is het nog te vroeg om patiënten te selecteren. Waarschijnlijk gebeurt dit in het vierde jaar van het project met de start van de klinische fase. Aangezien de projecten uit Ronde 2 nog niet gestart zijn, zijn er nog geen patiënten geselecteerd. De planning is dat twee projecten snel met klinisch onderzoek starten. De andere twee gehonoreerde projecten bevatten zowel een preklinische- als klinische fase. Patiënten zullen omstreeks het vierde jaar van het project geselecteerd worden. Samenwerking onderzoekers Het programma beoogt samenwerking tussen klinische en niet-klinische onderzoekers. Dit was bij alle uitgewerkte aanvragen het geval. Slechts bij één vooraanmelding bestond de projectgroep uitsluitend uit clinici. Bij zes van de acht gehonoreerde projecten wisselde de samenstelling van de projectgroep tussen de vooraanmelding en de uitgewerkte aanvraag. Bij drie projecten zijn er na honorering nog onderzoekers toegevoegd. 11

13 De toekenning van de projecten heeft binnen diverse universiteiten en onderzoeksinstituten geleid tot extra financiële steun. Zo is er extra geld vrij gekomen voor een gen- en celtherapie faciliteit (UMC Utrecht), de bouw van een faciliteit voor de productie van biologicals (NKI) en het werven van een extra klinische onderzoeker (NKI). Verder is toekenning een extra impuls gebleken voor de inzet van extra strategische middelen en ondersteuning. Er bestaat intensieve samenwerking tussen zowel afdelingen binnen één onderzoeksinstituut of universiteit als tussen verschillende onderzoeksinstituten en universiteiten in Nederland. Ook internationaal bestaat er samenwerking. In Europees verband betreft dit de universiteit van Leuven, Biomed Consortium, het Institute of Ophthalmology Londen, het European Communion Consortium en het Dutch Lipid Clinic Network. De International working group for gene therapy (InterGet) en het Dutch Lipid Clinic Network hebben daarnaast ook wereldwijde connecties. Eén van de gehonoreerde projecten is ingebed in een project van de Europese commissie (Gene Therapy of Hematopoietic Stem Cells for Inherited Diseases). Implementatie en kennisoverdracht Een belangrijke doelstelling van ZonMw en het programma Translationeel Gentherapeutisch Onderzoek betreft het bevorderen van kennisoverdracht. Het is de bedoeling dat kennis uit de projecten wordt vertaald naar een betere behandeling van de patiënt. Daarnaast is het belangrijk dat kennis wordt overgebracht op andere doelgroepen, te weten onderzoekers, clinici en bedrijven. Om het onderzoek af te stemmen op wensen uit de praktijk, wordt bij elk gehonoreerd project een gebruikerscommissie ingesteld. Aan deze commissie nemen potentiële gebruikers deel, afkomstig uit bedrijfsleven, de non-profitsector en/of andere onderzoeksinstituten. Zo ontstaat vroegtijdig een interactie tussen onderzoekers en potentiële gebruikers. Voor het instellen van een gebruikerscommissie is een Taak en Werkwijze voor gebruikerscommissies ontwikkeld, die idealiter ook in andere ZonMw programma s zal kunnen worden gebruikt. De gebruikerscommissies worden geïnstalleerd door het ZonMw bestuur en vallen onder voorzitterschap van de projectleider. De ZonMw programmasecretaris is tevens secretaris van de gebruikerscommissies. Bij de vier projecten die gehonoreerd zijn in Ronde zijn gebruikerscommissies geïnstalleerd. Behalve klinische en niet klinische onderzoekers is de ziekenhuisapotheek voor het uitvoeren van een translationele studie van belang. De gentherapie is gebonden aan regels voor wat betreft de productie en het gebruik van een vector. Een goed begrip bij ziekenhuisapothekers van de specifieke vaardigheden die bij gentherapie nodig zijn, is voor de ontwikkeling van de gentherapie van belang. Eén apotheker maakt deel uit van de programmacommissie. In vijf van de acht gehonoreerde projecten wordt er nauw met de ziekenhuis apotheek samengewerkt. Vanuit het programma Translationeel Gentherapeutisch Onderzoek bestaat de mogelijkheid workshops te organiseren. De Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) organiseert ook workshops. Er is contact opgenomen met de CCMO om te inventariseren of er in samenwerking met of aanvullend aan de CCMO een workshop georganiseerd kan worden. Op 18 maart 2005 hebben ZonMw en de Nederlandse Vereniging voor Gentherapie het gezamenlijk symposium Translationeel en Klinisch Gentherapie Onderzoek georganiseerd in Groningen. Op dit symposium is een presentatie gehouden door de voorzitter van het programma, Prof. dr. J.J. Sixma, en zijn presentaties gehouden over de korte klinische projecten die in Ronde 1 gehonoreerd zijn. Daarnaast was er een internationale gastspreker, Prof. dr. L. Seymour (Oxford). Beleidsconsequenties Vanuit het programma wordt contact onderhouden met het Forum voor Biotechnologie en Genetica (FBG). Het FBG is via een mondelinge presentatie op de hoogte gesteld van de honoreringen binnen Ronde 1 van het programma. Het is de bedoeling het FBG ook in de 12

14 toekomst op de hoogte te stellen van ontwikkelingen binnen het programma. Daarnaast bestaat er contact met Engeland (Genetic Science Policy, Department of Health), waar de overheid ook een initiatief op het gebied van de translationele gentherapie heeft gelanceerd. Er is informatie uitwisseling over de opzet van het programma en de aanvragen die worden gehonoreerd. Er wordt op dit moment bekeken of er een gezamenlijke workshop kan worden georganiseerd op het gebied van de translationele gentherapie. Al bij aanbieding van het programmavoorstel TGO aan VWS heeft de programmacommissie aandacht gevraagd voor de complexe goedkeuringsprocedure voor gentherapie protocollen. De duur van deze procedure in Nederland leidt vaak tot vertraging en onduidelijkheid, zowel bij de start als gedurende de looptijd van een project. Ondanks recente aanpassingen (een gemeenschappelijk loket van de verschillende instanties), vormen deze procedures ten tijde van de tussentijdse evaluatie nog steeds een knelpunt. Hierbij wordt wel opgemerkt dat ook aan de kant van onderzoekers soms vertragingen optreden. Vanuit de programmacommissie is het plan opgevat om per project in kaart te brengen wat de actuele vertragingen zijn. De commissie hoopt dat de diverse activiteiten binnen het programma zullen bijdragen aan een versnelde doorlooptijd in de volgende rondes. Conclusie De vraagstelling van alle gehonoreerde projecten voldoet aan de hoofddoelstelling. Aangezien de projecten kort geleden gestart zijn, zijn er nog slechts bij twee projecten patiënten geselecteerd. Eén klinische studie is al gestart, een tweede begint dit najaar. Zoals beoogd, wordt er in alle onderzoeksgroepen samengewerkt tussen klinische en niet-klinische onderzoekers. Zowel nationaal als internationaal wordt er door diverse groepen samengewerkt. Via gebruikerscommissies, workshops en bij enkele projecten ook patiëntenverenigingen vindt kennisuitwisseling plaats om implementatie te bevorderen. wordt kennis op belanghebbenden overgedragen. Complexe en langzame goedkeuringsprocedures voor gentherapie protocollen bij de diverse instanties blijven een aandachtspunt. 3.4 Haalbaarheid hoofddoelstelling Het hoofddoel van dit programma is het stimuleren van translationeel onderzoek. Met de tot nu toe gehonoreerde projecten wordt zeker aan dit doel voldaan. Daarnaast verwacht de programmacommissie met deze projecten ook inzicht te krijgen in de effectiviteit van de verschillende vectoren. Omdat op het moment van de tussentijdse evaluatie nog geen projecten zijn afgerond, kunnen er nog geen resultaten worden vastgesteld. Dit zal wel gebeuren bij de eindevaluatie. 3.5 Actualiteit doelstellingen De programmacommissie is van mening dat de doelstellingen van het programma nog zeker actueel zijn. Enkele leden van FBG benadrukken dit ook, waarbij overigens wordt opgemerkt dat men de problemen die bij gentherapeutisch onderzoek kunnen optreden niet uit het oog mag verliezen. Verder geven de leden van het FBG aan dat de grote variatie aan onderwerpen uit Ronde 1 en 2 goed is. De keuze aan onderwerpen moet ook in de volgende rondes niet beperkt worden. Verder wordt opgemerkt vooral breder te (blijven) kijken, bijvoorbeeld door op Europees niveau te communiceren. Op dit moment is er veel belangstelling voor translationeel onderzoek. Dit programma kan daarom als voorbeeld dienen voor soortgelijk onderzoek op andere medische gebieden (zoals stamceltherapie). Conclusie Doelstellingen van het programma zoals vermeld in de programmatekst zijn nog steeds actueel. 13

15 BIJLAGEN A opdrachtbrief VWS 14

16 15

17 B Samenstelling programmacommissie Voorzitter Organisatie: Functie De heer prof. dr. J.J. Sixma Emeritus hoogleraar Hematologie Universiteit Utrecht Secretaris Organisatie: Functie Mevrouw dr. M.M. Hallemeesch ZonMw Programmasecretaris Leden Organisatie: Functie/afdeling De heer prof. dr. Z. Berneman Universitair Ziekenhuis Lid van afdeling Antwerpen Experimentele De heer prof. dr. A.J.M. Berns Nederlands Kanker Instituut Hematologie Lid van afdeling Moleculaire Genetica Wetenschappelijk directeur NKI De heer prof. dr. S.J.H. van Deventer Academisch Medisch Centrum Hoofd van de afdeling Gastro-enterologie en Hepatologie De heer dr. A. Hagenbeek Universiteit Utrecht Hoogleraar Hematologie De heer prof. dr. R.C. Hoeben Mevrouw dr. S. Osanto De heer dr. C. Smit De heer prof. dr. T. Vandendriessche Leids Universitair Medisch Centrum Leids Universitair Medisch Centrum Vereniging Samenwerkende Ouder- en Patiëntenorganisatie Katholieke Universiteit Leuven Medewerker afdeling Moleculaire Celbiologie Lid van afdeling Klinische Oncologie Voorzitter van het bestuur van de VSOP Lid van de afdeling Moleculaire en Vasculaire Biologie De heer dr. A.G. Vulto Erasmus MC/Apotheek Afdelingshoofd van de afdeling Ziekenhuisfarmacie, Erasmus MC Waarnemer Organisatie Functie Mevrouw drs. I. Daemen VWS, directie Geneesmiddelen en Medische Technologie (GMT) Beleidsmedewerker 16

18 C Projectbeschrijvingen Projecten Ronde 1 Gentherapie voor LPL deficiëntie Projectleider: Prof.dr. J.J.P. Kastelein, AMC Projectnummer: Startdatum: 1 augustus 2005 Looptijd: 18 maanden Budget: Samenvatting: Het project is gericht op het vervangen van een niet-functionerend vetstofwisselingsenzym door een gezond enzym. Lipoproteïne-lipase (LPL) is een essentieel enzym bij de afbraak van overtollige vetten (triglyceriden) in het bloed. Enkele tienduizenden patiënten in de westerse wereld missen dit enzym of hebben slecht functionerend LPL. De oorzaak hiervoor is dat het gen voor LPL niet functioneert. De patiënten lopen een groot risico op een levensbedreigende alvleesklierontsteking. Tot op heden is er geen geneesmiddel voor deze ziekte beschikbaar. De onderzoekers hebben tezamen met het bedrijf Amsterdam Molecular Therapeutics een gentherapie ontwikkeld. Met deze therapie wordt aan spierweefsel het gezonde LPL gen toegediend. Het gezonde gen produceert een hoeveelheid werkend enzym die voldoende is om de vetstofwisseling te normaliseren en alvleesklierontsteking te voorkomen. In katten die aan dezelfde ziekte leiden werkt de LPL-gentherapie goed. Het is de verwachting dat in 2005 de LPL-gentherapie voor het eerst bij een aantal patiënten zal worden toegepast. Omdat de ziekte zeldzaam is, behoort deze tot de zogenaamde "weesziekten" en hebben de Europese overheden LPL-gentherapie de weesgeneesmiddelen-status toegekend. Een relatief snelle beschikbaarheid voor de patiënt behoort hiermee tot de mogelijkheden. Beoogde resultaten en producten: Het project beoogt een gentherapie product te ontwikkelen voor de genezing van LPL deficiënte patiënten. Proces: Dit project was in de vooraanmelding een B-project. In de uitgewerkte aanvraag veranderde dit naar een A+B project (pharm only) van 18 maanden. Daarom is uiteindelijk gekomen tot een toekenning van T cel receptor gentherapie bij gemetastaseerd melanoom: een fase I trial Projectleider: dr. T.N.M. Schumacher, NKI Projectnummer: Startdatum: 1 april 2005 Looptijd: 60 maanden Budget: Samenvatting: In dit project wordt gewerkt aan het verbeteren van de afweer van patiënten met huidkanker. Normaal gesproken herkennen afweercellen (T cellen) cellen die lichaamsvreemde eiwitten maken met behulp van een specifiek receptor complex, de T cel receptor (TCR). Herkenning van tumorcellen door T cellen is vaak niet efficiënt omdat tumorcellen slechts in beperkte mate van gezond weefsel verschillen. Om dit probleem te omzeilen wil de onderzoeksgroep de antitumor activiteit van T cellen uit de patiënt verhogen door het inbrengen van TCR genen die de tumorcellen efficiënt kunnen herkennen. Deze verbeterde afweercellen worden vervolgens terug gegeven aan de patiënt en moeten dan de tumorcellen aanvallen en vernietigen. Eerder werk van deze onderzoeksgroep in proefdiermodellen heeft laten zien dat deze aanpak een effectieve manier is om specifieke celtypes aan te laten vallen. Het is de 17

19 bedoeling om binnen 4-6 jaar de eerste patiënten met huidkanker met deze nieuwe experimentele methode te gaan behandelen. Beoogde resultaten en producten: Er is een ruime hoeveelheid data uit klinische trials die aangeeft dat infusie van tumorspecifieke T cellen kan leiden tot regressie van gemetastaseerd melanoom. Echter, de procedure die gehanteerd wordt om deze tumorspecifieke T cellen te verkrijgen is dermate veeleisend dat deze slechts voor een deel van de patiënten slaagt en ook ongeschikt is als standaard behandeling. In het huidige project willen de onderzoekers een alternatieve aanpak voor de behandeling van gemetastaseerd melanoom testen, waarin T cellen van de patiënt worden voorzien van een tumorspecifieke T cel receptor. Beoogd resultaat: analyse van de veiligheid en immunologische effecten van T cel receptor gentherapie. Mogelijk product: één of meerdere tumorspecifieke T cel receptoren die geschikt zijn voor klinisch gebruik. Gentherapie voor Primaire Immuundeficiënties Projectleider: dr. G. Wagemaker en dr. F. Staal, ErasmusMC Projectnummer: Startdatum: 1 mei 2005 Looptijd: 72 maanden Budget: Samenvatting: Dit project is gericht op het repareren van stamcellen om de afweer tegen bacteriën en virussen te herstellen. Stamcellen zijn in de ontwikkeling de voorloper voor allerlei afweercellen. Er wordt gewerkt aan twee ziektes, één waarbij de afweer niet toereikend is omdat geen antistoffen gevormd kunnen worden (X-gebonden agammaglobulinemie, XLA), en een andere ziekte waarbij zowel de cellulaire afweer als de antistofproductie gestoord is (Severe Combined Immunodeficiency, SCID). Beide ziektes worden doorgaans in het eerste jaar van een kind vastgesteld en voor beide ziektes is geen algemeen toepasbare of volledig toereikende behandelmethode beschikbaar. Niet functionele genen vormen de oorsprong voor beide ziekten. In dit project zullen gezonde genen worden ingebouwd in de stamcellen van de patiënt. Deze gerepareerde stamcellen moeten dan uitgroeien tot een gezond afweersysteem en daarmee de ziekte verhelpen. Het is de verwachting dat binnen vier tot zes jaar de eerste patiënten met deze nieuwe therapievorm stamcelgentherapie in de kliniek zullen worden behandeld. Als het project succesvol is kunnen ook andere erfelijke (bloed)ziekten met een gelijksoortige therapie behandeld gaan worden. Het project wordt uitgevoerd in nauwe samenwerking met de afdelingen Kindergeneeskunde van het Erasmus MC en van het Leids Universitair Medisch Centrum. Beoogde resultaten en producten: Het project heeft tot doel een curatieve gentherapeutische benadering te ontwikkelen voor twee typen primaire immuundeficiënties: XLA en een vorm van SCID. Het project richt zich zowel op de veiligheid van de gebruikte procedure om stamcellen van een therapeutisch gen te voorzien als op de effectiviteit in ziekte-specifieke preklinische evaluaties. In de klinische fase wordt vervolgens in een beperkt aantal patiënten de nieuwe benadering in een trial toegepast. Aangezien het in beide gevallen om zeldzame ziekten gaat zal de curatieve ingreep worden geregistreerd als weesgeneesmiddel. 18

20 Studie naar de effecten van teruggave van genetisch veranderde donor afweercellen bij patiënten die een recidief van hun kwaadaardige hematologische ziekte hebben na een allogene stamceltransplantatie. Projectleider: Prof. dr. A. Hagenbeek, UMCU Projectnummer: Startdatum: 1 oktober 2005 Looptijd: 24 maanden Budget: Samenvatting: In dit project zullen tien patiënten met bloed- of lymfeklierkanker behandeld worden bij wie de ziekte na een donorstamceltransplantatie opnieuw de kop heeft opgestoken. Het doel van de behandeling is de ziekte opnieuw terug te dringen door een genetische schakelaar aan te brengen in donorafweercellen (lymfocyten) welke de patiënten via de bloedbaan zullen ontvangen. De gentransfer in de donorcellen zal onder de meest strikt gecontroleerde omstandigheden plaatsvinden in de Gen- en Celtherapie Faciliteit van het UMC Utrecht. In de afweercellen wordt tevoren in het laboratorium een zogenaamd "zelfmoord gen" ingebracht, waarna het later na toediening van deze cellen aan de patiënt-ontvanger mogelijk is om de cellen selectief uit te schakelen met een bijpassend medicijn. De donorlymfocyten plegen zelfmoord zodra ze het medicijn hebben opgenomen. Met andere woorden, alleen de genetisch gemodificeerde afweercellen zijn gevoelig voor deze "prodrug". Met deze vorm van gentherapie wordt beoogd om de schadelijke bijwerkingen van infusie van donorafweercellen, welke de zogenaamde omgekeerde afstotingsreactie veroorzaken, op elk gewenst moment te stoppen, terwijl intussen maximaal geprofiteerd is van hun afweerreactie tegen de kwaadaardige cellen in de ontvanger. De beoogde studie zal twee jaar in beslag nemen en, indien succesvol, op grotere schaal worden voortgezet. Beoogde resultaten en producten: Wanneer de suïcide gentherapie succesvol blijkt, kan daarmee de bedreigende omgekeerde afstotingsreactie (graft versus host ziekte) welke na een donor lymfocyteninfusie optreedt, effectief worden gemanipuleerd. Dit maakt de procedure voor de patiënt veiliger en zou kunnen voorkomen dat de patiënt langdurig immunosuppresiva moet gebruiken met alle risico s van dien (met name opportunistische infecties). Projecten Ronde 2 Behandeling van Humaan Papilloma virus positieve penis en baarmoederhalskanker door inductie van HPV-E7-specifieke T celimmuniteit door middel van DNA vaccinatie Projectleider: Dr. J.B.A.G. Haanen Projectnummer: Startdatum: verwacht rond juni 2006 Looptijd: 36 maanden Budget: Samenvatting: Infectie met bepaalde typen Humaan papilloma virussen zijn sterk geassocieerd met het krijgen van bepaalde vormen van kanker zoals baarmoederhalskanker, maar ook penis-, anus en vulvakanker en hoofd-halstumoren. Voor het ontwikkelen van deze tumoren zijn de HPV eiwitten E6 en E7 noodzakelijk. Derhalve zijn deze eiwitten bij uitstek geschikt als doel voor immunotherapie. Vaccinaties tegen HPV E6 en E7 hebben inmiddels al aangetoond veelbelovend te zijn bij de behandeling van baarmoederhalskanker. In dit project willen de onderzoekers een fase I/II klinische studie verrichten bij patiënten met HPV-positieve tumoren van de penis of baarmoederhals met een nieuw ontwikkelde en veelbelovende vaccinatiemethode. Deze methode bestaat uit het inspuiten van plasmide DNA dat codeert voor HPV E7 eiwit met behulp van een tatoeëerapparaat. In proefmodellen was 19

21 deze methode van vaccineren waarbij d.m.v. duizenden-en injecties kleine hoeveelheden vaccin in de huid worden aangebracht zeer succesvol en effectiever dan andere veelgebruikte vaccinatiemethoden. In het fase I gedeelte van deze vaccinatie trial zullen de onderzoekers de toxiciteit van deze behandeling testen bij patiënten met uitgezaaide peniskanker. Indien geen ernstige bijwerkingen worden waargenomen zal in het fase II gedeelte van de studie het effect van deze vaccinatiemethode op de immuniteit tegen HPV E7 en op de kanker worden getest bij patiënten met peniskanker of baarmoederhalskanker. Op deze wijze proberen de onderzoekers de waarde van de methode bij de behandeling van HPV-positieve tumoren te definiëren. Beoogde resultaten en producten: Voor de behandeling van door virus veroorzaakte kanker lijkt vaccinatie in tegenstelling tot niet door virussen veroorzaakte vormen van kanker een kansrijke benadering omdat het afweersysteem geen tolerantie kent tegen de vreemde virale eiwitten. Experimenten met vaccinaties verricht bij patiënten met baarmoederhalskanker tonen aan dat afweer tegen humaan papillomavirus wordt verkregen. In sommige patiënten zijn ook klinische effecten van de vaccinaties gezien. In het huidige project willen de onderzoekers een nieuwe vaccinatiestrategie testen bij patiënten met HPV-positieve penis en baarmoederhalskanker. Beoogd resultaat: onderzoek van veiligheid en effectiviteit van deze DNA vaccinatie tegen HPV E7 door middel van tatoeage. Mogelijk product: plasmide DNA vaccin tegen HPV-E7 Ontwikkeling van "exon skip" therapie voor Duchenne Spierdystrofie Projectleider: Prof.dr. G.J.B. van Ommen Projectnummer: Startdatum: verwacht rond juni 2006 Looptijd: 72 maanden Budget: Samenvatting: Door dystrofine-deficiëntie die progressieve afbraak van spiervezels veroorzaakt, hebben patiënten met de Duchenne spierdystrofie (DMD) ernstige spierklachten. Het zogenaamde DMD-gen dat de genetische code voor dit eiwit bevat, is opgebouwd uit 79 exonen. In een Duchenne patiënt is er een fout in het DMD gen opgetreden (een aantal exonen ontbreken bijvoorbeeld), waardoor de genetische code onleesbaar is geworden en er geen dystrofine kan worden gemaakt. Becker spierdystrofie wordt ook veroorzaakt door fouten in het DMD-gen. Maar in deze minder zieke patiënten is ondanks zo'n fout de genetische code nog wel leesbaar en wordt er een deels functioneel dystrofine gemaakt. Een veelbelovende vorm van genetische therapie voor DMD is sinds 2000 in opkomst. Met behulp van zogenaamde antisense moleculen, kleine stukjes synthetisch RNA (AONs) die kunnen plakken aan specifieke delen van de genetische code, wordt het in elkaar zetten van de code gemanipuleerd zodat bepaalde exonen worden overgeslagen ("geskipt"). Daarmee kan de leesbaarheid van de genetische code en dus de productie van een korter, maar grotendeels functioneel dystrofine in Duchenne patiënten worden hersteld. Eigenlijk wordt zo van een Duchenne dystrofine een Becker dystrofine gemaakt, wat tot een grote verbetering in Duchenne patiënten kan leiden. Bij de afdeling Humane Genetica van het LUMC in Leiden, wordt sinds 1998 aan deze vorm van therapie gewerkt. De eerste positieve resultaten werden bereikt met een specifieke AON waarmee het skippen van exon 46 in het DMD-gen werd geïnduceerd. In gekweekte spiercellen van DMD patiënten waarin het exon 45 ontbreekt (de meest frequente fout die DMD veroorzaakt) werd middels deze manipulatie de productie van een iets verkort (dus zonder exon 45+46), maar functioneel dystrofine aangezet. Inmiddels zijn er AONs ontwikkeld voor het specifieke skippen van 38 verschillende exonen in het DMD-gen. De therapeutische toepassing daarvan is aangetoond in gekweekte spiercellen van 12 DMD patiënten met verschillende deleties, duplicaties of puntmutaties in het DMD gen. Ook in 20