SAMENVATTING VAN PRODUCTKENMERKEN. Eén dispergeerbare tablet bevat amoxicillinetrihydraat overeenkomend met 500 mg amoxicilline.

Transcriptie

1 SAMENVATTING VAN PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Amoxicilline Sandoz 500 mg dispergeerbare tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Eén dispergeerbare tablet bevat amoxicillinetrihydraat overeenkomend met 500 mg amoxicilline. Hulpstof: bevat 2,63 mg aspartaam (E951) Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Dispergeerbare tablet. Langwerpige, biconvexe, witte tot geelwitte tablet, met breuklijn. De breuklijn is alleen om het breken te vereenvoudigen zodat het inslikken makkelijker gaat en niet voor de verdeling in gelijke doses. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Amoxicilline Sandoz 500 mg dispergeerbare tabletten is geïndiceerd voor de orale behandeling van de volgende bacteriële infecties veroorzaakt door voor amoxicilline gevoelige pathogenen (zie rubriek 5.1): - infecties van de bovenste luchtwegen, waaronder infecties van de oren, neus en keel: acute otitis media, acute sinusitis en tonsillitis veroorzaakt door groep A bèta-hemolytische streptokokken - infecties van de onderste luchtwegen: acute exacerbatie van chronische bronchitis, pneumonie opgelopen buiten het ziekenhuis - infecties van de lagere tractus urogenitalis: cystitis - profylaxe van endocarditis - behandeling van vroege, gelokaliseerde ziekte van Lyme in samenhang met erythema migrans (stadium 1) - eradicatie van Helicobacter pylori: in combinatie met een geschikt ander antibacterieel middel en een geschikt middel ter genezing van ulcera bij volwassen patiënten met ulcus pepticum in samenhang met H. pylori. De officiële lokale richtlijnen (bijv. nationale aanbevelingen) voor het juiste gebruik van antibiotica dienen in acht te worden genomen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Andere formuleringen van amoxicilline zijn beschikbaar, waarmee doseringen lager dan 2 g per dag bereikt kunnen worden en die geschikter zijn voor kinderen. 1/10

2 De dosis amoxicilline is afhankelijk van leeftijd, lichaamsgewicht en nierfunctie van de patiënt, van de ernst en de locatie van de infectie en van de verwachte of aangetoonde veroorzaker van de infectie. De tablet kan op twee manieren worden gebruikt: dispergeer eerst in water en drink op, of neem de tablet direct in met water. De tablet mag gebroken worden om het doorslikken te vergemakkelijken. Amoxicilline Sandoz 500 mg dispergeerbare tabletten kan voor, tijdens of na de maaltijd worden ingenomen. Behandeling van infecties: Over het algemeen dient de therapie tot 2-3 dagen na het verdwijnen van de symptomen te worden voortgezet. Bij bèta-hemolytische streptokokkeninfecties dient de therapie 10 dagen te duren om eradicatie van het organisme te bereiken. Parenterale therapie is geïndiceerd indien de orale route onpraktisch of niet geschikt wordt bevonden, en met name voor de urgente behandeling van ernstige infecties. Dosering voor volwassenen en kinderen boven de 12 jaar De gebruikelijke dosering ligt tussen 750 mg en 3 g amoxicilline per dag, verdeeld over twee tot drie doses. Speciale doseringsaanbeveling Tonsillitis: 2x1 g per dag. Duur van de behandeling dient 6 dagen te zijn. Acute exacerbatie van chronische bronchitis bij volwassenen: 2x1 g per dag. Pneumonie opgelopen buiten het ziekenhuis: 3x1 g per dag (d.w.z. om de 8 uur). Vroege ziekte van Lyme (geïsoleerd erythema migrans): 3x mg per dag, gedurende dagen. Eradicatie van Helicobacter pylori: 2x1 g amoxicilline per dag, in combinatie met 2x500 mg claritromycine per dag en 20 mg omeprazol of 2x30 mg lansoprazol per dag, gedurende 7-14 dagen. In populaties met meer dan 20% claritromycineresistentie dient een ander behandelingsregime overwogen te worden. Dosering voor ouderen Dosering als voor volwassenen, tenzij er sprake is van nierinsufficiëntie. Dosering bij nierinsufficiëntie De dosis dient te worden verlaagd bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 30 ml/min wordt aanbevolen het toedieningsinterval te verlengen of de volgende doses te verlagen (zie rubriek 4.4). Een korte kuur, bestaand uit een eenmalige dosis van 3 g, mag in geval van nierinsufficiëntie niet voorgeschreven worden. Volwassenen (inclusief oudere patiënten): Creatinineklaring Interval tussen Dosis ml/min toedieningen >30 Geen aanpassing noodzakelijk De helft van de normale dosering 12 h <10 De helft van de normale dosering 24 h In geval van hemodialyse: 500 mg dient te worden toegediend aan het eind van de dialyse. 2/10

3 Profylaxe van endocarditis 2-3 g amoxicilline wordt gegeven in het uur vóór de chirurgische ingreep. Voor verdere details (bijv. voor postoperatieve antibioticadekking) en een beschrijving van risicopatiënten dienen officiële lokale richtlijnen over de preventie van endocarditis geraadpleegd te worden. 4.3 Contra-indicaties Amoxicilline Sandoz 500 mg dispergeerbare tabletten mag niet worden gebruikt bij patiënten met: - overgevoeligheid voor penicilline; ook moet rekening worden gehouden met kruisallergie voor andere bèta-lactam antibiotica, zoals cefalosporines - overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van het product. 4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Voor aanvang van de therapie met amoxicilline dient nauwkeurig te worden nagegaan of er een voorgeschiedenis bestaat van overgevoeligheidsreacties op penicillines en cefalosporines. De mogelijkheid van kruisovergevoeligheid (10-15%) met cefalosporines dient in gedachten gehouden te worden. Ernstige en soms fatale overgevoeligheids- (anafylactoïde) reacties zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met penicillines. Dergelijke reacties zijn vaker te verwachten bij individuen met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor bètalactam antibiotica. Bij patiënten met nierinsufficiëntie wordt amoxicilline trager uitgescheiden en kan het, afhankelijk van de ernst van de nierinsufficiëntie, noodzakelijk zijn de totale dagdosis te verlagen (zie rubriek 4.2). Langdurig gebruik van amoxicilline kan af en toe leiden tot een overgroei van nietgevoelige bacteriën of gisten. De patiënt dient daarom regelmatig gecontroleerd te worden om superinfecties te voorkomen. Anafylactische shock en andere ernstige allergische reacties worden zelden waargenomen na orale toediening van amoxicilline. Mochten zulke reacties echter toch optreden, dan moeten direct maatregelen genomen worden: i.v. toediening van epinefrine, gevolgd door antihistaminica, volumesubstitutie en toediening van glucocorticosteroïden. Patiënten dienen onder nauwlettende observatie te blijven, en verdere behandeling (kunstmatige beademing, zuurstof) kan nodig zijn. Een hoge concentratie amoxicilline in de urine kan het ontstaan van een neerslag hiervan in urinekatheters tot gevolg hebben. Deze moeten daarom met regelmaat visueel geïnspecteerd worden. Indien de dosering hoog is, dienen vloeistofinname en urine-uitscheiding op peil te worden gehouden, om de kans op vorming van amoxicillinekristallen in de urine te verkleinen. Amoxicilline Sandoz 500 mg dispergeerbare tabletten dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met virale infecties, acute lymfatische leukemie of mononucleosis infectiosa (vanwege de verhoogde kans op erythemateuze huiduitslag). Pseudomembraneuze colitis dient te worden overwogen in geval van persistente ernstige diarree (in de meeste gevallen veroorzaakt door Clostridium difficile). In dit 3/10

4 geval dient de behandeling met Amoxicilline Sandoz 500 mg dispergeerbare tabletten te worden gestaakt en dient er een adequate therapie te worden gestart (bijv. vancomycine 4x250 mg p.o.). Net als bij andere bèta-lactams dient de bloedformule tijdens behandeling met hoge doses regelmatig gecontroleerd te worden. Behandeling met hoge doses bèta-lactams van patiënten met nierinsufficiëntie of een voorgeschiedenis van toevallen, behandelde epilepsie en aandoeningen van de meninges kan in uitzonderlijke gevallen leiden tot toevallen. Het optreden van gegeneraliseerd erytheem met koorts en puisten aan het begin van de behandeling moet de verdenking wekken van gegeneraliseerde acute exanthemateuze pustulose; onderbreking van de therapie is dan noodzakelijk en verdere toediening van amoxicilline gecontra-indiceerd. Amoxicilline Sandoz 500 mg dispergeerbare tabletten tabletten bevatten aspartaam (E951), en dienen met de nodige zorg te worden gebruikt door patiënten met fenylketonurie. Bij homozygote patiënten met fenylketonurie dient de hoeveelheid fenylalanine die wordt aangeleverd door aspartaam, in de berekening van de dieetregels te worden meegewogen. Een doseringsaanpassing van anticoagulantia kan noodzakelijk zijn bij gelijktijdig gebruik met amoxicilline (zie rubriek 4.5). De serum methotrexaatspiegel dient zorgvuldig te worden gecontroleerd bij gelijktijdig gebruik met amoxicilline (zie rubriek 4.5). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Gelijktijdig gebruik wordt afgeraden met: Allopurinol De gelijktijdige toediening van allopurinol kan het optreden van allergische huidreacties bevorderen en wordt daarom afgeraden. Digoxine Een verhoogde absorptie van digoxine is mogelijk bij gelijktijdige toediening met amoxicilline. Een dosisaanpassing van digoxine kan noodzakelijk zijn. Anticoagulantia Gelijktijdig gebruik van amoxicilline en anticoagulantia uit de cumarinegroep kan de bloedingstijd verlengen. Een dosisaanpassing van anticoagulantia kan noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.4). Een groot aantal gevallen is gemeld van een toename van de activiteit van orale anticoagulantia bij patiënten die antibiotica kregen. De infectie- en ontstekingsstatus, leeftijd en algehele toestand van de patiënt lijken risicofactoren te zijn. In deze omstandigheden is het moeilijk om het aandeel van de infectieziekte en dat van de behandeling te bepalen bij het optreden van INR-aandoeningen. Bepaalde klassen antibiotica zijn echter meer betrokken, vooral fluoroquinolonen, macroliden, cyclines, cotrimoxazol en sommige cefalosporines. Methotrexaat Interactie tussen amoxicilline en methotrexaat kan resulteren in methotrexaattoxiciteit. Serum methotrexaatspiegels dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd bij patiënten die gelijktijdig amoxicilline en methotrexaat krijgen toegediend. Amoxicilline vermindert de renale klaring van methotrexaat, waarschijnlijk als gevolg van 4/10

5 competitie bij het gemeenschappelijke renale tubulaire secretiesysteem (zie rubriek 4.4). Orale contraceptiva De toediening van amoxicilline kan de plasmaspiegel van oestrogenen en progesteron tijdelijk verlagen en kan de werkzaamheid van orale contraceptiva verminderen. Het wordt dan ook aanbevolen aanvullende niet-hormonale contraceptieve maatregelen te nemen. Andere vormen van interacties: - Bij een geforceerde diurese dalen de bloedspiegels door een verhoogde eliminatie van amoxicilline. - Bij het testen op de aanwezigheid van glucose in de urine tijdens de behandeling met amoxicilline wordt aangeraden gebruik te maken van enzymatische glucose oxidase methodes. Door de hoge amoxicillineconcentraties in de urine worden er regelmatig vals-positieve bevindingen gedaan bij het gebruik van chemische methodes. - Bij hoogrisicoconcentraties kan amoxicilline de uitkomst van serum glykemiebepalingen verlagen. - Amoxicilline kan interfereren met eiwittesten indien een colorimetrische methode wordt gebruikt. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Amoxicilline passeert de placenta en de plasmaspiegels bij de foetus bedragen ongeveer 25-30% van de plasmaspiegels bij de moeder. Volgens gegevens van een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft amoxicilline geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het pasgeboren kind. Vooralsnog zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Voorzichtigheid is geboden bij voorschrijven aan zwangere vrouwen. Amoxicilline gaat over in de moedermelk (ongeveer 10% van de corresponderende serumspiegels bij de moeder). Tot op heden zijn er geen schadelijke effecten op de zuigeling gemeld na het gebruik van amoxicilline. Amoxicilline kan tijdens de lactatie gebruikt worden. De borstvoeding moet echter gestaakt worden als er gastro-intestinale bijwerkingen (diarree, candidose of huiduitslag) bij de zuigeling optreden. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Voor zover waargenomen heeft Amoxicilline Sandoz 500 mg dispergeerbare tabletten geen effect op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen In deze rubriek worden bijwerkingen als volgt gedefinieerd: Vaak ( 1/100, <1/10) Soms ( 1/1.000, <1/100) ( 1/10.000, <1/1.000) Zeer zelden (<1/10.000), onbekend (de frequentie kan niet geschat worden op basis van de beschikbare gegevens) 5/10

6 Infecties en parasitaire aandoeningen Soms Superinfecties en kolonisatie met resistente organismen of gisten zoals orale en vaginale candidiasis na langdurig en herhaald gebruik van amoxicilline. Bloed- en lymfestelselaandoeningen Eosinofilie en hemolytische anemie Zeer zelden Leukopenie, neutropenie, granulocytopenie, trombocytopenie, pancytopenie, anemie, beenmergsuppressie, agranulocytose, verlenging van de bloedingstijd en verlenging van de protrombinetijd. Deze afwijkingen waren allemaal reversibel bij stopzetting van de behandeling. Immuunsysteemaandoeningen Larynxoedeem, serumziekte, allergische vasculitis en anafylactische shock. Zenuwstelselaandoeningen Effecten op het CZS, waaronder hyperkinesie, duizeligheid en convulsies. Convulsies kunnen optreden bij patiënten met nierinsufficiëntie, epilepsie of meningitis of indien de dosering hoog is. Maagdarmstelselaandoeningen Vaak Maagklachten, misselijkheid, verminderde eetlust, braken, flatulentie, weke stoelgang, diarree, enantheem (vooral rond de mond), droge mond en smaakstoornissen. De effecten op het maagdarmkanaal zijn meestal niet ernstig en verdwijnen vaak bij voortzetting van de behandeling of zeer snel na beëindiging van de behandeling. Het optreden van deze bijwerkingen kan over het algemeen worden verminderd door amoxicilline tijdens de maaltijd in te nemen. Een oppervlakkige verkleuring van de tanden (met name bij de suspensie). Gewoonlijk verdwijnt de verkleuring weer bij het tandenpoetsen. Zeer zelden In geval van ernstige en aanhoudende diarree moet rekening worden gehouden met de zeer zeldzame mogelijkheid van pseudomembraneuze colitis. De toediening van geneesmiddelen die de peristaltiek remmen, is gecontra-indiceerd. Ontwikkeling van een zwarte tong. Lever- en galaandoeningen Soms Matige en voorbijgaande stijging van de leverenzymen. Hepatitis en cholestatische geelzucht. Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak Huidreacties, zoals exantheem, pruritus, urticaria; het typische morbilliforme exantheem treedt op 5-11 dagen na het starten van de behandeling. Indien urticaria onmiddellijk optreedt, wijst dat op een allergische reactie op amoxicilline; de behandeling dient dan te worden stopgezet. (zie ook rubriek 4.4) 6/10

7 Angioneurotisch oedeem (oedeem van Quincke), erythema exsudativum multiforme, acute gegeneraliseerde pustulose, Lyell syndroom, Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, bulleuze en exfoliatieve dermatitis. Nier- en urinewegaandoeningen Acute interstitiële nefritis. Kristallurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Geneesmiddelgerelateerde koorts. 4.9 Overdosering Symptomen van overdosering: De inname van amoxicilline gaat over het algemeen niet gepaard met acute toxische effecten, zelfs niet bij accidentele inname van hoge doses. Een overdosering kan leiden tot symptomen zoals gastro-intestinale, renale en neuropsychische stoornissen en stoornissen van de vocht- en elektrolytenhuishouding. Bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie kan een grote overdosis tekenen van niertoxiciteit veroorzaken; het is mogelijk dat kristallen in de urine gevormd worden. Behandeling van overdosering: Er is geen specifiek antidotum bij een overdosis amoxicilline. De behandeling bestaat voornamelijk uit toediening van geactiveerd kool (maagspoeling is meestal niet nodig) of symptomatische maatregelen. Bijzondere aandacht moet worden besteed aan de water- en elektrolytenhuishouding van de patiënten. Amoxicilline kan worden geëlimineerd door hemodialyse. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen ATC-code: J01CA04 Farmacotherapeutische groep: bèta-lactam antibacteriële middelen. Algemene eigenschappen Amoxicilline is een aminobenzylpenicilline met een bactericide werking door inhibitie van de synthese van de bacteriële celwand. Resistentiemechanisme Bacteriën kunnen resistent zijn voor amoxicilline (en dus ampicilline) door de productie van bèta-lactamases die aminopenicillines hydrolyseren (wat voorkomen kan worden door clavulaanzuur), door een verandering in penicillinebindende eiwitten, door impermeabiliteit voor het geneesmiddel, of door geneesmiddeleffluxpompen. Een of meer van deze mechanismen kunnen tegelijk aanwezig zijn in eenzelfde organisme, wat kan leiden tot een variabele en onvoorspelbare kruisresistentie voor andere bèta-lactamases en voor antibacteriële middelen van andere klassen. EUCAST 2008 (versie 1.2): Pathogeen Breekpunten Enterococcus 4/8 Andere Streptococci 0,5/2 7/10

8 H. influenzae 1/1 M. catarrhalis 1/1 N. meningitidis 0,12/1 Gram-negatieve anaëroben 0,5/2 Gram-positieve anaëroben 4/8 Niet-speciesgerelateerde breekpunten 2/8 Gevoeligheid: De prevalentie van resistentie kan voor bepaalde species geografisch en in tijd verschillen. Informatie over lokale resistentie is dan ook wenselijk, vooral bij de behandeling van ernstige infecties. Indien noodzakelijk dient er advies bij een expert te worden ingewonnen wanneer de lokale prevalentie van resistentie zodanig is dat het nut van het geneesmiddel tegen in ieder geval een aantal infecties twijfelachtig is. Meestal gevoelige bacteriën Aërobe Gram-positieve bacteriën Bacillus anthracis Corynebacterium diphtheriae Enterococcus faecalis $ Listeria monocytogenes Streptococcus agalactiae Streptococcus bovis Streptococcus pyogenes* Aërobe Gram-negatieve bacteriën Helicobacter pylori Neisseria meningitidis Anaërobe bacteriën Peptostreptococci Overige Borrelia Species waarbij verkregen resistentie een problem kan zijn Aërobe Gram-positieve bacteriën Corynebacterium spp. Enterococcus faecium $ Staphylococcus aureus + Streptococcus pneumoniae* + Streptococcus viridans Aërobe Gram-negatieve bacteriën Escherichia coli + Haemophilus influenzae* Haemophilus para-influenzae* Moraxella catarrhalis + Neisseria gonorrhoeae Proteus mirabilis Anaërobe bacteriën Prevotella Fusobacterium spp. Resistente bacteriën Aërobe Gram-negatieve bacteriën Acinetobacter spp. Citrobacter spp. Enterobacter spp. 8/10

9 Klebsiella spp. Legionella Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia spp. Pseudomonas spp. Serratia spp. Anaërobe bacteriën Bacteroides fragilis Overige Chlamydia Mycoplasma Rickettsia * Klinische werkzaamheid is aangetoond voor gevoelige isolaten in goedgekeurde klinische indicaties. + Mate van resistentie varieert binnen Europa. $ Van nature middelmatig gevoelige soort. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie De absolute biologische beschikbaarheid van amoxicilline hangt af van de dosis en bedraagt ongeveer 75 tot 90%. Bij doseringen tussen 250 en 1000 mg is de biologische beschikbaarheid (parameters: AUC en Cmax) recht evenredig met de dosis. Bij hogere doses vermindert de mate van absorptie. De absorptie wordt niet beïnvloed door gelijktijdige voedselinname. De orale toediening van een enkele dosis van 500 mg amoxicilline resulteert in plasmaconcentraties van 6-11 mg/l. Na toediening van een eenmalige dosis van 3 g amoxicilline bedraagt de plasmaconcentratie 27 mg/l. De piekplasmaconcentratie wordt ongeveer 1-2 uur na toediening bereikt. Distributie De eiwitbinding van amoxicilline bedraagt ongeveer 17%. In serum, longweefsel, bronchiale secreties, middenoorvocht, gal en urine worden snel therapeutische concentraties van het geneesmiddel bereikt. Amoxicilline diffundeert moeilijk in cerebrospinaal vocht bij een gezond hersenvlies. Bij ontstoken hersenvliezen kan er een concentratie van ongeveer 20% van de bloedconcentratie ontstaan. Amoxicilline passeert de placenta en een klein percentage wordt uitgescheiden in de moedermelk. Biotransformatie en eliminatie Amoxicilline wordt hoofdzakelijk door de nieren uitgescheiden. Ongeveer 60-80% van een orale dosis amoxicilline wordt binnen 6 uur in onveranderde actieve vorm in de urine uitgescheiden, en een kleine fractie wordt in de gal uitgescheiden. Ongeveer 7-25% van de toegediende dosis wordt gemetaboliseerd tot inactief penicilloïnezuur. De serumhalfwaardetijd bij patiënten met een normale nierfunctie bedraagt ongeveer 1-1,5 uur. Bij patiënten met terminaal nierfalen varieert de halfwaardetijd tussen 5 en 20 uur. Amoxicilline is hemodialyseerbaar. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Preklinische gegevens wijzen niet op speciale risico s voor de mens, gebaseerd op conventioneel onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, herhaalde-dosistoxiciteit, genotoxiciteit en reproductietoxiciteit. 9/10

10 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Perzik-abrikoossmaakstof, poeder Sinaasappelsmaakstof, poeder Magnesiumstearaat (E470b) Aspartaam (E951) Croscarmellose natrium Mannitol (E421) Talk (E553b) Colloïdaal watervrij siliciumdioxide (E551) Microkristallijne cellulose (E460) Maltodextrine Oplosbaar zetmeel Titaniumdioxide (E171) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Verpakkingen van 10, 12, 16, 20, 30, 500 en 1000 tabletten in PVC/PVDC/Al blisters (doorzichtig). Mogelijks worden niet alle verpakkingsgroottes in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz NV, Telecom Gardens, Medialaan 40, B-1800 Vilvoorde 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BEXXXXX 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 10/10