Colonkanker: to screen or not to screen? Een literatuurstudie naar mogelijke screeningstesten.

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar Colonkanker: to screen or not to screen? Een literatuurstudie naar mogelijke screeningstesten. Chiel BOGAERT Promotor: Prof. Dr. Koen Van Herck Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2

3 Voorwoord The same man cannot be both Friend and Flatterer. - Benjamin Franklin Bij het tot stand komen van deze thesis kon ik altijd terecht bij Bram Bruggeman, Aaron Brusseel, doctorandus Jan De Pue en Pieter-Jan Quinteyn die me altijd met hoongelach en een cynisch woord konden aansporen om mezelf te overstijgen. Een extra dankbetuiging gaat uit naar Aaron Brusseel voor zijn inzet in het helpen verbeteren van deze thesis als proofreader. Deze thesis is grotendeels mogelijk gemaakt door het vlotte en aangename contact met mijn promotor: prof. dr. Koen Van Herck. Bij hem kon ik altijd terecht voor vragen in verband met deze thesis en was er telkens een gevoel van een nuttige communicatie achteraf. Ook de discussies buiten het kader van deze thesis werden ten zeerste geapprecieerd. Tot slot wil ik mijn mama bedanken die me op de moeilijke momenten toch kon motiveren om door te bijten. In nagedachtenis van Agnes De Jonckheere, moeder, grootmoeder, vrouw, voorbeeld voor ons allen.

4 Inhoudstabel 0 Abstract Inleiding Methodologie Datacollectie Vormgeving De ziekte De beschikbare testen FOBT Situatie anno Situatie anno Conclusies voor FOBT Flexibele Sigmoïdoscopie Situatie anno Situatie anno Conclusies voor FS FOBT + Flexibele Sigmoïdoscopie Situatie anno Situatie anno Conclusies voor FOBT + Flexibele Sigmoïdoscopie Double Contrast Barium Enema Situatie anno Colonoscopie Situatie anno Situatie anno Conclusies voor colonoscopie De voorzieningen/maatschappij Faciliteiten Betaalbaar Aanvaardbaarheid Beknopt overzicht Discussie... 45

5 7.1 Algemene twijfels en vragen die moeten rijzen Overwegingen in de keuze Conclusie en voorstellen tot screeningsprogramma Referenties... 53

6 0 Abstract Inleiding Colonkanker of ColoRectaal Carcinoom (CRC) behoort wereldwijd tot de top 3 van meest voorkomende kankers en bij de top 5 van kanker-gerelateerde overlijdens, zowel bij mannen als bij vrouwen. Aangezien we spreken over zo n kleine 2% van de populatie in geïndustrialiseerde landen die er aan overlijdt, zou een vorm van screening die dit percentage doet dalen een aanzienlijk aantal levens kunnen redden. Er verschijnt een massa informatie over dit onderwerp en er zijn veel verschillende testen mogelijk. Het opzet van deze thesis is om deze informatie over de belangrijkste testmodaliteiten (bestaande uit fecaal occult bloedverliestest of FOBT, flexibele sigmoïdoscopie of FS en colonoscopie) op een overzichtelijke manier weer te geven en een kritische beoordeling te maken of screening in Vlaanderen/België opportuun is. De Wilson & Jungner-screeningscriteria werden gebruikt als houvast om dit besluit te kunnen trekken. Indien screening opportuun bleek, zouden ook voorstellen geformuleerd worden qua screeningstest en hoe dit best aangepakt zou worden in het Vlaamse/Belgische systeem. Methodologie Er is een ruime, gestructureerde datacollectie van de hierboven opgesomde testmodaliteiten uit de periode gedaan via Pubmed. De aldus verkregen artikels moesten enkele filters doorlopen om in de uiteindelijke database te raken handelend over deze 3 screeningstests. Deze filters waren onder andere vooropgestelde relevantiecriteria en bereikbaarheid via het UGent-netwerk voor studenten. Hier werden 88 artikels mee verzameld wat na een grondige lezing 78 bruikbare artikels werd. Resultaten De basiskenmerken van deze 3 testen bleven de laatste 10 jaar grotendeels onveranderd. FOBT is een eenvoudige test, maar heeft een lage gevoeligheid en specificiteit. Colonoscopie is een gespecialiseerd onderzoek, maar heeft een hoge gevoeligheid en specificiteit en moet hierdoor minder vaak herhaald worden. FS schommelt wat tussen deze 2 uitersten voor bijna alle kenmerken. De guaiac-gebaseerde FOBT (gfobt) lijkt ondertussen achterhaald te zijn en inferieur aan de immunochemische FOBT (ifobt). Deze ifobt heeft wel (net als gfobt en FS) slechts een beperkte invloed op proximaal gelegen CRC. Conclusie Snel werd duidelijk dat er niet 1 test significant superieur was aan de andere, hierom werd voornamelijk gekeken naar de voor deze auteur belangrijkste parameters: preventie van CRC-mortaliteit in klinische trials en de aanvaardbaarheid. Hierom werd voorgesteld om colonoscopie als de te verkiezen test te gebruiken, maar vanwege de relatief lage aanvaardbaarheid ervan wel nog de mogelijkheid open te laten voor FOBT en Flexibele sigmoïdoscopie

7 1 Inleiding ColoRectaal Carcinoom (CRC) behoort wereldwijd tot de meest voorkomende kankers (top 3) en tot de kankers die de meeste levens opeist (top 5). Het is vooral binnen de geïndustrialiseerde landen dat het een groot deel van de kankersterfte opeist. Het cumulatief lifetime risico is 4,4% in sterker ontwikkelde landen en slechts 1,4% in ontwikkelingslanden. Het cumulatieve risico om er aan te overlijden blijft ondanks een betere toegang tot de gezondheidszorg ook hoger in sterker ontwikkelde landen, met name 1,7% vs. 0,8%.[1-3] Poliepen komen vaker voor bij mannen dan bij vrouwen en er is een toenemend risico met de leeftijd op CRC. Survival is beter bij mannen dan bij vrouwen en ook beter bij blanken dan bij zwarten. Het is niet geweten of dit enkel gebonden is aan etniciteit of ook aan sociale factoren zoals het minder gebruiken van de gezondheidszorg. [1-3] CRC ontstaat in 75% van de gevallen bij mensen zonder gekende voorbeschikkende factoren. Colonoscopie toonde aan dat CRC zeldzaam is tussen 40 jaar en 49 jaar. [1-3] Bijna alle CRC s ontstaan uit poliepen, meer bepaald uit de adenomateuze poliepen (welke 2/3 van alle poliepen uitmaken), echter is de directe evidentie hiervoor beperkt. Een andere variant, genaamd hyperplastische poliepen, lijkt geen klinische relevantie te hebben en andere vormen zijn zeldzaam. [1, 2, 4] Figuur 1 - Adenoma-carcinoma evolutie [5] Figuur 2 Locatiegebonden voorkomen van CRC (A) en Adenomateuze poliepen (B) [1, 2] - 2 -

8 Een belangrijk begrip bij het natuurlijk verloop van CRC is Poliep Dwell Time (gemiddelde tijd tot ontaarding van poliep). Deze is in werkelijkheid ongekend, maar wordt geschat op minstens 10 jaar bij poliepen <1,0 cm. Er is een transformatie naar cancereuze eigenschappen van de poliepen aan een ratio van 2.5/1000/jaar. [1, 2, 4] Hoe groter de poliep, hoe groter de kans op ontaarding. [1, 2, 4] CRC-mortaliteit kan dalen door enerzijds het vroegtijdig detecteren en behandelen van CRC (5-jaarsoverleving van 10% wanneer reeds metastasen aanwezig tegen 82-93% bij zuiver focale kanker) en anderzijds door het opsporen en verwijderen van adenomateuze poliepen (precursor-stadium met in principe % overleving eens weggehaald). [1, 2, 4, 6] Tabel 1- Overlevingsverwachtingen afhankelijk van Dukes -stadium. [6] Jammer genoeg is CRC vaak asymptomatisch tot in een vergevorderd stadium, dus voor een persoon symptomen opmerkt, is de mogelijkheid tot genezing reeds sterk verminderd. [1, 2, 4] CRC is een uiterst behandelbare en vaak geneesbare kanker op voorwaarde dat deze nog enkel lokaal gesitueerd is zonder verspreiding. Operatieve verwijdering is dan de behandeling bij voorkeur en zal reeds curatief zijn bij ongeveer 50% van de patiënten. Het grootste probleem zit hem in het terugkomen van de kanker na de operatie en is de grootste oorzaak van het alsnog overlijden van de patiënt. Hoe minder diep de kanker door de darmwand is gegroeid en hoe minder lokale noduli geïnvadeerd zijn, hoe beter de prognose. [7] De eenvoudigste manier om over de evolutie van CRC-stadia te spreken is door gebruik te maken van Dukes stadia. Bij Dukes A is de tumor nog gelokaliseerd binnen de darmwand. Bij Dukes B is er lokale spreiding in de aanliggende weefsels. Bij Dukes C zijn de lokale lymfenoduli ook betrokken en bij Dukes D is er sprake van distale metastasen. [7] Wanneer er sprake is van Dukes stadium D, is de prognose zeer gereserveerd te noemen waarbij er maar sprake is van <5% van de patiënten met een totale respons op de therapie en bij wie genezing mogelijk is. Met de huidige therapieën kan CRC tot een min of meer chronische aandoening gemaakt worden, maar jammer genoeg meestal nog niet genezen worden eens die reeds tot dit stadium is geëvolueerd. [7] Het spreekt dus voor zichzelf dat hoe vroeger CRC gediagnosticeerd wordt, hoe beter voor de patiënt. Een goede screeningstest zal dus moeten CRC vroeg kunnen detecteren of voorkomen. [7] Deze thesis is vertrokken vanuit dit probleem en er werd dan ook geprobeerd om uit te zoeken of het opportuun is om te screenen naar CRC en op welke manier dit het best zou gebeuren

9 2 Methodologie 2.1 Datacollectie In deze literatuurstudie is geprobeerd de vraag te beantwoorden: Colonkanker: to screen or not to screen?. Hiervoor is het noodzakelijk niet enkel colonkanker en de eigenschappen ervan te bespreken, maar evenzo de beschikbare screeningstesten en de hieraan gekoppelde eigenschappen die zekere voor- en/of nadelen opleveren. In de context van een thesis was het niet realistisch om alle voorhanden zijnde informatie rond CRC-screening door te nemen. Er werden verschillende strategieën uitgeprobeerd om dit probleem te omzeilen, zonder het nut van deze thesis daarbij te laten inboeten. Zo werd besloten om ons te baseren op een vroegere, goed uitgewerkte review als baselineinformatie. Deze review werd gevonden via een zoektocht via ISI-web of science met volgende zoekstring: Topic=((colorectal (can* OR car*) OR colon (can* OR car*)) AND screening) Dit werd vernauwd tot uitsluitend REVIEW-artikels en dan geordend volgens citation-index. Dit leverde direct 2 artikels op waarvan het tweede eigenlijk een update was voor 2003 van een eerste artikel uit [1, 2] Deze werden dan ook zeer uitgebreid doorgenomen en gebruikt als feitelijke kapstok waar alles aan vastgehangen werd. Er werd besloten om ons te focussen op de 3 belangrijkste screeningstesten na het doornemen van deze artikels en de eerste ongedocumenteerde zoekactie. De andere modaliteiten werden weggelaten om de hoeveelheid door te nemen literatuur zo ook in te perken. Er was niet het gevoel dat deze de conclusie zouden beïnvloed hebben. De 3 belangrijkste screeningsmodaliteiten waren in 2003: FOBT (Fecal Occult BloodTest) Flexibele Sigmoïdoscopie Colonoscopie. Deze werden in 1 zoekstring verwerkt om te gebruiken in Pubmed. (("Colonic Neoplasms"[MeSH] OR "Colorectal Neoplasms"[MeSH]) AND flexible sigmoidoscopy [ti] AND screening AND population) OR (("Colonic Neoplasms"[MeSH] OR "Colorectal Neoplasms"[MeSH]) AND colonoscopy [ti] AND screening[ti] AND population) OR (("FOBT"[Ti] OR "fecal occult blood test"[ti] OR "fecal occult blood testing"[ti]) AND screening AND population) Voor het corpus van het zoekwerk voor de thesis werd enkel Pubmed gebruikt. Die databank werd verwacht zo compleet mogelijk te zijn. Bovendien laten databanken zich moeilijk combineren in gestructureerd zoekwerk naar artikels. De zoekstring leverde 264 resultaten op. Na een verdere selectie door middel van het doornemen van de titels en abstracts met vooropgestelde selectiecriteria (zie tabel) werd dit vernauwd naar 165 artikels. Dit aantal werd verder verlaagd naar 112 artikels d.m.v. enkel het weerhouden van de artikels sinds Vooropgestelde selectiecriteria: Een diagnostische test werd niet aanvaard als screeningstest

10 De onderzochte populatie (indien aanwezig) mocht geen algemeen verhoogd risico hebben omdat dit dan niet handelt over populatiescreening (low-risk). Artikels handelend over bepaalde populatiegroepen die in een Vlaamse setting eigenlijk slechts zeer beperkt zijn (vb.: Hispanics), werden als irrelevant bestempeld. Artikels moesten voornamelijk handelen over de test zelf en minder over nevenfenomenen zoals Wie doet de test: dokter/verpleegster? of de terugbetaling e.d. Wanneer de titel twijfelachtig was en er geen abstract noch een full-tekst beschikbaar was, werd het artikel niet aanvaard Alle artikels verkregen via het netwerk van UGent en beschikbaar voor studenten werden doorgenomen. Het beschikbare aantal bleek 88. Ze werden samengevat, los van de reeds opgestelde kapstok van de review-artikels. Hierna werd het corpus van deze thesis samengesteld door deze artikels te integreren in wat al voorhanden was via deze reviewartikels. Er werden tijdens het schrijven er nog eens 10 artikels als onbruikbaar bestempeld zodat het uiteindelijke aantal op 78 kwam. Ruwe zoekcriteria in Pubmed [264 artikels] Toepassing selectiecriteria [165 artikels] Vernauwen tijdsvenster [112 artikels] Beschikbaar [88 artikels] Uiteindelijk bruikbaar [78 artikels] Figuur 3 - werkproces artikelselectie Voor de andere onderdelen van deze thesis werd met meer specifieke zoektermen gericht gezocht in Mesh-terms in Pubmed of via Web of Science en dan de resultaten laten sorteren op het aantal citaties. Hiervoor werden vooral reviews gebruikt. 2.2 Vormgeving Er werd besloten om de onderzoeksvraag Colonkanker: to screen or not to screen? te proberen beantwoorden via de Wilson & Jungner-criteria[8] die als basis zouden moeten dienen voor elke screeningstest of strategie die overwogen wordt. Wilson en Jungner-screeningscriteria: (1) The condition sought should be an important health problem. (2) There should be an accepted treatment for patients with recognized disease. (3) Facilities for diagnosis and treatment should be available

11 (4) There should be a recognizable latent or early symptomatic stage. (5) There should be a suitable test or examination. (6) The test should be acceptable to the population. (7) The natural history of the condition, including development from latent to declared disease, should be adequately understood. (8) There should be an agreed policy on whom to treat as patients. (9) The cost of case-finding (including diagnosis and treatment of patients diagnosed) should be economically balanced in relation to possible expenditure on medical care as a whole. (10) Case-finding should be a continuing process and not a "once and for all" project. In deze 10 criteria vonden we 3 hoofdbrokken van criteria waar een test of strategie aan moet voldoen. Deze waren: de ziekte de mogelijke testen de voorzieningen. Tabel 2 - Wilson & Junger-criteria onderverdeeld naar een vatbare en te volgen logica Criteria De ziekte Epidemiologie Natuurlijk verloop Behandelbaar De beschikbare testen De voorzieningen /maatschappij Geschiktheid Cut-off waarden Betaalbaar Continu proces mogelijk Aanvaardbaarheid Faciliteiten Betaalbaar Zuivere screeningstest Testparameters De opbouw van deze thesis probeert in grote lijnen deze criteria en onderverdeling te volgen. Wanneer deze criteria besproken zijn, op het einde van deze thesis, zullen we proberen een antwoord te formuleren op de vraag of screening naar CRC opportuun is en welke test of welk programma het meest geschikt is om te gebruiken binnen de context van de huidige gezondheidszorg in Vlaanderen/België. Het is dan ook de bedoeling van deze thesis om meer te doen dan louter informatie vergaren en die gecomprimeerd te verwerken tot iets overschouwend en leesbaar. Het idee van een thesis is ook om zelf conclusies te kunnen trekken op basis van de eigen verzamelde data

12 3 De ziekte De screeningscriteria die te maken met de ziekte zijn reeds besproken in de inleiding, maar herhalen we hier nog eens bondig. In het kader van deze thesis is het dan ook niet nodig om hier zeer uitgebreid op in te gaan. Epidemiologie: Gaat het over een relevant medisch probleem? Het antwoord hierop kan kort en bondig op ja gehouden worden. Aangezien deze ziekte tot bijna 2% van alle overlijdens kan uitmaken, lijkt het niet onlogisch om een screening ernaar te overwegen als die voorhanden en performant is. Dit zowel bij mannen als bij vrouwen en vanaf een leeftijd van 50 jaar vanwege de epidemiologische gegevens ervan. Natuurlijk verloop: Is de evolutie van de ziekte goed gekend en kan er op een latent moment van de ziekte opgespoord worden? Er is geweten dat bijna alle gevallen van CRC ontstaat uit adenomateuze poliepen en dat deze overgangstijd makkelijk tot 10 jaar kan duren. Ook is het geweten dat deze kanker vaak pas in een laat stadium symptomen geeft. Behandelbaar: Is er een behandeling voor de ziekte eens de diagnose gesteld is? Er is een behandeling en bovenal is de kans op overleving grotendeels afhankelijk van hoe vroeg de ziekte ontdekt wordt in de ontwikkeling. Dit gecombineerd met het natuurlijk verloop waarin een vroeg stadium zeer lang aanwezig kan zijn, maar dat symptomen vaak pas laat optreden laat ons eenvoudig besluiten dat een screening om de ziekte in een vroegtijdig stadium op te sporen positief is. Screening in het kader van CRC is op het vlak van deze vooropgestelde criteria verbonden aan de ziekte zeker te verantwoorden

13 4 De beschikbare testen Het lijkt nodig dat er onderling overleg is tussen arts en patiënt over zowel screening als over de mogelijke screeningstesten. Het eerste zorgt voor een informed consent en het tweede voor een hogere uptake als er screeningstesten zijn die eigenschappen hebben die mensen juist onaanvaardbaar vinden. Voor een populatie zonder verhoogd risico wordt aanvaard dat iedereen ouder dan 50 zou moeten gescreend worden op regelmatige basis omdat CRC op jongere leeftijd zeldzaam is. Bij een positief testresultaat moet er een verdere diagnostische uitwerking gebeuren, zij het met colonoscopie of Dubbel Contrast Barium Enema (DCBE), echter krijgt uitwerking met colonoscopie de voorkeur vanwege de mogelijkheid tot directe behandeling en een grotere gevoeligheid. [1] Er is altijd een verschil tussen efficacy (ideaalbeeld in klinische omstandigheden) en effectiveness (normale omstandigheden), onder andere de uptake is hierin zeer belangrijk. [1, 2] Hoe vaak er moet gescreend worden is eigenlijk niet geweten, maar dit is grotendeels afhankelijk van de sensitiviteit en specificiteit van de test. Wanneer de sensitiviteit laag is, moet er frequent opnieuw gescreend worden en wanneer de specificiteit laag is, is men beter van niet te vaak te screenen om het aantal vals positieven niet te hoog te laten oplopen. Andere factoren in deze beslissing zijn poliep dwell time, risico en kosten. Hiervoor bestaat eigenlijk geen directe evidentie. [1, 2] Complicaties zijn bij sommige testen niet uit te sluiten en hierbij moet ook de mentale stress van voorbarige diagnoses en het mentale/fysieke ongemak van de testen bijgerekend worden, alsook het risico dat een negatieve test zorgt voor een vals veiligheidsgevoel en ervoor kan zorgen dat screenen achterwege wordt gelaten erna. [1, 2] Er dient rekening gehouden te worden met het feit dat niet alle evidentie direct is of kan zijn. Ook wordt door de auteurs het idee opgeworpen dat niet alle nieuwe testen in de toekomst alle soorten trials zouden moeten doorlopen vanwege de redenering dat als: 1) De nieuwe test vergelijkbare sensitiviteit en specificiteit heeft dan de bestaande testen voor dat stadium van de kanker/adenomateuze poliepen. 2) De nieuwe test even aanvaardbaar is voor patiënten en 3) De nieuwe test vergelijkbare of lagere complicatievoorvallen en kosten heeft. Hieruit wordt besloten dat de nieuwe test beter is dan de voorgaande en deze dus aangeraden moet worden. Dit principe wordt ook vaak toegepast bij nieuw-ontwikkelde medicatie: geen vergelijking met een placebo, maar een vergelijking met een op dat moment gangbare therapie. [1, 2] - 8 -

14 4.1 FOBT Situatie anno 2003 Fecaal Occult BloedTest (FOBT) zoekt naar bloed in de stoelgang, dit bloed is echter niet overal in de stoelgang gelijk verdeeld aanwezig, hierom is er nood aan een multipele afname van stalen. [1, 2] Bij een guaiac-based FOBT (gfobt) zoekt men naar de peroxidase-activiteit van hemoglobine, dit is echter niet specifiek en kan interactie geven met sommige voedingsmiddelen, hiervoor wordt dan ook een specifiek dieet aangeraden bij gfobt (geen rood vlees 3 dagen vooraf en tijdens). Rehydratatie van een gfobt-test is mogelijk en zorgt voor een hogere sensitiviteit, maar een lagere specificiteit, dit wordt niet aangeraden als standaardpraktijk. [1, 2] De test bij gfobt bestaat uit een collectie van 2 stalen uit 3 opeenvolgende darmledigingen (6 totaal) die het water niet mogen raken waarbij men de resultaten opstuurt naar een labo en daar wordt gekeken of er sporen van bloed in de stoelgang zitten. Dit is gebaseerd op de observatie dat kankers vaker bloeden dan normale mucosa, afhankelijk van de grootte en het stadium van de poliep/tumor/kanker. Dit bloeden is echter intermittent, zodoende is er een bovengrens aan het succes van deze test. [1, 2] Immunochemische FOBT s (ifobt) reageren specifiek op hemoglobine en behoeven dus geen dieet. Een ander voordeel is dat deze test niet/minder reageert met bloedingen van hogerop in de GI-tractus (b.v.: een bloedend maagulcus) en dus minder vals positieve resultaten zal geven. [1, 2] De afname bij ifobt s is vaak ook op een gemakkelijkere manier waarbij er niet altijd nood is om de stoelgang op te vangen voor die het water raakt. Bij sommige tests is het zelfs zo eenvoudig gemaakt dat men gewoon eens met een borsteltje in het stoelgangswater langs de stoelgang moet wrijven. [9] Resultaten tussen deze 2 testen zijn vergelijkbaar op voorwaarde dat er sprake is van een dieet bij een gfobt. Anders zou de ifobt superieur zijn op vlak van sensitiviteit en specificiteit, echter was hier geen direct over te nemen data voor voorradig. [1, 2] Een positieve screeningstest moet gevolgd worden door een diagnostische test. Hiervoor wordt enkel colonoscopie nog als gangbaar beschouwd vanwege de reële en relevante tekortkomingen van DCBE zoals de onmogelijkheid gevonden poliepen direct te verwijderen en dit wel mogelijk is met colonoscopie. [1, 2] Het grootste deel van de complicaties behorend bij FOBT is gebonden aan de diagnostische uitwerking met colonoscopie. [1, 2] Eén van de grote sterktes van deze test is dat ze al een bewezen daling op het risico voor sterfte door CRC heeft aangetoond, tot >20% na 18 jaar. Screening leidde tot een betere prognose bij diagnose vanwege de detectie in een vroeger stadium (Dukes -stadia) van de evolutie. Tegen een mogelijke lead-time bias werden er ook specifieke trials naar mortaliteit gestart welke het effect van de mortaliteitsdaling door FOBT en opvolging ondersteunen. Eén van de grote nadelen verbonden aan deze test is dat het eigenlijk enkel voor kanker screent en - 9 -

15 niet voor het voorstadium van poliepen. Dit wil zeggen dat er dus veel poliepen en sommige kankers niet zullen opgemerkt worden en dat een relatief korte periode nodig is tussen verschillende screeningsrondes door. [1, 2] Zowel 1-jaarlijkse als 2-jaarlijkse screening hebben een bewezen effect op de mortaliteit en logischerwijs is dit effect groter bij de jaarlijkse screening. Het is ook noodzakelijk om deze periodische screening nauwgezet te volgen want alle relevante performantieparameters die berekend zijn, zijn allemaal gebaseerd op een periodieke screening. De waarde van een enkele test mag niet overschat worden. [1, 2] Over het algemeen is ook de specificiteit van deze test niet zo hoog (gaande van 90% tot 98%), dus zijn er vrij veel vals positieven, wat veel stress en ongemak kan veroorzaken door de nood aan diagnostische uitwerking met colonoscopie. Dit lijken relatief goede cijfers, maar wetende dat dit betekent dat tot 10% van de participanten aan FOBT-screening wordt doorgestuurd voor colonoscopie zonder de nood hiertoe, is dit misschien minder aanvaardbaar. Zelfs als dit slechts 3% is, blijft dit een hoog aantal in vergelijking met de kans op de aanwezigheid van CRC. [1, 2] Het belang van de uptake kan niet genoeg onderstreept worden. In eender welke screeningsstrategie is het noodzakelijk dat een zo groot mogelijk deel van de populatie die beoogd wordt, deelneemt. Voorlopig zijn er nog grote hiaten tussen de theoretische modellen en de werkelijke resultaten, vaak door een suboptimale deelname. Redenen die patiënten hiervoor aangaven waren: geen symptomen, beschamende/onaangename test, niet willen weten, technische moeilijkheden. Factoren die de deelname positief beïnvloeden waren: kennis hebben over CRC, een hogere scholingsgraad, geloven in het belang van de test, vrienden of familie met CRC, vrouw zijn.[10-15] Enkel de kennis hebben over CRC en het geloven in het belang van de test kan actief beïnvloed worden door beleidsmakers en zou moeten overwogen worden om op in te zetten. [1, 2] Uit onderzoek blijkt dat een zeer streng dieet de compliance kan verlagen, dit moet zeker ook worden meegenomen in keuze tussen FOBT s onderling. [1, 2] Situatie anno Testparameters Ondanks eerdere besluiten, bleek uit een Cochrane review dat er eigenlijk geen aantoonbaar verschil was tussen het jaarlijks of 2-jaarlijks screenen met gfobt in reductie van de CRCmortaliteit (16% ; 95CI: 10%-22% vs. 15% ; 95CI: 8%-22%). De daling was wel groter (namelijk tot 25%) bij de groep van patiënten die minstens 1 keer deelnam aan een screeningsronde. Er werd ook gekeken naar de algemene mortaliteit; deze daalde niet, maar steeg ook niet door eventuele nadelige effecten van screening. Er wordt verondersteld dat het gebrek aan daling van algemene mortaliteit gewoonweg te klein is om aan te tonen omdat het gaat over slechts een beperkte proportie van de populatie die anders al aan CRC zou overlijden. [16] Bij screening is er een daling van het gemiddelde stadium van CRC te vinden, een stijging van Dukes stadium A & B (beperkt) en een daling van Dukes stadium C & D (vergevorderd).[16]

16 De sensitiviteit ging van 55% tot 57% voor niet-gerehydrateerde stalen tot tussen 82% en 92% bij gerehydrateerde stalen.[16] In een prospectieve cohorte studie in Japan met ifobt-screening naar CRC-mortaliteit zou er een daling van het risico voor CRC-mortaliteit met 72% zijn bij patiënten die gescreend werden at baseline over een periode van 13 jaar. (RR: 0,28 ; 95%CI: 0,13-0,61)[17] We houden er wel best rekening mee dat deze studie op verschillende manieren een bias kan geïntroduceerd hebben en deze resultaten daarom mogelijks een overschatting zijn. Veel van deze resultaten zijn zeer sterk afhankelijk van de uptake in het screeningsprogramma. Het voorkomen van CRC verschilt niet echt tussen de gescreende en niet-gescreende groep, maar er was wel een significante daling van het aantal gevorderde CRC-gevallen bij de gescreende patiënten. (RR: 0,44 ; 95%CI: 0,27-0,63)[17] Na 3 rondes in een pilootstudie naar CRC-screening met 2-jaarlijkse gfobt opgevolgd door colonoscopie indien positief in Groot-Brittannië kon men enkele conclusies trekken. De deelname bleef constant rond de 55% gedurende die 3 rondes met een wisselend deel van de populatie dat deelnam ondanks het ontbreken van grote publieke gezondheidscampagnes. Het aandeel positieve resultaten in de testen nam af van 2,07% over 1,90% naar 1,16%. De deelname aan de colonoscopie na een positieve FOBT was niet optimaal te noemen, het percentage schommelde tussen de 80% en de 90%. Het aantal gevonden neoplasieën nam wel af van ronde tot ronde. Dit had dan ook tot gevolg dat de Positief Voorspellende Waarde (PPV) achteruit ging: minder terecht positieve resultaten en eenzelfde aantal vals positieve resultaten; dit ging van 12,0% naar 7,0% naar 7,5%. Het tijdig diagnosticeren en behandelen van FOBT-gescreende patiënten met kanker/poliepen zorgde er wel voor dat het aandeel van de kankers na een negatieve screening in de gediagnosticeerde kankers toenam. Hierbij valt niet te zeggen of het gaat over vals-negatieve resultaten of over snel ontwikkelende kankers. Opvallend was ook de afname van het aantal (absolute cijfers!) laaggradige kankers (Dukes A), maar tegelijk ook de zeer ernstige, gemetastaseerde kankers (Dukes D). [18] Als er gekeken werd naar het aandeel van de kankers opgetreden tussen 2 screeningsrondes na een negatief gfobt-resultaat in voorgaande ronde, blijkt dat deze toenemen (31,2% ; 47,7% ; 58,9%). Dit is door een daling van het aantal gediagnosticeerde kankers ten gevolge van screening OF het gevolg van zogenaamde screeningresistente CRC s. De hypothese bestaat dat dit kankers zijn die snel opkomen en zeer agressief zijn, echter is het volgens de auteurs aannemelijker dat dit het gevolg is van vals-negatieve testresultaten wegens de betere overleving bij deze CRC s die optreden tussen 2 screeningsrondes door. De mogelijkheid dat er een ander soort tumoren is dat niet bloedt is er ook nog. Wanneer de kankers die gevonden werden tussen 2 screeningsrondes door vergeleken werden met de CRC s bij een ongescreende populatie blijkt dat de distributie van Dukes stadia gelijkaardig is na de eerste ronde, minder voordelig na de tweede ronde, maar terug voordeliger wordt na de derde ronde, echter was de CRC-survival langer bij de CRC s die ontstonden tussen 2 screeningsrondes. [19] De algemene ratio van positieve screeningsuitslagen van de gfobt was 2,6%. De PPV voor CRC was 10,4% en voor significante poliepen (poliepen > 1,0cm, dysplastisch of meerdere) 21,6%. Door de lage ratio van positieve testuitslagen herbevestigt dit de rol van FOBT in de

17 triage van personen die diagnostische uitwerking nodig hebben en niet om een diagnose te stellen. Er worden maar CRC s en significante poliepen gevonden bij 0,26% en 0,54% van de patiënten die een FOBT ondergingen. Deze lage waarden zouden dan ook wijzen op een lage sensitiviteit van de FOBT, wat zou verklaren waarom er eigenlijk geen studie is die aantoont dat de CRC-incidentie zakt door FOBT-screening op een gecontroleerde wijze ondanks dat dit wel al gespeculeerd werd.[20] Bij sommige ifobt s is er een mogelijks groot voordeel in de het kwantitatieve resultaat van de test. Dit omdat hierdoor gradaties in risico kunnen gelegd worden afhankelijk van het resultaat. Alsook geeft dit de mogelijkheid onderzoek te doen naar de meest geschikte cut-off waarden i.b.t. sensitiviteit en specificiteit. Zo zou een cut-off van >20ng/ml bij 2-jaarlijks screenen in 5,8% van de afgenomen testen een positief resultaat geven, terwijl dit bij >50ng/ml slechts 3,1% en >75ng/ml zelfs maar 2,0%. De sensitiviteit zou zakken van 0,85 naar respectievelijk 0,68-0,83 en 0,61-0,81. De specificiteit zou stijgen van 0,94 tot respectievelijk 0,97 en 0,98. Dit lijkt niet veel maar komt neer op een sterke stijging van de PPV: 0,06 tot 0,09 tot 0,13 voor kanker en 0,28 tot 0,40 tot 0,41 voor een groot adenoom (>1,0cm). De negatief voorspellende waarde was in deze studie niet mogelijk te berekenen. De meest geschikte cut-off waarde zou zelfs van land tot land kunnen verschillen afhankelijk van de demografische samenstelling en de geneeskundige voorzieningen en -mogelijkheden. Als hiermee rekening gehouden wordt, kan dit een groot verschil betekenen in de kosten en complicaties van verder onderzoek.[21] Tabel 3 - ifobt alternatieve cut-off waarden [21] In een prospectief onderzoek waarin ifobt werd vergeleken met gfobt op het vlak van specificiteit en sensitiviteit en positieve en negatieve voorspellende waarde voor CRC werd geconcludeerd dat ifobt gevoeliger is dan gfobt wegens het uitblijven van CRC-diagnoses in de 2 jaar follow-up na een negatieve screening. Ook leek het dat de gevoeligheid voor gevorderde adenomateuze poliepen hoger was bij ifobt (cut-off > 70ng/ml). Er werden bij deze cut-off 49 CRC s gevonden/ uitgevoerde tests, dit ligt vlakbij de WHOaanbeveling van 50 gediagnosticeerde CRC s per uitgevoerde tests. [22] In een meta-analyse die gfobt en ifobt wou vergelijken op vlak van sensitiviteit, specificiteit en positief voorspellende waarde werd besloten dat in elke screeningsopzet ifobt superieur is aan elke vorm van gfobt in vorm van detectie en opsporing CRC en premaligne poliepen. Er wordt zelfs geopperd dat de oorspronkelijke hogere kost van deze ifobt teniet zou worden gedaan door een dalend aantal colonoscopieën dat noodzakelijk zou

18 zijn, dit kon echter nog niet gestaafd worden. [23] ifobt is superieur aan de nieuwere gfobt (Hemocult II Sensa). De ifobt was gevoeliger in het geven van een positief resultaat bij patiënten bij wie kanker en significante poliepen werden vastgesteld, niet voor de kleinere poliepen.[24] Kwantitatieve ifobt s hebben op elke cut-off waarde een hogere sensitiviteit dan gfobt voor kanker en gevorderde poliepen en bij een cut-off >=125 ng/ml een gelijkaardige specificiteit. Dit was voor 3 opeenvolgende stalen die afgenomen werden bij ifobt en 6 (3x2) bij gfobt. Dit zou een significante daling kunnen geven van het aantal colonoscopieën dat gedaan wordt bij de uitwerking.[25] Tabel 4 - Sensitiviteit en specificiteit gfobt vs ifobt [25] Vanwege de mogelijkheid om de test te kwantificeren kan er worden voorgesteld dat 118 ng/ml de beste cut-off zou zijn voor asymptomatische Koreaanse patiënten wanneer er geopteerd wordt voor een programma met 3 opeenvolgende staalafnames met ifobt.[25]

19 Figuur 4 - ROC-curve ifobt [25] gfobt wordt toenemend vervangen door ifobt omdat deze laatste naast andere voordelen zoals gebruiksgemak en kwantitatieve metingen ook specifieker is voor bloedingen in het lage GI-systeem. Dit is omdat de globines, waarop getest wordt, worden afgebroken door enzymen in het hoge GI-systeem. Dit werd bevestigd in een prospectieve cohorte studie in Taiwan waarbij mensen een ifobt en direct erna een colonoscopie en een gastroscopie ondergingen. De sensitiviteit en specificiteit voor eender welk belangrijk letsel in het lagere GI-systeem waren respectievelijk 24,3% (21,1-27,5) en 89% (87,7 90,3). De aanwezigheid van een letsel in de hogere GI-tractus was niet positief gecorreleerd aan een positieve ifobt (OR 1,14 ; 95%CI 0,87-1,49), de prevalentie lag zowel bij een positieve als een negatieve ifobt rond de 20%. Dit zou betekenen dat een ifobt zeer specifiek is en letsels van de hogere GItractus niet kan voorspellen.[26] Tabel 5 - ifobt performantie [26] In Japan keek men hoe ifobt vergeleek met colonoscopie door deze beide kort na elkaar te doen bij iedere patiënt. De sensitiviteit van ifobt was afhankelijk van het stadium van de evolutie van de adenomateuze poliep-crc-pathway. Zo was de gevoeligheid voor een nietsignificante poliep, een significante poliep en CRC respectievelijk 10,4%, 27,1% en 65,8%

20 Bij CRC nam de sensitiviteit ook nog eens toe naarmate het om een meer gevorderd [Dukes ] stadium ging. Colonoscopie werd gebruikt als gouden standaard om een referentie te hebben qua vergelijkingspunt, ondanks die aanpak werd er wel rekening gehouden met de studies die aangaven dat er ook een belangrijke miss-rate was voor colonoscopie (tot 25% voor poliepen <0,5 cm [1, 2]). Wat wil zeggen dat ifobt het nog niet zo slecht deed en wel degelijk een nuttige screeningstool is. Patiënten met een positieve ifobt hadden veel meer kans om CRC te hebben dan met een negatieve ifobt (4,2% vs 0,1%) wat zonder een ifobt ergens tussenin ligt (0,4%).[27] Het is belangrijk op te merken dat er een groot verschil was in detectie van proximale en distale laesies via ifobt. De sensibiliteit was een stuk lager voor proximale laesies.[27] In een studie waarin verschillende soorten kwantitatieve ifobt vergeleken werden bleek dat de hemoglobine metende ifobt s superieur waren aan de hemoglobine-haptoglobine metende ifobt s. Voor elke cutoff-waarde met een bepaalde specificiteit, was de sensitiviteit hoger voor eenzelfde specificiteit. [28] Ook werd de superioriteit van ifobt tegenover gfobt opnieuw bevestigd. Kwalitatieve testen zouden nog steeds een waarde behouden in de huisartsenpraktijk als er direct een antwoord gewenst is, maar kwantitatieve zouden te verkiezen zijn vanwege de mogelijkheid om daarbij de cut-off waarde te kiezen en hierop voort te gaan. [28]

21 Figuur 5 (links) - ROC-curves voor 2 soorten kwantitatieve ifobt [28] Figuur 6 (rechts) - ROC-curves voor kwalitatieve en kwantitatieve ifobt en gfobt [28] Hoe hoger de sensitiviteit van toekomstige FOBT-testen, hoe hoger de winst zal zijn als deze correct worden opgevolgd door colonoscopie. Voor specificiteit is dit iets anders: bij een lagere specificiteit zal er een hoger aantal mensen onterecht colonoscopie ondergaan, maar ondertussen worden hiermee toch weer vals negatieven opgepikt. Wanneer de specificiteit laag wordt, wordt het aandeel van de colonoscopie des te belangrijker. In een model zou blijken dat de voorafgaande selectie met FOBT betere mortaliteitsreductie zal geven dan met enkel colonoscopie omdat het moeilijk is om hoge deelname te bereiken hierbij. [29] Bij ifobt is het ook zo dat de sensitiviteit toeneemt bij het aantal testen per deelname (zoals 3 opeenvolgende stoelgangen per jaar). Zo is uit een Markov-model gebleken dat de hoogste kosten-effectiviteit eigenlijk bereikt wordt bij een drievoudige ifobt met een cut-off van 50ng/ml.[30] Deze opzet hield geen rekening met de uptake en er is al gebleken dat hoe omslachtiger een procedure is, hoe lager de deelname zal zijn Uptake Volgens een kwalitatieve studie naar drempels om deel te nemen aan FOBT-screening bij culturele minderheden in USA valt er een wijde waaier aan drempels aan te geven. Zo waren

22 gebrek aan kennis van CRC, gebrek aan communicatieve vaardigheden van zowel de patiënt als zorgverlener, moeilijkheden om aan de FOBT-testen te komen, een gevoel van gebrekkige steun van de omgeving en angst en ontkenning tegenover de mogelijkheid van de ziekte op te noemen als drempels voor de patiënten. In de meeste gevallen konden deze drempels overwonnen worden door een welgeplaatste interventie van gespecialiseerde welzijnswerkers. Deze studie ging niet na wat mogelijke drempels zijn voor de artsen.[31] Een andere kwalitatieve studie in Australië vond dat het opsturen van een FOBT-pakket samen met een informatieve brief van de huisarts zowel motiveerde als demotiveerde. Het motiveerde want alles is al direct bij de hand. Het demotiveerde omdat het krijgen van informatie, zonder verduidelijking waar nodig, angst en weigering kan opwekken bij de patiënten. De redenen om niet deel te nemen waren grotendeels ontkenning/onwetendheid van risico, problemen van praktische aard zoals het diëten, angst en een banalisering van het belang van de eigen gezondheid. [32] Ook voor de diagnostische uitwerking bij een positief FOBT-resultaat zijn er drempels. Zo zal de patiënt niet geneigd zijn om zelf contact op te nemen met een gastro-enteroloog wanneer er niet in geslaagd wordt om de patiënt op een correcte manier te verwijzen bij een positief resultaat. Wanneer de patiënt zijn oorspronkelijke afspraak afbelde of gewoon niet kwam opdagen, was de kans klein dat hij alsnog een diagnostische uitwerking onderging. [33] In een longitudinale studie naar de trouw tot follow-up in een Koreaans screeningsprogramma na FOBT blijkt dat er een sterk verband is met eerdere screeningsrondes en leeftijd. Wanneer men in een voorgaande ronde een uitwerking onderging voor een positief FOBT-resultaat, was men meer geneigd dit opnieuw te doen bij een volgende ronde. Tegenovergesteld was de kans dat de patiënt een uitwerkend onderzoek onderging gering wanneer hij bij een voorafgaand positief FOBT resultaat al geen uitwerking onderging. Ook bleek de kans kleiner dat de patiënt een uitwerkend onderzoek onderging wanneer hij voorafgaand een negatief FOBT-resultaat kreeg dan wanneer hij nog geen FOBT-onderzoek ondergaan had. Dit suggereert dat patiënten die geen uitwerking ondergaan algemeen minder bezorgd zijn om hun gezondheid en dat een actieve interventie bij deze patiënten kan helpen in het aantal patiënten die een volledige uitwerking ondergaan (en dus baat hebben bij de screening) te verhogen. [34] Het suggereert ook dat een voorafgaand negatief FOBT resultaat een vals veiligheidsgevoel geeft voor de hierop volgende testresultaten. Het aantal patiënten dat een diagnostische uitwerking onderging nam af met de leeftijd. Het aantal patiënten met een positieve FOBT dat een diagnostische uitwerking onderging nam zelfs af van 61,3% tot 38,6% tussen 2004 en Een mogelijke verklaring is dat in de Koreaanse setting de oorspronkelijke FOBT-test niet via de huisarts gebeurt waarmee de patiënten een band hebben opgebouwd, maar via onpersoonlijke centra. Dit lage percentage van patiënten die diagnostische uitwerking ondergaan suggereert dat dergelijk screeningsprogramma in werkelijkheid minder effectief kan zijn dan in een gecontroleerde opzet.[34] In een cohorte studie naar redenen tot weigering om mee te werken aan herscreening in een FOBT-screeningsprogramma na een periode van 2 jaar bleek dat de voornaamste factor het vorige resultaat was (pos/inconclusive/neg). Personen met een negatief resultaat bleken een

23 stuk gemotiveerder om deel te nemen aan een volgende screening dan personen bij wie geen resultaat kon bepaald worden omdat ze de test niet wilden herdoen vanwege een slecht staal of als deel van het protocol. Er werd geïnsinueerd dat dit minder problemen zou geven bij een ifobt omdat daar minder stalen moeten genomen worden en het resultaat automatisch kan uitgelezen worden en niet afhankelijk is van de laborant.[35] Ook personen die bij de eerste screening spontaan deelnamen zonder dat een herinneringsbrief nodig was, namen makkelijker deel aan een volgende screening. Er was ook enige factor toe te schrijven aan de gemiddelde scholing van de buurt waarin de personen woonden.[35] In een cohorte studie werd gekeken naar het longitudinaal gebruik van een 2-jaarlijks screeningsprogramma met FOBT en wat de voorspellers hiervan waren. Na een eerste screening onderging slechts 44,4% een volgende screening binnen de 2 jaar. Een conclusie van de studie is dat de deelname aan een langdurige screening met jaarlijks FOBT eerder laag zou zijn en dus de effectiviteit zou verminderen. Een zeer grote motivator om tijdig een volgende FOBT te ondergaan was een preventief gezondheidsonderzoek (PHE) gedurende die 2 jaar. Dit past in het geschetste kader van een gebrek aan een systematisch programma dat patiënten en zorgverleners herinnert aan de noodzaak tot periodische herhaling van de screening.[36] Deze studie slaagde er echter niet in een beeld te geven of er nog patiënten waren die wel al een herscreening gepland hadden, maar bij wie dit niet binnen de strikte tijdsgrenzen van 2 jaar lag. Ook in een Australische cohorte studie naar deelname in opeenvolgende rondes van een screeningsprogramma met FOBT bleek dat de grootste voorspeller om deel te nemen aan de tweede ronde, de deelname aan de eerste ronde was (OR: 16,23 ; 13,54-19,46). Dit wijst er op dat men al vanaf de eerste ronde zo veel mogelijk mensen zou moeten kunnen motiveren om deel te nemen. Ook was men meer gemotiveerd om deel te nemen aan de tweede ronde wanneer men in de eerste ronde een ifobt toegestuurd kreeg. Dit kan er op wijzen dat mensen de manier van staal afnemen aangenamer/minder onaangenaam vinden bij ifobt dan bij gfobt.[37] De voornaamste redenen waarom mensen deelnamen bij ronde 2 en niet bij ronde 1 waren het voorkomen van CRC in de eigen leefomgeving van de patiënt en de invloed van de omgeving die een positieve motivator was. [37] Demografische verschillen CRC s die ontstaan tussen twee gfobt-screeningsrondes komen in vergelijking met nietgescreende CRC s frequenter voor bij vrouwen dan mannen (ondanks het vaker voorkomen van CRC bij mannen) en zijn vaker gelokaliseerd in het rechtercolon en het rectum. Het verschil tussen mannen en vrouwen kan niet duidelijk verklaard worden, mogelijks bestaat er een verschil tussen de soorten CRC, maar dit zou ook kunnen te wijten zijn aan een verschillend eetpatroon. Het verschil tussen het rechtercolon en het linkercolon met inbegrip van het rectum wordt verondersteld het gevolg te zijn van meer afbraak van het bloed uit het rechtercolon en te weinig uit het rectum waardoor de rode bloedcellen hun peroxidaseactiviteit niet kunnen toevoegen.[19]

24 De deelname aan een gfobt-screening neemt toe met de leeftijd en socio-economische klasse en is hoger bij vrouwen. In 1 ronde was er bij vrouwen een gebrek aan diagnostische uitwerking na een positieve FOBT. In 2 rondes was er bij mannen een correlatie tussen socioeconomische status en de deelname aan diagnostische uitwerking na een positieve FOBT. [38] Mannen hadden altijd meer kans op een positief testresultaat met gfobt, echter nam dit ook toe met de leeftijd en was dit omgekeerd gecorreleerd met socio-economische status. Hierbij aansluitend waren de CRC-detectie cijfers hoger bij mannen en evenredig met de leeftijd. Er was geen correlatie tussen socio-economische status en de detectie van CRC. Dit zou kunnen wijzen op een verschil in dieet tussen de socio-economische klassen omdat er geen dieetrestricties waren of een kleiner aantal patiënten die zich diagnostisch liet uitwerken bij een lage SES. De PPV steeg evenredig met de leeftijd en de socio-economische status, dit is in lijn met de toename van de detectiegraad van CRC met de leeftijd en de toename van positieve gfobt-testen zonder toename van het aantal CRC-detecties bij lagere SES. [38] In een studie die de colonoscopie-resultaten bekeek na 1 ronde in een gfobt (Hemocult II)- screeningsprogramma (zonder dieetrestricties en zonder rehydratatie) bleek dat elke vorm van klinisch relevante bevindingen (poliepen, gevorderde poliepen en CRC) hoger was bij mannen dan bij vrouwen en ook hoger bij jarigen dan bij jarigen. Dit had ook tot gevolg dat voor deze groepen de PPV hoger was. [20] Er was een relevant verschil in de gevonden waarden voor de ifobt tussen mannen en vrouwen, zo was er een lagere sensitiviteit voor significante poliepen bij vrouwen en de gemiddelde waarde van het ifobt-resultaat was lager bij vrouwen. Dit is deels door een lagere incidentie van CRC bij vrouwen, maar ook door een algemeen lagere testperformantie bij vrouwen door een lagere concentratie aan Hb in de stoelgang bij poliepen.[39] Neveneffecten Psychologisch leed [distress], in een prospectieve gerandomiseerde studie in Denemarken naar angst, depressie en somatisatie (het ontstaan van somatische klachten door de psychologische stress) in een tijdsperiode van 12 maanden na een FOBT-screeningstest bleek na die 12 maanden niet blijvend.[40] Mannen bleken minder angstig te zijn dan vrouwen. De psychologische invloed van een eerste positief resultaat voor de diagnostische uitwerking bleek groot. Deze invloed werd na 3 en 12 maanden statistisch niet meer significant (mogelijks mede door een beperkte studiegroep met relatief wijde betrouwbaarheidsintervallen tot gevolg). Hoe dan ook was er een daling van angst, minder van somatisatie en depressie bij de terecht en vals positieve testen. Volgens de auteurs kan dit wijzen op het niet aanwezig zijn van psychologisch leed ten gevolge van de screeningstest bij een positief resultaat. [40] Het aantal vals positieve resultaten lag 10% hoger bij het nemen van antistollingsmedicatie (Aspirine, COX-2 inhibitoren, andere NSAID of warfarine) ten tijde van de screening met een gfobt bij een gerandomiseerde prospectieve studie in UK. Er werd verondersteld dat deze een invloed zouden kunnen hebben op de positiviteit van de FOBT-resultaten vanwege de antistollingseffecten en het veroorzaken van GI-bloedingen door NSAID s. Er wordt hierom aangeraden deze medicatie (indien mogelijk) tijdelijk te stoppen alvorens de screeningstest

25 toe te passen om het aantal onnodige colonoscopieën terug te dringen. [41] Volgens de auteurs zou dit effect nog groter kunnen zijn bij immunologische FOBT-screening vanwege de hogere sensitiviteit wat inhoudt dat er een hogere vals positieve ratio zou zijn. [41] (Ondanks dat deze laatste conclusie foutief is, blijven deze resultaten wel staan voor gfobt in dit onderzoek.) Alsook zouden immunologische testen net minder gevoelig zijn voor hogere GI-bloedingen volgens andere onderzoeken. Dit blijft echter wel een specifieke confounder die in sommige gevallen kan zorgen voor een positieve ifobt en een negatieve colonoscopie (OR 2,46 ; 95% CI 1,21 4,98). [26] In een andere studie naar het gebruik van warfarine ten tijde van een gfobt screeningstest bleek dat hoewel er een toename was van het aantal positieve resultaten bij warfarinegebruik, dit niet betekende dat deze waren toe te schrijven aan de medicatie alleen. Er werden bij de warfarine-patiënten meer significante poliepen (>1,0cm) gevonden en meer klinisch insignificante bevindingen, maar niet meer carcinoma s. Hieruit werd dan ook geconcludeerd dat patiënten niet zouden moeten stoppen met het nemen van hun warfarine alvorens de FOBT-test en dat artsen elk positief resultaat moeten uitwerken door diagnostische tests. [42] In een studie naar het gebruik van FOBT bij artsen in de eerste lijn de VS bleken de resultaten te duiden op een opvallend tekort aan voldoende kennis over FOBT-screening bij deze artsen. Tot 75% van de artsen nemen soms een enkel staal af in de praktijk en gebruiken dit als screeningsmaatregel, echter zou tot 95% van de significante poliepen zo gemist worden. Er wordt zelfs gespeculeerd dat dit slechter zou zijn dan geen screening omdat dit een vals gevoel van veiligheid zou geven. [9] Ook blijkt nog een groot deel van de artsen vast te houden aan de oudere gfobt (Hemocult II) en geeft 38,4% aan niet bekend te zijn met de effectiviteit van ifobt. ifobt is al als sensitiever aangetoond voor CRC en gevorderde poliepen. De huidige Amerikaanse richtlijnen raden aan een test te gebruiken die een sensitiviteit >50% heeft bij enkelvoudig gebruik dus zouden de oudere gfobt s uit de boot vallen. Het zou nuttig kunnen zijn om de huidige artsen actiever in te lichten over de effectiviteit van de nieuwere testen. Ook zou ifobt aanvaardbaarder kunnen zijn omdat die geen dieetmaatregelen vragen en verschillende soorten zouden een eenvoudigere staalafname hebben die minder verplicht direct met de stoelgang om te gaan. Het voordeel in gebruiksgemak van sommige ifobt s is dat het eenvoudiger is een staal af te nemen. Dit kan door met een borsteltje langs de stoelgang te gaan in het toiletwater of via een probe, beide zijn aangenamer dan te moeten voorkomen dat de stoelgang in het toiletwater terechtkomt voor de staalafname bij gfobt. [9] Van de artsen doet17,8% na een positieve FOBT direct een nieuwe FOBT in plaats van deze direct diagnostisch uit te werken. Dit gaat ook in tegen de richtlijnen van elk positief resultaat diagnostisch uit te laten werken. [9] In een Australische studie werden artsen ondervraagd over hun bemerkingen in het geheel van FOBT-screening. Huisartsen lieten verstaan dat de toename aan extra werk minimaal was (<15u in 8 maanden tijd), maar de gastro-enterologen lieten verstaan dat ze hun twijfels hadden aan de mogelijkheden van het openbare (goedkope) systeem om het extra aantal colonoscopieën aan te kunnen.[32]

26 In een onderzoek naar de voornaamste barrières bij artsen bij FOBT-screening in Canada werd de vrees geopperd dat de capaciteit voor diagnostische uitwerking door middel van een colonoscopie bij een positief resultaat ontoereikend zou zijn. Hierbij werd ook het algemene gebrek aan kennis over CRC bij patiënten aangekaart. Ook een hoge kans op vals positieve en vals negatieve resultaten werd als zeer negatief ervaren. [43] In een Brits onderzoek naar huisartsen, hun gebruik van FOBT s en hun houding tegenover CRC-screening bleek dat slechts 11% van de respondenten bijna altijd een FOBTscreeningstest aanbiedt bij patiënten die geschikt zijn volgens de richtlijnen. Dit staat tegenover 96,5% voor uitstrijkjes en 87,2% voor mammografie. De factoren die bepalen hoe de artsen tegenover CRC-screening staan en waarom ze FOBT wel of niet aanraden blijven hier ongekend. Het zouden factoren kunnen zijn die niet onder te brengen vallen in vakjes als socio-economische status.[44] Ondanks dat slechts 50% van de artsen FOBT als een zeer geschikte screeningstest bestempelden, was dit percentage veel lager voor flexibele sigmoïdoscopie, DCBE en colonoscopie. Omgekeerd bestempelden slechts 8,2% het als een helemaal ongeschikte screeningstest en lagen deze percentages veel hoger voor flexibele sigmoïdoscopie, DCBE en colonoscopie.[44] Bij FOBT is de diagnostische uitwerking met colonoscopie zeer belangrijk en het blijkt dat hierin wel degelijk verschillen zijn tussen endoscopisten onderling in het vinden van adenomateuze poliepen na een positieve FOBT. Dit is een stuk minder voor het vinden van CRC. Het kansverschil om iets te vinden afhankelijk van de endoscopist is kleiner dan het geslacht van de patiënt, maar wel groter dan de leeftijd van de patiënt. [4%; 4-7,5%; 2%] [45] Discussiepunten In een geschreven reactie en wederwoord werden enkele bedenkingen naar voor geschoven. Er werd gedacht dat het belangrijk was om de patiënt zelf te laten kiezen of ze wilden deelnemen, dit was al het geval, maar volgens de auteurs was er een te positieve voorstelling van de feiten tegenover de patiënten. Zo was de daling van 16% in CRC-mortaliteit volgens de auteurs aan de lage kant tegenover de risico s, waartoe zowel de iatrogene complicaties behoren als de onzekerheid die vast hangt aan een positief FOBT-resultaat. Volgens de auteurs moet duidelijk gemaakt worden dat slechts 1á2 personen per gescreende personen hier voordeel bij hebben tegen 8á9 per gescreende personen die nog steeds zullen sterven aan CRC. Hierbij aansluitend vallen de risico s van colonoscopieën ook zeker niet te onderschatten. In het wederwoord werd er op gewezen dat de 16% daling in CRCmortaliteit bewezen was in een reële setting waarbij niet iedereen gescreend werd, maar wel uitgenodigd. Zo was er reeds een daling van 25% in CRC-mortaliteit indien er minstens 1x werd deelgenomen aan een screeningsronde. Volgens hen is het belangrijker om zoveel mogelijk mensen te proberen aanzetten tot deelname aan de screening dan de screening af te raden wegens de risico s. Want ook de risico s van de diagnostische uitwerking door colonoscopieën zijn klein vergeleken met het voordeel: ongeveer 1 complicatie per 1000 colonoscopieën en 100 gediagnosticeerde CRC s per 1000 colonoscopieën na FOBT. [46]

27 4.1.3 Conclusies voor FOBT ifobt is in bijna alle opzichten superieur of minstens evenwaardig aan gfobt, zowel de meeste testparameters als de mogelijkheden die de test biedt door kwantitatief te kunnen zijn. Dit verhoogt de toepasbaarheid omdat er voor elk land of elke soort patiënt eigenlijk een andere optimale grens kan gekozen worden. De manier waarop het staal moet worden afgenomen is vaak ook aangenamer voor patiënten, wat de uptake verhoogt, wat zeer belangrijk is bij élke screeningstest. Hieruit zouden we de hypothese kunnen opwerpen dat de risicovermindering van 16% bij een screeningsprogramma met gfobt wel eens een grove onderschatting zou kunnen zijn wanneer we ifobt zouden gebruiken. De voornaamste barrières waar aan moet gewerkt worden zijn: gebrek aan kennis van CRC, gebrek aan communicatieve vaardigheden van zowel de patiënt als zorgverlener, moeilijkheden om aan de FOBT-testen te komen, een idee van gebrekkige steun van de omgeving en angst en ontkenning tegenover de mogelijkheid van de ziekte. Deze vallen eigenlijk grotendeels op te vangen met behulp van een correcte interventie. De barrière tussen deelname aan FOBT en een colonoscopie als diagnostische uitwerking is ook relevant. Om deze zo klein mogelijk te maken zou het best zijn dat de huisarts (of een ander coördinerend vertrouwenspersoon) hierin de regeling en begeleiding voor zijn rekening neemt zonder dat de patiënt zelf de specialist hoeft te contacteren. Bij iedere ronde moeten de patiënten opnieuw gemotiveerd worden om deel te nemen. Patiënten kunnen geneigd zijn om zich tevreden te stellen met een eenmalig negatief resultaat. Er is echter ook evidentie dat patiënten makkelijker aan een volgende screeningsronde zullen deelnemen als ze de ronde ervoor hebben deelgenomen. Hierom is het prioritair om patiënten al vanaf de eerste screeningsronde mee te krijgen in het hele plan en idee. CRC s tussen 2 screeningsrondes door kwamen vaker voor bij vrouwen en ook vaker in het rechtercolon (= proximale colon). Voor het verschil tussen mannen en vrouwen is niet echt een reden voorhanden, behalve dan misschien dat er resultaten zijn die wijzen op een minder goede gevoeligheid voor significante poliepen bij vrouwen. Voor het verschil tussen proximaal en distaal is de reden dat FOBT minder gevoelig is voor bloed uit het proximale colon omdat dit al deels verteerd wordt en dus minder kan reageren met de testprobe. FOBT is dus voornamelijk effectief voor tumoren en poliepen van het distale colon. Dit lijkt te gelden voor zowel gfobt en ifobt. Vrouwen en patiënten met een lagere socio-economische status (SES) lijken geneigd makkelijker de diagnostische uitwerking aan zich te laten voorbijgaan. [38] Dit zou ernstige zorgen moeten baren omdat FOBT op zich geen waarde heeft zonder verdere uitwerking. Omdat CRC vaker voorkomt bij mannen en bij oudere patiënten, wordt de PPV van een positieve FOBT-test ook hoger bij deze groepen. De kennis over FOBT en bijhorende richtlijnen is slecht bij artsen in USA en de ideeën over FOBT zijn zeer negatief bij artsen in Groot-Brittannië. Het is mogelijk dat er in België ook nood is aan (re-)ëducatie van artsen in verband met FOBT of CRC-screening in het algemeen. Huisartsen spelen best een centrale rol in het screeningsproces om de uptake zo hoog mogelijk te krijgen, vooral zij moeten goed op de hoogte zijn van de huidige stand van zaken

28 4.2 Flexibele Sigmoïdoscopie Situatie anno 2003 Het idee voor Flexibele Sigmoïdoscopie (FS) is ontstaan na de waarneming dat de meeste CRC s distaal voorkomen en dat proximale CRC of poliepen vaak een distale component hebben. In plaats van bij colonoscopie het hele colon te bekijken, gaat men bij FS enkel het colon bekijken tot aan de flexura splenica. Men onderzoekt alle poliepen die men vindt en als er significante poliepen (>1,0cm) of CRC gevonden wordt, doet men hierna toch nog een colonoscopie om ook het proximale colon te kunnen onderzoeken. Een negatief resultaat bestaat uit geen of een kleine enkelvoudige tubulaire poliep zonder hooggradige dysplasie want deze hebben slechts een zeer lage (tot geen) voorspellende waarde voor een proximale component. Hiertussen is een grijze zone voor verder onderzoek en dit gebeurt best in samenspraak tussen arts en patiënt, rekening houdende met het risico van de colonoscopie, het reële risico voor CRC en de kostprijs. [1, 2] Voordelen tegenover FOBT zijn: (1) de mogelijkheid om een deel van het colon direct te bekijken, (2) direct aansluitende biopsie is mogelijk, (3) zeer hoge sensitiviteit en een hoge specificiteit in het onderzochte deel van de darm. Om deze redenen hoeft er maar 1x/5 jaar hoeft gescreend te worden bij een negatief resultaat. [1, 2] 1x/5 jaar is meer dan de frequentie vooropgesteld voor colonoscopie (1x/10 jaar), dit omdat FS minder gevoelig is, zelfs in de onderzochte regio vanwege een minder strenge darmvoorbereiding, wisselende ervaring met de techniek van de artsen en het bewustzijn van de patiënt die spasmen kan vertonen waardoor het onderzoek niet altijd tot aan de flexura splenica kan doorgaan. [1, 2] De verdoving is niet volledig bij patiënten, dit kan leiden tot ongemak en schaamte bij de patiënt als deze hier niet goed op voorbereid wordt. [1, 2] Er zijn nog geen onderzoeken gebeurd naar effectiveness (=doeltreffendheid), alle data is afgeleid van case-control studies. In de case-control studies gaat het ideale screeningsinterval van 9-10 jaar over 6 jaar tot 3,5 jaar. Het is niet makkelijk hier een goede uit te kiezen want elke studie had zijn zwaktes. Zo had de 9-10-jaar studie slechts een beperkt aantal patiënten en was deze retrospectief en de 3,5-jaar-studie keek enkel naar significante poliepen, maar niet naar CRC op zich. [1, 2] Er wordt geschat dat de sensitiviteit voor poliepen en CRC s >1,0cm tegen de 100% aanleunt en voor <1,0cm, rond de 70-85%. Participatie was zeer uiteenlopend in de verschillende studies door verschillende studieopzetten. In 1 studie zou deze screening geassocieerd zijn met een daling van 80% CRC incidentie als ze perfect gevolgd wordt. Verscheidene studies tonen ook aan dat het aantal gevorderde proximale poliepen (niet zichtbaar via sigmoïdoscopie) zonder een distale component slechts 2-5% uitmaakt. [1, 2] De risico s waar rekening mee moet gehouden worden zijn voornamelijk perforaties bij 1à2/ onderzoeken en een minimale kans op transmissie van ziektes door de onmogelijkheid om 100% te desinfecteren. [1, 2] Zwarte Amerikanen bleken een meer proximale verdeling van poliepen te hebben, we moeten

29 ons dus realiseren dat het goed mogelijk is dat niet elke screeningsstrategie voor iedereen gelijk is in mogelijke te boeken gezondheidswinst. [1, 2] Situatie anno Screeningsparameters Er is slechts een beperkte directe evidentie voor flexibele sigmoïdoscopie, hierom is het interessant om de mogelijke surrogaat eindpunten te bespreken bij onder andere een pilootstudie voor FS. Dit heeft voordelen omdat deze, wanneer ze goed zijn uitgekozen, reeds vroeg een idee kunnen geven van de effectiviteit van de screeningsstrategie in tegenstelling tot 10-tallen jaren wachten voor het effect op de mortaliteit duidelijk zichtbaar en gestabiliseerd is. Deze zouden in geen geval een lange-termijn onderzoek mogen vervangen, maar kunnen wel een vroege indicator zijn of een bepaalde strategie zinvol is om dieper uit te spitten.[6] Een idee is om stadium-specifieke incidentiecijfers te vergelijken, echter is gebleken dat het interessanter is om de stadium-specifieke incidentie met exclusie van Dukes stadium A te vergelijken. Dit heeft als voordeel dat men er rekening mee houdt dat men in het begin van een screeningsprogramma eerst een stijging heeft van het aantal gediagnosticeerde kankers waaronder voornamelijk het nog vroege Dukes A-stadium en dat deze nauwelijks bijdragen tot de 10-jaarsoverlevingsverwachtingen die gebaseerd zijn op de Dukes -classificatie. Wanneer we dit stadium niet meenemen in de analyse, kunnen we veel vroeger een effect zien op de CRC-incidentie en distributie die relevant is voor de mortaliteit. Het is echter noodzakelijk dat de gediagnosticeerde kankers allemaal gestandaardiseerd onderverdeeld worden in het stadium, wat belangrijke consequenties kan hebben voor de controlepopulatie die zijn diagnose vaak in externe ziekenhuizen kan krijgen. [6] Figuur 7 - Verwachte incidentiecurves bij surrogaat eindpunten.[6]

30 In de voorlopige resultaten van een grootschalige pilootstudie naar de effecten van een enkele flexibele sigmoïdoscopie op de mortaliteit en CRC-incidentie vs. een ongecontacteerde controlepopulatie, die opgevolgd werd via het Noorse nationale kankerregister, moet men bekennen na 7 jaar follow-up dat de vooruitzichten minder rooskleurig zijn dan oorspronkelijk werd gedacht. Na 7 jaar ziet men nog geen vermindering van CRC-incidentie en geen statistisch significante vermindering van CRC-mortaliteit tussen de uitgenodigde screeninggroep en niet-screeninggroep [intention-to-screen-analyse die de werkelijkheid benadert en de combinatie van werkzaamheid van de test en uptake combineert]. Als mogelijke verklaringen werden opgeworpen dat FS geen effect heeft op de CRC-mortaliteit bij de algemene populatie of dat de lag-fase tussen poliep en kanker mogelijks langer is dan tot nu toe werd aanvaard. Er werd verwezen naar een ander artikel (dat hierboven al aangehaald is[6]) om te besluiten dat de lange lag-fase waarschijnlijker is.[47] Er is wel een duidelijk verschil tussen de gescreenden en de niet-gescreenden [per protocolanalyse, wat gevoeliger is voor self-selection bias door healthy worried] in de CRC-mortaliteit: 59% lagere mortaliteit voor CRC van eender welke oorsprong en een 76% lagere mortaliteit voor rectosigmoïdale kanker (het meest distale stuk waar eigenlijk naar gekeken wordt bij FS; distale CRC). Dit toont nog maar eens het belang van een sterke campagne die zoveel mogelijk patiënten aanzet zich ook daadwerkelijk te laten screenen in plaats van het enkel aan te bieden voor de geïnteresseerden. [47] Uptake Vergeleken met FOBT is screening met FS een stuk veeleisender en invasiever. Het vraagt inzet en tijd voor een goede darmvoorbereiding, het kan als onaangenaam ervaren worden en vereist geregeld tijd tijdens de werkuren. Dit kan allemaal de compliance tegengaan, wat juist de eerste noodzaak is van een goede screeningsstrategie.[48] Qua uptake is het belangrijk dat er informatie gebonden wordt aan de uitnodiging tot deelname aan het screeningsprogramma omdat een gebrek aan kennis van de ziekte CRC als 1 van de belangrijkste belemmeringen wordt gevoeld om deel te nemen naast de angst voor een kankerdiagnose en schaamte. Bij FS was er ook enige afkeer voor de invasiviteit en de darmvoorbereiding. [49] Uit ervaring blijkt dat vrouwen meer moeite hebben met het aanvaarden van een endoscopie als screeningstest en dat de percentages van deelname na een uitnodiging normaal hoger liggen bij mannen dan bij vrouwen. Het lijkt er echter op dat wanneer de FS gedaan wordt door getrainde verpleegsters, dit verschil wegvalt, wat er op kan wijzen dat het probleem hem voornamelijk bij schaamte tegenover mannelijke artsen zit.[4] In een pilootstudie naar de aanvaardbaarheid van een screeningsprogramma met FS in Groot- Brittannië ging 67% van de gecontacteerde patiënten in op de uitnodiging voor screening d.m.v. FS. Wanneer de exclusiecriteria toegepast werden, werden uiteindelijk nog 55% van de patiënten gescreend. Dit was vóór een specifiek landelijk verspreid kader hierrond en dus met slechts beperkte kennisneming van de mogelijkheden. Dit was echter ná een landelijk FOBTprogramma, dus er was waarschijnlijk wel al kennis van het probleem genaamd CRC. [4] Ook opvallend was het dat mensen uit achtergestelde buurten sneller weigerden of gewoonweg niet reageerden.[4]

31 In Groot-Brittannië, bij etnische minderheden om meer specifiek te zijn, werden ook taalproblemen en het gebrek aan rekening houden met de culturele overtuigingen zoals de voorkeur voor een vrouwelijke endoscopiste als hinderpalen bestempeld. Er was ook een voorkeur om de actieve participatie in een medisch beslissingsproces uit handen te geven bij sommige Pakistani mannen. Het gebrek aan kennis over de ziekte was over het algemeen ook groter bij etnische minderheden, zo waren er verscheidene opmerkingen dat er vrouwen waren die dachten dat CRC enkel bij mannen voorkomt. Ook geslachtsverschillen zijn belangrijk bij sommige minderheden: zo wordt het naar de dokter gaan gezien als een teken van zwakte voor mannen van Afrikaanse en Caraïbische origine.[49] In een prospectief onderzoek naar aanvaardbaarheid van FS bij alle patiënten ouder dan 40 in een gastro-intestinale polikliniek kwam men tot de vaststelling dat er slechts een interessepercentage was 33,6% waarbij de grootste reden van de niet-deelname was dat patiënten al een FS/colonoscopie hadden gehad. Na de mogelijkheid tot bedenktijd en zelf een afspraak maken zakte het uiteindelijke percentage van patiënten die deelnamen tot 17,4%. De deelnamepercentages lopen wel sterk uiteen voor FS. Elke studie heeft zijn eigen strategie van hoe ze patiënten probeert te overtuigen om deel te nemen. Het is interessant om hier dieper op in te gaan in toekomstig onderzoek. [50] Tabel 6 Deelnamepercentages voor FS in verschillende studies [50] In een Belgische studie naar de haalbaarheid van een screeningsprogramma bij asymptomatische patiënten van 50 tot 75 jaar bleek er gebrek aan draagvlak te zijn voor de patiënten bij de intake omdat er de meeste patiënten nog niet bereikt waren door informatie over CRC. Slechts 22% van de gecontacteerde patiënten waren bereid deel te nemen. Hierin was de categorie van patiënten met familieleden met doorgemaakt CRC oververtegenwoordigd. Dit toont dat patiënten die al in contact gekomen zijn met (en dus kennis hebben van) de ziekte makkelijker akkoord zullen gaan met een screening.[51] Van de patiënten die deelnamen aan de studie nam slechts 42% deel aan een tweede ronde wanneer het oorspronkelijke resultaat negatief was. Dit was 83% wanneer het resultaat positief was.[51]

32 In een Britse studie naar de deelname aan een FS-screeningsprogramma in een multicultureel deel van London bleek dat dankzij het gebruik te maken van een uitnodiging + herinnering (een nog latere kans om anders in te plannen had slechts een marginale bijdrage) + vrouwelijke getrainde verpleegster, toch meer dan 50% van de doelpopulatie kon overhaald worden om deel te nemen. De geslachten waren ongeveer gelijk verdeeld, maar belangrijk om op te merken is het verschil tussen de rijkste en meest achtergestelde gebieden waar de deelname respectievelijk 63% en 38% was. Dit is een aanvaardbare deelname voor een relatief onbekend onderwerp, echter is het belangrijk de verschillen in deelname aan te pakken om te vermijden dat de gezondheidsongelijkheden nog groter zouden worden. [52] Demografische verschillen Omdat er niet zomaar mag van uitgegaan worden dat bij elke deelpopulatie het effect van screening even goed is, werd er onderzocht of er grote verschillen zijn tussen de FSscreeningen van jarigen en de 75-plussers. Zo waren er bij de endoscopisten een groter aantal waargenomen beperkingen (slechte darmvoorbereiding, pijn/ongemak, angulatie) bij de 75-plussers (50,4% vs. 34,9%) en een groter aantal vroegtijdig onderbroken FS en (15,6% vs. 5,4%). De voornaamste kenmerken van vroegtijdig onderbroken FS en zijn toenemende leeftijd, vrouwelijk geslacht en slechte darmvoorbereiding. Een systeem waarin de darmvoorbereiding kan verzekerd worden zou het aantal onafgewerkte onderzoeken terug kunnen dringen. De complicatiecijfers zijn echter volledig vergelijkbaar met die van de jarigen dus de veiligheid is wel nog steeds gegarandeerd. Dus kunnen we besluiten dat dit onderzoek wel nog zeker haalbaar is voor 75-plussers zo lang er rekening gehouden wordt met een groter aantal moeilijkheden. [53] Neveneffecten Een gepersonaliseerde intake heeft weinig effect op de mate waarin ongemak ervaren wordt bij de patiënten bij de procedure zelf. Dit is voornamelijk afhankelijk van de tijdsduur van het onderzoek en opvallend genoeg omgekeerd evenredig met anticipatoire angsten. De ongemakken die de patiënten het heftigst voelden waren angst om een tumor te vinden, pijn tijdens het onderzoek en het gevoel opgeblazen te worden tijdens het onderzoek. De resultaten van het onderzoek waren reeds aan de patiënt meegedeeld wanneer ze deze vragen beantwoordden, dus kan hier wel een recall-bias ingeslopen zijn.[48] Er is een groot verschil in het aantal gevonden poliepen tussen de verschillende endoscopisten die deze handeling uitvoeren, dit verschil was bijna een factor 2 (15,9% vs 8,6%) tussen de hoogste en de laagste. Er werd berekend dat er moest gerekend worden op een hoogst haalbaar percentage van 15% (20% bij mannen en 10% bij vrouwen). Hierbij aansluitend werden ook gemiddeld meer poliepen gevonden bij mensen met minstens 1 poliep in de hoogst rapporterende groep. [54] Opvallend is dat endoscopisten die laag rapporteerden dit constant lager deden dan de hoog rapporterenden ondanks de toename in ervaring met de procedure. De auteurs waren de mening toegedaan dat na 600 procedures reeds een verschil te zien was en te voorspellen wie laag ging rapporteren.[54]

33 Discussiepunten Het verband tussen proximale en distale poliepen en dus ook CRC staat nog steeds niet ontegensprekelijk vast. In een retrospectieve studie waarin alle patiënten met proximale CRC worden geherevalueerd naar FS-kenmerken en of ze dus zouden opgepikt zijn in het FSscreeningsprogramma concludeert men dat men slechts 8% van deze patiënten via de opvolgende colonoscopie zou hebben opgepikt. Dit is door: leeftijd <50j, patiënten zonder distale poliepen of andere kenmerken die aanzetten tot verdere uitwerking die ontbraken. Dit zou kunnen betekenen dat de winst die geboekt wordt bij een FS-screeningsprogramma bijna compleet gemaakt wordt door de distale CRC s die het voorkomt. Laat ons ook niet vergeten dat het hier gaat over patiënten die opgepikt zijn door symptomen en niet door een screening. Misschien zit hier een relevant en groot verschil in, dit artikel laat echter wel toe te stellen dat het idee van het verband tussen distale poliepen en proximale kanker toch op zijn minst opnieuw onder de loep moet worden genomen. [55] In een andere studie wordt dit gestaafd, met name dat men tot 7 jaar na een negatief FS onderzoeksresultaat een afname had in de incidentie van distale CRC, maar niet van proximale CRC. Wanneer het voordeel van FS zich in werkelijkheid echt maar zou beperken tot het distale colon houdt dit wel belangrijke consequenties in voor een screeningsstrategie waar FS een deel van uitmaakt.[56] Het voordeel in het distale colon blijft bewaard door een daling van distale CRC. [56] In een studie waarin men onder andere de performantie van FS nagaat door een colonoscopie te doen en alle resultaten goed te documenteren van lokalisatie, kon men eigenlijk een meta- FS doen. Men zou 20% van de gedetecteerde significante poliepen die men met colonoscopie vond, gemist hebben met FS alleen. Van de proximale laesies zouden 2/3 niet gevonden zijn met FS alleen. Van alle laesies had 1/3 enkel een proximale component. Hier sluit bij aan dat er geschat wordt dat colonoscopie op zich ook al tot 20% van de laesies kan missen. [39] Conclusies voor FS Er is op dit moment een gigantisch verschil tussen de efficacy (=werkzaamheid) en effectiveness (=doeltreffendheid). Zo geeft een 7-jaars follow-up geen statistisch significante daling van CRC-mortaliteit in de uitgenodigde populatie tegenover een niet-uitgenodigde populatie. Bij degenen die wel deelnamen was er een 59% lagere CRC-mortaliteit vanuit eender welke oorsprong en een 76% lagere distale CRC-mortaliteit. Dit gigantische verschil valt mogelijks deels te verklaren door een self-selection bias, maar het toont ook dat het belangrijk is zo veel mogelijk mensen mee te kunnen nemen in je oorspronkelijke uptake. Deze uptake blijkt voor het grootste deel afhankelijk te zijn van kennis over CRC en daarmee samengaan het inzicht in het nut van de screening. Er waren wel verschillen te vinden tussen mannen en vrouwen en die leken grotendeels te komen door schaamte tegenover mannelijke endoscopisten. Het is niet eenvoudig hier een standaardstrategie als antwoord voor klaar te hebben en dit kan de uptake voor vrouwen enigszins belemmeren. Voor etnische minderheden is het belangrijk deze te bereiken in een taal die ze compleet begrijpen en dat men rekening houdt met de culturele gevoeligheden wanneer men iets met hen samen wil kunnen bereiken. Wanneer men verscheidene aanpassingen doet aan een standaardscreeningsprogramma om

34 aan sommige barrières tegemoet te komen, zoals herinneringsbrieven en vrouwelijke endoscopisten voor vrouwen als mogelijkheid aanbieden, kan de uptake verhoogd worden tot minstens 50%. Een topprioriteit blijft het informeren van patiënten over CRC en mogelijke screeningsmodaliteiten. Dit zeker in buurten met -, en bij mensen met een lagere SES omdat de kansen dat zij deelnemen aan een CRC-screeningsprogramma al lager zijn dan de gemiddelde populatie. Endoscopisten kunnen een groot verschil uitmaken in de mate waarin een FSscreeningsprogramma staat of valt. Omdat er grote verschillen zijn in het aantal waargenomen significante bevindingen valt er aan te nemen dat een opvolging van deze endoscopisten en bijsturing van tijd tot tijd de screening ten goede zou komen. Als we veronderstellen dat de hoogst rapporterende groep aanleunt tegen wat zou moeten gevonden worden, dan is het verschil met de laagst rapporterende groep een idee van het aantal gemiste poliepen bij de laag rapporterende groep. [54] Als laatste punt komt er een zekere twijfel over de effectiviteit van FS in de reductie van proximale CRC-mortaliteit de resultaten bedekken. Wanneer dit een feit zou zijn, dan heeft FS een gelijkaardig probleem als FOBT, welke ook minder gevoelig is voor proximale bloedingen

35 4.3 FOBT + Flexibele Sigmoïdoscopie Situatie anno 2003 Er is nog geen evidentie te tonen rond de combinatie van FOBT en FS, dit was nog maar een theoretische samenstelling van de voorgaande screeningsmethodes waarbij er 1x/jaar een FOBT gebeurt en 1x/5 jaar een FS. Het idee is dat 2/3 van de gemiste intervalkankers bij FOBT te vinden is in het distale deel van het colon. FOBT zou minder gevoelig zijn voor distale laesies en beiden zouden onafhankelijk van elkaar een extra reductie kunnen geven van CRC-mortaliteit. [1, 2] Niet veel studies onderzochten het additionele effect van FOBT bij FS en het effect was dat een langere overleving bij diagnose en deze diagnose ook gemiddeld in een vroeger stadium. Er werd ook geopperd dat deze beiden inderdaad dit versterkend effect hebben op de sensitiviteit, al kon dit niet met statistische significantie aangetoond worden vanwege een laag aantal patiënten. [1, 2] Als grootste nadelen noteren we het ongemak, kost en risico s van beide testen voor een ongekende toename in effectiviteit. [1, 2] Situatie anno 2013 In Frankrijk werd er in 1 kanton een pilootstudie uitgevoerd naar de haalbaarheid van het toevoegen van eenmalige FS aan 2-jaarlijkse FOBT. Wanneer er een negatief resultaat van de FOBT was of men niet deelnam, bood men een FS aan voor patiënten die meer zekerheid wilden of als alternatief voor FOBT. Enkel patiënten tussen de 55 en 64 kregen FS aangeboden en voor FOBT was dat tussen 50 en 74. De deelname was 56,7% voor FOBT (over 2 screeningsrondes), maar slechts 20,9% voor FS (waarvan het overgrote deel al een FOBT ondergaan had). Het is belangrijk hierbij op te merken dat FS een stuk minder algemeen bekend gemaakt was aangezien het nog slechts een pilootstudie was en dat er slechts 1 jaar was waarin mensen konden deelnemen aan FS terwijl dit in werkelijkheid over 10 jaar verspreid zou kunnen gebeuren. Het voordeel van de combinatie van directe screening naar CRC die acuut zaken opspoort en screening naar precursoren van CRC die het ontstaan ervan voorkomt zou wel eens reëel kunnen zijn. Het aantal gevonden gevorderde neoplasieën was bij combinatie veel groter dan bij FOBT alleen. Bij negatieve FOBT gaf FS een CRCdetectieratio van 5,2/1000 gescreenden, bij zuivere FS-screening, gaat dit van 2,9/1000 tot 5,4/1000 gescreenden. De combinatie is de meest kosten-effectieve van alle mogelijkheden volgens de auteurs van dit artikel. [57] Er is niet direct duidelijkheid hoe er tot deze conclusie gekomen wordt. De resultaatsverschillen tussen een enkele ifobt en FS (eigenlijk een colonoscopie met enkel de statistische resultaten van FS) blijken zeer groot te zijn in een studie waarin ze achtereenvolgens gedaan werden. Bij een cut-off van 50 ng/ml voor ifobt was er slechts een sensitiviteit van 15,8% voor significante poliepen en zouden 71,3% daarvan niet gevonden zijn. Voor FS was de sensitiviteit 73,7% voor significante poliepen vergeleken met de gouden standaard colonoscopie. Alle significante laesies gevonden met ifobt zouden ook gevonden zijn met FS, dus zou een toevoeging van ifobt aan FS eigenlijk geen meerwaarde opleveren.[39]

36 In Hong-Kong deed men een gfobt gevolgd door een grondig gedocumenteerde colonoscopie waaruit een meta-fs kon geëxtraheerd worden zonder deze test los van colonoscopie te moeten doen. Het toevoegen van gfobt aan FS geeft slechts een marginale meerwaarde. Zo goed als alle letsels gediagnosticeerd door middel van gfobt werden ook gevonden via FS. [58] Conclusies voor FOBT + Flexibele Sigmoïdoscopie Eigenlijk wijst alle data er op dat het toevoegen van FOBT aan FS geen eigenlijke meerwaarde biedt op het vlak van het diagnosticeren van significante letsels in het colon. Dit geldt voor zowel gfobt als ifobt. Bij de verdere bespreking waarin gezocht wordt naar de optimale screeningsmodaliteit zal deze mogelijkheid dan ook niet meer aan bod komen

37 4.4 Double Contrast Barium Enema Situatie anno 2003 Dubbel Contrast Barium Enema (DCBE) is een relatief invasief onderzoek waarbij men 1x/5 jaar, na grondige voorbereiding van het colon met laxativa en indien nodig enema s, barium inbrengt en hierna start met luchtinsufflatie om het volledige colon goed te kunnen beoordelen via een RX. Er wordt een IV antispasmodicum gegeven, echter is zelden sedatie nodig. Er moet zeker genoeg gedronken worden vooraf om dehydratatie en achteraf om impactie van de bariumpap te voorkomen, hiervoor kan ook een laxativum voorgeschreven worden. [1, 2] Er zijn geen studies over de performantie van DCBE qua sensitiviteit en specificiteit, er is wél onderzoek gedaan naar het verminderen van incidentie en mortaliteit van CRC in de doorsnee populatie. Een studie geeft 33% CRC-mortaliteitsreductie, maar heeft zeer wijde betrouwbaarheidsintervallen Het is moeilijk een waarde op de performantie te kleven omdat deze zou moeten vergeleken worden met een gouden standaard, welke hier colonoscopie zou zijn, ware het niet dat colonoscopie zelf ook laesies kan missen. Alsook hebben alle studies hiernaar enige verschillen in screeningsinterval en is dit onderzoek sterk afhankelijk van de variaties in de normale anatomie en de kunde/ervaring van de onderzoeker. [1, 2] DCBE heeft als voordelen dat het het hele colon kan inspecteren en grote poliepen en kankers bijna even goed kan diagnosticeren dan colonoscopie en FS, dit terwijl het veiliger is. De gevoeligheid lag lager bij een vergelijking met colonoscopie bij patiënten die al waren gediagnosticeerd met kanker (85% vs 95%). [1, 2] De nadelen zijn dat het niet gevoelig is voor kleine poliepen en deze dus makkelijk kunnen gemist worden, dat biopsie of rechtstreekse verwijdering van poliepen niet mogelijk is en dat er meer vals-positieven worden gezien dan bij colonoscopie waarbij men dus achteraf toch een colonoscopie moet doen. Een studie geeft aan dat de gevoeligheid voor poliepen maar de helft is van deze van colonoscopie. Wanneer de luchtinsufflatie te vlug gebeurt kan ongemak ontstaan, ook wanneer het antispasmodicum uitgewerkt is kan een koliekachtig gevoel ontstaan, wat kan tegengegaan worden door CO 2 te gebruiken. Een andere nadeel zou zijn dat 5-10% van de onderzoeken ontoereikend zou zijn en dus een herhaling of colonoscopie vereisen. [1, 2] Er is grote onduidelijkheid over aanvaardbaarheid wegens tegensprekende resultaten van studies. Zo bestempelt 94% van de patiënten dit onderzoek als aanvaardbaar vs. de helft van de patiënten die het zorgwekkend en oncomfortabel noemt. [1, 2] Mogelijks is er meer sensitiviteit wanneer FS wordt toegevoegd, echter wordt verwacht dat de winst aan sensitiviteit laag is tegenover de toename aan ongemak, risico s en kosten door het extra onderzoek dus wordt dit niet aangeraden. [1, 2] Hieruit wordt geconcludeerd dat DCBE inderdaad tot de mogelijke opties hoort, het lijkt echter niet dat dit de aan te raden keuze wordt

38 4.5 Colonoscopie Situatie anno 2003 Bij colonoscopie slaat men de stap van een voorselectie bij de screening over en gaat men direct iedereen na een grondige darmvoorbereiding met een colonoscopie onderzoeken. Het idee is dat dit toch steeds een vast onderdeel is van andere screeningsmodaliteiten als diagnostische uitwerking en de gevoeligheid een stuk hoger ligt dan van andere testen door een betere visualisatie en het hele colon grondig te kunnen onderzoeken. Het nadeel van het gebruik van een test met een hogere kostprijs wordt deels opgevangen met een lagere frequentie aan herscreenen, met name 1x/10 jaar. Deze intervalduur is echter nooit direct onderzocht, dit is een schatting die verband houdt met de ontwikkelingsduur van poliepen tot CRC. [1, 2] Meestal wordt de patiënt gesedeerd maar met blijvend bewustzijn, hierdoor heeft men een lage herinneringsgraad en kan men na een vlugge recuperatie snel huiswaarts keren. [1, 2] Er zijn nog geen onderzoeken gedaan naar de effectiviteit van colonoscopie in het verminderen van de incidentie en mortaliteit van CRC als screeningsmethode. Het heeft wel al aangetoond de CRC incidentie te doen dalen bij mensen met adenomateuze poliepen. Dit sluit ook aan bij de redenering dat het detecteren en verwijderen van poliepen een daling geeft van CRC en vroegere detectie zorgt voor een betere overleving, waar colonoscopie bij beiden op inspeelt door een hoge detectie van letsels. [1, 2] De grootste beperking bij deze studies is dat colonoscopie wordt gebruikt als gouden standaard. De schatting door een studie met een kort screeningsinterval bij colonoscopie is dat er ongeveer 25% van de poliepen <0,5cm gemist worden en 10% > 1,0cm (misschien door anatomische blinde vlekken). Hier zijn de studies echter niet eenduidig over. [1, 2] Sigmoïdoscopie gevolgd door colonoscopie na een positief resultaat blijkt wel een dramatische terugval van CRC-incidentie tot gevolg te hebben dus valt te redeneren dat dit bij colonoscopie nog hoger zal zijn. [1, 2] Er zijn ook geen duidelijke onderzoeken naar de aanvaardbaarheid. Het lijkt alsof de initiële aanvaarding van colonoscopie door uitnodiging via brief zeer laag is (15%). Van de onderzochten was de deelname aan een volgende ronde 80%. Een andere studie stelde dat 88% van de patiënten dit wel als een aanvaardbare procedure zagen uit de mogelijke procedures wanneer ze reeds een polypectomie ondergaan hadden. [1, 2, 59] Bij deze test is er geen nood aan een verdere diagnostische uitwerking met een tweede test omdat men direct tot biopsie/resectie kan overgaan. Dit is op dit moment de enige beschikbare test die het gehele colon kan inspecteren en daarbij de biopsie/resectie direct kan uitvoeren. [1, 2] Nadelen zijn dat er een groter risico en meer ongemak is voor de patiënt dan met FS of FOBT. Er is een kans op ernstige en minder ernstige complicaties (perforatie, bloeding, respiratoire depressie door sedatie, arrythmie, overgaande abdominale pijn, ileus en nosocomiale infectie) bij deze handeling. Het is niet eenvoudig deze aantallen in te schatten omdat veel data dateert van een vroegere tijd van colonoscopie-gebruik, wanneer men nog minder ervaren was met

39 deze procedures. Het is ook zo dat deze aantallen komen van studies die zelfrapportering gebruiken als data (onderrapportering), in grote centra (waar de complicatieaantallen mogelijks lager liggen dan in het ruime medische landschap) en ontbreken waarschijnlijk late complicaties. Mogelijks ligt het risico op complicaties ook hoger wanneer men een polypectomie doet tijdens het onderzoek. De aantallen worden geschat op 30/ ernstige bloedingen, 10/ perforatie, 1-3/ overlijdens. [1, 2] Belangrijk om rekening mee te houden is het belang van proximale CRC. Ongeveer de helft van de patiënten met proximaal gelegen significante poliepen of CRC hadden dit niet distaal en 1 studie geeft zelfs 65% van de proximale CRC die geen distale component vertoonden. [1, 2] Vlakke en geïndenteerde adenomas zouden 22-30% uitmaken van de adenomen. Er wordt voorgesteld dat er altijd een kleurstof gebruikt wordt om deze letsels niet te missen. [1, 2] Tabel 7 - Samenvatting testen[2] Situatie anno Screeningsparameters Een meta-analyse naar de resultaten van screening d.m.v. colonoscopie gaf aan dat het risico op complicaties zeer klein was, zo kwam een perforatie voor bij 1/ en een bloeding bij 5/ Dit terwijl er ook een verschuiving was van het ontwikkelingsstadium bij diagnose naar vroegere (en dus beter behandelbare) stadia met een betere prognose: 77% van de gediagnosticeerde CRC s waren Dukes stadium A en B. [60] Dit sluit aan bij het idee dat colonoscopie een geschikte screeningstest is voor CRC, want normaal ligt dit rond de 40% [6] De resultaten van de complicaties zijn een stuk lager dan wat in 2003 gedacht werd, het is vooral bij patiënten die tijdens de colonoscopie een ingreep ondergaan dat er complicaties optreden. [60] In een gfobt-screeningsprogramma gevolgd door colonoscopie als diagnostische uitwerking indien nodig waren er 23 complicaties uit de 2246 onderzoeken. 3 perforaties (0,13%), 18 bloedingen (0,81%) die allen gecorreleerd waren aan polypectomie en waarvan maar 1 transfusie nodig had, 1 bronchospasme met desaturatie en 1 postpolypectomie syndroom. [20]

40 Colonoscopie werd ook veilig genoemd door onderzoekers uit Hong-Kong: geen enkele patiënt uit hun 500 onderzoeken had een perforatie en er was slechts 1 ernstige bloeding. [58] Het geschatte resultaat van screening d.m.v. colonoscopie lijkt na 7 jaar nog beperkt op het eerste zicht, met slechts een daling van 12,1% tot 16,2% CRC-incidentie, afhankelijk van leeftijdsgroep en geslacht. Dit is een cijfer dat echter zal blijven stijgen omdat de resultaten van het verwijderen van poliepen een zekere lag-fase vertonen voor CRC-daling. Het is ook belangrijk rekening te houden met de aanvaardbare, doch voor beterschap vatbare uptake van 30-40%. Wanneer deze zou stijgen, kan men een veel grotere daling bereiken van CRC. [61] Binnen de 5 jaar overlijdt tegenwoordig nog 30-40% van de gediagnosticeerde patiënten met CRC, dus kan men schatten dat men ook ongeveer de helft van de voorkómen patiënten met CRC door een gedaalde incidentie ook het leven gered heeft.[61] Uptake In de VS wordt tegenwoordig massaal ingezet op CRC-screening, onder andere d.m.v. colonoscopie. Dit enerzijds omdat dit een zeer effectieve screeningsmodaliteit is, anderzijds wordt het grootste deel van de bevolking er niet door gescreend. In het populatieonderzoek dat hierop volgde naar de kennis over, en de houdingen tegenover, CRC en colonoscopie bleek dat er nog veel werk aan de winkel is voor alle patiënten bewust en vrijwillig zullen deelnemen aan het screeningsprogramma. Ten eerste blijkt het dat er gewoon een algemeen tekort is aan kennis over CRC binnen de populatie. Dit lijkt bij te dragen tot een mindere dekking van de screening. Hierbij aansluitend was de kennis over CRC-screening dan ook eerder laag; zo wist de helft van de ondervraagden geen enkele test te noemen die een detectie kan doen. Ten tweede begrijpt de populatie het concept van de colonoscopie-screening niet, met name dat er niet gezocht wordt naar kanker, maar naar een voorstadium, zodat kanker kan voorkomen worden. Het tekort aan kennis kon vaak gelinkt worden aan een lagere studie en een lagere media-dekking. Een minder grote kennis over CRC gaf aanleiding tot een veel geringere deelname aan colonoscopieën.[62] Dit staat enigszins in contrast met Oostenrijk waar 80% kennis heeft van colonoscopie als screeningstest voor CRC, maar waar de dekking nog steeds maar 25% van de doelpopulatie is. Er was dan ook een groot angstig gevoel aanwezig bij diegenen die nog nooit deze test ondergingen wat enigszins deze lage dekking verklaart. [63] De voornaamste reden die men gaf om niet deel te nemen aan screeningscolonoscopie in de VS was: zonder reden (28,8%), gevolgd door de arts heeft me niet gezegd dat ik het moest doen (23,7%). Voornamelijk deze tweede reden moet een hint kunnen geven over hoe de deelname kan verhoogd worden.[62] Als mensen informatie willen over CRC, zoekt de helft als beginpunt informatie op het internet. Dit biedt mogelijkheden om een volgende, performante campagne op te richten.[62] Demografische verschillen Zwarten worden al reeds langer vermoed van een natuurlijk groter risico te lopen voor CRC omdat, ondanks een herberekening in statistieken naar een minder efficiënt gebruik van de gezondheidszorg, er nog steeds een belangrijk verschil bestond tussen blanken en zwarten. In een studie naar het voorkomen van significante poliepen (>9mm) bij asymptomatische

41 zwarten bij screening, kwamen deze inderdaad bij zowel mannen als vrouwen meer voor vanaf de leeftijd van 60 jaar. Alsook werd er gevonden dat er meer proximale poliepen >9mm werden gevonden na de leeftijd van 60 jaar wat een volledig onderzoek van de darm zou bevoordelen in plaats van FS, hierin waren er geen verschillen tussen blanken en zwarten. [64] Figuur 8 - Poliepprevalentie >9mm in zwarte en blanke mannen en vrouwen. [64] In 2000 was het aantal gescreende mensen uit de doelgroep in de VS gelijk aan 25%. Hiervan koos slechts 29% voor colonoscopie. Mensen die hier makkelijker voor kozen waren: ouderen, mannen en mensen met een privé-verzekering. Belangrijk hier bij op te merken is dat dit vóór het gratis maken van screeningscolonoscopie is onder Medicare. [65] Tussen 2000 en 2003 was er in USA een stijging van het aantal gescreende mensen met 3%, maar voor colonoscopieën op zich was deze stijging eerder naar de 10%. Dit betekent dat colonoscopie aan het toenemen is in gebruik bij screening ten koste van andere screeningsmodaliteiten. Opvallend is wel dat ondanks het reeds bestaande verschil in gebruik van CRC-screening tussen armen en middenklassers/rijken, de toename ook het grootst was bij middenklassers/rijken, wat met zich meebrengt dat de campagnes om deze ongelijkheden weg te werken nog niet op het punt staan en moeten bijgewerkt worden. [66] Neveneffecten Er werd bij colonoscopie in veel landen van uitgegaan dat sedatie noodzakelijk was, terwijl dit bij FS niet zo was. Het grootste deel van de sedaties wordt gedaan uit ongemak bij doorgang door het sigmoïd dus eigenlijk is dit geen rechtlijnige logica. In een studie bleek dan ook dat colonoscopie ongeveer even goed verdragen wordt als FS zonder sedatie, slechts een 10% had uiteindelijk sedatie nodig. Dit zou de kostprijs van colonoscopie als screeningsonderzoek wel degelijk voor een belangrijk deel betaalbaarder kunnen maken. [67] Dit drukt ook de risico s van sedatie bijkomend aan de colonoscopie zelf. Dit onderzoek bevestigt dan ook de gewoonte van sommige Europese landen waaronder Noorwegen om niet standaard te sederen bij colonoscopie. De effectiviteit van colonoscopie in de dagdagelijkse setting is iets wat sommige auteurs zorgen baart, want er zijn veel hindernissen tussen deze in perfecte experimentele setting en

42 de werkelijke setting. Er zijn wel quota geplaatst voor de endoscopisten op het vlak van het percentage aan afwijkende resultaten ze moeten vinden, echter zijn deze gemaakt in een experimentele setting met vrijwillige deelnemers die over het algemeen gezonder zijn en in een vroegere tijd met ouder materiaal dat minder gevoelig is. Ondertussen zijn deze richtlijnen mogelijks al achterhaald en zouden deze quota door de vooruitgang van onder andere hoge-resolutie-colonoscopie makkelijk moeten gehaald worden. Een probleem is wel dat ondanks deze theoretisch goede algemene resultaten, de inter-observator variatie zeer groot kan zijn (tot een factor 4 tot 10). Dit gaat niet samen met de doelstelling van quota, nl. het beperken van grote variatie in kwaliteit. Want een slechte waarnemer straft zijn patiënt eigenlijk dubbel: hij mist een significante laesie en verwijdert deze niet EN zorgt ervoor dat de patiënt in de komende 10 jaar niet actief opgevolgd wordt wanneer hij het resultaat als negatief bestempelt. [68] Dit wordt ondersteund door verschillende auteurs. [69] Interventies om dit probleem aan te pakken moeten dus gericht zijn op het actief opvolgen van de quota van elke endoscopist en het bijsturen of bijscholen waar nodig. Er moet wel nog onderzocht worden hoe men best de attitudes van de arts bijstuurt omdat dit reeds eens is geprobeerd in Minnesota zonder resultaat. [68] Het is gebleken dat wanneer men voorafgaand aan de colonoscopie de darmvoorbereiding vroeg in de ochtend doet in plaats van de avond ervoor, de darmen vaak beter geleegd zijn. Wanneer men het de avond ervoor doet, is er meer tijd voor de darmsappen uit je dunne darmen op te stapelen in het caecum en het colon ascendens. Dit is belangrijk in het punt dat er juist in het proximale deel van het colon meer afgevlakte poliepen kunnen voorkomen die veel beter kunnen gezien worden als de darm goed geledigd is. [70] Tabel 8 - Verschillen in het moment van darmvoorbereiding.[70] Discussiepunten Normaal is een screeningstest eenvoudig, louter richtinggevend (omdat er nog geen zekerheidsdiagnose kan gesteld worden), goedkoop en makkelijk toe te passen op de gehele populatie om te bepalen wie er voordeel zou hebben bij een grondigere evaluatie